TW201806954A - 抗微生物劑及製造與使用彼之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明概括關於抗微生物化合物領域及製造與使用彼之方法。該等化合物有用於治療、預防人類和動物的微生物感染，降低該感染風險，且延遲該感染發作。在一些實施態樣中，本發明提供式(I)化合物：

Description

抗微生物劑及製造與使用彼之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張在2017年4月14日提出申請之美國臨時申請案第62/485,811號、在2017年1月9日提出申請之美國臨時申請案第62/444,276號、在2016年9月9日提出申請之美國臨時申請案第62/385,722號及在2016年5月6日提出申請之美國臨時申請案第62/333,012號之權益，將所有該等以彼之完整內容併入本文以供參考。
本發明關於有用於治療、預防微生物感染且降低微生物感染風險之抗微生物化合物，且更特別關於吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮。
自從在1920年代發現青黴素及在1940年代發現鏈黴素以來，已發現或尤其經設計用作為抗生素的許多新型化合物。曾經認為感染性疾病可使用此等治療劑完全控制或根 除。然而，此等觀點受到挑戰，因為抵抗目前有效的治療劑之細胞株或微生物持續進化。幾乎每一種經開發於臨床用途的抗生素最終遭遇抗藥性細菌出現的問題。例如，已發展出抗藥性革蘭氏(Gram)陽性細菌株，諸如二甲苯青黴素(methicillin)抗藥性葡萄球菌、青黴素抗藥性鏈球菌及萬古黴素(vancomycin)抗藥性腸球菌。抗藥性細菌可使感染的患者引起嚴重且甚至致命的結果。參見例如Lowry,F.D.之“Antimicrobial Resistance：The Example of Staphylococcus aureus,”J.Clin.Invest.,vol.111,no.9,pp.1265-1273(2003)；及Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.之“Antimicrobial-Drug Resistance,”N.Engl.J.Med.,vol.335,pp.1445-53(1996)。
新型抗細菌劑的發現及發展已為許多醫藥公司數十年來的主要焦點。不過，在最近幾年已自此研究及藥物發展領域退出，導致非常少的新型抗生素進入市場。此新型抗生素的缺乏特別感到不安，尤其當對目前治療法的細菌抗藥性正在醫院及社區兩者環境中增加時。
一種發現新型抗微生物化合物之方法在於設計細菌核糖體功能調節劑，例如抑制劑。抗微生物化合物可藉由調節或抑制細菌核糖體功能而干擾必需過程，諸如RNA轉譯及蛋白質合成，藉此提供抗微生物效應。事實上，已知一些抗生素化合物(諸如紅黴素、克林達黴素(clindamycin)及利奈唑德(linezolid))與核糖體結合。
本發明概括關於抗微生物化合物領域及製造與使用彼之方法。該等化合物及彼之互變異構物有用於治療、預防人類和動物的微生物感染，降低該感染風險，且延遲該感染發作。本發明亦提供該等化合物及互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本文提供式(I)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H、鹵基和C1-4烷氧基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選 自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R7B為H；或R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列的群組：側氧基和C3-6環烷基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自ORa3和5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基； L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4、SRa4和Z之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代；R12係選自H和C1-6烷基；或R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基；R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；Re5係選自H和C1-4烷基；且Z為-O(CH2CH2O)CH3。
在一些實施態樣中，本文提供(II)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代； R7B為H；或R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列的群組：側氧基和C3-6環烷基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自5至6員雜芳基和ORa3，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基；L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4和SRa4之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代；R12係選自H和C1-6烷基；或R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基； R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；且Re5係選自H和C1-4烷基。
在一些實施態樣中，本文提供包含式I化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
在一些實施態樣中，本文提供治療微生物感染之方法，其包含將有效量的如本文所提供之式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，本文提供預防微生物感染之方法，其包含將有效量的如本文所提供之式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，本文提供降低微生物感染風險之方法，其包含將有效量的如本文所提供之式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可 接受之鹽，或醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，本文提供延遲微生物感染發作之方法，其包含將有效量的如本文所提供之式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，本文提供治療微生物感染之方法，其包含將有效量的如本文所提供之式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
在一些實施態樣中，本文提供式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防或降低個體的微生物感染之藥劑之用途。
在一些實施態樣中，本文提供式(I)或式(II)化合物或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其係用於治療、預防或降低個體的微生物感染。
另外，本發明提供合成前述化合物及其互變異構物，及該化合物及互變異構物的醫藥上可接受之鹽的方法。在合成之後，可將有效量的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽中之一或多者與醫藥上可接受之載劑調配，用作為抗微生物劑，特別作為抗細菌劑投予人類或動物。在特定的實施態樣中，本發明化合物有用於治療、預防微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作，或製造用於治療、預防微生物感染，降低 該感染風險或延遲該感染發作之藥劑。
因此，化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或彼之調配物可例如經口、非經腸、靜脈內、耳、眼、鼻或局部路徑投予，以提供人類或動物有效量的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
本發明之前述及其他態樣和實施態樣可藉由參考下列的詳細說明及申請專利範圍而更完整地瞭解。
圖1提供例證以物種測試之所有腸道菌屬(Enterobacteriaceae)(n=68)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
圖2提供例證以CPE(n=36)的RX-04A之MIC分布的條形圖。
圖3提供例證以MCR-1分離物(n=14)的RX-04A之MIC分布的條形圖。
圖4提供例證以鮑氏不動桿菌(A.baumannii)分離物(n=10)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
圖5提供例證以綠膿桿菌(P.aeruginosa)(n=20)的RX-04A-D之MIC分布的條形圖。
本發明係利用以結構為基礎之藥物設計方法以發現及 發展新型抗微生物劑。此方法係以核糖體的高解析X-射線晶體開始，以設計具有特殊的化學結構、核糖體結合特徵及抗微生物活性之抗微生物化合物的新類別。此以結構為基礎之藥物發現方法說明於以下發表中：Franceschi,F.和Duffy,E.M.之“Structure-based drug design meets the ribosome”,Biochemical Pharmacology,vol.71,pp.1016-1025(2006)。
基於此以結構為基礎之藥物設計方法，本發明說明用於治療人類和動物的細菌感染之抗微生物化合物的新化學類別。不受理論的限制，感信該等化合物係藉由與核糖體結合以抑制細菌核糖體功能。本發明之抗微生物化合物可利用該等核糖體結合部位提供比目前可用的抗生素化合物更好的活性，尤其對抗抗藥性細菌株。
本發明因此滿足了對新型抗微生物劑之重要的持續需求，特別為具有對抗抗藥性病原細菌有機體的活性之抗微生物劑。
本發明提供可用作為抗微生物劑，更特別作為抗細菌劑之化合物或其互變異構物家族。
本發明亦包括該化合物及互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可具有不對稱中心。含有不對稱取代之原子的本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可經分離呈光學 活性或外消旋形式。在本技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由分解外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成。烯烴、C=N雙鍵及類似者的許多幾何異構物亦可存在於本文所揭示之化合物或其互變異構物，及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽中，且所有此等穩定的異構物涵蓋於本發明中。本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的順式和反式幾何異構物經說明且可分離成異構物混合物或單獨的異構物形式。意欲涵蓋結構的所有手性、非鏡像、外消旋及幾何異構物形式，除非特定指出特殊的立體化學或異構物形式。用於製備本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的所有方法及其中所製備之中間物被認為是本發明的一部分。所顯示或所述之化合物的所有互變異構物亦被認為是本發明的一部分。此外，本發明亦包括本文所揭示之化合物的代謝物。
本發明亦包括經同位素標記之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其與本發明所揭示之化學式中所列舉的那些化合物相同，但是一或多個原子經具有原子量或質量數不同於自然中最常發現的原子量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的同位素之實例包括氫、碳、氮及氟的同位素，諸如3H、11C、14C及18F。
含有前述同位素及/或其他原子之同位素的本發明化 合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽係在本發明之範圍內。經同位素標記之本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(例如併入放射活性同位素(諸如3H及14C)的那些化合物)可用於藥物及/或基質組織分布檢定中。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素係由於彼等容易製備及可檢測性而特別佳。11C及18F同位素係在PET(正子斷層造影術)中特別有用。PET可用於腦成像。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可供給由於更大的代謝穩定性之治療優勢，亦即增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此可在一些情況中較佳。經同位素標記之具有本文所揭示之化學式的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽通常可藉由以輕易可取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製得，如本文所揭示之程序、流程及/或實施例所述。在一個實施態樣中，本文所揭示之化合物或其互變異構物，及該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽未經同位素標記。
當任何變體(例如R)在本文所揭示之任何成分或化學式中出現一次以上時，則其在各出現場合的定義與其在每次其他出現場合的定義無關。因此，例如若基團顯示經一或多個R部分取代時，則R在各出現場合係獨立地選自R之定義。亦可允許取代基及/或變體之組合，但僅假設此等組合得到在選定之原子正常價數內穩定的化合物。
顯示虛線代表化學鍵的化學結構表明鍵可隨意地存 在。例如，緊鄰實線單鍵所繪製之虛線表明該鍵可為單鍵或雙鍵。
當至取代基的鍵經顯示與連接環中的兩個原子之鍵交叉時，則此取代基可與環上的任何原子鍵結。當取代基經陳列而未表明此取代基係經由何原子與給出化學式之化合物的其餘部分鍵結時，則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵結。可允許取代基及/或變體之組合，但只要此等組合得到穩定的化合物。
在其中本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或其互變異構物的或醫藥上可接受之鹽含有氮原子的例子中，若適當時，該等氮原子可藉由以氧化劑(例如間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物。因此，若適當時，所顯示且主張之氮原子被認為涵蓋所顯示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的N-氧化物。
一種發展出改進之抗增生劑及抗感染劑之方法係提供核糖體功能調節劑(例如抑制劑)。
核糖體為存在於原核生物及真核生物二者中的核糖核蛋白。核糖體為負責蛋白質合成之細胞器。在基因表現期間，核糖體轉譯在信使RNA中編碼之遺傳訊息至蛋白質中(Garrett等人之(2000)“The Ribosome：Structure,Function,Antibiotics and Cellular Interactions,”American Society for Microbiology,Washington,D.C.)。
核糖體包含兩個不相等的核糖核蛋白次單元。較大的次單元(亦稱為〝大核糖體次單元〞)為較小的次單元(亦稱為〝小核糖體次單元〞)約2倍大小。小核糖體次單元結合信使RNA(mRNA)且媒介在mRNA與轉送RNA(tRNA)反密碼子之間的交互作用，轉譯保真性係取決於此交互作用。大核糖體次單元催化胜肽鍵形成，亦即蛋白質合成的胜肽基轉移酶反應，且包括至少三個不同的tRNA結合部位，已知為胺醯基、胜肽基及出口部位。胺醯基部位或A-部位容納進入的胺醯基-tRNA，其捐助其胺基酸至生長胜肽鏈。A-部位的A空間亦重要。胜肽基部位或P-部位容納胜肽基-tRNA複合物，亦即具有其胺基酸的tRNA，其為生長胜肽鏈的一部分。出口或E-部位係在給予其胺基酸至生長多胜肽鏈之後容納去醯化之tRNA。
1. 定義
〝異構現象〞意指具有相同的分子式，但是彼等原子的本性或鍵結順序或彼等原子在空間中排列不同的化合物。彼等原子在空間中排列不同的異構物被稱為〝立體異構物〞。彼此不為鏡像的立體異構物被稱為〝非鏡像異構物〞，而鏡像不可重疊的立體異構物被稱為〝鏡像異構物〞或有時被稱為光學異構物。與四個不相同的取代基鍵結之碳原子被稱為〝手性中心〞。
〝手性異構物〞意指具有至少一個手性中心的化合 物。具有一個手性中心的化合物具有對立手性的兩種鏡像異構物形式且可以個別的鏡像異構物或以鏡像異構物之混合物存在。含有等量的對立手性之個別鏡像異構物形式的混合物被稱為〝外消旋性混合物〞。具有超過一個手性中心的化合物具有2n-1個鏡像異構物對，其中n為手性中心數量。具有超過一個手性中心的化合物可以個別的非鏡像異構物或以稱為〝非鏡像異構物混合物〞的非鏡像異構物之混合物存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以該手性中心的絕對組態(R或S)特徵化。絕對組態係指與手性中心連接的取代基之空間排列。在考量下與手性中心連接的取代基係依照Cahn,Ingold and Prelog之順序法則(Cahn等人之Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘誤表511；Cahn等人之Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人之Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)分等級。
〝幾何異構物〞意指彼等的存在歸因於雙鍵周圍旋轉受阻的非鏡像異構物。該等組態係根據Cahn-Ingold-Prelog法則在彼之名字上以字首順式和反式，或Z和E區別，其表明基團係在分子雙鍵的同側或對立側上。
再者，在本申請案中所討論的化合物包括其所有的阻轉異構物。〝阻轉異構物〞為其中兩種異構物的原子在空間中排列不同的立體異構物類型。阻轉異構物的存在歸因於大基團在中心鍵周圍旋轉受阻所引起的限制旋轉。此等 阻轉異構物通常係以混合物存在，然而，由於層析技術的最新進展，已有可能在選擇性情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
一些本發明些化合物可以互變異構物形式存在，亦意欲將其包含在本發明之範圍內。〝互變異構物〞係指其結構在原子排列上顯著不同，但是以輕易且快速平衡存在的化合物。應瞭解可將本發明化合物描述為不同的互變異構物。亦應瞭解當化合物具有互變異構物形式時，意欲使所有的互變異構物形式在本發明之範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構物形式。
本發明化合物及醫藥上可接受之鹽可以一或多種互變異構物形式存在，包括烯醇與亞胺形式及酮基與烯胺形式，以及彼之幾何異構物和混合物。所有的此等互變異構物形式包括在本發明之範圍內。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。即使可以一種互變異構物說明，但是本發明包括本文所揭示之化合物的所有互變異構物。
互變異構物為平衡存在且可輕易地從一種異構物形式轉換成另一種形式的二或多種結構異構物中之一者。此反應導致伴隨有相鄰的共軛雙鍵位移之氫原子正式遷移。在其中可能有互變異構化作用的溶液中，可達成互變異構物的化學平衡。互變異構物的真實比率係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑及pH。以互變異構化作用可互相轉換的互變異構物概念被稱為互變異構現象。
在有可能的互變異構現象的各種類型之中，常觀察到兩種類型。在酮基-烯醇互變異構現象中發生電子及氫原子的同步位移。由葡萄糖及其他糖類展現之環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)之一反應而出現，給出其環(成環狀)形式。
互變異構化作用可藉由鹼：1.去質子化；2.形成非定域化陰離子(例如烯醇鹽)；3.在陰離子的不同位置上質子化；酸：1.質子化；2.形成非定域化陽離子；3.在與陽離子相鄰的不同位置上去質子化而催化。
常見的互變異構物對包括：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環系環中的醯胺-醯亞胺酸互變異構現象(例如在核鹼基中的鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。包括以例證為目的的下列實例，且本發明不限於此等實例：
如本文所使用之術語〝經取代之〞意指在選定之原子上(經常為碳、氧或氮原子)的任何一或多個氫經選自指定的基團置換，其先決條件為不超過選定之原子的正常價 數，且取代導致穩定的化合物。當取代基為酮基或側氧基(亦即=O)時，則置換在原子上的2個氫原子。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰的環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N、N=N等)。
如本文所使用之〝烷基〞意欲包括具有指定的碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。例如，C1-4烷基意欲包括C1、C2、C3和C4。C1-6烷基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，且C1-8意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。烷基的一些實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、正庚基和正辛基。
如本文所使用之〝烯基〞意欲包括直鏈或支鏈組態且可出現在沿著鏈之任何穩定點上的一或多個不飽和碳-碳鍵之烴鏈，諸如乙烯基和丙烯基。例如，C2-6烯基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基，且C2-8烯基意欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。
如本文所使用之〝伸烷基〞意欲包括二基的部分，亦即具有兩個連接點。此等伸烷基部分為二基的非限制性實例-CH2CH2-，亦即經由各末端碳原子與分子其餘部分共價鍵結之C2烷基。伸烷二基亦已知為〝伸烷基(alkylenyl)〞。伸烷基可在一或數個位置上飽和或不飽和(例如含有-CH=CH-或-C≡C-次單元)。在一些實施態樣中，伸烷基包括1至9個碳原子(例如1至6個碳原子，1至4個碳原子，或1至2個碳原子)。伸烷基的一些實例包括但不限 於亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸第二戊基和伸新戊基。
如本文所使用之〝環烷基〞意欲包括飽和或不飽和非芳族環基團，諸如環丙基、環丁基或環戊基。C3-8環烷基意欲包括C3、C4、C5、C6、C7和C8環烷基。環烷基可包括多個螺旋環或稠合環。
如本文所使用之術語〝雜環烷基〞係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、或Se)之飽和或不飽和非芳族3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋連或螺旋環)或11至14員三環系環系統(稠合、橋連或螺旋環)，除非另有其他指定。含有稠合芳族環之雜環烷基可通過任何環形成原子(包括稠合芳族環的環形成原子)連接。在一些實施態樣中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子且具有一或多個氧化環員之單環4至6員雜環烷基。在一些實施態樣中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子且具有一或多個氧化環員之單環或雙環4至10員雜環烷基。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、環氧乙烷基、吖呾基、氧呾基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺旋[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺旋[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺旋[4.5]癸烷基及類似者。
