TWI833748B

TWI833748B - 對抗鮑氏不動桿菌的胜肽巨環

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Publication number: TWI833748B
Application number: TW108113979A
Authority: TW
Inventors: 科雷德柏利卻爾; 嘉儀鄭; 喬吉歐派翠克迪; 胡泰山; 克里斯丁詹尼; 帕雷茲歐麥堤; 佩脫拉舒米茲; 席爾朵史鐸
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2018-04-23
Filing date: 2019-04-22
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本發明提供式(I)化合物，其中X¹ 、X² 、R¹ 至R⁶ 及A係如本文所闡述，以及其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步係關於該等式(I)化合物之製造、包含其之醫藥組合物及其作為藥劑用於治療由細菌引起的疾病及感染之用途。

Description

對抗鮑氏不動桿菌的胜肽巨環文件中有使用其他字體，請調整字體（中文字請設定為新細明體、英文字請設定為Times　New　Roman）。

本發明提供展現對抗細菌、尤其對抗諸如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )等革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌之活性之化合物、其製造、包含其之醫藥組合物及其作為藥劑用於治療由細菌引起的疾病及感染之用途。

鮑氏不動桿菌係革蘭氏陰性、需氧、非發酵細菌，其在過去幾十年中公認為係具有極有限治療選擇之新興病原體。鮑氏不動桿菌被美國疾病控制及預防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)視為嚴重威脅且屬目前引起大多數院內感染且有效地「逃脫」抗微生物劑之活性之所謂的「ESKAPE」病原體(屎腸球菌( E nterococcus faecium )、金黃色葡萄球菌( S taphylococcus aureus )、克雷伯氏肺炎菌( K lebsiella pneumoniae )、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌( P seudomonas aeruginosa )及腸桿菌屬( E nterobacter species )及大腸桿菌(E. coli ))。鮑氏不動桿菌最常見於加護病房及外科病房，其中廣泛抗生素使用已使得能夠針對對抗所有已知抗微生物劑之抗性進行選擇且其中其引起包括菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染在內之感染。鮑氏不動桿菌具有上調且獲取抗性決定子之特殊能力且顯示容許其在醫院環境中存活及傳播之環境持久性，從而使得此生物體成為感染暴發之常見原因及地方性、健康照護相關之病原體。由於對大多數(若並非所有)可用治療選項之抗生素抗性漸增，故多抗藥性(MDR)鮑氏不動桿菌感染、尤其由碳青黴烯(Carbapenem)抗性鮑氏不動桿菌引起的彼等感染極難或甚至不可能治療且具有高死亡率以及增加之發病率及在加護病房中停留之時長。鮑氏不動桿菌已經定義且根據美國傳染病協會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)之抗微生物效益評估小組(Antimicrobial Availability Task Force，AATF)仍為「在未滿足之醫療需求與目前抗微生物研究及研發渠道之間失配之極好實例」。因此，業內高度需求且需要鑑別適用於治療由鮑氏不動桿菌引起的疾病及感染之化合物。 WO2017/072062揭示針對鮑氏不動桿菌具有活性之胜肽巨環。然而，業內對適於治療由鮑氏不動桿菌引起的疾病及感染之改良化合物仍具有高度未滿足之需要。

在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH或N； X² 係CH或N； A 係選自：； R¹ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_1-6 -烷基； R² 係氫或C_1-6 -烷基； R³ 係C_1-6 -胺基烷基； R⁴ 係C_1-6 -胺基烷基或胺甲醯基-C_1-6 -烷基； R⁵ 係選自羧基、羧基-C_1-6 -烷基及羧基-C_2-6 -烯基；且 R⁶ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基及C_1-6 -烷基磺醯基；條件係該式(I)化合物不係： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-丁基)-11-(3-胺基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜-三環[19.4.0.0*3,8*]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸。在另一態樣中，本發明提供用於製造本文所闡述式(I)化合物之製程，其包含： a) 裂解式(VI)化合物中所存在之所有胺基、吲哚及羧基保護基團，其中R¹ 、R² 、R^5’ 、R⁶ 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義，以提供該式(I)化合物。在另一態樣中，本發明提供用於製造式(IXa)或(IXb)化合物之製程，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基，該製程包含：在均相觸媒存在下使式(VIII)化合物不對稱氫化，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基，以提供該式(IXa)或(IXb)化合物。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物，其可藉由本文所闡述之製程獲得。在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物，其用作治療活性物質。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物，其用作抗生素。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病。在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病之方法，該方法包含向人類或動物投與本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物之用途，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病。在另一態樣中，本發明提供本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或本文所闡述之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療或預防由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病之藥劑。

定義除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管與本文所闡述方法及材料類似或等效之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文闡述適宜方法及材料。結合本發明之特定態樣、實施例或實例闡述之特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所闡述之任一其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及附圖)中所揭示之所有特徵及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟均可以任何組合進行組合，但其中此等特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明並不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及附圖)中所揭示特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合，或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟之任何新穎步驟或任何新穎組合。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均係以全文引用的方式併入。除非另有指示，否則本申請案中所使用之命名法係基於IUPAC系統命名法。採用OpenEye Lexichem1.2.0版、PerkinElmer E-Notebook for Chemistry或Insight for Excel 2017 R2以產生IUPAC化學名稱。除非另有指示，否則在本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何開放化合價均指示存在氫原子。術語「部分」係指藉由一或多個化學鍵連接至另一原子或分子藉此形成分子之一部分的原子或化學鍵結原子群。舉例而言，式(I)之變量R¹ 、R² 及R³ 係指藉由共價鍵連接至式(I)之核心結構之部分。當指示取代基之數量時，術語「一或多個」係指自一個取代基至最高可能取代數量之範圍，即用取代基替代一個氫原子直至替代所有氫原子。術語「可選」或「視情況」表示隨後闡述之事件或情況可發生但未必發生，且該描述包括其中該事件或情況發生之情形以及其中該事件或情況未發生之情形。術語「取代基」表示替代母體分子上之氫原子的原子或原子群。術語「經取代」表示指定基團具有一或多個取代基。當任一基團可攜載多個取代基且提供多個可能取代基時，取代基獨立地加以選擇且無需相同。術語「未經取代」意指指定基團不具有取代基。術語「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能取代基之群之取代基取代。當指示取代基之數量時，術語「一或多個」意指自一個取代基至最高可能取代數量，即用取代基替代一個氫原子直至替代所有氫原子。術語「本發明之化合物(compound(s) of this invention及compound(s) of the present invention)」係指如本文所揭示之化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑合物及鹽(例如，醫藥上可接受之鹽)。當本發明之化合物係固體時，熟習此項技術者應理解，該等化合物及其溶劑合物及鹽可以不同固體形式、具體而言不同結晶形式存在，所有該等形式均意欲在本發明及指定式之範圍內。術語「醫藥上可接受之鹽」表示在生物學上或其他方面並非不合意之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)及選自以下之有機酸形成之彼等醫藥上可接受之鹽：諸如以下有機酸之脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及硫酸類別：甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天門冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及柳酸。術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示利用有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、三甲胺、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶及聚胺樹脂。本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S.，「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S來表示分子關於其手性中心之絕對構形。連接至所考慮手性中心之取代基係根據Sequence Rule of Cahn, Ingold及Prelog.(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511)分級。採用前綴D及L或(+)及(-)命名化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或L命名化合物係左旋的。具有(+)或D前綴之化合物係右旋的。術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。鹵基之特定實例係氟及氯。術語「氰基」係指基團-CN (腈)。術語「羧基」係指基團-C(O)OH。術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴基團。在特定實施例中，烷基具有1至6個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。烷基之特定實例係甲基、乙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基，最具體而言甲基及乙基。術語「烷氧基」表示式-O-R’之基團，其中R’係烷基。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。烷氧基之特定實例係甲氧基(-OCH₃ )。術語「保護基團」表示具有在合成化學中習用之含義且選擇性地阻斷多官能基化合物中之反應性位點從而使得化學反應可在另一未經保護之反應性位點處選擇性地實施之基團。可在適當點去除保護基團。例示性保護基團係胺基保護基團、羧基保護基團或羥基保護基團。術語「胺基保護基團」表示意欲保護胺基之基團且包括苄基、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基)、對甲氧基苄基氧基羰基、對硝基苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及三氟乙醯基。該等基團之其他實例參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991，第7章；E. Haslam，「Protecting groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編輯，Plenum Press, New York, NY, 1973，第5章；及T.W. Greene，「Protective groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。術語「經保護之胺基」係指經胺基保護基團取代之胺基。術語「吲哚氮之保護基團」表示意欲保護吲哚NH之基團。吲哚氮之保護基團為業內通常所已知且在很大程度上與如本文所闡述之胺基保護基團重疊。吲哚氮之保護基團之特定但非限制性實例係第三丁氧基羰基(BOC)。術語「羧基保護基團」表示意欲保護羧基之基團且包括酯基及雜環烷基。此等酯基之實例包括經取代之芳基烷基酯，包括具有經取代之苄基(例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亞甲基二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基)之酯、具有烷基或經取代之烷基(例如甲基、乙基、第三丁基烯丙基或第三戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基)之酯、硫酯(例如第三丁基硫酯)、矽基酯(例如三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基酯)、苯甲醯甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基矽基)乙基、β-(二(正丁基)甲基矽基)乙基、對甲苯磺醯基乙基、4-硝基苄基磺醯基乙基、烯丙基、桂醯基及1-(三甲基矽基甲基)丙-1-烯-3-基。羧基保護基團之另一實例係雜環烷基，例如1,3-噁唑啉基。該等基團之其他實例參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991，第5章；E. Haslam, 「Protecting groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編輯，Plenum Press, New York, N.Y., 1973，第5章；及T.W. Greene，「Protective groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981，第5章。