JPS58198496A - グルコサミニルムラミルペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 用等を有する、新規で有用なグルコサミニルムラミＩレ
ベプチド誘導体に関する。

米国特許第４，　１　８　６，　１　９　４号には、ミ
コバクテリア，ノカルジア又は大腸菌の細胞壁に溶菌酵
素を作用させることにより、一般式（１）及び（Ｉｔ）
Ｎ−ＡｃＧＩｃ−Ｎ−Ａｃｙｌ−Ｍｕｒ−Ａｌａ Ｄ−ａ＋ｕ（１） ｍｅｓｏ−ＤＡＰ −Ａｌｍ Ｎ−ＡｃＧｌｃ−Ｎ−Ａｃｙｌ−Ｍｕｒｌ −Ａｌａ （式中、−Ｎ−ＡＣＧＩＣはＮ−アセチルグルコサミニ
ル基を、Ｎ−Ａｃｙｌ−ＭｕｒはＮ−アシ７レムラミル
基を、Ｌ−ＡｌａはＬ−アラ＝ｕ基を、Ｄ−Ｇ　ｌ　ｕ
はＤ−グルタミル基を、ｍｅｓｏ−ＤＡＰはメソ−２，
６−ジアミツピメリル基又はメソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸を、ｌ）　−ＡｌａはＤ−アラニンを意味する
。

但し、Ｄ−グルタミン酸残基におけるα位のカルボキシ
基及び／又はメソ−２，６−ジアミノピメリン酸残基に
おゆる１個のカルボキシ基は、遊離の形であってもアミ
ド化されていてもよ（〜）で表される化合物が他の低分
子ペプチドグリカンとともに得られることが開示されて
いる。しかし具体的には、ミコバクテリ、つ、ム・スメ
グマチス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｍｅｇｍａ
ｔｉｓ）の脱脂細胞壁にリゾチーム及びムラミル−Ｌ−
アラニンアミダーゼ（ミキソバクターＡＬ、山東）を作
用させて？１↓られる、分を更に調整用電気泳動に付し
て、式（１）においてＡｃｙｌがグリコリル基で、グル
タミル基及びメソ−２，６−ジアミツピメリル基のカル
ボキシ基がアミド化された物質を得たと述べているにす
ぎない。

本発明者らは先に、ラクトパシラス・プランクラＡ　（
ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｌａｎｔａｒｕｍ）の
フル力り処理細胞壁に、ストレプトミセス・ゾロビス。

１ラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｌｏｂｊｓｐｏ
ｒｕｓ）　　由来のＮ−アセチルムラミダーゼ及びＤ−
アラニル−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸エンドペ
プチダーゼを作用させることにより、式（璽） （ＣＨＩ）３ Ｈ２ＮＣＨＣＯＮＨ３ ／ｎ翫 （式中、Ｔはヒドロキシ基又はＤ−アラニンｒｌを意味
する。） で表される２化合物が好収率で得られることを見いだし
た（特願昭５７−９２３７号）。これらの化合物は、β
−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルー
（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−
アミド（以下（社）、−Ａと記す）及びβ−Ｎ−アセチ
ルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−アセチルムラミル
−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルー（Ｌ）−メソ
−２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−１＜
Ｌ）−Ｄ−アラニン（以下ＧＭＰ、　−Ａと記す）であ
り、免疫増強作用、非特異的感染防御作用等の生理活性
を有する。

本発明者らは、ＧＭＰ、−Ａ及びＧＭｐ、　−Ａにおけ
るジアミノピメリン酸残基のアミノ基をアシル化するこ
とにより、及び／又はジアミノピメリン酸残／又は感染
防御効果の点で改善された化合物が得られることを見い
だし、本発明を完成した。