如本文所使用之〝胺〞或〝胺基〞係指未經取代之-NH2，除非另有其他指定。
如本文所使用之〝鹵基〞或〝鹵素〞係指氟、氯、溴及碘取代基。
如本文所使用之〝鹵烷基〞意欲包括經一或多個鹵素取代之具有特定的碳原子數之支鏈及直鏈飽和脂族烴基團二者(例如-CvFwH2v-w+1，其中v=1至3及w=1至(2v+1))。鹵烷基的實例包括但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
如本文所使用之術語〝鹵烷氧基〞係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用之〝烷氧基(alkoxyl)〞或〝烷氧基(alkoxy)〞係指通過氧橋連接之具有指定的碳原子數之如上文所定義之烷基。C1-6烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。C1-8烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、第二戊氧基、正庚氧基和正辛氧基。
如本文所使用之〝芳基〞包括具有至少一個芳族環且不含任何雜原子於環結構中的具有芳族性之基團，包括〝共軛〞或多環系統。芳基可為單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)。術語〝Cn-m芳基〞係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施態樣中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施態樣中，芳基為苯基或萘基。
如本文所使用之術語〝芳族雜環(aromatic heterocycle)〞、〝芳族雜環系(aromatic hctcrocyclic)〞或〝雜芳基〞環意欲指穩定的5、6、7、8、9、10、11或12員單環或雙環芳族環，其係由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子)所組成。在雙環芳族雜環系或雜環或雜芳基環的例子中，兩個環中僅一個必須為芳族(例如2,3-二氫吲哚)，儘管兩個皆可為芳族(例如喹啉)。亦可將第二個環稠合或橋連，如上文以雜環所定義。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或如定義之另一取代基)。氮及硫雜原子可隨意地氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p=1或2)。在特定的化合物中，S與O原子在芳族雜環中的總數不超過1個。
芳族雜環、芳族雜環系或雜芳基的實例包括但不限於吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并二唑基、 咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋咕基、咪唑基、咪唑酮基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、甲基苯并三唑基、甲基呋喃基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、萘啶基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、酞基、喋啶基、嘌呤基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶酮基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三基、三唑并嘧啶基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。
術語〝羥基烷基〞意指如上文所定義之烷基，其中烷基經一或多個OH基團取代。羥基烷基的實例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
如本文所使用之術語〝氰基〞意指具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即C≡N。
如本文所使用之〝側氧基〞意指〝=O〞基團。
如本文所使用之詞語〝醫藥上可接受〞係指在健全的 醫學判斷範圍內適合與人類和動物組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有相稱合理的利益/風險比的那些化合物或其互變異構物或其鹽、材料、組成物及/或劑型。
如本文所使用之〝醫藥上可接受之鹽〞係指所揭示之化合物或其互變異構物的衍生物，其中親體化合物或其互變異構物係藉由製成親體化合物或其互變異構物的其酸或鹼鹽而修飾。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼或有機鹽；及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如自無毒性無機或有機酸所形成之親體化合物或其互變異構物的習知之無毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的無毒性鹽包括但不限於那些自選自下列的無機和有機酸所衍生之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、雙碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙二醇對胺苯胂酸、己基間苯二酚酸、哈胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘息酸(napsylic)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹽基性酢酸(subacetic)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸和甲苯磺酸。
本發明的醫藥上可接受之鹽可以習知的化學方法自含有鹼性或酸性部分之親體化合物或其互變異構物合成。此等醫藥上可接受之鹽通常可藉由令該等化合物或其互變異構物的游離酸或鹼形式與化學劑量之適當的鹼或酸在水或有機溶劑中或在二者之混合物中反應而製備；通常以非水性介質較佳，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合的鹽名單於Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA,p.1445(1990)中發現。
如本文所使用之〝穩定的化合物〞及〝穩定的結構〞意謂著表明具有足夠的強度得以自反應混合物分離成有用的純度且調配成有效力的治療劑之化合物。
如本文所使用之術語〝治療〞意指提供治療性干預而使感染痊癒或改善。在一些實施態樣中，〝治療〞係指以治療為目的投予如本文所提供的化合物或醫藥組成物。術語〝治療性治療(therapeutic treatment)〞係指對已遭受疾病之患者投予治療，因此引起治療有益效應，諸如改善現有的症狀、改善症狀潛在的代謝原因、延後或預防病症的進一步發展及/或降低將或預料會發展之症狀的嚴重性。
如本文所使用之術語〝預防〞意指完全或幾乎完全停止感染發生，例如當患者或個體易受感染或在得到感染的風險下時。預防亦可包括抑制，亦即遏阻感染發生。
如本文所使用之術語〝降低風險〞意指降低感染發生 的可能性或機率，例如當患者或個體易受感染或在得到感染的風險下時。
如本文所使用之〝不飽和〞係指具有至少一種不飽和程度(例如至少一個多重鍵)之化合物且包括部分及完全不飽和化合物。
如本文所使用之術語〝有效量〞係指當作為抗微生物劑單獨或組合投予時有效的本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構物及/或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的組合)的量。例如，有效量係指在給予接受的患者或個體足以引誘出生物活性(例如抗感染活性，諸如抗微生物活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性或抗寄生蟲活性)之組成物中、調配物中或醫療裝置上存在的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量。
術語〝預防有效量〞意指當作為抗微生物劑單獨或組合投予時預防上有效的本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽(包括化合物及/或其互變異構物及/或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的組合)的量。例如，預防有效量係指在給予接受的患者或個體足以阻止或降低由於手術程序或侵入性醫療程序的感染風險之組成物中、調配物中或醫療裝置上存在的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量。
在說明書中，單數形式亦包括複數，除非在上下文中另有其他明確的規定。除非另有其他定義，在本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習屬於本發明技術領域者共同瞭解的相同意義。在抵觸的情況下，將由本發明說明書主導。如本文所使用之〝哺乳動物〞係指人類及非人類患者。
如本文所使用之術語ESBL為廣效性β-內醯胺酶。術語KPC為克雷伯氏肺炎桿菌碳青黴烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase)。
如本文所使用之術語急性細菌皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)包含複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)及複雜性皮膚及軟組織感染(cSSTI)，彼等可交換使用。術語非複雜性皮膚及皮膚結構感染(uCSSSI)及非複雜性皮膚及軟組織感染(uCSSTI)可交換使用。
如本文所使用之術語〝spp.〞為物種的縮寫。
如本文所使用之術語〝本發明之式〞或〝本文所揭示之式〞包括下式中之一或多者：(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ib-a)、(Ib)、(Ia-3)、(Ic)、(Ic-1)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ie-1)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)。
如本文所使用之術語〝本發明化合物〞或〝本文所揭示之化合物〞包括本發明的一或多種式之化合物或本文明確揭示之化合物。
本文所使用之所有百分比及比率係以重量計，除非另有其他指示。
在整個說明中，當以具有、包括或包含特定的組份說明組成物時，或當以具有、包括或包含特定的方法步驟說明方法時，則設想本發明組成物亦於本質上由所列舉之組份所組成或由所列舉之組份所組成，且本發明之方法亦於本質上由所列舉之處理步驟所組成或由所列舉之處理步驟所組成。再者，應瞭解步驟的次序或進行特定作用的次序無關緊要，只要本發明仍維持可操作。而且，可同時進行二或多個步驟或作用。
2. 本發明化合物
在一些實施態樣中，本文提供式(I)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H、鹵基和C1-4烷氧基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1； R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R7B為H；或R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列的群組：側氧基和C3-6環烷基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自ORa3和5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意 地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基；L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4、SRa4和Z之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代；R12係選自H和C1-6烷基；或R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基；R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；Re5係選自H和C1-4烷基；和Z為-O(CH2CH2O)CH3。
在一些實施態樣中，本發明提供式(II)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基和S(O)2Rb2；R5係選自H和鹵基；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R7B為H；或 R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列的群組：側氧基和C3-6環丙基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個獨立地選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經選自C(=NRe3)Rb3和NRc3Rd3之取代基取代；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自5至6員雜芳基和ORa3，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意地經選自下列之取代基取代：胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基；L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4和SRa4之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代；R12係選自H和C1-6烷基；或R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基； R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S之雜原子的5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb3、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；且各Re3和Rc5獨立地選自H和C1-4烷基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為鹵基。在一些實施態樣中，R1係選自H和氟。在一些實施態樣中，R1為氟。在一些實施態樣中，R1為H。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為C1-4烷氧基。例如，R1可為甲氧基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R2為鹵基。在一些實施態樣中，R2為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R2為C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯。在一些實施態樣中，R2係選自三氟甲氧基、三氟甲基和氯。在一些實施態樣中，R2為三氟甲氧基。在一些實施態樣中，R2為三氟甲基。在一些實施態樣中，R2為氯。在一些實施態樣 中，R2為H。在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為鹵基，且R2為鹵基。在一些實施態樣中，R1為氟，且R2為氯。在一些實施態樣中，R1為氟，且R2為三氟甲氧基。在一些實施態樣中，R1為氟，且R2為三氟甲基。在一些實施態樣中，R1為H，且R2為三氟甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為H，R2為H，且R3不為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R3係選自H、C1-4鹵烷基，和C(O)ORa1。在一些實施態樣中，R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基。在一些實施態樣中，R3係選自H、三氟甲基，和C(=O)(甲氧基)。在一些實施態樣中，R3為三氟甲基。在一些實施態樣中，R3為C(=O)(甲氧基)。在一些實施態樣中，R3為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R1為H，R2為H，且R3為三氟甲基。在一些實施態樣中，R1為H，R2為H，且R3為C(=O)(甲氧基)。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，W為N。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，W為CR4。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基。在一些實施態樣中，R4係選自鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基。在一些實施態樣中，R4為鹵基。在一些實施態樣中，R4為C1-4烷氧基。在 一些實施態樣中，R4為C1-4鹵烷氧基。在一些實施態樣中，R4為S(C1-4烷基)。在一些實施態樣中，R4為6員雜環烷基。在一些實施態樣中，R4為S(O)2C1-4烷基。在一些實施態樣中，R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。在一些實施態樣中，R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。在一些實施態樣中，R4為氟。在一些實施態樣中，R4為氯。在一些實施態樣中，R4為甲基硫基。在一些實施態樣中，R4為甲氧基。在一些實施態樣中，R4為甲基。在一些實施態樣中，R4為S(=O)2(甲基)。在一些實施態樣中，R4為三氟甲氧基。在一些實施態樣中，R4為N-嗎啉基。在一些實施態樣中，R4為H。在一些實施態樣中，R4不為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R5為鹵基。在一些實施態樣中，R5係選自H和F。在一些實施態樣中，R5為F。在一些實施態樣中，R5為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R5為鹵基，且R4係選自鹵基、S(C1-4烷基)和6員雜環烷基。在一些實施態樣中，R5為鹵基，且R4為S(C1-4烷基)。在一些實施態樣中，R5為氟，且R4係選自氟、甲基硫基和N-嗎啉基。在一些實施態樣中，R5為氟，且R4為甲基硫基。在一些實施態樣中，R5為氟，且R4為氟。在一些實施態樣中，R5為氟，且R4為6員雜環烷基。在一些實施態樣中，R5為鹵基，且R4為N-嗎啉基。在一些實施態樣中，R5為氟，且R4為N-嗎 啉基。在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6係選自H、C3-5環烷基、C2-6烯基和隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R6係選自C3-5環烷基、C2-6烯基和隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R6為C3-5環烷基。在一些實施態樣中，R6為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R6為C1-6烷基，其隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代。在一些實施態樣中，R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑基、甲基硫基甲基和甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R6為環丙基。在一些實施態樣中，R6為乙烯基。在一些實施態樣中，R6為胺基甲基。在一些實施態樣中，R6為羥基甲基。在一些實施態樣中，R6為CH2NH-咪唑。在一些實施態樣中，R6為甲基硫基甲基。在一些實施態樣中，R6為甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R6係選自環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑基、甲基硫基甲基和甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R6為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基。在一些實施態樣中，R7A係選自C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基。在一些實施態樣中，R7A為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R7A為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R7A 為C1-4羥基烷基。在一些實施態樣中，R7A為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基。在一些實施態樣中，R7A係選自甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基。在一些實施態樣中，R7A為甲基。在一些實施態樣中，R7A為三氟甲基。在一些實施態樣中，R7A為羥基甲基。在一些實施態樣中，R7A二氟甲基。在一些實施態樣中，R7A為乙烯基。在一些實施態樣中，R7A為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成側氧基。在一些實施態樣中，R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成C3-6環丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6係選自C2-6烯基、C1-6羥基烷基和C1-6伸烷基-NH(5員雜芳基)，且R7A為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R6係選自乙烯基、羥基甲基和CH2NH-咪唑，且R7A為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R6係選自乙烯基，且R7A為甲基。在一些實施態樣中，R6為羥基甲基，且R7A為甲基。在一些實施態樣中，R6為CH2NH-咪唑，且R7A為甲基。在一些實施態樣中，R6為H，且R7A為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R6為H，且R7A為甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R6的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R6的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。一些實施態樣中，在與R6結合之碳原子上 的立體化學係如以下所顯示： 其中x表示連接X原子的點。
在一些實施態樣中，在與R6結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示： 其中x表示連接X原子的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R7A的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R7A的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。