術語「經保護之羧基」表示經羧基保護基團取代之羧基。術語「羥基保護基團」表示意欲保護羥基之基團且包括成酯及成醚基團，尤其四氫吡喃基氧基、苯甲醯基、乙醯氧基、胺甲醯基氧基、苄基及矽基醚(例如TBS、TBDPS)基團。該等基團之其他實例參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective groups in Organic Synthesis」，第2版，John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991，第2-3章；E. Haslam, 「Protecting groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編輯，Plenum Press, New York, N.Y., 1973，第5章；及T.W. Greene，「Protective groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。術語「經保護之羥基」係指經羥基保護基團取代之羥基。術語「去保護(deprotection或deprotecting)」表示在完成選擇性反應之後去除保護基團之過程。去保護試劑包括酸、鹼或氫、尤其碳酸鉀或碳酸鈉、於醇溶液中之氫氧化鋰、於甲醇中之鋅、乙酸、三氟乙酸、鈀觸媒或三溴化硼。術語「偶合劑」係指用於胜肽合成中以促進醯胺鍵形成之試劑。用於胜肽合成中之偶合劑為業內所熟知。偶合劑之一些非限制性實例係2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(向山氏試劑(Mukaiyama's reagent))；碳二亞胺，例如二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)；及銨/脲鎓及鏻鹽，例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓(HATU)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(TBTU)、六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyAOP)。偶合劑之特定實例係向山氏試劑及HATU。術語「樹脂」係指用於胜肽合成之固體支持物，其係由經反應性「連接體」基團(例如胺基或羥基)官能化之聚合基質組成，胜肽鏈可在其上構建。用於固相胜肽合成之樹脂為業內所熟知。適宜聚合基質之非限制性實例係聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)，亦稱為與二乙烯基苯、苯乙烯二乙烯基苯或苯乙烯-DVB共聚物交聯之聚苯乙烯(100-200目)。連接體基團之非限制性實例係2-氯-三苯甲基氯、胺基及羥基。術語「活性醫藥成分」(或「API」)表示醫藥組合物中具有特定生物活性之化合物或分子。術語「醫藥組合物」及「醫藥調配物」(或「調配物」)可互換使用且表示包含治療有效量之活性醫藥活性成分以及醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液，其欲投與有需要之哺乳動物，例如人類。術語「醫藥上可接受」表示可用於製備醫藥組合物之材料之屬性，該醫藥組合物通常安全、無毒且既不在生物學上亦不在其他方面不合意且對獸醫以及人類醫藥用途而言可接受。術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」及「治療惰性賦形劑」可互換使用且表示醫藥組合物中不具有治療活性且對所投與個體無毒之任何醫藥上可接受之成分，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張度劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。術語「治療有效量」表示本發明之化合物或分子在投與個體時(i) 治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii) 減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文所闡述特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之量。治療有效量將端視化合物、所治療之疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而變化。術語疾病狀態之「治療(treating或treatment)」包括抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀之發生；或緩解疾病狀態，即使疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久消退。術語疾病狀態之「預防(preventing或prevention)」表示使可能暴露於或易患疾病狀態但尚未經歷或展示該疾病狀態之症狀之個體不發生疾病狀態之臨床症狀。如本文所使用之術語「胺基酸」表示具有位於羧基之α位之胺基部分之有機分子。胺基酸之實例包括：精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸及脯胺酸。所採用之胺基酸視情況在每一情形下呈L形式。術語「鹼」係指適用於所概述反應步驟之任何鹼。可用於本發明製程中之鹼之一些特定但非限制性實例係二異丙基乙胺、碳酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀。對於羧酸與胺之間的偶合反應而言，諸如二異丙基乙胺等鹼較佳。對於水解羧酸酯而言，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物係較佳鹼。對於過渡金屬催化之交叉偶合反應(如鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling))而言，諸如碳酸鈉及磷酸鉀等鹼較佳。術語「均相觸媒」係指與反應物處於相同相之觸媒。具體而言，均相觸媒係可溶於其中發生反應之溶劑中之觸媒。均相觸媒之實例係三氟甲磺酸[(1,2,5,6-η)-1,5-環辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-伸苯基)雙[2,5-二乙基磷雜環戊烷-κP]]-銠(1+) (CAS-RN 142184-30-3)。術語不對稱氫化係指將兩個氫原子優先添加至不飽和受質分子(例如烯烴)之兩個面中之一者之化學反應。本發明之化合物在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH或N； X² 係CH或N； A 係選自：； R¹ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_1-6 -烷基； R² 係氫或C_1-6 -烷基； R³ 係C_1-6 -胺基烷基； R⁴ 係C_1-6 -胺基烷基或胺甲醯基-C_1-6 -烷基； R⁵ 係選自羧基、羧基-C_1-6 -烷基及羧基-C_2-6 -烯基；且 R⁶ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基及C_1-6 -烷基磺醯基；條件係該式(I)化合物不係： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-丁基)-11-(3-胺基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜-三環[19.4.0.0*3,8*]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸。應理解，可將如本文所揭示關於具體X¹ 、X² 、R¹ 至R⁶ 及A之每一實施例與如本文所揭示關於另一X¹ 、X² 、R¹ 至R⁶ 及A之任一其他實施例組合。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X¹ 係CH。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X¹ 係N。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自：及。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自：及，其中：波浪線指示與式(I)之其他部分之連接點。 * 指示R⁵ 之連接點；且 ** 指示R⁶ 之連接點。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： A係選自：及； R⁵ 係選自羧基及羧基甲基；且 R⁶ 係氫。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自氫及鹵素。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自氫及氯。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基。在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係氫。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R² 係氫或甲基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R² 係氫。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C_2-4 -胺基烷基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C₄ -胺基烷基。在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係4-胺基丁基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係選自2-胺基乙基、3-胺基丙基及4-胺基丁基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係C_1-6 -胺基烷基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係C_2-3 -胺基烷基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係C₃ -胺基烷基。在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係3-胺基丙基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自2-胺基乙基、3-胺基丙基及3-胺基-3-側氧基-丙基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係選自羧基、羧基甲基及(Z)-2-羧基乙烯基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係羧基或羧基甲基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係羧基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵ 係羧基甲基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶ 係氫。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶ 係選自氫、氯、氟、羥基、甲氧基及甲基磺醯基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH； X² 係CH或N； A 係選自：及； R¹ 係氫或鹵素； R² 係氫； R³ 係C_2-4 -胺基烷基； R⁴ 係C_2-3 -胺基烷基； R⁵ 係羧基或羧基-C_1-6 -烷基；且 R⁶ 係氫。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH； X² 係CH或N； A 係選自：及； R¹ 係氫或鹵素； R² 係氫； R³ 係C₄ -胺基烷基； R⁴ 係C₃ -胺基烷基； R⁵ 係羧基或羧基-C_1-6 -烷基；且 R⁶ 係氫。在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH； X² 係CH或N； A 係選自：及； R¹ 係氫或氯； R² 係氫； R³ 係4-胺基丁基； R⁴ 係3-胺基丙基； R⁵ 係羧基或羧基甲基；且 R⁶ 係氫。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X¹ 係CH或N； X² 係CH或N； A 係選自：及； R¹ 係選自氫、氯、氟、甲基及甲氧基； R² 係氫或甲基； R³ 係選自2-胺基乙基、3-胺基丙基及4-胺基丁基； R⁴ 係選自2-胺基乙基、3-胺基丙基及3-胺基-3-側氧基-丙基； R⁵ 係選自羧基、羧基甲基及(Z)-2-羧基乙烯基；且 R⁶ 係選自氫、氯、氟、羥基、甲氧基及甲基磺醯基。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中基團係。在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸； 2-氯-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氟-苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺醯基-苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-3,3-二氟-丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 5-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-22-基]-2-羥基-苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(2-胺基乙基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-甲氧基-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸； 4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 5-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(2-胺基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺基乙基)-14-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸； (E)-3-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]丙-2-烯酸；及 5-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸；或其醫藥上可接受之鹽。在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；及 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、尤其鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物。製造製程本發明之化合物可藉由任一習用方式來製備。用於合成該等化合物以及其起始材料之適宜製程提供於下文方案及實例中。除非另有指示，否則所有取代基(尤其X¹ 、X² 、R¹ 至R⁴ 及A)係如上文所定義。此外，且除非另有明確說明，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號均具有熟習有機化學技術者所熟知之含義。1. 系鏈之一般合成 式(III)之系鏈中間體可遵循業內已知之標準方法、具體而言根據如實例中所闡述之方法來製備。在化合物(III)中，PG係適宜胺基保護基團，例如9-茀基甲氧基羰基，Hal係鹵素、較佳地Br或I，且X¹ 、X² 及R¹ 係如本文所定義。2. 