本発明は一般式（ＩＶ） コ （ＣＨｇ）ａ Ｘ　−ＨＮＣＨＣＯＮＨ２ （Ｄ） 〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ，ＣＯ−を意味し、Ｙル
ケニル基を意味し、丸は低級アルキル基又はフェニルア
ルキル基を意味し、爬及び入は同−又は異なって水素原
子又はアルキル基を意味し、意味し、（Ｄ）及び（Ｌ）
は立体配置を意味すで表されるグルコサミニルムラミル
ペプチド誘導体及びその生理的に許容される塩類に関す
る。

本発明における生理的に許容される塩類には、式（■）
においてＹ又はＹ′がヒドロキシ基である化合物の無機
又は有機塩基との塩類、及び式ＩＶ）においてＸが水素
原子である化合物の無機又は有機酸との塩類が含まれる
。無機塩基との塩類としとの塩類としては、例えばイソ
プロピルアミン。

ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジンとの塩
が挙げられる。一方、無機酸との塩類としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸。

硫酸、リン酸塩が、また有機酸との塩類としては、例え
ばメタンスルホン酸塩が挙げられる。

本明細Ｈにおける用語を以下に説明する。

アルキル基とは、炭素原子数１〜３０の直鎖状又は分枝
鎖状のものを意味し、炭素原子数１〜２１１〜４個の二
重結合を有する炭素原子数２〜３０の直鎖状又は分校鎖
状のものを意味し、１〜２個の二重結合を有する炭素原
子数２〜２１の直鎖状のものが好ましい。低級アルキル
基とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のもの
を意味し、炭素原子数１〜３のものが好ましい。フェニ
ルアルキル基とは、フェニル基で置換された炭素原子数
１〜３の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例
えばベンジル、フェネチルが挙げられる。

Ｒ，Ｃｏ−で表される基の具体例としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、２−エチルヘキサノイル。

デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、バルミトイル
、ステアロイル、エイコサノイル、ドコサノイル、テト
ラコサノイル、ヘキサコサノイル。

オクタコサ、ノイル、トリアコンタノイル、アクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル
、４−ドｔ゛セノイｌし、９−テトラデセノイル、９−
へキサデセノイル、オレオイル、エライドイル、９．１
２−オクタデカジェノイル。

１３．１６−ドコサジニノイル、１７．２０−へキサコ
サジェノイル等が挙げられる。

−Ｎ＜Ｒ１で表される基の具体例としては、アミノ、ノ
チルナミノ、エチルアミノ、プロピ々アミノ、イソプロ
ピルアミノ、ブチルアミノ、イングチルアミハベンｊル
アミノ、ヘキシルアミハへブナルアミノ、オクチルアミ
ノ、ノニルアミイ、デシルアミノ、ウンデンルアミノ、
ドデシルアミノ、トリデシルアミノ、テトラデシルアミ
ノ。

ペンタデシルアミノ、ヘキサデシルアミノ、ヘプタデシ
ルアミノ、オクタデシにアミノ、ノナデシルアミノ、エ
イコシルアミノ、ジメチルアミノ。

ジエチルアミノ、ジグロピルアミノ、ジブチＩＬｔ７ミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘブナル
アミノ、Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ−メナルプロピル
アミノ、Ｎ−メチルグナルアミノ、Ｎ−メチルペンチル
アミノ、Ｎ−メチルドデシルアミノ、Ｎ−エチルプロピ
ルアミノ、Ｎ−エチルペンチフレアミノ等が挙げられる
が、アミノ基又はモノアルキル置換アミノ基が好ましい
。

式（ＩＶ）で表される本発明の化合物は、ペプチド合成
分野における常法に従って式（１）の化合物（ＧＭＰ、
ＴＡ又はｃ、ｙｒｐ、−Ａ　）を処理することにより得
ることができる。以下ｔこその詳細を説明する。