在一些實施態樣中，在與R7A結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示： 其中x表示連接X原子的點。
在一些實施態樣中，在與R7A結合之碳原子上的立體 化學係如以下所顯示： 其中x表示連接X原子的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之6員雜環烷基，其中6員雜環烷基隨意地經選自C(=NH)C1-6烷基和二(C1-6烷基)胺基之取代基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中上式中任一者隨意地經C(=NH)C1-6烷基或二(C1-6烷基)胺基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中上式中任一者隨意地經C(=NH)甲基或二甲基胺基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中上式中任一者隨意地經C(=NH)甲基或二甲基胺基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連 接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，X為O。在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，X為NR8。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R8係選自H、C1-6 烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代。在一些實施態樣中，R8為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R8為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R8為C1-4羥基烷基。在一些實施態樣中，R8為經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R8為經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R8係選自H、甲基、第三丁基、2-氟乙烯基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-甲基-3-羥基-丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R8係選自下式中任一者：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R8係選自甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基。在一些實施態樣中，R8為甲基。在一些實施態樣中，R8為3-氟丙基。在一些實施態樣中，R8為2-甲氧基乙基。在一些實施態樣中，R8為3-羥基丙基。在一些實施態樣中，R8為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R9係選自H和C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9為H。在一些實施態樣中，R9為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R9為甲基。在一些實施態樣中，R9為乙基。在一些實施態樣中，R9為正丙基。在一些實施態樣中，R9為異丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R9的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R9的碳原子根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。
在一些實施態樣中，在與R9結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示：
在一些實施態樣中，在與R9結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R10為H。在一些實施態樣中，R10為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R10為烯丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RA係選自H和甲基。在一些實施態樣中，RA為H。
在式(I)的一些實施態樣中，L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、C2-6烯基和-O(CH2CH2O)CH3，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。在一些實施態樣中，L為C1-6烷基。在一些實施態樣中，L不為C1-6烷基。在一些實施態樣中，L為C1-6鹵烷基。在一些 實施態樣中，L不為C1-6鹵烷基。在一些實施態樣中，L為C1-6羥基烷基。在一些實施態樣中，L為C2-6烯基。在一些實施態樣中，L為經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，L為經S(C1-6烷基)取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，L係選自C1-6羥基烷基和經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基。在一些實施態樣中，L為氟甲基。在一些實施態樣中，L為2,2,2-三氟乙基。在一些實施態樣中，L為三氯甲基。在一些實施態樣中，L為甲基硫基甲基。在一些實施態樣中，L為甲氧基甲基。在一些實施態樣中，L為羥基乙基。在一些實施態樣中，L為乙氧基乙基。在一些實施態樣中，L為烯丙基。在一些實施態樣中，L係選自2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基。在一些實施態樣中，L係選自甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基。在一些實施態樣中，L為甲基。在一些實施態樣中，L不為甲基。在一些實施態樣中，L不為3-氯丙基、乙基、異丙基、氟甲基或氯甲基。在一些實施態樣中，L不為3-氯丙基、氟甲基或氯甲基。在一些實施態樣中，L不為乙基或異丙基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、 C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代。在一些實施態樣中，R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代。在一些實施態樣中，R11為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R11不為C1-6烷基。在一些實施態樣中，R11為C3-5環烷基。在一些實施態樣中，R11為C1-4鹵烷基。在一些實施態樣中，R11為C2-6烯基。在一些實施態樣中，R11為經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R11為經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C2-6烯基和經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。在一些實施態樣中，R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2。在一些實施態樣中，R11為甲基。在一些實施態樣中，R11不為甲基。在一些實施態樣中，R11為乙烯基。在一些實施態樣中，R11為氟甲基。在一些實施態樣中，R11為二氟甲基。在一些實施態樣中，R11為三氟甲基。在一些實施態樣中，R11為羥基甲基。在一些實施態樣中，R11為甲氧基甲基。在一些實施態樣中，R11為甲基硫基甲基。在一些實施態樣中，R11為氰基甲基。在一些實施態樣中，R11為胺基甲基。在一些實施態樣中，R11為環丙基。在一些實施態樣中，R11為CH2S(O)2CH3。在一些實施態樣中，R11為 CH2C(O)NH2。在一些實施態樣中，R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基。在一些實施態樣中，R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，連接R11的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。在一些實施態樣中，連接R11的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。
在一些實施態樣中，在與R11結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示：
在一些實施態樣中，在與R11結合之碳原子上的立體化學係如以下所顯示：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R12係選自H和甲基。在一些實施態樣中，R12為甲基。在一些實施態樣中，R12為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R11和R12與彼等 連接的碳原子一起形成環丙基環。在一些實施態樣中，R11為甲基，且R12為甲基。在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R13係選自H、氟和甲基。在一些實施態樣中，R13為氟。在一些實施態樣中，R13為甲基。在一些實施態樣中，R13為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R14係選自H、氟和甲基。在一些實施態樣中，R14為氟。在一些實施態樣中，R14為甲基。在一些實施態樣中，R14為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R13為氟，且R14為氟。在一些實施態樣中，R13為甲基，且R14為甲基。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，RB係選自H和C(=NH)CH3。在一些實施態樣中，RB為C(=NH)CH3。在一些實施態樣中，RB為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N和O的雜原子之6員雜環烷基，其中6員雜環烷基隨意地經側氧基取代。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式中任一者之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中，R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、C3-5環烷基、C2-6烯基和隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代之C1-6烷基；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基；R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10係選自H和烯丙基； RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、C3-5環烷基、C2-6烯基和隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代之C1-6烷基；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基；R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、 經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取 代；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基； R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟； R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基； R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥 基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟； R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲 基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1為氟；R2係選自OCF3、CF3和Cl；R3為H；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑基、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基； R12係選自H和甲基；R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1為氟；R2係選自OCF3、CF3和Cl；R3為H；R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10為H；RA為H；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基； R12係選自H和甲基；R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB為H。
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中R1係選自H和鹵基；R2係選自H、ORa1、C1-4鹵烷基和鹵基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；R4係選自H、鹵基、S(C1-4烷基)、C1-6烷氧基和C1-6烷基；R5係選自H和鹵基；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環：
其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經ORa3取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基； R10為H；RA為H；L為C1-6烷基；R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R12為H；R13為H；R14為H；RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(I)或式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、OCF3、CF3和Cl；R3係選自H和三氟甲基；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟； R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L為甲基；R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基；R12為H；R13為H；且R14為H。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Iaa)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R4係選自H、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲基硫基和甲氧基；且R11係選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氟甲基和氰基甲基。
在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2係選自H、OCF3、CF3和Cl。在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為Cl。
在式(Iaa)的一些實施態樣中，R4係選自H、甲基、甲基硫基和甲氧基。
在式(Iaa)的一些實施態樣中，R11係選自H、甲基、異丙基、環丙基和氟甲基。
在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2係選自OCF3、CF3和Cl；R4係選自甲基硫基和甲氧基；且R11係選自甲基、環丙基和氟甲基。在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為CI；R4係選自甲基硫基和甲氧基；且R11係選自環丙基和甲基。 在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為Cl；R4為甲基硫基；且R11為甲基。在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為Cl；R4為甲氧基；且R11為甲基。在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為Cl；R4為甲基硫基；且R11為環丙基。在式(Iaa)的一些實施態樣中，R2為Cl；R4為甲氧基；且R11為環丙基。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Iab)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R8係選自H、甲基、正丙基、正丁基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基。
R11係選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氟甲基和氰基甲基。
在式(Iab)的一些實施態樣中，R2係選自H、OCF3、 CF3和Cl。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl。
在式(Iab)的一些實施態樣中，R8係選自H、甲基、正丙基、3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R8係選自正丙基、3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基和3-羥基丙基。
在式(Iab)的一些實施態樣中，R2係選自OCF3、CF3和Cl；R8係選自3-氟丙基和3-羥基丙基；且R11係選自甲基、環丙基和氟甲基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl；R8係選自3-氟丙基和3-羥基丙基；且R11係選自環丙基和甲基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl；R8為3-氟丙基；且R11為甲基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl；R8為3-羥基丙基；且R11為甲基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl；R8為3-氟丙基；且R11為環丙基。在式(Iab)的一些實施態樣中，R2為Cl；R8為3-羥基丙基；且R11為環丙基。
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、ORa1、C1-4鹵烷基和鹵基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；R4係選自鹵基、S(C1-4烷基)、C1-6烷氧基和C1-6烷基；R5係選自H和鹵基；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中C1-6烷基隨意地經ORa3取代；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10為H；RA為H；L為C1-6烷基；R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R12為H；R13為H；R14為H；RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、OCF3、CF3和Cl；R3係選自H和三氟甲基；R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L為甲基；R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基；R12為H；R13為H； R14為H；RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；R4係選自鹵基、S(C1-4烷基)、C1-4烷氧基和C1-6烷基；R5係選自H和鹵基；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、 經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10為H；RA為H；L為C1-6烷基；R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R12為H；R13為H；R14為H；且RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、OCF3、CF3和Cl；R3係選自H和三氟甲基； R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L為甲基；R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基；R12為H；R13為H；R14為H；且RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H和C1-4鹵烷基；R4係選自H、鹵基、S(C1-4烷基)、C1-4烷氧基和C1-6烷基；R5係選自H和鹵基；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；R9係選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基；R10為H； RA為H；L為C1-6烷基；R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R12為H；R13為H；R14為H；且RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在式(II)的一些實施態樣中：R1係選自H和氟；R2係選自H、OCF3、CF3和Cl；R3係選自H和三氟甲基；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L為甲基；R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基；R12係選自H；R13為H；R14為H；且RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ia)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB、L和W係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ia-1)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB和L係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ia-2)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB和L係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ib-a)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11和R12係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ib)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11和R12係如 本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物具有式(Ia-3)： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB、L和W係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ic)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R11和R12係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ic-1)化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R11和R12係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Id)-(Ig)中任一者之化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽； 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽； 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽；及 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB、L和W係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ie-1)化 合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7A、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB、L和W係如本文所述。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為式(Ih)至(Ik)中任一者之化合物： 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽； 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽； 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受 之鹽；且 或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、RA、RB、L和W係如本文所述。