三胜肽之一般合成 式(IV)之三胜肽(其中R³⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu；R⁴⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu或-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-CPh₃ 且R² 係如本文所定義)可遵循業內已知之標準方法來製備。三胜肽序列(IV)可(例如)經由如下之現有技術固相胜肽合成方案來合成： a) 利用第一經N-保護之胺基酸及二異丙基乙胺(N,N-二異丙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺)裝載作為固體支持物之樹脂(例如2-氯-三苯甲基樹脂)，之後將保護基團裂解。 b) 使第二經N-保護之胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，之後將保護基團(例如9-茀基甲氧基羰基)裂解。 c) 使第三經N-保護之胺基酸與偶合劑及二異丙基乙胺偶合，之後將保護基團裂解。在特定實施例中，經N-保護之胺基酸經9-茀基甲基氧基羰基保護。在特定實施例中，在步驟a)中利用於二氯甲烷中之0.1-1.0當量之第一胺基酸及過量二異丙基乙胺裝載樹脂。在特定實施例中，在步驟a)中之偶合反應後利用二甲基甲醯胺(N,N-二甲基甲醯胺)及二氯甲烷(二氯甲烷)徹底洗滌樹脂。在特定實施例中，在步驟a)中利用50%六氫吡啶於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之混合物裂解掉9-茀基甲氧基羰基保護基團在特定實施例中，在步驟a)中之去保護後利用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及甲醇徹底洗滌樹脂，之後在真空下乾燥並稱重。在特定實施例中，步驟b)中之偶合劑係2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。在特定實施例中，使步驟b)中之第二胺基酸與4當量作為偶合劑之2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物及6當量於N,N-二甲基甲醯胺/二氯甲烷(1:1)中之二異丙基乙胺偶合。在特定實施例中，在步驟b)中之偶合反應後利用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷徹底洗滌樹脂。在特定實施例中，在步驟b)中利用50%六氫吡啶於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之混合物裂解掉9-茀基甲氧基羰基保護基團。在特定實施例中，在步驟b)中之去保護後利用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷徹底洗滌樹脂，之後在真空下乾燥並稱重。在特定實施例中，步驟c)中之偶合劑係六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓。在特定實施例中，使步驟c)中之第三胺基酸與4當量作為偶合劑之六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓及6當量於N,N-二甲基甲醯胺/二氯甲烷(1:1)中之二異丙基乙胺偶合。在特定實施例中，在步驟c)中之偶合反應後利用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷徹底洗滌樹脂。在特定實施例中，在步驟c)中利用20%六氫吡啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物裂解掉9-茀基甲氧基羰基保護基團。在特定實施例中，在步驟c)中之去保護後利用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷徹底洗滌樹脂，之後在真空下乾燥並稱重。3. 用於將三胜肽偶合至系鏈之一般程序 式(V)中間體可(例如)根據方案1自式(III)及式(IV)之化合物開始來獲得。Hal係鹵素、較佳地Br或I，R³⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu；R⁴⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu或-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-CPh₃ ，且X¹ 、X² 、R¹ 及R² 係如本文所定義。使式(III)之系鏈醛與式(IV)之三胜肽偶合(方案1，步驟a)可(例如)藉由將該式(III)之系鏈醛溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮、原甲酸三甲酯及乙酸之混合物中且將包含式(IV)之三胜肽之樹脂添加至溶液來達成。在攪動混合物之後，添加還原劑(例如氰基硼氫化鈉)以提供式(II)化合物。在方案1，步驟b中，例如利用20%六氫吡啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物裂解掉系鏈之保護基團(PG)。可例如藉由添加於二氯甲烷中之20%六氟異丙醇來裂解三胜肽上之樹脂並過濾出。經由使用(例如) O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸及二異丙基乙胺使所裂解之式(II)化合物環化來最終獲得式(V)中間體。4. 用於安裝羧酸亞單元之一般程序 式(I)化合物可(例如)根據方案2自式(V)化合物開始來獲得。Hal係鹵素、較佳地Br或I；R³⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu；R⁴⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu或-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-CPh₃ ，且A、X¹ 、X² 、R¹ 及R² 係如本文所定義。在方案2之步驟a中，使鹵基-巨環(V)與酸(VIIA)或二側氧基硼雜環戊烷(VIIB)反應以產生式(VI)化合物，其中R³⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu；R⁴⁰ 係-C_1-6 -烷基-NH-COO^t Bu或-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-CPh₃ ；A、X¹ 、X² 、R¹ 、R² 及R⁶ 係如本文所定義且R^5’ 係選自R⁷ 、-C_1-6 -烷基-R⁷ 及C_2-6 -烯基-R⁷ ，其中R⁷ 係選自羧基及經保護之羧酸。經保護羧酸之特定但非限制性實例係烷基及芳基烷基酯，例如甲基酯及第三丁基酯。反應係在適宜鈀觸媒(例如，四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II))存在下於溶劑(例如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物)中、在鹼(例如，碳酸鈉或磷酸鉀)存在下、在介於20℃與150℃之間的溫度下、視情況在微波輻照下實施。在方案2之步驟b中，使用業內已知之方法及試劑裂解保護基團。舉例而言，可使用於二氯甲烷中之三氟乙酸、之後蒸發溶劑且在室溫下於水或鹽酸水溶液中水解來實施整體去保護。按照此順序，可去除(例如)以下保護基團： • R³⁰ 中之第三丁氧基羰基 • R⁴⁰ 中之第三丁氧基羰基或三苯甲基， • 吲哚亞單元處之第三丁氧基羰基 • R^5’ 處之第三丁基酯在其中步驟a中所使用之硼試劑(VIIA)或(VIIB)之R^5’ 係甲基酯之特定實施例中，利用鹼(例如，氫氧化鈉)於適宜溶劑混合物(例如，水/四氫呋喃或水/乙醇)中在介於20℃與100℃之間的溫度下首先水解中間體(VI)。此程序亦自吲哚氮裂解第三丁氧基羰基。在第二步中，使用於適宜溶劑混合物(例如，水/四氫呋喃)中之鹽酸在介於0℃與50℃之間的溫度下裂解剩餘保護基團。按照此去保護反應順序，產生式(I)化合物。因此，在一態樣中，本發明提供用於製造本文所闡述式(I)化合物之製程，其包含： b) 裂解式(VI)化合物中所存在之所有胺基、吲哚及羧基保護基團，其中R¹ 、R² 、R^5’ 、R⁶ 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義，以提供該式(I)化合物。在本發明製程之一個實施例中，R^5’ 係選自R⁷ 、-C_1-6 -烷基-R⁷ 及-C_2-6 -烯基-R⁷ ，其中R⁷ 係選自羧基及經保護之羧酸。在本發明製程之較佳實施例中，R^5’ 係選自R⁷ 、-C_1-6 -烷基-R⁷ 及-C_2-6 -烯基-R⁷ ，其中R⁷ 係選自羧基及經保護之羧酸，其中該經保護之羧酸係烷基酯或芳基烷基酯。在本發明製程之尤佳實施例中，R^5’ 係選自R⁷ 、-C_1-6 -烷基-R⁷ 及-C_2-6 -烯基-R⁷ ，其中R⁷ 係選自羧基及經保護之羧酸，其中該經保護之羧酸係甲基酯或第三丁基酯。在本發明製程之一個實施例中，該式(VI)化合物係藉由以下來獲得： c) 使式(V)之鹵基巨環，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義，與酸(VIIA) 或二側氧基硼雜環戊烷(VIIB)反應，其中R^5’ 及R⁶ 係如本文所定義。在本發明製程之一個實施例中，該式(V)之鹵基巨環係藉由以下來獲得： d) 使用偶合劑在鹼存在下使式(IIa)化合物環化，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義，。在本發明製程之一個實施例中，該式(IIa)化合物係藉由以下來獲得： e) 自式(II)化合物去除保護基團(PG)及樹脂，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 、X² 及PG係如本文所定義。在本發明製程之一個實施例中，該式(II)化合物係藉由以下來獲得： f) 使式(III)之醛還原胺化，其中X¹ 、X² 、R¹ 及PG係如本文所定義，該還原胺化係利用式(IV)之胺來實施，其中R² 、R³⁰ 及R⁴⁰ 係如本文所定義。在尤佳實施例中，本發明提供用於製造本文所闡述式(I)化合物之製程，其包含： a) 利用式(IV)化合物(其中R² 、R³⁰ 及R⁴⁰ 係如本文所定義)使式(III)化合物(其中X¹ 、X² 、R¹ 及PG係如本文所定義)還原胺化以提供式(II)化合物，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 、X² 及PG係如本文所定義； b) 自該式(II)化合物去除保護基團(PG)及樹脂以提供式(IIa)化合物，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義； c) 使用偶合劑在鹼存在下使該式(IIa)化合物環化以提供式(V)之鹵基巨環，其中R¹ 、R² 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義； d) 使該式(V)之鹵基巨環與酸(VIIA) 或二側氧基硼雜環戊烷(VIIB)反應，其中R^5’ 及R⁶ 係如本文所定義以提供式(VI)化合物，其中R¹ 、R² 、R^5’ 、R⁶ 、R³⁰ 、R⁴⁰ 、X¹ 及X² 係如本文所定義；及 e) 裂解所有存在於式(VI)化合物中之胺基、吲哚及羧基保護基團以提供該式(I)化合物。通常使用業內已知之方法及試劑來完成保護基團之裂解(例示性保護基團及其在有機合成中之應用闡述於(例如) T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective groups in Organic Chemistry」，第5版，2014, John Wiley & Sons, N.Y.中)。在特定實施例中，藉由與適宜酸(例如，三氟乙酸或鹽酸)於溶劑(例如二氯甲烷、水、1,4-二噁烷、2-丙醇、乙腈或其混合物)中、視情況在碳陽離子清除劑(例如，三異丙基矽烷或三乙基矽烷)存在下反應，自胺基甲酸第三丁基酯衍生物產生一級胺或二級胺。在該等條件下，N-(第三丁氧基羰基)吲哚、N-(三甲基苯基)-醯胺及O-第三丁基-二甲基矽基醚同時分別轉化為游離吲哚、醯胺及醇。在特定實施例中，羧酸係自其烷基酯衍生物藉由使用鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)於溶劑系統(例如水/乙醇或水/四氫呋喃)中進行皂化產生。式(IXa)及(IXb)之化合物(其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團，且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基)係用於合成三胜肽之重要中間體，該等三胜肽用作用於合成式(I)化合物(其中R² 係C_1-6 -烷基)之構建單元(參見中間體4，步驟3)。因此，在一個實施例中，提供用於製造其中R² 係C_1-6 -烷基之式(I)化合物之製程，其包含： a) 在均相觸媒存在下使式(VIII)化合物不對稱氫化，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團，且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基，以提供式(IXa)或(IXb)之化合物，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團，且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基；及 b) 使如本文所闡述之該式(IXa)或(IXb)化合物進一步反應，以提供該式(I)化合物，其中R² 係C_1-6 -烷基。在一個實施例中，該均相觸媒係三氟甲磺酸[(1,2,5,6-η)-1,5-環辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-伸苯基)雙[2,5-二乙基磷雜環戊烷-κP]]-銠(1+) (CAS-RN 142184-30-3)。在較佳實施例中，使式(VIII)化合物不對稱氫化產生式(IXa)化合物。適宜胺基保護基團為熟習此項技術者所熟知，本文闡述一些非限制性實例。在一個實施例中，PG¹ 在每次出現時係BOC (第三丁氧基羰基)。在一個實施例中，PG² 在每次出現時係Cbz (苄基氧基羰基)。在一個實施例中，R⁸ 在每次出現時係甲基。在一個實施例中，R²⁰ 在每次出現時係甲基。在一態樣中，本發明提供用於製造式(IXa)或(IXb)化合物之製程，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團，且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基，該製程包含：在均相觸媒存在下使式(VIII)化合物不對稱氫化，其中PG¹ 係吲哚氮之適宜保護基團，PG² 係適宜胺基保護基團，且R⁸ 及R²⁰ 各自獨立地係C_1-6 -烷基，以提供該式(IXa)或(IXb)化合物。醫藥組合物本發明之另一態樣提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明之化合物製備此等組合物及藥劑之方法。組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、投用及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀況、病因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時間安排及開業醫師已知之其他因素。本發明之化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、經局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內以及(若期望局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下投與。在較佳實施例中，提供包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於靜脈內投與。本發明之化合物可以任何便捷投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。此等組合物可包含醫藥製劑中之習用組分，例如稀釋劑、載劑、pH調整劑、防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑、抗氧化劑及其他活性劑。其亦可包含其他具有治療價值之物質。典型調配物係藉由混合本發明之化合物與載劑或賦形劑來製備。適宜載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於例如以下文獻中：Ansel H.C. 等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia ；Gennaro A.R. 