なお、以後の記載において必要ある場合には簡略化のた
めに下記の略号を使用する。

Ｑｌｃ　　　：グルコサミニル ＭＬＩｒ　　　：ムラミル Ａｌａ　　　：アラニル １ｓｏＧＩｎ　：イソグルタミニル Ａ、ｐｍ　　　：２，６−ジアミツピメリルニルーＤ−
イソグルタミニル ＡＣニアセチル ］）ｅｃ　　　：デカノイル ｐａｌ　　　：パルミトイル Ｓｔｅ　　　ニステアロイル ０１ｅニオレオイル Ｑｃｔｄ　　；オクタデシル Ｍｅ：メチル ＢＺＩ　　　：ペンジル １３０ｃ　　　：ｌ−ブトキシカルボニルこの略号を用
いた場合、例えば式（１）は次のように表される。

へｐｍ □ニーＮＨ。

Ｄ。

えは、一般式（Ｖ） 基−０Ｒ１を意味し、Ｒ２は前掲に同じものを意味する
。） で表される化合物と一般式（Ｖｌ） Ｒ，Ｃ０ＯＨ（Ｖｌ　） （式中、Ｒ１は前掲に同じものを意味する。″）で表さ
れる化合物又はその反応性誘導体とを反応させることに
より製造することができる。

式（Ｖｌ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活
性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）
を挙げることができる。活性エステルの具体例として°
は、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４．５−トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル
、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、Ｎ−ヒドロキシフヌ牛イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキ
シイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル
、８−ヒドロキシキノリンエステ／Ｌ／Ｉ２−ヒドロキ
シフェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５＝ジクロ
ロフエニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル
、２−ピリジルチオールエステル等が挙げられる。酸無
水物と、しては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用い
らｋ、混合酸無水物の具体例としては、炭酸エチル、炭
酸イソブチルのような炭酸モノアルキルエステルとの混
合酸無水物、炭酸フェニルのような炭酸モノアリールエ
ステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のよ
うなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（Ｖｌ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、カルホニルジイミダゾ
ール、１−エトキシカルボニル−２−エトキン−１，２
−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下に反応させ
ることができる。

縮合剤としてジシクロへキシルカルボシイ、ミドな用い
る場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、３−４１’ロキシー４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。

式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物又はその反応性
誘導体との反応は通常、溶媒中で行われる。

使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択
されるべきであるが、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、ある
いは２種以上混合して用いられる。本反応は必要に応じ
て塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ
あるいはトリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、
ジインプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基が挙げられる
。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが
、通常約−４０℃物は、式（１）の化合物とアルコール
ＲｐＨとを鉱酸を触媒として反応させることにより得ら
れる。

一般式（■） 味し、爬は前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体と一般
式（■） （式中、爬及び逸は前掲に同じものを意味する。）で表
されるアミンとを反応させ、Ｘ′がアミノ基の保護基の
場合には、生成物中に存在する族基を除去することによ
り製造することができる。

式（■）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば活性エステル、酸無水物（特に混合酸
無水物）が挙げられる。これら反応性誘導体の具体例と
しては、式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反
応の項で述べたものが挙げられる。アミノ基の保護基と
しては、例えばベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、イソボルニルオキシカルボニル基が挙ケラれる
。

式（〜■）の化合物又はそのカルボキシ基における反応
性誘導体と式（■）の化合物との反応は、式（Ｖ）の化
合物と式（Ｖｌ）の化合物又はその反応性誘導体との反
応の場合と同様に行われる。生成物中にアミノ基の保護
基が存在する場合には、常法、例えば臭化水素／トリフ
ルオロ酢酸、無水フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸等で
処理することをこより、保護基を除去することができる
。このである本発明の化合物は、一般式（［）（式中、
Ｒ６及びＹ、は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物を常法に従ってエステル化することによっても
製造することができる。例えば、式（ＩＸ）の化合物の
アルカリ金属塩（特にナト１ノウム塩、カリウム塩）と
一般式（Ｘ） １−Ｒ，（Ｘ　） （式中、爬は前掲に同じものを意味し、２はアｌレコー
ルの反応性エステル残基な意味する。）で表される化合
物とを反応させることをこより［−１的物をＲ５ること
かできる。

式（Ｘ）における２で示されるアルコ−７しの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。

ヨウ素のようなハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキ
ン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシのような有機スルホニｔｖオキシ基が挙げられる
。