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或為。
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 為。
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或係選自下列片段中任一者：
在本文所述之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或係選自下列片段中任一者：
在本文所述之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或係選自下列片段中任一者：
在本文所述之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或不為或。
在本文所述之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 或為。
在本文所揭示之式中任一者的一些實施態樣中，片段： 係選自下列片段中任一者：，
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物不為下列化合物中任一者：
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物不為下列化合物中任一者： 或互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物不為PCT申請案號PCT/US2010/052922(如以WO 2011/047319所發表)、PCT申請案號PCT/US2012/032994(如以WO 2012/173689所發表)、PCT申請案號PCT/US2014/054869(如以WO 2015/035426所發表)、PCT申請案號PCT/US2014/054860(如以WO 2015/035421所發表)或PCT申請案號PCT/US2016/022216中明確地揭示之化合物中任一者。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物不為PCT申請案號PCT/US2014/054869(如以WO 2015/035426所發表)之表1中所揭示之化合物516。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物不為PCT申請案號PCT/US2016/022216之表1中所揭示之化合物1、28、72、81、82、85、86、97、120、137、150或151。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)化合物為表1中所列示之化合物中任一者或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明提供在表1a中所列示之化合物中任一者或其互變異構物，或化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明提供在表1b中所列示之化合物中任一者或其互變異構物，或化合物或互變異構物的 醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於結合核糖體之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。在一些實施態樣中，核糖體為細菌核糖體。
在一些實施態樣中，本發明關於包含本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及遞送方式。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的疾病狀態，降低該疾病狀態風險或延遲該疾病狀態發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予需要其之人類或動物。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予需 要其之人類或動物。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。在另一態樣中，本發明關於用於製造藥劑以治療個體的微生物感染之化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以預防個體的微生物感染之化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以降低個體的微生物感染風險之化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於製造藥劑以延遲個體的微生物感染發作之化合物，其中化合物係選自本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於治療人類或動物的微生物感染的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽
在一些實施態樣中，本發明關於用於預防人類或動物的微生物感染的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於降低人類或動物的微生物感染風險的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，本發明關於用於延遲人類或動物的微生物發作的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，如本文所述之微生物感染係由一或多種選自由下列所組成之群組的微生物所引起：糞腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、雷伯氏肺炎桿菌、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、腸桿菌屬(Enterobacter species)和大腸桿菌(Escherichia coli)。此微生物群組通常可被稱為ESKAPE病原體。在一些實施態樣中，微生物感染係由抵抗至少一種抗細菌劑之微生物所引起。例如，微生物可被分類成多重抗藥性或廣泛抗藥性(extremely-drug resistant)。
在一些實施態樣中，本發明關於治療和預防人類或動物之微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的 方法，其包含對人類或動物投予有效量的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中該微生物感染係由下列微生物中之一或多者所引起：不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)(鮑氏不動桿菌)、狄氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koser)、砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、鸚鵡熱披衣菌(Chlamydia psittaci)、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)、獸類披衣菌(Chlamydia pecorum)、豬披衣菌(hlamydia suis)、鼠型沙眼披衣菌(Chlaymdia muridarum)、鸚鵡熱披衣菌(Chlamydophila psittaci)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、獸類披衣菌(Chlamydophila pecorum)、梭狀梭狀芽孢桿菌(Clostridium clostridioforme)、產氣莢膜桿菌(Clostridium perfringens)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸桿菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)(萬古黴素易感性和抗藥性分離物)、大腸桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、遲緩真桿菌(Eubacterium lentum)、梭桿菌屬(Fusobacterium spp.)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、雷伯氏肺炎 桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、產酸克雷伯士菌(Klebsiella oxytoca)(包括ESBL和KPC產生之分離物)、嗜肺性退伍軍人菌(Legionella pneumophilia)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)、淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)(包括淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)ATCC49266、淋病雙球菌255123、淋病雙球菌255124、淋病雙球菌255125、淋病雙球菌255126、淋病雙球菌255127、淋病雙球菌J9104300210、淋病雙球菌J9107400107、淋病雙球菌J9109510210、淋病雙球菌J9108110210)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、二路普雷沃爾菌(Prevotella bivia)、奇異變型桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、普羅非登斯菌(Providencia stuartii)、綠膿桿菌、沙雷氏桿菌(Serratia marcescens)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、星座鏈球菌(Streptococcus constellatus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(青黴素易感性和抗藥性分離物)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)或化膿性鏈球 菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，其中該感染係由一或多種選自下列的微生物所引起或涉及該等微生物：不動桿菌屬(鮑氏不動桿菌)、狄氏擬桿菌、脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、克氏檸檬酸桿菌、砂眼披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、豬披衣菌、鼠型沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸桿菌、腸球菌屬、大腸桿菌、遲緩真桿菌、梭桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、產酸克雷伯士菌、嗜肺性退伍軍人菌、黏膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根菌、黴漿菌屬、淋病雙球菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、奇異變型桿菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌、普羅非登斯菌、綠膿桿菌、沙雷氏桿菌、咽峽炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、無乳鏈球菌、星座鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和化膿性鏈球菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中該感染係由選自下列的好氧及兼性革蘭氏陽性(aerobic and facultative gram-positive)微生物中之一或多者所引起或涉及該等微生物之方法：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌和表皮葡萄球菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中該感染係由選自下列的好氧及兼性革蘭氏陰性微生物中之一或多者所引起或涉及該等微生物之方法：大腸桿菌、流感嗜血桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、砂眼披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、豬披衣菌、鼠型沙眼披衣菌、鸚鵡披衣菌、肺炎披衣菌、獸類披衣菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、淋病雙球菌、沙雷氏桿菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變型桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯士菌、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌和普羅非登斯菌。
在一些實施態樣中，本發明關於其中感染係由一或多種選自下列的厭氧性微生物所引起或涉及該等微生物之方法：脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通擬桿菌、產氣莢膜桿菌和梭桿菌屬。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物腸球菌屬係選自萬古黴素易感性分離物和萬古黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物大腸桿菌 係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物流感嗜血桿菌為β-內醯胺酶陽性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物雷伯氏肺炎桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物產酸克雷伯士菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物金黃色葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物表皮葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物肺炎鏈球菌係選自青黴素易感性分離物和青黴素抗藥性分離物之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於其中微生物淋病雙球菌係選自易感性和抗藥性分離物(包括例如頭孢曲松(ceftriaxone)抗藥性、環丙沙星(ciprofloxacin)抗藥性和阿奇黴素(azithromycin)抗藥性分離物)之方法。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動 物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，其中該微生物感染係由一或多種能夠用作為生物武器的微生物所引起或涉及該微生物，例如其中一或多種微生物係選自炭疽桿菌(Bacillus anthracis)和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌(Franciscella tularensis)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)、鼻疽伯克霍得菌(Burkholderia mallei)和類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)。
在一些實施態樣中，本發明至少部分關於用於預防個體的微生物(例如細菌)感染之方法的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組成物，其中感染係由一或多種能夠用作為生物武器的微生物所引起或涉及該微生物，例如其中一或多種微生物係選自炭疽桿菌和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌、鼠疫耶氏菌、鼻疽伯克霍得菌和類鼻疽伯克氏菌。
在一些實施態樣中，本發明至少部分關於用於降低個體的微生物(例如細菌)感染風險之方法的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組成物，其中感染係由一或多種能夠用作為生物武器的微生物所引起或涉及該微生物，例如其中一或多種微生物係選自炭疽桿菌和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌、鼠疫耶氏菌、鼻疽伯克 霍得菌和類鼻疽伯克氏菌。
在一些實施態樣中，本發明至少部分關於用於延遲個體的微生物(例如細菌)感染發作之方法的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或其醫藥組成物，其中感染係由一或多種能夠用作為生物武器的微生物所引起或涉及該微生物，例如其中一或多種微生物係選自炭疽桿菌和多重抗藥性(MDR)炭疽桿菌、土倫病法蘭西斯氏菌、鼠疫耶氏菌、鼻疽伯克霍得菌和類鼻疽伯克氏菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防人類或動物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途，其中微生物感染係選自由下列所組成之群組：皮膚感染、革蘭氏陽性感染、革蘭氏陰性感染、院內感染肺炎(nosocomial pneumonia)、社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia)、後病毒肺炎、醫院獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎、呼吸道感染(諸如慢性呼吸道感染(CRTI))、急性骨盆器官感染、複雜性皮膚及皮膚結構感染、皮膚及軟組織感染(SSTI)(包括非複雜性皮膚及軟組 織感染(uSSTI)和複雜性皮膚及軟組織感染)、腹部感染、複雜性腹腔內感染、尿道感染、菌血症、敗血症、心內膜炎、動靜脈廔管感染、血管通路感染、腦膜炎、手術預防性(surgical prophylaxis)、腹膜感染、骨感染、關節感染、二甲苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌感染、萬古黴素抗藥性腸球菌感染、利奈唑德抗藥性有機體感染、淋病、披衣菌屬(chlamydia)和結核病。
本發明化合物可用於例如治療患有由適應之微生物的易感性分離物所引起的中度至嚴重感染之患者。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的複雜性腹腔內感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防人類或動物的複雜性腹腔內感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，複雜性腹腔內感染係選自由於大腸桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌、糞腸桿菌、奇異變型桿菌或產氣莢膜桿菌之多重微生物感染，諸如膿瘍。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動 物的複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI，亦已知為急性細菌性皮膚及皮膚結構感染或ABSSSI)，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造係用於治療、預防複雜性皮膚及皮膚結構感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，複雜性皮膚及皮膚結構感染係選自由於金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、雷伯氏肺炎桿菌、奇異變型桿菌、脆弱擬桿菌、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus species)、不解糖卟啉單胞菌或二路普雷沃爾菌的無骨髓炎之糖尿病足部感染。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的社區獲得性肺炎(CAP)，降低該肺炎風險或延遲該肺炎發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防社區獲得性肺炎、降低該肺炎風險或延遲該肺炎發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，社區獲得性肺炎係由於肺炎鏈球 菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)，包括伴隨發生的菌血症、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、黏膜炎莫拉氏菌或非典型細菌(如黴漿菌屬)的例子。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的複雜性尿道感染(cUTI)，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防複雜性尿道感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，複雜性尿道感染係選自由於大腸桿菌、伴隨發生的菌血症或雷伯氏肺炎桿菌之腎小管炎。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的急性骨盆器官感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防急性骨盆器官感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，急性骨盆器官感染係選自產後子宮內膜炎、敗血性流產和術後婦科感染，且該感染係由於選自無乳鏈球菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單 胞菌、消化鏈球菌屬和二路普雷沃爾菌之微生物。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物的院內獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關性肺炎(VAP)、降低該肺炎風險或延遲該肺炎發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎、降低該肺炎風險或延遲該肺炎發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，院內獲得性肺炎/呼吸器相關性肺炎係由於選自肺炎鏈球菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)、金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、雷伯氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)和嗜肺性退伍軍人菌之微生物。