等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 及Rowe R.C ，Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago 。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明之化合物或其醫藥組合物)之優美外觀或有助於醫藥產品(即醫藥)之製造。本發明化合物之可投與劑量可在寬範圍內變化，且當然應適應每一特定情形下之個體需要。一般而言，在靜脈內投與之情形下，每人約1 mg至1000 mg之通式(I)化合物之日劑量應係適當的，但在必要時亦可超過上述上限。適宜靜脈內劑型之實例係包含約1 mg至約500 mg本發明化合物之無菌水溶液。此一用於靜脈內投與之無菌水溶液可例如藉由將1 mg至約500 mg本發明之化合物溶解於水(例如約50 mL)中且藉由添加氫氧化鈉水溶液將pH調整至4-8、較佳地大約7來獲得。使用業內已知之方法藉由終末滅菌來完成該程序。氣溶膠調配物之實例可藉由以下來製備：將本發明之化合物(例如10 mg至100 mg)溶解於適宜緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，若期望則添加滲透壓調節劑(tonicifier) (例如諸如氯化鈉等鹽)。可(例如)使用0.2 μm過濾器過濾溶液以去除雜質及污染物。用途式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽具有用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌、更具體而言由不動桿菌屬(Acinetobacter species)、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病、具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染之有價值之藥理學性質。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽展現作為抗生素、具體而言作為對抗不動桿菌屬之抗生素、更具體而言作為對抗鮑氏不動桿菌之抗生素、最具體而言作為對抗鮑氏不動桿菌之病原體特異性抗生素之活性。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作抗生素，即作為適於治療及預防細菌感染、具體而言適於治療及預防由不動桿菌屬引起的細菌感染、更具體而言適於治療及預防由鮑氏不動桿菌引起的細菌感染之抗細菌醫藥成分。本發明之化合物可單獨使用或與其他藥物組合使用，以用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病，具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。本發明之一個態樣係關於醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)化合物或如上文所定義之其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明之另一態樣係關於包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病，具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質，尤其用作用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病、具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染之治療活性物質。本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病，具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。本發明之另一態樣係關於用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病、具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染之方法，該方法包含向個體投與如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病，具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染。本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療或預防由病原體、具體而言由細菌引起、更具體而言由不動桿菌屬、最具體而言由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病、具體而言菌血症、肺炎、腦膜炎、尿路感染及傷口感染之藥劑。此等藥劑包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由革蘭氏陰性細菌引起的感染及所致疾病。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由「ESKAPE」病原體(屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌及腸桿菌屬及大腸桿菌)或其組合引起的感染及所致疾病。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療院內感染。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由多抗藥性(MDR)細菌、尤其由MDR鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由碳青黴烯抗性細菌、尤其碳青黴烯抗性鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病。實例藉由參照以下實例將更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為限制本發明之範圍。若無另外指定，則所有實例及中間體均係在氮氣氛下製備。所用縮寫 aq.=水性；CAS-RN =美國化學文摘登記號(Chemical Abstracts Service Registry Number)；HPLC =高效液相層析；MPLC =中壓液相層析；MS =質譜；sat.=飽和。實例14-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 將3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1；2.15 g, 1.97 mmol)、4-(第三丁氧基羰基)苯基酸(CAS-RN 850568-54-6; 675 mg, 2.95 mmol)及碳酸鈉(521 mg, 4.91 mmol)溶解於二噁烷/水6:1 (22 mL)中。利用氬將反應混合物吹掃2 min，同時於超音波浴中對容器進行音波處理。然後添加四(三苯基膦)-鈀(0) (459 mg, 393 µmol)，再繼續脫氣2 min，然後將管密封且在微波輻照下在120℃下加熱30 min。冷卻後，使反應混合物在乙酸乙酯與1 M碳酸鈉水溶液之間分配。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物(1.95 g，淺橙色泡沫狀物)。藉由MPLC使用RediSep Rf Gold® C18反相(100 g管柱，20-40 µM粒徑)作為固定相及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶析液來純化材料。凍乾後，獲得2.21 g淺黃色產物。將此材料溶解於二氯甲烷(22 mL)中且在室溫下利用三氟乙酸(22 mL, 295 mmol)處理，然後90 min後，將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於水(22 mL)中，在室溫下攪拌2 h，然後凍乾。將殘餘物溶解於水/乙腈10:1中且藉由製備型HPLC使用C18反相管柱(Phenomenex Gemini-NX 5u 110A, 100 × 30 mm)及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶析液進行純化。將純淨流份凍乾產生呈四(三氟乙酸鹽)之標題化合物(1.65 g, 67%)。白色凍乾粉末，MS：791.7 [M+H]⁺ 。實例24-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ]-2- 甲基磺醯基 - 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]-吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四-氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯[CAS-RN 2097294-18-1]及2-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸第三丁基酯(中間體6)分別替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯及4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生。白色凍乾粉末，MS：903.3 [M+H]⁺ 。以下實例係類似於實例2，用適當硼試劑替代2-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸第三丁基酯來產生：實例34-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜 三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3(8),4,6,22,24- 六烯 -22- 基 ]-2- 羥基 - 苯甲酸 步驟 1 ： 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )-7-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-20- 氯 -17-(3- 羥基 -4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-12- 甲基 -8,11,14- 三側氧基 -5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氫苯并 [b] 吡啶并 [3,2-p][1,5,8,11,14] 硫雜四氮雜環十七炔 13- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 將3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 2097294-18-1; 250 mg, 0.23 mmol)溶解於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)中，然後添加2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲基酯(CAS-RN 1073371-99-9; 256 mg, 922 µmol)及碳酸鉀(95 mg, 0.69 mmol)。利用氬將反應混合物吹掃2 min，同時於超音波浴中對容器進行音波處理。然後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (51.3 mg, 69.2 µmol)，且再繼續脫氣2 min。然後將管密封且在微波輻照下在100℃下加熱90 min，然後使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。使有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由層析(矽膠；庚烷-(乙酸乙酯/甲醇9:1)梯度)純化粗產物以產生呈白色固體之標題化合物(160 mg, 60%)。步驟 2 ： 4-((7S,10S,13S)-13-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-10-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )-7-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-20- 氯 -12- 甲基 -8,11,14- 三側氧基 -5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氫苯并 [b] 吡啶并 [3,2-p][1,5,8,11,14] 硫雜四氮雜環十七炔 17- 基 )-2- 羥基苯甲酸 向3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-17-(3-羥基-4-(甲氧基羰基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 138 µmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(80 mg, 2.0 mmol)於水(1 mL)中之溶液。利用氬吹掃反應混合物並密封，然後在50℃下加熱16 h，然後藉由添加1 M鹽酸水溶液酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取反應混合物，使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。層析(矽膠；庚烷-(乙酸乙酯/甲醇9:1)梯度)產生呈白色固體之標題化合物(30 mg, 21%)。步驟 3 ： 4-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3(8),4,6,22,24- 六烯 -22- 基 ]-2- 羥基 - 苯甲酸 將4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔17-基)-2-羥基苯甲酸(30 mg, 28.8 µmol)、37%鹽酸水溶液(500 µL)及四氫呋喃(500 µL)之混合物在室溫下攪拌2 h，然後用水(20 mL)稀釋且用氮吹掃以去除大部分四氫呋喃。凍乾產生標題化合物(23 mg, 96%)。白色凍乾粉末，MS：841.3 [M+H]⁺ 。實例44-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基 -3,3- 二氟 - 丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.09)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：861.4 [M+H]⁺ 。實例54-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基 -3- 側氧基 - 丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-11-{2-[(三苯基甲基)胺甲醯基]乙基}-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.05)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：839.6 [M+H]⁺ 。實例64-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-16- 甲基 -17-[(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3,5,7,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.12)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：805.5 [M+H]⁺ 。實例74-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -17-[(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3,5,7,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.11)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：839.6 [M+H]⁺ 。