本反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒の３体例としては
、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ−〃、
ジメチルホルムアミド等が挙ケラれる。反応温度は通常
室温ないし約６０℃である。

上記各製法により生成する式（ＩＶ）の化合物の単離、
精製及び塩形成は常法に従って行われる。

で得られるが、常法により遊離カルボン酸に変換するこ
とができる。

式（ＩＶ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は
、優れた非特異的感染防御作用、免疫増強作用等を有し
、微生物感染症予防治療剤、制ガン剤等の医薬として有
用である。

以下に、本発明の代表的化合物についての感染防御効果
及び発熱性試験の結果を示す。

（１）感染防御効果 動物として体重約２３ｇの５ｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス
を使用した。感染前３，２及び１８目に試験化合物の生
理食塩水溶液を静脈内投与した。最終投薬２４時間後に
、緑膿菌Ａ１２株（２Ｘ１０’菌／マウスを腹腔内注射
）又は黄色ブドウ球菌層５０７７４株（５Ｘ　１０”菌
／マウスを静脈内注射）を感染させた。緑膿菌について
は感染後７Ｌ目」、ブドウ球菌については感染後１４日
目に生存マウス数を観察し、生存率より感染防御効果を
判定した。

結果を表１に示す。表中の数値は、生存マウヌ敦／試験
マウス数を表し、カッコ内の数値は生存率（％）を表す
。

（以　下　余　白） 非投薬対照群：緑　膿　菌　　８／９６　　（８，３）
ブドウ球菌　１／８　　（１２，５） （２）発熱性 日本薬局方の発熱性物質試験法に準じて試験した。１群
３匹のウサギを使用し、試験化合物の生理食塩水溶液を
耳静脈に注射した。注射３時間後までの最高体温と注射
前の対照体温との差を体温上昇とした。体温上昇０６℃
以上の試験動物が２匹以上のときを（＋）、１匹のとき
を（±）、０匹のときを（−）とした。結果を表２に示
す。

表１，２から明らかなように、実施例１５のｆヒ合物は
、ＧＭＰ、Ａよりも感染防御効果が強いにもかかわらず
発熱性か弱（、ＧＭＰ−Ａに比べて改善された性質を有
している。

また、ＧＭＰ、−Ａの誘導体である実施例８及び１７の
化合物についても同様の試験を行った。その結果、これ
ら固化合物の感染防御効果はＧＭＰ、Ａのそれよりも強
く、発熱性においても改善されていることが認められた
。

式（ＩＶ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は
通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で、経口
的、非経口的あるいは直腸的に投与されるが、非経口投
与が好ましい。これらの化合物は合成抗微生物剤、抗生
物質あるいは他の制ガン剤とともに投与してもよい。

式（ＩＶ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の
臨床投与量は、化合物の種類、投与方法。

轡１者の症状・年令等により異なるが、０００１〜５０
′■／に９／日である。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更にｎｔｈ的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、化合物の同定は元素分析値、　ＩＲ
スペクトル等により行った。実施例中のＲｆ値は、キー
ゼルゲル６０　Ｆ、５４（メルク社）の薄層クロマトグ
ラフィーで、展開溶媒としてクロロホルム／メタノール
／水（１５：１０：２）を用いて測定したものである。