本發明化合物或互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽亦可用於預防(prevention、prophylaxis)或降低手術部位感染。在一些實施態樣中，本發明化合物或互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可用於選擇性結腸直腸手術後。
應獲得用於細菌學檢查之適當的樣本，以分離及辨識致病有機體且測定彼等對於本發明化合物的易感性。在得知該等測試結果前，實驗性地開始以本發明化合物 或互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的治療法；一旦取得結果，則應據此調整抗微生物治療法。
為了降低抗藥性細菌的發展且維持本發明化合物或互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及其他抗細菌藥物的有效性，應只使用化合物或互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽治療或預防經證實或高度懷疑由易感性細菌所引起之感染。當取得培養及易感性資訊時，在選擇或修飾抗細菌治療法時考量該等資訊。在缺少該等數據時，區域性流行病學及易感性型態(susceptibility pattern)可助於治療法的經驗選擇。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物中由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，好氧或兼性革蘭氏陽性微生物係選自：金黃色葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)、肺炎鏈球菌(青黴素易感性和抗藥性分離物)、腸球 菌屬(萬古黴素易感性和抗藥性分離物)、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌和表皮葡萄球菌(二甲苯青黴素易感性和抗藥性分離物)。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物中由於好氧及兼性革蘭氏陰性微生物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防由於好氧或兼性革蘭氏陽性微生物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，好氧及兼性革蘭氏陰性微生物係選自：大腸桿菌[包括廣效性β-內醯胺酶(ESBL)和雷伯氏肺炎桿菌(KPC)產生之分離物]、流感嗜血桿菌(包括β-內醯胺酶陽性分離物)、雷伯氏肺炎桿菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、弗氏檸檬酸桿菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、摩氏摩根菌、沙雷氏桿菌、綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌、黏膜炎莫拉氏菌、奇異變型桿菌、克氏檸檬酸桿菌、副流感嗜血桿菌、產酸克雷伯士菌(包括ESBL和KPC產生之分離物)、普通變形桿菌、雷氏普羅威登斯菌和普羅非登斯菌。
在一些實施態樣中，本發明關於治療、預防人類或動物中由於厭氧性微生物的微生物感染，降低該感染風險或 延遲該感染之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防由於厭氧性微生物的微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，厭氧性微生物係選自：脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、梭狀梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、不解糖卟啉單胞菌、二路普雷沃爾菌、普通類桿菌(Bacteroides vulgates)、產氣莢膜桿菌和梭桿菌屬。
在一些實施態樣中，本發明關於治療人類或動物的微生物感染或降低該感染風險之方法，其包含將有效量的本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽投予人類或動物，或關於本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造治療、預防微生物感染，降低該感染風險或延遲該感染發作的藥劑之用途。
在一些實施態樣中，微生物為嗜肺性退伍軍人菌。
在一些實施態樣中，微生物腸球菌屬係選自萬古黴素易感性分離物和萬古黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物大腸桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離 物。在一些實施態樣中，微生物流感嗜血桿菌為β-內醯胺酶陽性分離物。在一些實施態樣中，微生物雷伯氏肺炎桿菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物。在一些實施態樣中，微生物產酸克雷伯士菌係選自廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生之分離物和克雷伯肺炎桿菌碳青黴烯酶(KPC)產生之分離物。在一些實施態樣中，微生物金黃色葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物表皮葡萄球菌係選自二甲苯青黴素易感性分離物和二甲苯青黴素抗藥性分離物。在一些實施態樣中，微生物肺炎鏈球菌係選自青黴素易感性分離物和青黴素抗藥性分離物。
在一些實施態樣中，本文所揭示之方法或用途為治療經受手術程序或侵入性醫療程序之個體的方法或用途。此等個體可被認為需要治療由於手術程序或侵入性醫療之感染、降低該程序感染之風險或預防該感染之方法。此等個體亦可被認為需要手術前預防。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之方法、用途或化合物，其中化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的量包含0.1mg至1500mg。
在一些實施態樣中，本發明關於本文所揭示之方法、用途或化合物，其中化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽係經耳、經眼、經鼻、 經口、非經腸、局部或經靜脈內投予。
在一些實施態樣中，本發明關於合成本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的方法。
在一些實施態樣中，本發明關於含有本文所揭示之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽的醫療裝置。在一些實施態樣中，裝置為支架。
3.本發明化合物之合成
本發明化合物可使用領域認可的技術合成，諸如那些在US 2012-0220566、WO 2012/173689或PCT/US2014/054869中所述之技術，將每一該等內容整體以引用方式併入本文。因此獲得的化合物可進一步純化，例如藉由快速管柱層析術、高性能液相層析術、結晶或任何已知的純化方法。
在一個實施態樣中，本發明化合物可根據下列的合成流程1至3合成：
參考流程1：
步驟1：將(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1)與醛(2)反應以得到(3)。在一些實施態樣中，反應係在溶劑(例如二氯甲烷)中進行。在一些實施態樣中，反應係在約30℃至約50℃(例如40℃)之溫度下進行。在一些實施態樣中，反應係在鹼的存在下進行(例如碳酸銫)。
步驟2：將中間物(3)與溴化烯丙基反應以獲得(4)。在一些實施態樣中，反應係在溶劑(例如N-N’-二甲基甲醯胺)中進行。在一些實施態樣中，反應係在活化鋅的存在下進行。
步驟3：將中間物(4)與碘丙烯酸酯(5)反應以得到(6)。在一些實施態樣中，反應係在觸媒的存在下進行。在一些實施態樣中，觸媒為Pd(PPh3)4。
步驟4：將中間物(6)與鹼反應以供給(7)。在一些實施態樣中，鹼為碳酸銫。在一些實施態樣中，反應係在溶劑(例如N-N’-二甲基甲醯胺)中進行。
步驟5：中間物(7)與還原劑反應以獲得(8)。在一些實施態樣中，還原劑為DIBAL。
步驟6：將中間物(8)與含疊氮化物之試劑反應以獲得(9)。在一些實施態樣中，含疊氮化物之試劑為疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。在一些實施態樣中，反應係在鹼(例如DBU)的存在下進行。在一些實施態樣中，反應係在約40℃至約120℃(例如約80℃)之溫度下進行。
步驟7：將中間物(9)以酸(例如HCl)處理以移除第三丁基亞磺醯基輔助基團。將所得含NH之中間物與保護基(例如Cbz-Cl)反應以得到中間物(10)。
步驟8：將中間物(10)與三苯膦反應以還原疊氮化物基團。在一些實施態樣中，反應係在約35℃至約75℃(例如約55℃)之溫度下進行。將所得含NH2之中間物與保護基(例如Boc酐)反應以得到(11)。
步驟9：將中間物(11)與雙頻哪醇合二硼烷(bispinacolatodiborane)反應以獲得(12)。在一些實施態樣中，反應係在觸媒(例如PdCl2(dppf)．CH2Cl2)的存在下進行。在一些實施態樣中，反應係在溶劑(例如二甲亞碸 (DMSO))中進行。在一些實施態樣中，反應係在鹼(例如乙酸鉀)的存在下進行。
步驟10：將中間物(12)與5-碘胞嘧啶反應以得到游離胺中間物。在一些實施態樣中，反應係在觸媒及配體(例如單水合乙酸銅及四甲基乙二胺)的存在下進行。將游離胺中間物與保護基(例如苯甲酸酐)反應以得到(13)。
步驟11：將中間物(13)與(14)反應以得到經保護之中間物。在一些實施態樣中，反應係在薗頭(Sonogashira)偶合條件下反應。在一些實施態樣中，反應係在觸媒(例如Pd(PPh3)4及CuI)及配體(例如N-N-二異丙基乙胺)的存在下進行。將經保護之中間物在醇(例如甲醇)的存在下水解以得到(15)。
步驟12：將中間物(15)與酸(例如HCl)反應以得到(16)。在一些實施態樣中，反應係在木炭-矽硫醇(siliathiol)的存在下進行。
步驟13：將中間物(16)與乙氧基亞胺(18)反應成經保護之中間物。在一些實施態樣中，反應係在二異丙基乙胺(DIPEA)的存在下進行。將所得經Cbz保護之中間物與酸(例如在乙酸中的HBr或HBr溶液)反應以得到(17)。
可使用以下文顯示之2’代替2開始的類似流程，以獲得其中W為N之式(I)或式(II)化合物。
參考流程2：
將經取代之乙腈(19)與乙醇在酸(例如HCl)的存在下反應以獲得(18)。在一些實施態樣中，反應係在0℃下進行。在一些實施態樣中，反應係在有機溶劑(例如1,4-二烷)中的4N HCl溶液中進行。
參考流程3：
步驟1：將醇(30)與含疊氮化物之試劑反應以獲得疊 氮化物(31)。在一些實施態樣中，含疊氮化物之試劑為NaN3。在一些實施態樣中，將醇(30)在與NaN3反應前先與甲烷磺醯氯反應。
步驟2：將疊氮化物(31)與三苯膦反應以還原疊氮化物基團且獲得含游離胺之中間物。將含游離胺之中間物與保護基(例如Cbz-Cl)反應以得到(32)。
步驟3：將烯烴(32)與硼試劑(例如9-BBN)反應以獲得硼中間物，其進一步與溴苯(33)反應以得到(34)。在一些實施態樣中，反應係在觸媒(例如Pd(PPh3)4)的存在下進行。在一些實施態樣中，反應係在約40℃至約80℃(例如約60℃)之溫度下進行。
步驟4：將溴苯(34)與乙炔試劑(例如TMS-乙炔)反應以得到(14)。在一些實施態樣中，反應係在鹼(例如K2CO3)的存在下進行。
在一些實施態樣中，中間物14可使用類似於那些在PCT/US2014/054869及US臨時申請案61/875,643中所述之方及程序製備，將彼之揭示內容整體以引用方式併入本文。
不意欲限制在上述流程中所示之特定方法及化合物。在本文流程中的化學結構描述特此與本文化合物式中的對應位置之化學基團定義(部分、原子等)相稱定義之變體，無論是否以相同的可變名稱辨識(亦即R1、R2、R3等)。用於合成另一化合物之化合物結構中的化學基團之適用性係在一般熟習本技術領域者的知識範圍。
合成本文之式的化合物之額外方法及彼之合成前驅物(包括那些未明確地顯示於本文流程中的路徑內之前驅物)係在一般熟習本技術之化學家的措施範圍內。在合成可用的化合物之合成化學轉變及保護基團之方法(保護及去保護)為本技術中已知且包括例如那些說明於Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；Fieser L等人之Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及Paquette L,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及彼等後續的版本中。
4.本發明化合物之特徵
以上述方法設計、選擇及/或最優化之化合物在一經生產時可使用那些熟習本技術領域者已知的各種檢定法特徵化，以測定化合物是否具有生物活性。例如，可將分子以習知檢定法特徵化，包括但不限於那些下述檢定法，以測定該等分子是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高產出量篩選加速使用此等檢定法的分析。結果有可能快速篩選本文所揭示之分子作為例如抗癌、抗細菌、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒劑之活性。亦有可能使用本技術中已知的技術檢定化合物如何與核糖體或核糖體次單元交互作用及/或有效作為蛋白質合成調節劑 (例如，抑制劑)。用於進行高產出量篩選的通用方法說明於例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；及美國專利案號5,763,263號中。高產出量檢定法可使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於那些下述者。
(1)表面結合研究。各種結合檢定法可用於篩選新型分子之結合活性。一種方法包括表面電漿子共振(SPR)，可使用其評估關注之分子關於核糖體、核糖體次單元或其片段之結合性質。
SPR方法係即時測量在通過產生量子-機械表面電漿子的二或多種巨分子之間的交互作用。一種裝置(來自Pharmacia Biosensor,Piscataway,N.J.的BIAcore Biosensor RTM)提供多色光之聚焦光束至金膜(提供作為可棄式生物感應器〝晶片〞)與可由使用者調節的緩衝間隔之間的界面。將由羧酸化聚葡萄糖(提供關注之分析物共價固定的基質)所組成之100奈米厚的〝水凝膠〞與金膜連接。當聚焦光與金膜的游離電子團交互作用時，則增強電漿子共振。使所得反射光於光譜上耗損波長，最優地釋放共振。BIAcore係藉由分離反射之多色光成為其組份波長(藉助於稜鏡)且測定經耗損之頻率而建立光學界面，其精確地記述所產生之表面電漿子共振的表現。當如上文設計時，則電漿子共振(且因此耗損光譜)對漸逝場(其大致對應於水凝膠的厚度)之質量具有易感性。若交互作用配對的一種組份經固定至水凝膠且交互作用夥伴係通過緩衝間隔提供， 則在兩種組份之間的交互作用可以漸逝場中的質量累積及其對應之電漿子共振效應(如以耗損光譜所測量)為基礎即時測量。此系統容許快速且敏感的即時測量分子交互作用，不需要標記任一種組份。
(2)螢光極化。螢光極化(FP)為一種可輕易地應用於蛋白質-蛋白質、蛋白質-配體或RNA-配體交互作用之測量技術，以導出兩種分子之間的締合反應之IC50及Kd。在此技術中，將關注之分子之一與螢光團共軛。這通常為系統中較小的分子(在此例子中為關注之化合物)。將含有配體-探針共軛物及核糖體、核糖體次單元或其片段二者之樣品混合物以垂直的極化光激發。光係由探針螢光團吸收且在短時間之後再發射。測量發射光之極化程度。發射光之極化係取決於許多因素而定，但是最重要是溶液的黏度及螢光團的視分子量。以適當的控制使發射光之極化程度的變化僅取決於螢光團的視分子量變化，其依次取決於探針-配體共軛物是否不存於溶液中或與受體結合。以FP為基礎之結合檢定法具有許多重要的優勢，包括在真正的均質平衡條件下測量IC50及Kd，分析速度與自動化之便利設施，及在混濁的懸浮液與有色溶液中的篩選能力。
(3)蛋白質合成。除了以前述的生化檢定法特徵化以外，亦設想關注之化合物可以核糖體或核糖體次單元之功能活性調節劑(例如蛋白質合成抑制劑)特徵化。
此外，更特定的蛋白質合成抑制檢定法可藉由以下方式進行：將化合物投予整個有機體、組織、器官、細胞 器、細胞、細胞或次細胞萃取物或純化之核糖體製劑且藉由測定例如其抑制蛋白質合成之抑制常數(IC50)以觀察其藥理及抑制性質。可進行併入3H白胺酸或35S甲硫胺酸或類似的實驗以研究蛋白質合成活性。在關注之分子存在下的細胞中之蛋白質合成量或速度的變化表明分子為蛋白質合成調節劑。蛋白質合成速度及量的降低表明分子為蛋白質合成抑制劑。
(4)抗微生物檢定法及其他評估。此外，可基於細胞水平檢定化合物的抗增生或抗感染性質。例如，在標的有機體為微生物時，關注之化合物的活性可藉由關注之微生物在含有或缺少化合物之培養基中的生長來檢定。生長抑制可為分子可作為蛋白質合成抑制劑起作用的指標。更特定言之，關注之化合物對抗細菌病原體的活性可藉由化合物抑制限定之人類病原體菌株生長的能力來證明。出於此目的，可將細菌株小組聚集以包括各種標的病原體物種，一些含有經特徵化之抗藥機制。使用此等有機體小組容許測定不僅關於效力及光譜，且亦以排除抗藥機制之觀點的結構-活性關係。
(5)轉譯-僅用於核糖體蛋白質生產之檢定法係使用純化之70S核糖體，相應於含有支持蛋白質轉譯所必要之生物分子及mRNA編碼之螢火蟲螢光素酶或另一蛋白質報導體的S100萃取物。所得發光信號係與蛋白質轉譯成比例且以發光檢定盤讀取機(亦即Victor2V Multilabel Reader)測定。此檢定法係在檢定中不同濃度之可能的轉譯抑制劑 進行。利用適當的軟體(亦即具有單位點結合競爭模式的MDL Assay Explorer)使用所得數據計算化合物之IC50抑制值。
可測定本發明化合物的試管內活性。通常進行抗微生物測試以測定最小抑制濃度(MIC)。最小抑制濃度(MIC)係根據臨床及實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)所概述之程序以100微升之最終體積的微稀釋法測定。參考菌株的性能標準係在相同的實驗設計內評定以維持定量控制。參見例如臨床實驗室標準協會：用於好氧生長之細菌的稀釋抗微生物易感性試驗之方法M7-A8。核准之標準-第八版；Wayne,PA：CLSI；2008年12月；及臨床實驗室標準協會：用於抗微生物易感性測試M100-S20的性能標準；核准之標準-第二十版；Wayne,PA：CLSI；2010年六月。
例如，瓊脂-稀釋MIC檢定法可使用下列程序運作。將欲測試之分離物的純培養物在35℃至36.5℃下在富含CO2(5%)氛圍中於巧克力瓊脂上生長16至18小時。將單離的菌落(或來自培養盤上生長不密集區域的細胞)使用棉籤或細菌學用迴圈懸浮於5毫升食鹽水中。接著調整懸浮液密度以含有與0.5 McFarland BaSO4混濁度標準物相比的108菌落形成單位(CFU)/ml。接著將此懸浮液在MH培養液中經以1：10稀釋以給出107CFU/ml。使用多通道吸管分配0.002mL細菌懸浮液滴於培養基表面上，亦即104CFU。接種每一含有培養基之抗生素組的培養盤加上巧克力瓊脂 或GCS培養基之培養盤(作為測定所有分離物生長的對照物)。將接種之培養盤在室溫下經約15分鐘空氣乾燥。接著將培養盤倒置且在35℃至36.5℃下在富含CO2(5%)氛圍中培育24小時。接著就生長檢查培養盤。
可進行的另一試管內檢定法為時間-殺菌動力學檢定法。可使用此檢定法以時間-殺菌方法測定殺細菌活性，如以臨床實驗室標準協會所述。例如，將欲測試之化合物以2X至32X之MIC濃度(例如使用本文所述之檢定法測定)添加至試驗燒瓶中。一旦溶解時，將化合物在Giolitti Cantoni(GC)培養液中稀釋成具有25x所欲最終濃度的1毫升體積；準備含有1毫升GC培養液而沒有化合物的燒瓶作為生長對照物。製備試驗有機體的0.5 McFarland等效物，在預溫熱的GC培養液中以1：200稀釋，且在暴露於試驗化合物前，在富含5% CO2之氛圍中於35℃下培育30分鐘。在預培育30分鐘後，移出24毫升且就25毫升最終體積而添加至各試驗燒瓶中。自生長對照燒瓶移出樣品，在磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)中稀釋且鋪設在巧克力瓊脂(CA)上以確認約5x105CFU/mL之接種物。接著在1、2、4、6、8和24小時自所有燒瓶移出樣品，在PBS中稀釋且鋪設在CA上以測定在各燒瓶中的存活細胞數。將培養盤計數量在富含5% CO2之氛圍中於35℃下培育48小時且計算菌落數。接著以培養盤計數製圖。
化合物的抗微生物及其他藥物性質可在哺乳動物活體內檢定法進一步評估，諸如小鼠或兔腹膜炎感染模式、皮 膚及軟骨組織模式(常被稱為大腿模式)或小鼠肺炎模式。有那些熟習本技術領域者已知的敗血症或器官感染模式。該等效力模式可用作為評估方法的一部分且可在人類中用作為潛在效力之指南。端點可自減少細菌載量改變至致命率。就後者的終點而言，結果常以PD50值或保護50%之動物免於死亡之藥物劑量表示。
為了進一步評定化合物的似藥物性質，亦可使用重組的人類酵素系統或更複雜的系統(如人類肝微粒體)測量細胞色素P450酵素及第II期代謝酵素活性之抑制量度。再者，亦可評定作為該等代謝酵素活性之基質的化合物。該等活性可用於測定化合物引起藥物-藥物交互作用或產生保留或具有沒用的抗微生物活性之代謝物的潛力。
為了取得具有經口生物利用率之化合物的潛力評估，亦可進行溶解度及Caco-2檢定法。後者為來自人類上皮的細胞株，其容許測量藥物攝取及通過常在配備有1微米薄膜的24槽孔微滴定盤之槽孔內生長的Caco-2細胞單層。可在單層的底側面上測量游離藥物濃度，以評定可通過腸單層之藥物量。必須適當的控制以確保單層完整性及間隙接點的緊密性。使用此相同的系統可取得以P-糖蛋白質媒介之流出量的評估。P-糖蛋白質為定域至細胞頂膜的幫浦，形成極化單層。此幫浦可取消跨越Caco-2細胞膜的主動或被動攝取，導致較少的藥物通過腸上皮層。該等結果常連同溶解度測量一起進行且已知該兩種因素促成在哺乳動物中的經口生物利用率。使用傳統的藥物動力學實驗在動物 及最終在人類中的經口生物利用率之測量係測定絕對經口生物利用率。
亦可使用實驗結果建立有助於預測促成似藥物性質之物理-化學參數的模式。當驗證此種模式時，可歸納出增加模式可預測性的可信度之實驗方法。
(5)動物藥理學及毒物學。可在熟知的動物模式中評估本發明化合物的效力。下表提供用於各種感染適應症的代表性動物模式。