實例7.012-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -17-[(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ]-2- 側氧基 -1- 吡啶基 ] 乙酸標題化合物係類似於實例7，用(1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)酸(中間體7)替代4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生。白色凍乾粉末，MS：870.7 [M+H]⁺ 。實例84-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,7,10,13,16,19- 六氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.01)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：826.3 [M+H]⁺ 。以下實例係類似於實例8，用適當硼試劑替代4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生：實例94-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氟 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.02)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：809.4 [M+H]⁺ 。以下實例係類似於實例2，用適當硼試劑替代4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生：實例104-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16,25- 二甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫雜四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.06)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：805.4 [M+H]⁺ 。實例10.012-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16,25- 二甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ]-2- 側氧基 -1- 吡啶基 ] 乙酸標題化合物係類似於實例10，用(1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)酸(中間體7)替代4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生。白色凍乾粉末，MS：836.4 [M+H]⁺ 。實例114-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-25- 甲氧基 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.10)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：821.6 [M+H]⁺ 。實例124-[(11S,14S,17S)-11,14- 雙 (3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.03)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：811.3 [M+H]⁺ 。實例134-[(11S,14S,17S)-14-(2- 胺基乙基 )-11-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.13)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：797.5 [M+H]⁺ 。實例144-[(11S,14S,17S)-11,14- 雙 (3- 胺基丙基 )-25- 氟 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.04)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：795.3 [M+H]⁺ 。實例14.015-[(11S,14S,17S)-11,14- 雙 (3- 胺基丙基 )-25- 氟 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸標題化合物係類似於實例14，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲酸第三丁基酯[CAS-RN 1354356-24-3]替代4-(第三丁氧基羰基)苯基酸來產生。白色凍乾粉末，MS：796.6 [M+H]⁺ 。實例154-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(2- 胺基乙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.07)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：811.4 [M+H]⁺ 。實例164-[(11S,14S,17S)-11-(2- 胺基乙基 )-14-(3- 胺基丙基 )-25- 氯 -17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-14-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.08)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：797.6 [M+H]⁺ 。實例174-[(11S,14S,17S)-11,14- 雙 (3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-雙(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.14)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：777.4 [M+H]⁺ 。實例184-[(11S,14S,17S)-14-(4- 胺基丁基 )-11-(3- 胺基丙基 )-17-(1H- 吲哚 -3- 基甲基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19,24- 六氮雜三環 [19.4.0.03,8] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -22- 基 ] 苯甲酸 標題化合物係類似於實例1，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁基)-11-(3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.0^{3,8}]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(中間體1.15)替代3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三側氧基-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氫苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫雜[5,8,11,14]四氮雜環十七炔13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯來產生。白色凍乾粉末，MS：792.7 [M+H]⁺ 。中間體用於胜肽巨環合成之一般程序 1. 固相胜肽合成 經由現有技術固相合成方案(Fmoc-chemistry)手動合成三胜肽序列，如參考(例如)：Kates及Albericio編輯，「Solid Phase Synthesis: A practical guide」, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000。使用2-氯-三苯甲基氯樹脂(1.6 meq/g，100-200目)作為固體支持物。在室溫下向此樹脂裝載於無水二氯甲烷中之第一胺基酸(0.6當量)及二異丙基乙胺(8當量)過夜。在用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌之後，利用於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之50%六氫吡啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物將9-茀基甲氧基羰基保護基團在室溫下裂解30 min。在用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷及甲醇洗滌之後，將樹脂在真空下在室溫下乾燥過夜。經由重量增加測定樹脂負載。利用4當量之2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物作為偶合劑使第二胺基酸與於二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺(1:1)中之6當量N,N-二異丙基乙胺在室溫下偶合過夜。用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌樹脂，且藉由測試-裂解控制偶合速率。利用六氫吡啶/二氯甲烷/ N,N-二甲基甲醯胺(2:1:1)之混合物將來自二胜肽之9-茀基甲氧基羰基最多裂解5 min，之後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌。再次藉由測試-裂解控制裂解速率。使用4當量之六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓作為偶合劑使第三胺基酸與6當量二異丙基乙胺偶合。在室溫下完全偶合2-4小時且再次藉由測試-裂解控制偶合速率。利用20%六氫吡啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物將來自三胜肽之9-茀基甲氧基羰基在室溫下裂解2 × 15-20 min，之後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌(測試-裂解)。2. 還原胺化： 用二氯甲烷洗滌具有三胜肽之樹脂，將相應系鏈溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮/原甲酸三甲酯/乙酸(49.7/49.7/0.6)之混合物中，且將溶液添加至樹脂。將混合物在室溫下振盪30 min長達3 h，然後添加10當量之氰基硼氫化鈉，且將反應混合物在室溫下振盪過夜。最後，用N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1:1)及N,N-二甲基甲醯胺洗滌樹脂。利用20%六氫吡啶於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物將系鏈上之9-茀基甲氧基羰基在室溫下裂解2× 15-20 min，之後用N,N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌(測試-裂解)。3. 裂解：將20%六氟異丙醇於二氯甲烷中之裂解混合劑添加至樹脂，且將混合物在室溫下攪拌2 h。將樹脂過濾出，且將溶液蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於水/乙腈中並凍乾。4. 環化： 藉由將粉末溶解於N,N-二甲基甲醯胺中使所獲得之粗製直鏈化合物環化。添加1.2當量之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸及5當量二異丙基乙胺，且在室溫下攪拌反應混合物。藉由HPLC監測反應進展。完成後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。利用矽膠使用庚烷-乙酸乙酯梯度作為溶析液對殘餘物進行層析，從而產生粗產物。5. 純化：藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)，使用Phenomenex Gemini-NX 5u 110A管柱(100 × 30 mm)作為固定相及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶析液純化粗產物。收集流份且藉由LC/MS進行分析。將純產物樣品合併並凍乾。經由質譜獲得對產物之鑑別。中間體13-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體2)作為系鏈來產生。白色固體，MS：1051.7 [M+H]⁺ 。中間體1.013-(((7S,10S,13S)-17- 溴 -10-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )-7-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-20- 氯 -12- 甲基 -8,11,14- 三側氧基 -5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氫苯并 [b] 吡嗪 o[2,3-p][1,5,8,11,14] 硫雜四氮雜環十七炔 13- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體1，用N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲醯基吡嗪-2-基)硫基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體3)替代N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯來產生。灰白色固體，MS：1084.9 [M+H]⁺ 。中間體1.023-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -11,14- 雙 (3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氟 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體1，用6-溴-3-氟-2-((3-甲醯基吡啶-2-基)硫基)苄基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(中間體2.01)替代N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯來產生。白色固體，MS：1067.7 [M+H]⁺ 。中間體1.033-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -11,14- 雙 (3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸(CAS-RN 109425-55-0)作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1069.8 [M+H]⁺ 。中間體1.043-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -11,14- 雙 (3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氟 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體1.03，用6-溴-3-氟-2-((3-甲醯基吡啶-2-基)硫基)苄基胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯(中間體2.01)替代N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯來產生。