また旋光度は２４時間後に、特に記載しない限りメタノ
ール中で測定した。

実施例１ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミノ
ピメリン酸−（Ｄ）−アミドのナトリウム塩の製造： β−ＧｌｃＮＡｃ−（１４４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａ
ｌａ−Ｊ）−１ｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−ｍｅｓｏ−Ａｐｍ
−（Ｄ）−ＮＨ，Ｓ、　Ｏｆ　？水８Ｏ−Ｉｎ１に溶解
し、二Ｊ（、゛　　　　　に冷飽和重炭酸 ナトリウム水３２ｍｅ、無水酢酸３２ｍｅ及び少礒のジ
エチルエーテルを加え、室温で一夜攪拌した後、減圧下
に濃縮乾固する。残渣を水２５ｍｅに溶解し、セファデ
ックスＧ−２５（ファルマシア社）のカラム（５Ｘ８０
ｃｍ）に付す。水で溶出し、目的物な含むフラクション
を集めて減圧下に濃縮乾固する。残渣をメタノール／酢
酸エチルによる再沈殿により精製して目的物４．７ｇを
得た。融点１８７〜１９６℃（分解）Ｒｆ：０．０７〔
α）Ｈ”＝−０，８°（ｃ＝０．９０）（以　下　余　
白） 実施例２ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）Ｎ−アセ
チＭムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルー
（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ’　）　−Ｄ−アラニ
ンのナトリウム塩の製造：実施例１におけるβ−Ｇ１ｃ
ＮＡｃ−（１−４″）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ
−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−＋ｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）
−ＮＨ，（７）代わりにβ−Ｇｌ　ｃＮＡｃ−（１−４
）−Ｍｕｒ　Ｎ　Ａｃ−Ｌ、−Ａ　ｌ　ａ−Ｄ−ｉｓｏ
Ｇｌｎ−（Ｌ　）−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，
（Ｌ）−Ｄ−ＡｌａＯＨを用い、実施例１と同様に反応
・処理して目的物を得た。融点１８８参跨例１ 有機カルボン酸（Ｒ，Ｃ００Ｈ）のＮ−ヒドロキンコハ
ク酸イミドエステルの製造： 有機カルボン酸１ミリモルを酢酸エチル１０ｍｔ’に溶
解し、ジシクロへキシルカルボジイミド１．２ミリモル
及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．２ミリモルを加
えて一夜攪拌する。析出したジシクロへ路−ゾル尿素を
枦去し、ｐ液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
する。目的物を含むフラクションを集め、減圧下に濃縮
乾固して白色粉末の有機カルボン酸のＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステルを得た。なお、ステアリン酸。

ベヘニン酸の場合は反応溶媒としてテトラヒドロフラン
を用いた。

実施例３ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｉ→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−オレオイル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミ
ノピメリン酸−（Ｄ）−アミ１’−（Ｌ）−Ｄ−アラニ
ンのナトリウム塩の製造：β−ＧＩ　ＣＮＡＣ−（１−
４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌ　ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ
−（Ｌ　）−ｍｅｓｏ−Ａ、ｐｍ−（Ｄ）−ＮＨｌ−（
Ｌ）−Ｄ−ＡｌａＯＨｌ、　Ｑ　ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｅｔこ懸濁し、オレイン酸のＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステ７１／６００ｆｎｇ及びトリエチ
ルアミン０．３　ｍｅを加え、−夜攪拌する。

反応液に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸数する。こ
れを水５Ｃ）ｍｅに溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−
２５（Ｈ＋型、ファルマシア社）のカラム（２，５Ｘ３
０ｃｍ）に通す。目的物を含むフラクションを集め、水
酸化ナトリウムでｐＨ７に調節した後、減圧下に濃縮乾
固する。残渣をメタノール１０ｍｅに溶解し、セファデ
ックスＬＨ−２０（ファルマシア社）のカラム（２，５
Ｘ８０ｃｍ）に付す。メタノールで溶出し、目的物を含
むフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去する。残渣
に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸数して目的物８０
５ｍｇを得た。融点１８３〜１８５℃（分解）　Ｒｆ：
０４２〔α）：３＝　　ｇ、６°（Ｃ＝０．９６）実施
例４〜１４ 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して表３に示す化合物を得た。なお、表中の化合物は
すべて分解を伴って融解した。