用於複雜性皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)之動物模式： 在嗜中性球低下症的雌性CD-1小鼠之大腿中的克雷伯氏肺炎桿菌1705966之鼠類皮膚及軟組織感染模式
此模型可用於評定本發明化合物在使用雌性ICR(CD-1)小鼠的克雷伯氏肺炎桿菌1705966嗜中性球低下症之小鼠大腿感染模型中的效力。
研究設計：
物種：雌性ICR(CD-1)小鼠，8至9週齡，重25至29g。
接種原：克雷伯氏肺炎桿菌17059663係自冷凍存量(stock)劃線(streak)至血瓊脂(Blood agar)上(胰蛋白酶大豆瓊脂+5%羊血)，BD，#221261)且在35℃下經隔夜培育。在隔夜培育後，將足以測量OD625=0.990之細菌(約1個全接種環)自盤轉移且稀釋至10ml預溫熱之Mueller-Hinton培養液中。將此培養物進一步以1：1000稀釋至預溫熱之MH培養液中且在35℃下以搖動生長約2小時。以0.1mL的1：1000稀釋之培養物注射至吸入麻醉劑異氟醚(isoflurane)之各小鼠的兩個尾骨大腿肌。
在第4天(150毫克/公斤)及第1天(100毫克/公斤)經腹膜內(I.P.)投予之環磷醯胺單水合物誘發嗜中性球低下症。
媒劑：0.9%氯化鈉
配量：在細菌接種後2及8小時以0.2ml體積之適當劑量的欲測試之化合物給予治療組的各小鼠。
時間點：
對照組：0、2、6和24小時
治療組：24小時
取樣：在每一時間點以2或3隻小鼠經由CO2安樂死且切除及均質化彼之尾骨大腿肌。將大腿肌放入Stomacher過濾袋中的5ml無菌PBS中且以MicroBiomaster80(Brinkmann)經60秒標準設定均質化，且依照標準程序在96槽孔盤中進行1：10稀釋。將各稀釋液的25ul等分試樣以及均質物放置在血瓊脂盤上且在35℃下培育，以測定經一段時期的CFU/毫升。在經隔夜培育後計數菌落。
用於敗血症之動物模式： 鼠科腹膜炎模式(大腸桿菌、克雷伯氏肺炎、糞腸球菌、MRSA)
使用此模式評估在使用雌性Swiss Webster小鼠的腹膜炎模式中以本發明化合物皮下治療(SC)對大腸桿菌ATCC 25922生長之效應。
對照組：
陰性：僅接種原
接種原媒劑腹膜內
陽性：環丙沙星
研究設計：
物種：雌性Swiss Webster小鼠
接種：藉由以下方式製得大腸桿菌ATCC 25922：將1ml(4/6/07)存量添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：10)，接著將1ml(1：10)添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：100)，接著將1ml(1：100)添加至9ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：1000)，接著將2.5ml(1：1000)添加至122.5ml 0.25%啤酒酵母中以製成(1：50,000)，每隻小鼠以1ml於腹膜內接種(IP)。
投予途徑：SC
配量：用於本發明化合物之媒劑：食鹽水或在水中的10% Captisol中的50mM磷酸鈉緩衝液，pH=7.2。
劑量投予：在細菌接種後30分鐘開始Q3H x 3
研究期間：24小時。0.25%啤酒酵母萃取液(BYE)：以11/12/09(批號2158K，MP Biomedicals)製備之稀釋液2%，25ml 2%+175ml 1x PBS。
結果測量：來自腹膜洗液及脾臟均質物的菌落形成單元，及來自洗液、脾臟均質物及血漿之藥物量。
在小鼠以CO2麻醉的同時經由心臟穿刺收集血液。將全血樣本放入肝素化微量離心管中且保持在濕冰上，直到離心為止(4分鐘，@ 14,000rpm)。將血漿轉移至乾冰上的96深槽孔架且儲存在-20℃下。在收集血液後立即以25G針頭注射2ml無菌PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水)至腹膜腔中。溫和地按摩下腹部且開出小切口以容許進入腹膜腔。使用 無菌技術收集腹膜洗液，以1：10連續稀釋，鋪設在血瓊脂盤上且在35℃下經隔夜培育。
收獲脾臟，且將其放入Stomacher過濾袋中的1ml無菌PBS中且以MicroBiomaster80(Brinkmann)經60秒標準設定均質化，且進行1：10稀釋。將25μl各稀釋液以及均質物放置在血瓊脂盤上且在35℃下培育，以測定經一段時期的CFU/毫升。在經隔夜培育後，計數菌落。
其他的動物模式
同樣地，可將其他的動物感染模式用於醫院獲得性肺炎(HAP)/呼吸器相關性肺炎(VAP)、複雜性尿道感染(cUTI)和嗜中性球低下發燒。
5.調配物及投予
本發明組成物及方法可藉由使用遞送工具(例如任何適合的載劑)遞送本發明化合物而予以實施。活性化合物劑量、投予模式及適合的載劑使用係取決於意欲之患者或個體及靶定之微生物(例如標的細菌有機體)而定。根據本發明之化合物於人類醫療用途及獸醫用途二者之調配物通常包括此等化合物與醫藥上可接受之載劑的締合。
載劑應為〝可接受的〞，其意義為與本發明化合物可相容且對接受者無害。在此方面，醫藥上可接受之載劑意欲包括與藥物投予可相容的任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、延遲吸收劑及類似者。補助性活性化合物(根 據本發明所辨識或設計者及/或本技術所知者)亦可合併入組成物中。在一些實施態樣中，一些調配物係藉由使化合物與液體載劑或細碎的固體載劑或二者締合且接著若必要時將產物定形成所欲調配物而製得。
本發明之醫藥組成物應調配成與其意欲之投予途徑可相容。溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝液，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋葡萄糖。pH可以酸或鹼調整，諸如氫氯酸或氫氧化鈉。
用於非經腸投予之調配物亦可包括用於經頰投予之甘胺膽酸鹽、經直腸投予之甲氧基水楊酸鹽或經陰道投予之檸檬酸。非經腸製劑可密封於由玻璃或塑膠製成的安瓶、可棄式注射器或多重劑量小瓶中。用於直腸投予之栓劑亦可藉由將藥物與無刺激的賦形劑混合而製得，諸如椰子油、其他的甘油酯或在室溫下為固體及在體溫下為液體的其他組成物。調配物亦可包括例如聚烷二醇(諸如聚乙二醇)、植物來源油和氫化萘。用於直接投予之調配物可包括甘油和其他高黏性組成物。其他可能有用於該等藥物之非經腸載劑包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的灌注系統和脂質體。用於吸入投予之調配物可含有例如作為賦形劑的乳糖，或可為含有例如聚氧乙烯-9- 月桂醚、甘胺膽酸鹽和脫氧膽酸鹽之水性溶液，或呈鼻滴劑形式投予之油性溶液，或作為鼻內施予之凝膠。保留灌腸(retention enema)亦可用於直腸遞送。
適合於經口投予的本發明調配物可呈下列形式：離散單元，諸如膠囊、明膠膠囊、囊袋、錠劑、喉錠或菱形錠，各者含有預定量藥物；粉末或顆粒調配物；呈水性液體或非水性液體的溶液或懸浮液；或水包油型乳液或油包水型乳液。藥物亦可呈球劑、膏劑或糊劑形式投予。錠劑可藉由壓製或模製藥物與隨意的一或多種附加成分而製成。壓製之錠劑可藉由在適合的機器中壓製以結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑隨意地混合之呈自由流動形式的藥物(諸如粉末或顆粒)而製得。模製之錠劑可藉由在適合的機器中模製粉末狀藥物與經惰性液體稀釋劑濕潤之適合的載劑之混合物而製成。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑。以經口治療投予為目的，可以賦形劑併入活性化合物。用作為漱口劑的使用液體載劑製備之經口組成物包括在液體載劑中的化合物，並經口施予且漱口及吐出或吞下。可包括醫藥上可相容的結合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸粒、膠囊、喉錠及類似者可含有下列成分中任一者或具類似性質的化合物：結合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸 如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橘子調味料。
適合於可注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液(在可溶於水時)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液或無菌粉末。用於靜脈內投予之適合的載劑包括生理食鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)。其在製造及儲存條件下應為穩定的且應以對抗微生物(諸如細菌和真菌)之污染作用予以保存。載劑可為溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及彼等之適合的混合物之分散介質。適當的流動性可藉由例如使用包膜(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持必需的粒徑及藉由使用界面活性劑而維持。在許多例子中，較佳的是包括等張劑於組成物中，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)和氯化鈉。可注射組成物的延長吸收可藉由包括延長吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)於組成物中而達成。
無菌可注射溶液可藉由將必需量的活性化合物與依要求的上文列舉的成分之一或組合併入適當的溶劑中，接著過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將活性化合物併入含有基本的分散介質及來自那些上文列舉之必需的其他成分之無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其得到活性成分加上來自其先前無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
適合於關節內投予之調配物可呈藥物的無菌水性製劑形式，該藥物可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質體調配物或生物可降解的聚合物系統亦可用於呈示關節內及經眼投予二者之藥物。
適合於局部投予之調配物(包括眼睛治療)包括液體或半液體製劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、敷料、水包油型或油包水型乳液(諸如乳霜)、軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液(諸如滴劑)。用於局部投予皮膚表面之調配物可藉由將藥物以皮膚可接受之載劑分散而製得，諸如洗劑、乳霜、軟膏或皂。有用的是能夠在皮膚上形成膜或層以定域化施予且禁止移動之載劑。用於內部組織表面的局部投予之劑可分散於液體組織黏著劑或已知增強對組織表面吸附的其他物質中。例如，可使用羥基丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液獲利。另一選擇地，可使用組織包膜溶液，諸如含果膠調配物。
可以噴霧罐、噴灑器或霧化器分配之吸入粉末(自推進(self-propelling)或噴霧調配物)用於吸入性治療。此等調配物可呈用於自粉末吸入裝置的肺部投予之細粉末形式或為自推進式粉末分配調配物。在自推進式溶液及噴霧調配物的例子中，該效應可藉由選擇具有所欲噴霧特徵的閥(亦即能夠產生具有所欲粒徑的噴霧)或藉由併入活性成分作為具有粒徑受控制的懸浮粉末而達成。以吸入投予之化合物亦可自含有適合的推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或分配器或自噴灑器以氣懸噴霧形 式遞送。
全身性投予亦可為經黏膜或經皮方式。可將適合於欲滲透之障壁的滲透劑用於經黏膜或經皮投予之組成物中。此等滲透劑可包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑和膽鹽。經黏膜投予可通過使用鼻噴霧劑或栓劑而達成。用於經皮投予之活性化合物通常調配成軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可以防止化合物免於自身體快速排除之載劑製備，諸如控制型釋放調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用生物可降解的生物可相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。亦可使用脂質體懸浮液作為醫藥上可接受之載劑。
經口或非經腸組成物可經調配成容易投予及劑量均勻的劑量單元形式。劑量單元形式係指適合於欲治療之個體的單元劑量之物理離散單元；各單元含有經計算與必需的醫藥載劑締合以產生所欲治療效應之預定量的活性化合物。本發明之劑量單元形式的規格係由活性化合物的獨特特徵和欲達成之治療效應及在化合用於治療個體的此等活性化合物之技術中固有的限制所規定且直接取決於該等規定。此外，可以週期性快速濃注投予，或可藉由自外部貯槽(例如靜脈輸注袋)經靜脈內、肌肉內或腹膜內投予而進行更連續投予。
在希望黏著於組織表面時，組成物可包括分散在纖維 蛋白原-凝血酶或其他生物黏著劑中的藥物。接著可將化合物塗抹、噴霧或以其他方式施予所欲組織表面。另一選擇地，藥物可經調配而以例如有效量非經腸或經口投予人類或其他動物，例如提供適當的藥物濃度至標的組織經足以誘發所欲效應的時間之量。
在活性化合物欲用作為移植程序的一部分時，其可在自捐贈者移除組織或器官前提供至欲移植之活組織或器官。可提供化合物至捐贈宿主。另一選擇地或另外，一旦自捐贈者移除時，可將器官或活組織放入含有活性化合物的保存溶液中。在所有的例子中，活性化合物可直接投予所欲組織，如注射至組織，或可使用本文所揭示之方法及調配物中任一者經口或非經腸投予而全身性提供。在藥物包含組織或器官保存溶液的一部分時，可使用任何市場上可取得的保存溶液獲利。例如，在本技術中已知有用的溶液包括柯林斯(Collins)溶液、威斯康辛(Wisconsin)溶液、貝爾澤(Belzer)溶液、優柯林斯(Eurocollins)溶液及乳酸化林格(Ringer)氏溶液。
活性化合物的有效劑量通常係在約0.1至約100mg/kg體重/天的範圍內，更佳為約1.0至約50mg/kg體重/天。所投予的量亦可能取決於如手術或侵入性醫療程序、患者的整體健康狀態、所遞送之化合物的相關生物效力、藥物的調配物、在調配物中存在的賦形劑和其類型及投予路徑之類的變數而定。亦應瞭解可增加所投予之初始劑量超過上限值以迅速地達成所欲血液濃度或組織濃度，或初始劑量 可小於最優值。
活性化合物的非限制性劑量包含每一配量約0.1至約1500mg。
如一般熟習本技術領域者所瞭解，通常當劑量係以醫藥活性說明時，則劑量係基於親體或活性部分給出。因此，若使用親體或活性部分的鹽、水合物或其他形式時，則進行化合物重量的對應調整，儘管劑量仍以所遞送之親體或活性部分為基礎述及。作為非限制性實例，若關注之親體或活性部分為具有250之分子量的單羧酸且若希望以相同的劑量遞送酸之單鈉鹽，則進行調整以確認單鈉鹽將具有約272之分子量(亦即減去1個H或1.008之原子質量單元及加上1個Na或22.99之原子質量單元)。因此，250mg劑量之親體或活性化合物將對應於約272mg單鈉鹽，其亦將遞送250mg親體或活性化合物。換言之，約272mg單鈉鹽將等於250mg劑量之親體或活性化合物。
調配物實施例 IA. 用於靜脈內投予之調配物
用於靜脈內投予之此調配物係由以下方式調配：將注射用水加熱至約60℃。接下來添加檸檬酸鈉、檸檬酸及右旋糖且攪拌直到溶解為止。將抗微生物化合物溶液或水性漿液添加至先前的混合物中且攪拌，直到溶解為止。將混合物以攪拌冷卻至25℃。測量且若必要時調整pH。最後，若必要時，使混合物以注射用水達到所欲體積。將混合物過濾，填充至所欲容器中(小瓶、注射器、灌注容器等)，完全包裹及最終經濕熱滅菌。
此調配物可用於快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
IB. 用於靜脈內投予之調配物
用於靜脈內投予之此調配物係利用在5%右旋糖中的6.5nM酒石酸緩衝液且具有4.4之pH。此調配物可用於快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
II. 用於重組之冷凍乾燥物
另一選擇地，抗微生物化合物可以冷凍乾燥物提供，其可在靜脈內或肌肉內投予前重組。
用於50ml(灌注)投予體積的重組溶液：5%水性葡萄糖溶液。
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：3.3%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
III. 用於重組之冷凍乾燥物
用於50ml(灌注)投予體積的重組溶液：4%水性葡萄糖溶液。
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：2%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
IV. 用於重組之冷凍乾燥物
用於15ml(快速濃注)投予體積的重組溶液：3.3%水性葡萄糖溶液。
前述冷凍乾燥物可用於重組且以快速濃注或灌注之靜脈內投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
V. 用於經口投予之錠劑
將抗微生物化合物(相當於所欲遞送強度的化合物中任一者，例如每一錠劑50至1500mg)與1/3之微晶纖維素 NF及1/2之無水乳糖NF在帶狀摻合器中以20RPM預混合5分鐘。將剩餘2/3之微晶纖維素NF及剩餘1/2之無水乳糖NF添加至預混合物中。將其以20RPM摻合10分鐘。將交聯羧甲基纖維素鈉添加至摻合之粉末中且以20RPM混合5分鐘。最後將硬脂酸鎂以通過90網目篩添加至混合物中且以20RPM再摻合5分鐘。將潤滑之混合物壓縮以提供500mg活性成分之錠劑。
該等錠劑可用於經口投予患者，以治療和預防感染、降低該感染之風險或延遲該感染之發作。
6.實施例
核磁共振(NMR)光譜係在Bruker Avance 300或Avance 500光譜儀上，或在一些例子中於GE-Nicolet 300光譜儀上獲得。一般反應溶劑為高性能液相層析術(HPLC)等級或美國化學協會(ACS)等級，且如自製造商獲得的無水物，除非另有其他註記。〝層析術〞或〝以矽膠純化〞係指使用矽膠之快速(flash)管柱層析術(EM Merck，矽膠60，230-400網目)，除非另有其他註記。
本發明化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽可使用適合於當下的特殊情況之已知的化學轉變而製得。
在下列的合成實施例之實驗細節中所使用的一些縮寫經定義如下：h或hr=小時；min=分鐘；mol=莫耳(mole)；mmol=毫莫耳；M=莫耳(molar)；μM=微莫耳；g=克；μg= 微克；rt=室溫；L=公升；mL=毫升；Et2O=二乙醚；THF=四氫呋喃；DMSO=二甲基亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；i-Pr2NEt或DIPEA=二異丙基乙胺；CH2Cl2=二氯甲烷；CHCl3=氯仿；CDCl3=氘化氯仿；CCl4=四氯化碳；MeOH=甲醇；CD3OD=氘化甲醇；EtOH=乙醇；DMF=二甲基甲醯胺；BOC=第三丁氧基羰基；CBZ=苯甲氧基羰基；TBS=第三丁基二甲矽基；TBSCl=第三丁基二甲矽基氯化物；TFA=三氟乙酸；DBU=二氮雜雙環十一碳烯；TBDPSCl=第三丁基二苯基氯矽烷；胡尼格(Hunig)氏鹼=N,N-二異丙基乙胺；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；CuI=碘化銅(I)；MsCl=甲烷磺醯氯；NaN3=疊氮化鈉；Na2SO4=硫酸鈉；NaHCO3=碳酸氫鈉；NaOH=氫氧化鈉；MgSO4=硫酸鎂；K2CO3=碳酸鉀；KOH=氫氧化鉀；NH4OH=氫氧化銨；NH4Cl=氯化銨；SiO2=二氧化矽；Pd-C=鈀/碳；Pd(dppf)Cl2=二氯[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)。
依照本發明合成之例示性化合物列示於表1、表1a或表1b中。所示之粗體或破折號鍵表明在手性中心之特定的立體化學，而波浪鍵表明取代基可在任一方向上或化合物為彼等之混合物。
可製備、調配及遞送本發明化合物之鹽。為了方便起見，通常顯示化合物而未表明特定的鹽形式。
本發明化合物可使用那些熟習本技術領域者熟知的合成化學技術製成。
實施例1：化合物1至293之合成
化合物1至293可根據流程1至3所述之方法及根據類似於那些合成化合物120所述之方法和程序製得。化合物120係根據下文所述之方法合成：
化合物120之合成流程
實驗(參考用於化合物120之合成流程)：
將無水二甲基甲醯胺(214ml)中的4-溴-2-氟-苯甲醛 (1)(30.45g，150mmol)之溶液冷卻至0℃。將11.05g(157.5mmol)硫代乙酸鈉以10份經3分鐘間隔添加至此冷溶液中。在加完之後，將反應混合物在相同的溫度下攪拌20min，接著移除冷卻浴且將反應混合物再攪拌30min。添加水(250ml)且將產物以乙酸乙酯(100ml x 2)萃取。將合併的有機相以水(100ml)及食鹽水(100ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為黃色固體的34g(產率98%)2。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C8H8BrOS計算：230.9，實測值230.8。將碳酸銫(50.35g，150mmol)添加至室溫下及氬氛圍下在無水二氯甲烷(150ml)中的第三丁烷磺醯胺2a(18.36g，150mmol)及2(34.66g，150mmol)之溶液中。將混合物在40℃下攪拌約14h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物通過矽藻土墊過濾，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為黃色固體的44g(產率88%)3。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C12H17BrNOS2計算：333.9，實測值333.9。
將活化鋅(10.29g，157.5mmol)、LiCl(6.67g，157.5mmol)及水(0.127g，7.11mmol)添加至氬氛圍下在128ml無水N,N’-二甲基甲醯胺中的3(30.08g，90mmol)之溶液中，放入水浴中且攪拌5min。將溴化烯丙基(19.05g，157.5mmol)添加至此混合物中，連續劇烈攪拌1h。LCMS顯示2完全消耗。將反應混合物冷卻至0℃，緩慢地添加 乙酸乙酯(250ml)與1N水性氫氯酸(250ml)之混合物且劇烈攪拌，直到整個固體消失為止，其經約2h。將有機相分離，將水相再以乙酸乙酯(100ml)萃取一次。將合併的有機相以水(150ml)及食鹽水(150ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為棕色固體的30.77g(產率91%)4。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C15H23BrNOS2計算：376.0，實測值376.0。
將9-BBN溶液(297.6毫升在THF中的0.5M溶液，148.8mmol)經1h又30min期間逐滴添加至氬氛圍下於31ml無水THF中的4(28g，74.4mmol)之攪拌溶液中。在加完之後，將混合物再攪拌2h。LCMS顯示4完全消耗。將碘丙烯酸酯5(如本文所述製備)添加至此混合物中，且接著將混合物脫氣及以氬氣吹洗三次，隨後添加Pd(PPh3)4(2.68g，2.35mmol)。將混合物在氬氣及55℃下攪拌2h。LCMS顯示中間物完全消耗且形成產物。蒸發50% THF，添加250ml乙酸乙酯且將有機相分離。將水相以另外250ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水(150ml)及食鹽水(150ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為棕色黏性固體的35g(產率93%)6。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C22H35BrNO3S2計算：504.1，實測值504.2。