白色固體，MS：1053.7 [M+H]⁺ 。中間體1.053-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -11-{2-[( 三苯基甲基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 }-2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(25),3(8),4,6,21,23- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸(CAS-RN 71989-26-9)作為第二胺基酸、N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-(三苯基甲基)-L-麩醯胺酸[CAS-RN 132327-80-1]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1239.9 [M+H]⁺ 。中間體1.063-(((7S,10S,13S)-17- 溴 -10-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 )-7-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-12,20- 二甲基 -8,11,14- 三側氧基 -5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氫苯并 [b] 吡啶并 [3,2-p][1,5,8,11,14] 硫雜四氮雜環十七炔 13- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體1，用N-[[6-溴-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體2.02)替代N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯來產生。白色固體，MS：1063.6 [M+H]⁺ 。中間體1.073-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1069.8 [M+H]⁺ 。中間體1.083-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -11-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )-14-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1055.8 [M+H]⁺ 。中間體1.093-(((7S,10S,13S)-17- 溴 -10-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二氟丁基 )-7-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )-20- 氯 -12- 甲基 -8,11,14- 三側氧基 -5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- 十二氫苯并 [b] 吡啶并 [3,2-p][1,5,8,11,14] 硫雜四氮雜環十七炔 13- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、(2S)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-5,5-二氟-己酸(中間體5)作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1119.1 [M+H]⁺ 。中間體1.103-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 甲氧基 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體1，用N-[[6-溴-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]-3-甲氧基-苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體2.03)替代N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯來產生。灰白色固體，MS：1079.8 [M+H]⁺ 。中間體1.113-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用(2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-3-[2-甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吲哚-3-基]丙酸(中間體4)作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1097.5 [M+H]⁺ 。 中間體 1.12 3-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用(2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-3-[2-甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吲哚-3-基]丙酸(中間體4)作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[2-溴-6-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體2)作為系鏈來產生。白色固體，MS：1063.7 [M+H]⁺ 。 中間體 1.13 3-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 乙基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-25- 氯 -16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-2-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]胺基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1056.0 [M+H]⁺ 。 中間體 1.14 3-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -11,14- 雙 (3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19- 五氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作為系鏈來產生。白色固體，MS：1035.5 [M+H]⁺ 。 中間體 1.15 3-{[(11S,14S,17S)-22- 溴 -14-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丁基 )-11-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙基 )-16- 甲基 -12,15,18- 三側氧基 -2- 硫雜 -4,10,13,16,19,24- 六氮雜三環 [19.4.0.0^{3,8}] 二十五 -1(21),3,5,7,22,24- 六烯 -17- 基 ] 甲基 }-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係根據針對胜肽巨環合成之一般程序，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色胺酸[CAS-RN 197632-75-0]作為第一胺基酸、N⁶ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-離胺酸[CAS-RN 71989-26-9]作為第二胺基酸、N⁵ -[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N² -[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-鳥胺酸[CAS-RN 109425-55-0]作為第三胺基酸及N-[[3-溴-5-[(3-甲醯基-2-吡啶基)硫基]-4-吡啶基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(中間體2.04)作為系鏈來產生。白色固體，MS：1050.8 [M+H]⁺ 。中間體2N-[[2- 溴 -6-[(3- 甲醯基 -2- 吡啶基 ) 硫基 ] 苯基 ] 甲基 ]- 胺基甲酸 9H- 茀 -9- 基甲基酯 步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2- 甲醯基 - 苯基 ) 硫基吡啶 -3- 甲酸甲基酯 向2-溴-6-氟苯甲醛(37.0 g, 182 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(370 mL)中之攪拌溶液添加第三丁醇鉀(40.9 g, 365 mmol)，且將反應物料在25℃下攪拌30 min。然後，添加2-巰基菸鹼酸(CAS-RN38521-46-9; 31.1 g, 200 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫後，添加碳酸鉀(75.5 g, 547 mmol)，之後添加碘甲烷(77.6 g, 547 mmol)，然後在16 h後，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將經分離之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。層析(矽膠；己烷/二氯甲烷85:15)產生標題化合物(27.5 g, 43%)。黃色固體，MS：351.9 [M+H]⁺ 。步驟 2 ： 2-[3- 溴 -2-[(E)- 第三丁基亞磺醯基亞胺基甲基 ] 苯基 ] 硫基吡啶 -3- 甲酸乙基酯 向2-(3-溴-2-甲醯基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯(27.0 g, 76.7 mmol)於四氫呋喃(270 mL)中之攪拌溶液添加2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(CAS-RN 146374-27-8; 9.29 g, 76.7 mmol)、乙醇鈦(73.9 g, 384 mmol)，且將反應混合物在70℃下加熱4 h。冷卻後，用鹽水處理該反應混合物，然後藉由經由矽藻土過濾去除不溶性材料。用乙酸乙酯萃取濾液，將經分離之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，以提供呈黃色膠狀物之標題化合物(28.5 g, 79%)。步驟 3 ： N-[[2- 溴 -6-[[3-( 羥基甲基 )-2- 吡啶基 ] 硫基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2- 甲基 - 丙烷 -2- 亞磺醯胺 在-40℃下向2-[3-溴-2-[(E)-第三丁基亞磺醯基亞胺基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙基酯(28.4 g, 60.5 mmol)於四氫呋喃(284 mL)中之攪拌溶液添加氫化鋰鋁溶液(2.5 M於四氫呋喃中，48.4 mL，121 mmol)，且將反應混合物在-40℃下攪拌2 h，然後藉由添加飽和硫酸鈉水溶液消滅過量試劑。用乙酸乙酯萃取反應混合物，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以產生呈黃色半固體之標題化合物(22.6 g, 87%)。步驟 4 ： [2-[2-( 胺基甲基 )-3- 溴 - 苯基 ] 硫基 -3- 吡啶基 ] 甲醇鹽酸鹽 在室溫下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(58.0 g, 135 mmol)於四氫呋喃(550 mL)及甲醇(10 mL)中之攪拌溶液添加鹽酸溶液(4 M於1,4-二噁烷中，67.5 mL, 270 mmol)，然後2 h後將反應混合物濃縮，以產生呈灰白色固體之標題化合物(46.1 g, 94%)。步驟 5 ： N-[[2- 溴 -6-[[3-( 羥基甲基 )-2- 吡啶基 ] 硫基 ] 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H- 茀 -9- 基甲基酯 在室溫下向[2-[2-(胺基甲基)-3-溴-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇鹽酸鹽(46 g, 127 mmol)於5%碳酸氫鈉水溶液(150 mL)中之攪拌懸浮液添加於1,4-二噁烷(25 mL)中之(茀基甲氧基羰基)羥基琥珀醯亞胺酯(CAS-RN 82911-69-1; 51.5 g, 153 mmol)，然後15 h後，使反應混合物在水與二氯甲烷/甲醇9:1之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)產生呈灰白色固體之標題化合物(34.3 g，49%產率)。步驟 6 ： N-[[2- 溴 -6-[(3- 甲醯基 -2- 吡啶基 ) 硫基 ] 苯基 ]- 甲基 ] 胺基甲酸 9H- 茀 -9- 基甲基酯 在0℃下向N-[[2-溴-6-[[3-(羥基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲基酯(16.0 g, 29.2 mmol)於二氯甲烷(160 mL)中之溶液添加1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(CAS-RN 87413-09-0; 18.6 g, 43.8 mmol)，然後使反應混合物經1 h達到室溫。使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。層析(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)產生標題化合物(11.9 g，68%產率)。灰白色固體，MS：545.2 [M+H]⁺ 。以下中間體係類似於中間體2，用適當醛替代2-溴-6-氟苯甲醛來產生。中間體3N-[[6- 溴 -3- 氯 -2-(3- 甲醯基吡嗪 -2- 基 ) 硫基 - 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸 9H- 茀 -9- 基甲基酯 標題化合物係類似於中間體2，用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替代步驟1中之2-溴-6-氟苯甲醛且用3,4-二氫-3-硫酮-2-吡嗪甲酸[CAS-RN 36931-81-4]替代步驟1中之2-巰基菸鹼酸來產生。白色固體，MS：580.0 [M+H]⁺ 。中間體4(2S)-2-[9H- 茀 -9- 基甲氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-3-[2- 甲基 -1-[(2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基羰基 ] 吲哚 -3- 基 ] 丙酸步驟 1 ： 3-[(1Z)-2-{[( 苄基氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 在室溫下向(±)-苄基氧基羰基-α-膦醯基甘胺酸三甲基酯(CAS-RN 88568-95-0; 28.7 g, 86.9 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之攪拌溶液添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(13.2 g, 86.7 mmol)。10 min後，添加3-甲醯基-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(CAS-RN 885524-92-5; 15.0 g, 57.9 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液，然後在16 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(22 g, 81%)。