（以　下−余　白） 表３ ＧｌｃＮＡｃ−ＭＤＰ 旋光度の測定温度　２３〜２５℃ 実施例１５ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−〕−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−ステアロイル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジア
ミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−アラニ
ンのナトリウム塩の製造： （Ｊ−Ｇ　１　ｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−
Ｌ−Ａ１　ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−ｍ８ＳＯ
−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，−（Ｌ）−Ｄ−ＡｌａＯ）（
５００ｍｇをジメチルホルムアミド１０−に懸濁し、ス
テアリン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル３
ｏｏ哩及び水酸ｆヒナトリウム２３．１■を加え、−夜
攪拌する。反応液ｔこ酢酸エチルを加え、生じる沈殿を
Ｆ３取する。これを水１０ｍｅに溶解し、ＳＰ−セファ
デックスＣ−２５（Ｎａ”型、ファルマシア社）のカン
を集め、減圧１に濃縮乾固する。残渣をメタノール１０
ｍｔ’に溶解し、セファデックスＬＨ−２Ｑのカラム（
２，５Ｘ８０ｃＩｎ）に付す。メタノールで溶出し、目
的物を含むフラクションを集め、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣に酢酸エチルを加え、生しる沈殿を炉板して目
的物５０７ｍｇを得た。融点１８４〜１８８℃（分解）
　　Ｒｆ：０．４４〔α虐−−７．３°（ｃ＝０．４８
　）実施例１６〜２０ 対応する原料化合物を用い、実施例１５と同様に反応・
処理して表４に示す化合物を得た。なお、表中の化合物
はすべて分解を伴って融解した。

表４ 旋光度の測定温度　２３〜２８゜ ＊溶媒水 実施例２１ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニｔ
ｖ−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミ
ノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−アラニン
メチルエステルの製造：実施例２で得られた化合物β−
ＧｌｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａ１　
ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−Ａｃ−（Ｄ　）−ｍ
ｅｓｏ−Ａｌｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，（Ｌ）−Ｄ−Ａｌａ
ＯＮａ　５００ｔｑｌを乾燥／タノー／Ｉ／１５ｍｅに
溶解し、ヨウ化メチル５ｍｅを加え、室温で４日間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水１０ｍｅ
に溶解ル、ＤＥＡＥ−セファデックスＡ−２５（Ｃ１−
型、ファルマジア社）のカラム（２５Ｘ８０Ｃ＋＋＋）
に通す。目的物を含むフラクションを集め、減圧下に濃
縮乾固する。残渣をメタノール５ｍｅに溶解し、セファ
デックスＬＨ−２０のカラム’；ＩＦ　（２，５Ｘ　８
０　ｒ：Ｉｎ）　ニ付す。’ｉ　ｌ　／　−ｖテｉ＠４
．１、目的物を含むフラクションを集め、減圧下に溶媒
を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を枦
取して目的物３６１１１＋１ｉを得た。融点１５７〜１
６８℃〔分解）　　Ｒｆ：０．２５　（α〕も５−−−
１．ぽ（Ｃ−０４５）実施例２２ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニＩレーＤ−イソグルタミニ
ルー（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミ
ノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−メチルエステ
ルの製造： 実施例２１における間１　ｃＮＡｃ−（１−４）−Ｍｕ
ｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−Ａ
ｃ−（Ｄ）−＋ｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，−（Ｌ
）−Ｄ−ＡｌａＯＮａの代わり）ｎ　７９−ＧＩＣＮＡ
Ｃ−（１−，４）−ＭｕｒＮＡＣ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉ
ｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−Ａｃ　−（Ｄ）−ａｅｓｏ−へｐ
ｍ　−（Ｄ）−ＮＨ。

（Ｌ）−ＯＮａを用い、実施例２１と同様に反応・処理
して１」曲物な得た。融点１５４〜１６４℃（分解）Ｒ
ｆ：０．２５　（α〕、八５へ−１σ（Ｃ＝０．４６　
＞参考例２ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−７
セチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−４ソグルタミニル
−（Ｌ）−メソ−２，６ニジアミノピメリン酸−（Ｄ）
−アミド−（Ｌ）−メチルエステＭ塩酸塩の製造： β−Ｇ１　ｃＮＡｃ−（１−４４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ
、−Ａｌ　ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−ｍ８ｓｏ
−へｐｍ−（Ｄ）−Ｎ残５０　’Ｏｍｇを０．０５Ｎ塩
酸／メタノ一ル１０ｍｅに溶解し、室温で５日間攪拌す
る。