將無水碳酸銫(122.18g，375mmol)添加至至無水 二甲基甲醯胺(187ml)中的6(37.84g，75mmol)之攪拌溶液且將混合物在50℃下劇烈攪拌約17h。LCMS顯示微量的6存在，將反應混合物在相同的溫度下再攪拌3h。LCMS未顯示任何變化。將反應混合物冷卻，通過矽藻土柱塞過濾，將濾餅以100ml乙酸乙酯清洗。將300ml水添加至此溶液中且將產物以乙酸乙酯(250ml x 2)萃取。將合併的有機相以水(150ml)及食鹽水(150ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為黃色固體的28.3g(產率75%)7。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C22H35BrNO3S2計算：504.1，實測值504.2。
將DIBAL溶液(177毫升在THF中的1M溶液，177mmol)逐滴(1h又30min)添加至氬氛圍下於無水THF(147ml)中的7(29.76g，59mmol)之攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物再攪拌1h。LCMS顯示7完全消耗且形成8。將混合物冷卻至0℃，逐滴(30min，最初10毫升非常緩慢)添加洛歇爾(Rochelle)氏鹽(100毫升2N水性鹽)且留置在室溫下攪拌隔夜。添加300ml水，將有機相分離。將水相以200ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水(150ml)及食鹽水(150ml)請洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為白色固體的25.5g(產率97%)8。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C18H29BrNO2S2計算：434.1，實測值434.1。
將疊氮磷酸二苯酯(18.8g，68.6mmol)添加至0℃之溫度下及氬氛圍下於無水甲苯(140ml)中的8(20.33g，49mmol)之攪拌溶液中，接著逐滴添加DBU(10.44g，68.6mmol)。移除冷卻浴，攪拌30min，且接著將其放入溫度80℃之油浴中且攪拌約12h。LCMS顯示完成反應。將反應混合物冷卻至室溫，添加20ml水且將產物以EtOAc(100ml x 2)萃取。將合併的有機相以水(100ml x 2)及食鹽水(100ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，以獲得成為黃色黏性固體的22.5g(粗製產率99.93%)9。粗製物具有約90%純度且未進一步純化而直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C18H28BrN4OS2計算：459.1，實測值459.1。
將水性HCl(12.25毫升12N，147mmol)逐滴添加至甲醇(98ml)中的8(22.49g，~49mmol)之攪拌溶液中且將混合物在室溫下攪拌1h。LCMS顯示完成移除第三丁基磺醯基。蒸發至乾燥，溶解在THF(98ml)中，冷卻至0℃，添加Cbz-Cl(10.03g，58.8mmol)，隨後逐滴添加K2CO3溶液(98ml，2N)且將反應混合物攪拌2h。LCMS完成Cbz保護。將有機相分離；將水相以100ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水(100ml)及食鹽水(100ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為白色固體的22g(產率92%)10。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C22H26BrN4O2S計算：489.1，實測值489.1。
將三苯膦(17.7g，67.5mmol)及水(23ml)添加至THF(277ml)中的10(22g，45mmol)之攪拌溶液中。將混合物在55℃下攪拌4h。LCMS顯示完成疊氮化物還原成胺。將反應混合物冷卻至0℃，添加Boc酐(11.79g，54mmol)，隨後添加85.7ml碳酸氫鈉飽和溶液且攪拌2h。LCMS顯示中間物胺完全消耗且形成11。將有機相分離；將水相以100ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以食鹽水(100ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化((SiO2管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為白色固體的19.74g(產率78%)11。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C27H36BrN2O4S計算：563.2，實測值563.3。
將雙頻哪醇合二硼烷(17.95g，70mmol)、乙酸鉀(12.14g，122.5mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(1.44g，1.75mmol)添加至無水DMSO(175ml)中的11(19.72g，35mmol)之溶液中。將混合物脫氣，以氬氣吹洗兩次且在80℃下攪拌13h。LCMS顯示11完全消耗且形成12。冷卻至室溫，添加200ml水。將產物以乙酸乙酯(150ml x 2)萃取。將合併的有機相以水(150ml)、14%氫氧化銨(150ml)、水(150ml)及食鹽水(150ml)清洗。將其經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速矽膠層析術純化(庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為白色固體的19.70g(產率93%)12。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C33H48BN2O6S計算：611.3，實測值611.4。
將117毫升水添加至甲醇(470ml)中的12(19.7g，32.3mmol)之溶液中。將5-碘胞嘧啶(10.82g，45.22mmol)及單水合乙酸銅(6.44g，32.3mmol)添加至此混合物中，隨後添加四甲基乙二胺(15g，129.2mmol)。將混合物在室溫下及在大氣下攪拌14h。觀察到綠色沉澱物形成。LCMS顯示約5%之12的存在。將其再攪拌3h。LCMS顯示沒有變化。將甲醇蒸發。添加400ml 28% NH4OH及400ml THF且劇烈攪拌4h，直到綠色沉澱物溶解為止。將有機相分離，將水相以100ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水(100ml)及食鹽水(1000ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。將粗製殘餘物溶解在235ml乙酸乙酯中，添加苯甲酸酐(10.33g，45.22mmol)且將混合物在80℃下攪拌2h又30min。LCMS顯示完成中間物胺之苯甲醯化。將反應混合物冷卻，以碳酸氫鈉飩和溶液(100ml x 2)及食鹽水(100ml)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(矽膠管柱，庚烷/乙酸乙酯梯度)，以獲得成為白色固體的19.14g(產率72%)13。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C38H43IN5O6S計算：824.2，實測值824.2。
將無水DMF(155ml)中的13(19.14g，23.25mmol)及炔烴(10.22g，25.6mmol)之溶液脫氣且以氬氣吹洗三次。將N-N-二異丙基乙胺(12.14g，93mmol)添加至此溶液中，隨後添加Pd(PPh3)4(1.35g，1.16mmol)及CuI(0.44g，2.32mmol)。將混合物在70℃下攪拌12h。 LCMS顯示完成薗頭環化。將反應混合物冷卻至室溫，添加100ml甲醇且在80℃下攪拌2h又30min。LCMS顯示完成去苯甲醯化且形成15。將反應混合物冷卻至室溫，將甲醇蒸發，添加200ml水。將產物以乙酸乙酯(100ml x 3)萃取。將合併的有機相以水(100ml)、14%氫氧化銨(100ml x 2)、水(100ml)及食鹽水(100ml)清洗。將殘餘物經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化(矽膠管柱，CH2Cl2/(90% CH2Cl2+9.8%甲醇+0.2% NH4OH))，以獲得成為橘色固體的17.91g(產率84%)15。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C54H61ClFN6O7S計算：991.4，實測值991.5。
將HCl(73毫升在水中的2N，147mmol)添加至300ml甲醇中的15(20.82g，21mmol)之溶液中且在70℃下攪拌4h。LCMS顯示完全移除Boc基團。將反應混合物冷卻，添加5g矽硫醇及5g活化木炭且將混合物攪拌隔夜。通過10g矽藻土過濾且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在50ml甲醇中且添加500ml二乙醚使產物沉澱，將其過濾且乾燥，以獲得成為黃色固體的15.77g(產率81%)16。MS(ESI)m/z[M+H]+；以C49H53ClFN6O5S計算：891.4，實測值891.5。
將乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(4.35g，35mmol)添加至氬氛圍下於無水甲醇中的16(16.2g，17.5mmol)之溶液中。將混合物冷卻至約-10℃，逐滴添加N-N-二異丙基乙胺(9.10g，70mmol)且留置於攪拌隔夜，不添加任何冷卻 劑。LCMS顯示完成醯胺化。移除溶劑，將殘餘物再溶解於62ml甲醇中，冷卻至0℃，添加125ml HBr溶液(在乙醇中的33%)且攪拌10min。移除冷卻浴且在室溫下再攪拌2h又30min。LCMS顯示完全移除Cbz基團。將溶液在真空中濃縮且以使用C18靜態相之HPLC純化(Coulmn；Varian 300g Microsorb 60-8 C18，Irregular，溶劑A：具有0.15% TFA之水，溶劑B：具有0.15% TFA之甲醇，在45min內的梯度20-80%，流速60ml/min，稀釋劑：甲醇與具有0.15% TFA之水以1：1之混合物，注射體積：10ml，產物溶析係在28min時開始)。所欲流份係在每次運作後濃縮至乾燥(其含有約420mg產物)，將TFA以溶解在乙醇的HCl(6N水性，10ml)部分交換。將合併之批組的TFA以HCl(6N水性，100ml x 2與每次100ml乙醇)完全交換且冷凍乾燥，以獲得成為黃色固體的6.5g(產率48%)化合物120。1H NMR(300MHz,D2O)：δ 8.42(s,1 H),7.71(d,J=9Hz,2 H),7.50(s,2 H),7.45(d,J=12Hz,3 H),7.34(d,J=9Hz,1 H),6.81(s,1 H),4.92(s,br,1 H),3.81(s,br,1 H),3.53-3.37(m,2 H),2.70(s,br,2 H),2.57-2.45(m,5 H),2.33-2.21(m,4 H),2.17-2.01(s,br,2 H),2.01-1.90(s,br,4 H),1.83-1.70(m,4 H),0.97-0.84(m,1 H),0.71-0.53(m,2 H),0.37-0.27(m,2 H)，MS(ESI)m/z[M+H]+；以C35H44ClFN7OS計算：664.3，實測值664.3。
用於中間物5之合成流程
實驗(參考中間物5之合成流程)：
將丙炔酸(propynoic acid)(丙炔酸(propiolic acid))20(20g)添加至水(90mL)中的57%碘化氫(60mL)之溶液中。將所得混合物在50℃下加熱24h。將混合物冷卻至室溫且添加MTBE(100mL)。將兩層分開。將水層以MTBE(100mL)萃取。將合併的有機相以2M NaS2O3(2×50mL)、5% NaCl清洗且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮至乾燥，以供給米黃色固體產物21(49g，87%)。將TfOH(1.8g)添加至CH2Cl2(144mL，3vol.)中的(Z)-3-碘-丙烯酸21(48g)及t-BuOAc(140g)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h。反應被認為完成(酸：HPLC面積%：20.27%)。將溶液以2M K2CO3(242mL)中和。添加庚烷(144mL)。將兩層分開。將水層以庚烷(144mL)萃取。將合併的有機相以水(144mL)清洗且經MgSO4乾燥。將溶液過濾且濃縮至乾燥，以供給油產物5(49g，80%，HPLC面積%：98.22%)。
實施例2-抗微生物活性
測試本發明化合物的抗微生物活性。該等數據呈示 於表2中。化合物1-293係使用標準的微稀釋檢定法進行對抗大腸桿菌(Eschericia coli)(大腸桿菌(E.coli)株ATCC25922及對抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(金黃色葡萄球菌(S.aureus))株11540之測試，以測定最小抑制濃度(MIC)。該等數據係藉以〝+〞表明化合物具有16微克/mL或更低的MIC值及〝-〞表明化合物具有大於16微克/mL的MIC值呈示。熟習本技術領域者應認知可評定化合物對抗其他的細菌有機體，且對抗大腸桿菌及金黃色葡萄球菌之活性的數據呈示為說明性及不意欲以任何方式限制本發明的範圍。可評定本發明化合物對抗一範圍的其他微生物，其係取決於希望收集的性能活性而定。此外，〝+〞及〝-〞的呈示及16微克/mL之截止值的選擇亦為說明性及不意欲以任何方式限制本發明的範圍。例如，〝-〞不意謂著表明化合物必然缺少活性或效用，而只是其對抗所指之微生物的MIC值大於16微克/mL。
實施例3-大鼠的五天安全性研究
以大鼠的多天給藥研究測試本發明化合物的安全性。監測的關鍵參數為體重增加及血液學變化，特別為網狀紅血球計數的變化。具有雙頸靜脈導管的雄性Sprague-Dawley(CD)幼齡大鼠係自Charles River收到。用於各化合物，n=5。各化合物的劑量是可變的且選擇為或接近於大鼠的最大耐受劑量，且於每天以10mg/kg經由10分鐘緩慢的靜脈內灌注投予一次，歷經5天。在前5天(在給藥期間)以每天記錄體重，接著於隨後每週記錄2至3次。在第0天(基準線)、3及7天經由頸靜脈血管收集血液至EDTA抗凝血管中用於全血計數(CBC)。在第22天，經由心臟穿刺抽血至EDTA塗佈之試管中用於最終CBC及抽血至血清分離試管中用於完整臨床化學概況。容許收集在血清分離試管中的血液在室溫下經約30分鐘凝血，在2000rpm下旋轉離心且將所得血清均等分。將所有樣品在濕冰上送至Charles River Labs進行分析。數據呈示於表3中，藉以在〝BW結果〞的〝+〞表明大鼠展現20%或更多的體重增加及〝-〞表明大鼠展現少於20%的體重增加。此外，在〝血液學結果〞中的〝+〞表明大鼠展現65%或更少的網狀紅血球計數變化及〝-〞表明大鼠展現大於65%的網狀紅血球計數變化。
實施例4-吡咯并胞嘧啶蛋白合成抑制劑對抗多重抗藥性革蘭氏陰性細菌之活性
測試包括本發明化合物編號120和162(分別為RX-04B 和RX-04C)的四種化合物對抗(i)具有碳青黴烯酶之多重抗藥性腸道菌屬和不動桿菌屬；(ii)具有MCR-1之腸道菌屬；及(iii)具有改變的流出量之綠膿桿菌(見表4和5)。在此例子中，MCR-1為相關的，因為其活性降低脂多醣之負電荷，潛在影響多元分子之結合，諸如本文所測試之化合物以及多黏菌素。
四種測試之化合物及比較物(愛黴素(amikacin)、喜非平(cefepime)、可利斯汀(colistin)、美羅培南(meropenem)和老虎黴素(tigecyline))的MIC係使用預製備之培養盤(Trek Diagnostic Systems)(CLSI核准之標準M7-A10)以CLSI培養液微稀釋測定。碳青黴烯酶及mcr-1基因係以PCR或定序檢測。在綠膿桿菌分離物中的流出量係以抗菌譜數據之說明性讀數推斷。
68個腸道菌屬之MIC為單峰，類似物RX-04A和RX-04B在1mg/L具有高峰及RX-04C和RX-04D在2mg/L具有高峰(圖1)。關於最高活性的所測試之類似物RX-04A，67/68(>98%)之MIC為0.25-2mg/L。關於所有測試之化合物，MIC係以大腸桿菌最低及以黏質沙雷氏菌最高(以一種沙雷 氏菌屬(Serratia)觀察到從8至大於16mg/L之MIC)。35/36(97%)之CPE的RX-04A之MIC係在大腸桿菌ATCC 25922之MIC的4倍範圍內(圖2)。類似物RX-04B-D同樣具有小的MIC差異。所有MCR-1分離物(n=14)的RX-04A之MIC係在大腸桿菌ATCC 25922的2倍範圍內(圖3)。類似物RX-04B-D同樣具有小的MIC差異。獲取的mcr-1不提高大腸桿菌DH10B之RX-04 MIC(表6)。
RX-04類似物A-C之MIC分布係以10個鮑氏不動桿菌跨於1至8mg/L。RX-04A具有最低的MIC，以7/10之值係於1至2mg/L，D為最低活性的類似物(圖4)。具有OXA-23碳青黴烯酶之鮑氏不動桿菌的MIC主要高於碳青黴烯易感性分離物，但是數量少且3/5之OXA-23分離物屬於相同的譜系(International Clone II；其他2種為獨特的脈衝型(pulsotype))。RX-04A再為對抗綠膿桿菌分離物之最高活性的類似物，19/20(95%)之分離物具有1至4mg/L的MIC。對於類似物C和D，幾乎一半(48%)的MIC為16mg/L(圖5)。所有類似物對具有‘正常’相對於低流出量的綠膿桿菌傾向較高的MIC，但是對那些具有提高流出量的 綠膿桿菌不具有更高的MIC。
四種類似物具有對抗腸道菌屬及非發酵物的廣泛活性。RX-04A為最高活性的類似物，對腸道菌屬和鮑氏不動桿菌主要具有1至2mg/L之MIC及對綠膿桿菌具有1至4mg/L之MIC。在腸道菌屬之中，大腸桿菌為最高易感性物種及黏質沙雷氏菌為最低易感性物種。碳青黴烯酶生產物和MCR-1分離物之MIC僅比高易感性對照物高2-4倍。獲取的MCR-1不影響對該等基本分子的易感性，儘管有效的表面電荷。RX-04A之MIC在具有提高流出量的綠膿桿菌分離物中未增加。對抗多重抗藥性鮑氏不動桿菌的MIC略微提高。吡咯并胞嘧啶顯示對抗此挑戰性多重抗藥性革蘭氏陰性細菌群之有希望的活性。
引用方式併入
出於各種目的併入本文所述及之專利文件及科學論文之各者整體以引用方式併入本文。
等效範圍
本發明可以不違背其精神或基本特徵的其他特定形式體現。前述實施態樣因此在各方面被認為是說明性而不是對本文所述之本發明的限制。本發明的範圍因此以隨附之申請專利範圍而不以前述說明規定，且意欲將申請專利範圍的等效意義及範圍內的所有變化納入本文中。

Claims (117)

  1. 一種式(I)化合物： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H、鹵基和C1-4烷氧基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中 該C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代；R7B為H；或R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列之群組：側氧基和C3-6環烷基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中該C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自ORa3和5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基；L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4、SRa4和Z之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6 烯基，其中該C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代；R12係選自H和C1-6烷基；或R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基；R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；各Rb3和Re5獨立地選自H和C1-4烷基；各Rf1和Rf2獨立地選自H、C1-6烷基和-S(O2)CH3；且Z為-O(CH2CH2O)CH3。
  2. 一種式(II)化合物： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1係選自H和鹵基；R2係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和ORa1；R3係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1；W係選自N和CR4；R4係選自H、鹵基、ORa2、SRa2、5至6員雜環烷基、S(O)2Rb2、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R5係選自H、鹵基、C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa2之取代基取代；R6係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3、SRa3和NRc3Rd3之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自ORa3和SRa3之取代基取代； R7B為H；或R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成選自下列的群組：側氧基和C3-6環烷基；或R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基；X係選自O和NR8；R8係選自H、C1-6烷基和C1-4鹵烷基，其中該C1-6烷基隨意地經R8A取代；R8A係選自5至6員雜芳基和ORa3，其中5至6員雜芳基隨意地經一或兩個C1-6烷基取代；R9係選自H、C2-4烯基、C1-4鹵烷基和C1-4烷基，隨意地經選自胺基、C1-4烷氧基、C3-5環烷基和3至6員雜環烷基之取代基取代；R10係選自H和C2-6烯基；RA係選自H和C1-6烷基；L係選自C1-6烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自鹵基、ORa4和SRa4之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自CN、ORa5、SRa5、C(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5和S(O)2Rb5之取代基取代：R12係選自H和C1-6烷基；或 R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成C3-5環烷基；R13係選自H、鹵基和C1-6烷基；R14係選自H、鹵基和C1-6烷基；且RB係選自H和C(=NRe5)Rb5；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5至6員雜環烷基，其中5至6員雜環烷基隨意地經側氧基取代；各Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb2、Rb5、Rc3、Rd3、Rc5和Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基和5員雜芳基；且Re5係選自H和C1-4烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為鹵基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係選自H和氟。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氟。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為C1-4烷氧基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲氧 基。
  8. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基。
  9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基。