灰白色固體，MS：465.2 [M+H]⁺ 。步驟 2 ： 3-[(2S)-2-( 苄基氧基羰基胺基 )-3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙基 ]-2- 甲基 - 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 於手套箱(＜ 2 ppm O₂ )中，將3-[(1Z)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(10.5 g, 22 mmol)、三氟甲烷磺酸[(1,2,5,6-η)-1,5-環辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-伸苯基)雙[2,5-二乙基磷雜環戊烷-κP]]-銠(1+) (CAS-RN 142184-30-3; 107 mg, 0.148 mmol)及甲醇(100 mL)合併於鋼高壓釜中。利用氫(18巴)將橙色-黃色溶液吹掃三次，然後在氫氣氛(50巴)下在30℃下攪拌24 h，然後將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中並用活性碳(1.5 g)處理，攪拌1 h，然後經由矽膠墊過濾。在將溶劑蒸發後，獲得標題化合物(10.5 g，100%；鏡像異構比率97.1 : 2.9)。淺黃色黏性油狀物，MS: 467.2 [M+H]⁺ 。步驟 3 ： 3-[(2S)-2- 胺基 -3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 在25℃下向3-[(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(18.3 g, 39.2 mmol)於甲醇(200 mL)中之經脫氣溶液添加鈀(10%於活性碳上，3.5 g)，且將反應混合物在氫氣氛(1巴)下攪拌6 h，然後經由矽藻土過濾。將濾液蒸發，以產生標題化合物(12.5 g 95%)。無色黏狀油狀物，MS: 333.2 [M+H]⁺ 。步驟 4 ： 3-[(2S)-3- 甲氧基 -2-[(2- 硝基苯 ) 磺醯胺基 ]-3- 側氧基丙基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-[(2S)-2-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(13.0 g, 39.1 mmol)於飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)及二噁烷(300 mL)之混合物中之溶液添加2-硝基苯磺醯氯(10.4 g, 46.9 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌16 h。在反應完成後，使用0.5 M鹽酸水溶液將水溶液之pH調整至7.0並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌；經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(17.5 g, 86%)。黃色黏狀固體，MS：518.4 [M+H]⁺ 。步驟 5 ： 3-[(2S)-3- 甲氧基 -2-[N- 甲基 (2- 硝基苯 ) 磺醯胺基 ]-3- 側氧基丙基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-[(2S)-3-甲氧基-2-[(2-硝基苯)磺醯胺基]-3-側氧基丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(17.5 g, 33.8 mmol)及碳酸鉀(16.4 g, 118 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之攪拌混合物添加碘甲烷(24.0 g, 169 mmol)，且在25℃下攪拌16 h。在反應完成後，將其傾倒至冷水中且將所獲得之固體過濾，利用水、之後己烷進行重複洗滌，且最後在高真空下乾燥標題化合物(15 g, 83%)。淺黃色固體，MS：532.2 [M+H]⁺ 。步驟 6 ： 3-[(2S)-3- 甲氧基 -2-( 甲基胺基 )-3- 側氧基丙基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-[(2S)-3-甲氧基-2-[N-甲基(2-硝基苯)磺醯胺基]-3-側氧基丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(14.0 g, 26.3 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(140 mL)中之溶液添加苯硫酚(3.48 g, 31.6 mmol)及碳酸鉀(11.0 g, 79.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後使其在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷/乙酸乙酯1:3)產生標題化合物(7.3 g, 80%)。無色液體，MS: 346.7 [M+H]⁺ 。步驟 7 ： (2S)-3-{1-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 }-2-( 甲基胺基 ) 丙酸向3-[(2S)-3-甲氧基-2-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(14.2 g, 41.0 mmol)於四氫呋喃(270 mg)及水(90 mL)中之溶液添加氫氧化鋰一水合物(2.0 g, 48.8 mmol)，且在25℃下攪拌16 h。在反應完成後，將溶劑在減壓下蒸發且使用0.5 M鹽酸水溶液將水溶液之pH調整至3.0。藉由過濾收集沈澱物，用水及己烷洗滌並乾燥，以產生標題化合物(13.5 g, 99%)。白色固體，MS：248.2 [M+H]⁺ 。步驟 8 ： (2S)-3-{1-[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 }-2-{[(9H- 茀 -9- 基甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙酸在0℃下向(2S)-3-{1-[(第三丁氧基)羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}-2-(甲基胺基)丙酸(13.5 g, 40.6 mmol)於5%碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中之溶液添加N-(9-茀基甲基氧基羰基)氧基琥珀醯亞胺(CAS-RN Fmoc-OSu CAS 82911-69-1; 16.5 g, 48.7 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16 h，然後將有機溶劑在減壓下蒸發。使用0.5 M鹽酸水溶液使水性部分中和並用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(13.5 g, 60%)。白色固體，MS：555.4 [M+H]⁺ 。中間體5(2S)-6-( 第三丁氧基羰基胺基 )-2-(9H- 茀 -9- 基甲氧基羰基胺基 )-5,5- 二氟 - 己酸步驟 1 ： (S)-6- 疊氮基 -2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5,5- 二氟己酸甲基酯 在室溫下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)己酸甲基酯(CAS-RN 667464-89-3; 1.39 g, 3.00 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液一次性添加疊氮化鈉(585 mg, 9.00 mmol)。將溶液在30℃下攪拌20 h，然後使其在水與乙酸乙酯之間分配。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(650 mg, 61%)，MS: 329 [M-N₂ +H]+。步驟 2 ： (S)-6- 胺基 -2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5,5- 二氟己酸甲基酯 向(S)-6-疊氮基-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲基酯(1.30 g, 3.65 mmol)於四氫呋喃(10.5 mL)中之溶液添加水(10.5 ml)及三苯基膦(1.24 g, 4.74 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後使其在水與乙酸乙酯之間分配。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(1.21 g, 100%)，MS: 331 [M+H]⁺ 。步驟 3 ： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5,5- 二氟己酸甲基酯 在室溫下向(S)-6-胺基-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲基酯(991 mg, 3.0 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之溶液添加碳酸鈉(191 mg, 1.8 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(720 mg, 3.3 mmol)，然後在2 h後，使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(1.10 g, 85%)。步驟 4 ： (S)-2-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5,5- 二氟己酸甲基酯 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲基酯(1.20 g, 2.79 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液添加鈀(10%於活性碳上，0.40 g，2.8 mmol)，且將反應混合物在氫氣氛(1巴)下在室溫下攪拌4 h，然後藉由過濾去除不溶性材料。將濾液濃縮且將殘餘物溶解於四氫呋喃(10 mL)及水(10 mL)中，並用碳酸鈉(295 mg, 2.79 mmol)及氯甲酸9-茀基甲基酯(938 mg, 3.62 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5 h，然後用石油醚/乙酸乙酯1:1萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。C. 用PE/EA=2/1萃取混合物並用鹽水洗滌。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(1.00 g, 69%)，MS：419 [M-異丁烯-CO₂ +H]⁺ 。步驟 5 ： (2S)-6-( 第三丁氧基羰基胺基 )-2-(9H- 茀 -9- 基甲氧基羰基胺基 )-5,5- 二氟 - 己酸向(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5,5-二氟己酸甲基酯(1.00 g, 1.93 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液添加1 M氯化鈣溶液(1 M於2-丙醇/水6:5中；22 mL, 22 mmol)及氫氧化鈉(193 mg, 4.82 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在32℃下攪拌3 h，然後利用1 M鹽酸水溶液酸化至pH 5，並用乙酸乙酯萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以產生標題化合物(800 mg, 82%)，MS: 505 [M+H]⁺ 。中間體62-( 甲基磺醯基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸第三丁基酯 步驟 1 ： 4- 溴 -2-( 甲基磺醯基 ) 苯甲酸第三丁基酯 向4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲酸(CAS-RN 142994-02-3; 0.89 g, 3.19 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之懸浮液添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(4.68 g, 20.7 mmol)，且將混合物加熱至80℃持續2 h，然後使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生標題化合物(698 mg, 65%)。淺黃色固體，MS：280.9 [M+H-異丁烯]⁺ 。步驟 2 ： 2-( 甲基磺醯基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將於壓力管中之4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲酸第三丁基酯(0.698 g, 2.08 mmol)、乙酸鉀(715 mg, 7.29 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(701 mg, 2.71 mmol)於二甲亞碸(5.95 ml)中之淺黃色懸浮液用氬吹掃5分鐘，同時於超音波浴中對容器進行音波處理。然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (76.2 mg, 104 µmol)，繼續脫氣3分鐘，將管密封且將反應加熱至80℃持續3小時。在冷卻後，藉由過濾去除不溶性材料，且使反應混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。層析(矽膠；庚烷-乙酸乙酯梯度)產生呈白色固體之標題化合物(602 mg, 76%)。中間體6.012- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體6，自4-溴-2-甲氧基苯甲酸[CAS-RN 72135-36-5]來產生。中間體7[1-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-2- 側氧基 -4- 吡啶基 ] 酸將2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁基酯(CAS-RN 1630192-25-4; 1.28 g, 4.44 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.69 g, 6.66 mmol)及乙酸鉀(1.31 g, 13.3 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之懸浮液抽真空且用氬吹掃5 min,，之後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (325 mg, 444 µmol)。用氬再吹掃2 min之後，將反應容器密封且在100℃下加熱16 h。然後使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾。使濾液在乙酸乙酯與水之間分配，將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由反相製備型HPLC且使用自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶析液純化粗製材料，以產生標題化合物(937mg, 83%)。白色固體，MS：254.2 [M+H]⁺ 。中間體8[2-[(2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基羰基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ] 酸步驟 1 ： 5- 溴吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係類似於中間體6之步驟1，自5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸[CAS-RN 1363381-10-5]來產生。