反応液に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸板する。こ
れを水５ｍｅに溶解し、ＱＡＥ−セファデックスＡ−２
，５（Ｃ１−型、ファルマシア社）のカラム（２５×８
０ｃＩｎ）に通す。目的物を含むフラクションを集め、
減圧下に濃縮乾固する。残渣をメタ／　−７＋／　５　
ｍｅに溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２
，５Ｘ８０（ｍ）に付す。メタノールで溶出し、目的物
を含むフラクションを集め、減圧下に′溶媒を留去する
。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿なＰＩｌｌｉ２
シて目的物４１０ｆｖを得た。融点１５０〜１６９℃（
分解）Ｒｆ：０．０５〔α〕も’＝−１１，８°（Ｃ＝
０゜４３）参考例３ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｌ→４）ソクルタ
ミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸−
（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−アラニンメチルエステル
塩酸塩の製造： 参考例２における間１ｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮ
Ａｃ−Ｉ、−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−＋ｅ
ｓｏ−へｐｍ−（Ｄ　）−ＮＨ，ｔｙ）代わりにｐ　、
、ＧｌｃＮＡｃ−（１＋４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌ
ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｒ＞−（り−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（
Ｄ　）−ＮＨ，（Ｌ　）−Ｄ−ＡｌａＯＨを用い、参考
例〜２と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１７
３〜１７７℃（分解）Ｒｆ：０．０５Ｃ（ｌ　］　：”
　−−６，Ｏｏ＜　Ｃ＝０．３９　）実施例２３ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニ々−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−デカノイル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミ
ノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ　）、−Ｄ−アラ
ニンメチルエステルの製造：実施例１５におけるＨｌｃ
ＮＡｃ−（１−４４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ
−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−１１１８８０−八ｐｍ−（
Ｄ　）−ＮＨ，−（Ｌ）−Ｄ−ＡｌａＯＨ及びステアリ
ン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエフ　ｆ　ｔＶ　
ＣＤ代わりに、決心１ｃＮＡｃ−（１−，４）−Ｍｕｒ
ＮＡｃ−Ｌｒ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−
ａ＋ｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−Ｎ）４−（Ｌ）−Ｄ−Ａ
ｌａＯＭｅ及びデカン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルを用い、実施例１５と同様に反応・処理して
目的物を得た。融点１５０〜１５２℃（分解）　　Ｒｆ
：０．６２　　（α〕：５＝＋２．’Ｊ’ＣＣ＝０．４
５　、水）実施例２４ β−Ｎ−アセチ〃グルコサミニルー（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−パ々ミ）４７＆−（Ｄ）−メソ−２，６−ジ
アミノピメリン酸−（Ｄ　）−アミド−（Ｌ）−メチル
エステルの製造：実施例１５における間１　ｃＮＡｃ−
（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧ
ｌｎ−（Ｌ）−ｍｅｇａ−ＪＪ）＋ｐ−（Ｄ）−ＮＨ，
−（リーＤ−ＡｌａＯＨ及びステアリン酸のＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルの代わりに１３−ＧｌｃＮ
Ａｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉ
ｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ　）−Ｎ
Ｈ，−（Ｌ）−０Ｍｅ　及ヒ／＜　ｉｖミチン酸のＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用い、実施例１５
と一同様に反応・処理して目的物を得た。融点１６０〜
１７５℃＜分解）Ｒｒ：ｏ、ｓｅ　　（α）：’＝−３
．６°（Ｃ＝０．１８　＞実施例２５ β−Ｎ−アセチルグＭコサミニルー（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−１Ｌ−アラ二μ−Ｄ−イソグルタミニ
ルー（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミ
ノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−ベンジルエス
テルの製造： 実施例２１におけるβ−ＧＩＣＮＡｃ−（１−４）−Ｍ
ｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−
Ａｃ−（Ｄ）−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ。