  10. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯。
  11. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2係選自三氟甲氧基、三氟甲基和氯。
  12. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為鹵基，且R2為鹵基。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氟，且R2為氯。
  14. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)ORa1。
  15. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其 中R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基。
  16. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)。
  17. 根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中R3為H。
  18. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中W為N。
  19. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中W為CR4。
  20. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基。
  21. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R4係選自鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基。
  22. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、 S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。
  23. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R4係選自氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基。
  24. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R4為H。
  25. 根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其中R5為鹵基。
  26. 根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其中R5係選自H和F。
  27. 根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其中R5為F。
  28. 根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物，其中R5為H。
  29. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R5為鹵基，且R4係選自鹵基、S(C1-4烷基)和6員雜環烷基。
  30. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R5為鹵基，且R4為S(C1-4烷基)。
  31. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R5為氟，且R4係選自氟、甲基硫基和N-嗎啉基。
  32. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中R5為氟，且R4為甲基硫基。
  33. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自H、C3-5環烷基、C2-6烯基、C1-6烷基，隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代。
  34. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自C3-5環烷基、C2-6烯基、C1-6烷基，隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代。
  35. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基。
  36. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基。
  37. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6為H。
  38. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基。
  39. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R7A係選自C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基。
  40. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基。
  41. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其中R7A係選自甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基。
  42. 根據申請專利範圍第1至37項中任一項之化合物，其 中R7A為H。
  43. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成側氧基。
  44. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R7A和R7B與彼等連接的碳原子一起形成C3-6環丙基。
  45. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自C2-6烯基、C1-6羥基烷基和C1-6伸烷基-NH(5員雜芳基)，且R7A為C1-6烷基。
  46. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6係選自乙烯基、羥基甲基和CH2NH-咪唑，且R7A為C1-6烷基。
  47. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6為H，且R7A為C1-6烷基。
  48. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6為H，且R7A為甲基。
  49. 根據申請專利範圍第48項之化合物，其中與R7A連接的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(S)組態。
  50. 根據申請專利範圍第48項之化合物，其中與R7A連接的碳原子係呈根據Cahn-Ingold-Prelog命名的(R)組態。
  51. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成含有1至3個選自N、O和S的雜原子之6員雜環烷基。
  52. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環：
  53. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
  54. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環：
  55. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
  56. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
  57. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，其中R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點。
  58. 根據申請專利範圍第1至53項中任一項之化合物，其中X為O。
  59. 根據申請專利範圍第1至53項中任一項之化合物，其中X為NR8。
  60. 根據申請專利範圍第1至53及59項中任一項之化合物，其中R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代。
  61. 根據申請專利範圍第1至53及59項中任一項之化合物，其中R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代。
  62. 根據申請專利範圍第1至53及59項中任一項之化合物，其中R8係選自下式中任一者：
  63. 根據申請專利範圍第1至53及59項中任一項之化合物，其中R8係選自甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基。
  64. 根據申請專利範圍第1至53及59項中任一項之化合物，其中R8為H。
  65. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R9為H。
  66. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R9為C1-6烷基。
  67. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R9為甲基。
  68. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R10為H。
  69. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R10為C2-6烯基。
  70. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中R10為烯丙基。
  71. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中RA係選自H和甲基。
  72. 根據申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，其中RA為H。
  73. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其中L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。
  74. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其中L係選自C1-6羥基烷基和C1-6烷基，隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代。
  75. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其中L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基。
  76. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其中L係選自2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基。
  77. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其中L係選自甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基。
  78. 根據申請專利範圍第1至72項中任一項之化合物，其 中L為甲基。
  79. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代。
  80. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自OH、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基和S(C1-6烷基)之取代基取代。
  81. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自C1-6烷基、C3-5環烷基、C2-6烯基和經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基。
  82. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2。
  83. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲 基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基。
  84. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基。
  85. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基。
  86. 根據申請專利範圍第1至85項中任一項之化合物，其中R12係選自H和甲基。
  87. 根據申請專利範圍第1至85項中任一項之化合物，其中R12為H。
  88. 根據申請專利範圍第1至78項中任一項之化合物，其中R11和R12與彼等連接的碳原子一起形成環丙基環。
  89. 根據申請專利範圍第1至88項中任一項之化合物，其中R13係選自H、氟和甲基。
  90. 根據申請專利範圍第1至88項中任一項之化合物，其中R13為H。
  91. 根據申請專利範圍第1至90項中任一項之化合物，其 中R14係選自H、氟和甲基。
  92. 根據申請專利範圍第1至90項中任一項之化合物，其中R14為H。
  93. 根據申請專利範圍第1至88項中任一項之化合物，其中R13為氟和R14為氟。
  94. 根據申請專利範圍第1至88項中任一項之化合物，其中R13為甲基和R14為甲基。
  95. 根據申請專利範圍第1至94項中任一項之化合物，其中RB係選自H和C(=NH)CH3。
  96. 根據申請專利範圍第1至94項中任一項之化合物，其中RB為H。
  97. 根據申請專利範圍第1至94項中任一項之化合物，其中R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成含有1至3個選自N和O的雜原子之6員雜環烷基，其中6員雜環烷基隨意地經側氧基取代。
  98. 根據申請專利範圍第1至94項中任一項之化合物，其中R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成 下式中任一者之環：
  99. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6係選自H、C3-5環烷基、C2-6烯基和C1-6烷基，隨意地經選自羥基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、胺基和NH(5員雜芳基)之取代基取代；R7A係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基和C2-6烯基；R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基； RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
  100. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R2係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷氧基；R3係選自H、C1-4鹵烷基和C(O)C1-4烷氧基；R4係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、S(C1-4烷基)、6員雜環烷基和S(O)2C1-4烷基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、經C1-6烷氧基取代之C1-6烷基和經5至6員雜芳基取代之C1-6烷基，其中5至6員雜芳基隨意地經1或2個C1-6烷基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自C1-6烷氧基和S(C1-6烷基)之取代基取代；R11係選自H、C1-6烷基、C3-5環烷基、C1-4鹵烷基和C2-6烯基，其中該C1-6烷基隨意地經選自CN、OH、C1-6烷氧基、S(C1-6烷基)、胺基、C(O)NH2和S(O)2C1-6烷基之取代基取代；R12係選自H和甲基； R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
  101. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R1係選自H和氟；R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、 甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且RB係選自H和C(=NH)CH3。
  102. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R1係選自H和氟；R2係選自H、三氟甲氧基、三氟甲基和氯；R3係選自H、三氟甲基和C(=O)(甲氧基)；W為CR4；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基、甲基、S(=O)2(甲基)、三氟甲氧基和N-嗎啉基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10係選自H和烯丙基；RA係選自H和甲基；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基、乙氧基乙基和烯丙基；R11係選自H、甲基、乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、氰基甲基、胺基甲基、環丙基、CH2S(O)2CH3和CH2C(O)NH2；R12係選自H和甲基；R13係選自H、氟和甲基；R14係選自H、氟和甲基；且 RB係選自H和C(=NH)CH3。
  103. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R1為氟；R2係選自OCF3、CF3和Cl；R3係選自H；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6係選自H、環丙基、乙烯基、胺基甲基、羥基甲基、CH2NH-咪唑、甲基硫基甲基和甲氧基甲基；R7A係選自H、甲基、三氟甲基、羥基甲基、二氟甲基和乙烯基；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3-羥基丙基、2-(吡啶基)乙基、2-(咪唑基)乙基、(咪唑基)甲基和(唑基)甲基，其中各吡啶基、咪唑基和唑基隨意地經1或2個甲基取代；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L係選自甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、羥基乙基和乙氧基乙基；R12係選自H和甲基；R11係選自甲基、環丙基、乙烯基和甲氧基甲基；R13係選自H、氟和甲基； R14係選自H、氟和甲基；且RB為H。
  104. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R1係選自H和氟；R2係選自H、OCF3、CF3和Cl；R3係選自H和三氟甲基；R4係選自H、氟、氯、甲基硫基、甲氧基和甲基；R5係選自H和氟；R6和R7A與彼等連接的碳原子及連接兩個碳原子的X原子一起形成下式中任一者之環： 其中x表示連接含有W原子且經R5取代之環的點；R8係選自H、甲基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基和3-羥基丙基；R9係選自H和甲基；R10為H；RA為H；L為甲基；R11係選自甲基、乙烯基、CH2S(O)2CH3、甲基硫基甲 基、氟甲基、甲氧基甲基、羥基甲基和環丙基；R12係選自H；R13為H；R14為H；且RB為H；或R11和RB與R11連接的碳原子及RB連接的氮原子一起形成下式之環：
  105. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有式(Ia)： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  106. 根據申請專利範圍第119項之化合物，其具有式(Ib)： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  107. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有式(Ic)： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  108. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有式(Id)至(Ig)中任一者： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接 受之鹽。
  109. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有式(Ih)至(Ik)中任一者： 或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  110. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自表1、表1a或表1b中所列示的化合物中任一者或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽。
  111. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至110 項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  112. 一種治療微生物感染之方法，其包含將有效量的根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或根據申請專利範圍第111項的醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
  113. 一種預防微生物感染之方法，其包含將有效量的根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或根據申請專利範圍第111項的醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
  114. 一種降低微生物感染風險之方法，其包含將有效量的根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，或根據申請專利範圍第111項的醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
  115. 一種延遲微生物感染發作之方法，其包含將有效量的根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽， 或根據申請專利範圍第111項的醫藥上可接受之組成物投予需要其之個體。
  116. 一種根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防或降低個體的微生物感染之藥劑之用途。
  117. 一種根據申請專利範圍第1至110項中任一項之化合物或其互變異構物，或該化合物或互變異構物的醫藥上可接受之鹽，其係用於治療、預防或降低個體的微生物感染。
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