白色固體，MS：297.0 [M+H]⁺ 。步驟 2 ： [2-[(2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基羰基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ] 酸標題化合物係類似於中間體7，用5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸第三丁基酯替代4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲酸來產生。白色固體，MS：207.2 [M-異丁烯+H]⁺ 。中間體9(E)-(1-(3-( 第三丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 酸步驟 1 ： (E)-3-(4- 溴 -2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 丙烯酸第三丁基酯 將碳酸鉀(477 mg, 3.45 mmol)添加至4-溴吡啶-2(1H)-酮(CAS-RN 13466-38-1; 300 mg, 1.72 mmol)及3-溴丙酸第三丁基酯(433 mg, 2.07 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之懸浮液，且將混合物在60℃下攪拌30 min。然後使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC，使用RediSep Gold: C18管柱作為固定相及自水(+0.05%三氟乙酸)至乙腈之梯度作為溶析液純化殘餘物以產生標題化合物(320 mg, 62%)。白色固體，MS：300.0 [M+H]⁺ 。步驟 2 ： (E)-(1-(3-( 第三丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 酸標題化合物係類似於中間體7，用(E)-3-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)丙烯酸第三丁基酯替代2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁基酯來產生。灰白色固體，MS：266.3 [M+H]⁺ 。藉由參照以下實例將更全面地理解本發明。然而，不應將其解釋為限制本發明之範圍。實例19抗微生物敏感性測試： 50% 生長抑制濃度 (IC50) 測定替代地，根據以下程序測定化合物之活體外抗微生物活性：該分析使用10點Iso-Sensitest肉湯培養基來定量地量測化合物對抗鮑氏不動桿菌ATCC 17978之活體外活性。於384孔微量滴定板中將於DMSO中之儲備化合物連續稀釋兩倍(例如在50 µM至0.097 µM或10 µM至0.020 µM最終濃度之範圍內)，且利用49 µl於Iso-Sensitest培養基中之細菌懸浮液進行接種以使最終細胞濃度為約5 × 10⁽⁵⁾ CFU/ml，最終體積/孔為50 μl/孔。使微量滴定板在35 ± 2℃下培育。在16 h之時程內每20分鐘量測λ=600 nm下之光學密度來測定細菌細胞生長。在細菌細胞之對數生長期間利用對生長抑制50% (IC50)及90% (IC90)之濃度之測定來計算生長抑制。表1提供針對鮑氏不動桿菌菌株ATCC17978所獲得之50%生長抑制濃度(IC50)，其係以微莫耳/公升本發明化合物計。本發明之特定化合物展現IC50 (ATCC17978) ≤ 10 µmol/l。本發明之更特定化合物展現IC50 (ATCC17978) ≤ 1 µmol/l。本發明之更特定化合物展現IC50 (ATCC17978) ≤ 0.5 µmol/l。表1. (i) 針對鮑氏不動桿菌菌株ATCC17978所獲得之50%生長抑制濃度(IC50)，其係以微莫耳/公升本發明化合物計；(ii) 血漿沈澱最低效應濃度(MEC) (µmol/l)；(iii) ALogP，即原子分配係數，其利用BIOVIA Pipeline Pilot 2017 R2進行計算。實例20血漿沈澱篩選分析原理將溶解於生理緩衝液中之化合物或用於其活體內非經腸投與之調配物及其於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之各種稀釋液之等分試樣(10 µL)與大鼠血漿1:1混合。在室溫下培育10分鐘後，量測混合物之UV吸收且與空白血漿或含有媒劑溶液之血漿之吸收進行比較。吸收之顯著(通常係濃度依賴性的)增加指示沈澱。材料及方法 在腹膜內注射戊巴比妥溶液後，自終末麻醉下之WISTAR大鼠(Hanbrl:Wist SPF)獲得全血(來自出於其他實驗目的實施安樂死以收集組織之動物)。將血液收集於1.2 mL肝素S-Monovette管(Sarstedt)中以供製備肝素血漿。然後在室溫下將管以5200 g離心5 min以分離血漿上清液。血漿在收集48 h內(在4℃下儲存)用於分析中。測試化合物作為粉末接收或經調配。當作為粉末獲得時，將其溶解於0.9%氯化鈉水溶液中以得到欲測試之最高指示濃度。目視檢查溶解性且使用0.45 PVDF親水性過濾器(Durapore®, Darmstadt, Germany)過濾溶液以去除可能的固體雜質。可在經過濾之儲備溶液中量測此初始溶液之pH，之後進行製備於PBS中之化合物稀釋系列(1:1-稀釋步驟)。於384孔板中進行分析。將10 µL大鼠血漿添加至10 µL各種化合物溶液。分析係以一式兩份來實施。使用添加至血漿中之10 µL媒劑(0.9%氯化鈉水溶液，PBS)作為陰性對照。在362 nm下量測吸收。將已知在血漿中誘導沈澱之(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮[CAS-RN 2097284-11-0]包括在所有分析試驗中作為陽性對照及比較物。所獲得之原始數據係吸光度數據。計算樣品吸光度與媒劑之平均吸光度之間的差。最低效應濃度(MEC)係定義為給出吸光度差(OD₃₆₂ ≥ 0.05)之最低濃度。結果提供於上表1中。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之血漿沈澱臨限濃度＞470 µM、較佳地＞760 µM、更佳地＞870 µM、尤其＞1000 µM。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物之血漿沈澱臨限濃度＞470 µM、較佳地＞760 µM、更佳地＞870 µM、尤其＞1000 µM，其中該血漿沈澱臨限濃度係遵循本發明實例20之分析測定。比較實例實例21雄性大鼠中之單劑量藥物動力學研究向三隻雄性大鼠投與6 mg/kg靜脈內濃注劑量之化合物調配物(3 mg/mL於0.9%鹽水中)。在投與後0.08小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、7小時及24小時采血樣，且將血液收集管在室溫下以5200 g離心5 min以分離血漿上清液。使用LC-MS方法分析血漿中之化合物濃度，其中校正範圍為1-2500 ng/mL。使用業內所闡述之方法計算清除率值且匯總於實例23中。實例22雄性食蟹猴中之單劑量藥物動力學研究向三隻雄性猴投與1 mg/kg靜脈內濃注劑量之化合物調配物(2 mg/mL於0.9%鹽水中)。在投與後0.08小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、7小時及24小時采血樣，且將血液收集管在室溫下以5200 g離心5 min以分離血漿上清液。使用LC-MS方法分析血漿中之化合物濃度(其中校正範圍為0.5-2500 ng/mL)且匯總於實例23中。實例23換算肝細胞攝取數據以預測活體內清除率原理本發明之化合物經由肝攝取清除，其可使用業內所闡述之方法(例如，K. Ménochet, K. E. Kenworthy, J. B. Houston, A. Galetin，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012 ,34 , 2)在活體外以實驗方式測定。在其中經換算之活體外肝細胞攝取清除率數據對應於在動物中所觀察到的清除率之情形下，可基於活體外人類肝細胞攝取數據進行有意義的對人類清除率之預測。材料及方法 (a) 肝細胞攝取分析 類似於文獻中所闡述之方案(K. Ménochet, K. E. Kenworthy, J. B. Houston, A. Galetin，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012 ,34 , 2)於24孔板中手動實施肝細胞攝取分析。簡言之，將自不同物種(大鼠、人類、猴)分離之原代肝細胞平鋪於多孔板中，在此其在37℃培育下在幾小時內附著且在每一孔之底部形成單層。對於分析，將細胞自培育移除且於攝取緩衝液(HBSS鈣鎂[Gibco Invitrogen 14065056]、20 mM HEPES，37℃)中洗滌並使其適應幾分鐘。在存在/不存在泛抑制劑混合劑之情形下藉由添加摻有測試化合物之攝取緩衝液來起始攝取(此可阻斷所有主要的藥物運輸路徑)，且培育設定時間(通常1-3分鐘)。利用添加過量之冰冷緩衝液(HBSS鈣鎂+ 0.2%牛血清白蛋白)停止攝取，此立即停止活性攝取且稀釋劑量化合物。此後為利用溫熱緩衝液進行兩次快速洗滌循環(HBSS鈣鎂+ 0.2%牛血清白蛋白，37℃，然後HBSS鈣鎂，37℃)。後一步驟係使非特異性結合及與孔之未結合過量化合物最小化。接下來，使用乙腈/水3:1溶解細胞單層，且使用LC-MS/MS量測細胞內濃度。(b) 換算肝細胞攝取數據 在不存在及存在抑制劑之情形下自初始攝取速率量測總(CL_攝取 )及被動(CL_被動 )攝取清除率值。自細胞濃度對時間曲線之線性回歸斜率在37℃下計算10分鐘內之攝取速率。藉由將斜率除以初始受質濃度計算總攝取及被動攝取清除率值，且針對蛋白質含量進行正規化。藉由乘以肝總蛋白質(200 mg/g肝)及40 g肝/kg體重之平均肝重量(假定總體重為250 g)將以µL/min/mg蛋白質表示之大鼠活體外固有清除率值(CL_int,H )換算為全肝活體內等效值。藉由假定1 mg蛋白質等於1.5百萬個細胞將以µL/min/mg蛋白質表示之食蟹猴及人類CL_int,H 轉化為µL/min/10⁶ 個細胞，且藉由乘以肝細胞量(hepatocellularity)(120百萬個細胞/g肝)及食蟹猴及人類中分別30 g肝/kg體重及21.4 g肝/kg體重之平均肝重量換算為活體內全肝等效值。使用經充分攪拌之肝模型估計活體內CL_int, h (K. S. Pang, M. Rowland，Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 1977 ,5 , 625)；其中Q_h 代表大鼠(55.2 mL/min/kg)、猴(43.6 mL/min/kg)或人類(21 mL/min/kg)中之血流量；f_u 假定為1。大鼠、食蟹猴及人類之經換算清除率值報告於下表中。結果下表匯總大鼠及猴之經換算活體外及活體內清除率值。如可看出，可預計大鼠及食蟹猴之活體內清除率在經換算活體外清除率值之2倍內。實例1之經換算人類清除率與先前所揭示之結構類似分子相比有利地使人類中之預計清除率較低(0.46 mL/min/kg)。

Claims

一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；2-氯-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氟-苯甲酸； 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺醯基-苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基-3,3-二氟-丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；5-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-22-基]-2-羥基-苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(2-胺基乙基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；2-甲氧基-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,7,10,13,16,19-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17- (1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；4-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；5-[(11S,14S,17S)-11,14-雙(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(2-胺基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；4-[(11S,14S,17S)-11-(2-胺基乙基)-14-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚 -3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；(E)-3-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]丙-2-烯酸；及5-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸； 2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸；及4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸。
如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸：
如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19-五氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-側氧基-1-吡啶基]乙酸：
如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為4-[(11S,14S,17S)-14-(4-胺基丁基)-11-(3-胺基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三側氧基-2-硫雜-4,10,13,16,19,24-六氮雜三環[19.4.0.03,8]二十五-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸：
一種用於製造如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：a)裂解式(VI)化合物中所存在之所有胺基、吲哚及羧基保護基團以提供該化合物，
其中R¹ 係選自氫、鹵素、C_1-6-烷氧基及C_1-6-烷基；R² 係氫或C_1-6-烷基；R⁶ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6-烷氧基及C_1-6-烷基磺醯基；X¹ 係CH或N；X² 係CH或N；A 係選自：
，
，
及
；R^5’ 係選自R⁷、-C_1-6-烷基-R⁷及C_2-6-烯基-R⁷，其中R⁷係選自羧基及經保護之羧酸；R³⁰ 係-C_1-6-烷基-NH-COO^tBu；且R⁴⁰ 係-C_1-6-烷基-NH-COO^tBu或-C_1-6-烷基-C(O)-NH-CPh₃。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可藉由如請求項6之方法獲得。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項8之醫藥組合物，其用作抗生素。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項8之醫藥組合物，其用於治療或預防由鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)引起的感染及所致疾病。
一種如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項8之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療或預防由鮑氏不動桿菌引起的感染及所致疾病之藥劑。