（Ｌ）　Ｄ　ＡｌａＯＮａ、ヨウ化メチル及び乾燥メタ
ノールの代わりに、閂１ｃＮＡｃ−（１＋４）−Ｍｕｒ
ＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ）−Ａｃ
−（Ｄ）−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，−（Ｌ）
−ＯＮａ５００■、ペンジルプロミＦ　１　ｍｅ及び乾
燥ジメチルホルムアミドを用い、実施例２１と同様に反
応・処理して目的物２１４■を得た。

融点１５０〜１５５℃（分解）Ｒｆ：０．４１〔α〕書
’＝−１．６°（ｃｍ０．５２）実施例２６ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミノ
ピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−アラニンベ
ンジルエステルの製造：実施例２１におけるヨウ化メチ
〃及び乾燥メタノールの代わりに、ベンジルプロミド１
ｍｌ’及び乾燥ジメチルホルムアミドを用い、実施例２
１と同様に反応・処理して目的物２５８哩を得た。

融点１７２〜１９３℃（分解）　　Ｒｆ：０．４１Ｃα
〕”、、’＝−２，ｒ（ｃｍｏ５３．水＞実施例２７ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−アセチ々−（Ｄ）−メソ−２，６−ジアミノ
ピメリン酸ジアミドの製造：実施例１で得られた化合物
Ｈ１ｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ
−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−Ａｃ−（Ｄ　）−ａ＋
ｅｓｏ−へｐｍ−（Ｄ）−ＮＨ，−（Ｌ）−ＯＮａ　４
５４　ｍｇを水１００−に溶解し、ＤＥＡＦ−セファデ
ックスＡ−２５（酢１１Ｈｍ）のカラム（２，５Ｘ３０
ＣＩ１１）に吸着させる。カラムを水洗後、２Ｎ酢酸で
溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧下に濃縮
乾固する。残渣を少数のジメチルホルムアミドに溶解し
、酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸板しテ／３−ｃｌ
ｌｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌ　ａ
−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−Ａｃ−（Ｄ　）−ｍｅ
ｓｏ−Ａ、ｐｍ−（Ｄ　）−ＮＨ，を得た。これを乾燥
ジメチルホルムアミド５ｍｅに溶解し、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド５８ｍｙ及びジシクロへキシル力！レボ
ジイミド１０３■を加え、−夜室温で攪拌する。析出し
たジシクロヘキシル尿素な沖去後、炉液に２．８％アン
モニア水０．６　ｍｅを加え、−夜室温で攪拌する。反
応液を減圧Ｆに濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生じ
る沈殿を炉板する。これを水１０ｍｆｆに溶解し、ＤＥ
ＡＦ−セファデックスＡ−２５（Ｃド型）のカラム（２
，５Ｘ８０ｃＩｎ）、次いでｓｐ−セファデックスＣ−
２５（Ｎａ＋型）の力’ｊ　ム（２，５Ｘ　８０　ｃｍ
　）　Ｉｃ通す。ＬＩ目的物含むフラクションを集め減
圧下に濃縮乾固する。残渣をメタノール５ｍｅに溶解し
、セファデック７、　ＬＨ−２０１７）　力”ｙ　ム（
２，５Ｘ　８０　Ｃｍ　）に付す。メタノールで溶出し
、目的物を含むフラクションを集め、減圧下に溶媒を留
去する。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸板し
て目的物３２６１ｎｇを得た。融点１６７〜１７１℃（
分解）　Ｒｆ：０．０８〔α）　％３＝＋、２．３°（
Ｃｍ１．０３）実施例２８〜３４ 対応する原料化合物及び対応するアミンを用い、実施例
２７と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。

なお、表中の化合物はすべて分解を伴って融解した。

表５ へｐｍ １ 詔 四 園 １ ２ ３ ３・ 実施例３５ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ー（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸ジアミド
塩酸塩の製造： 声名１　ｃＮＡｃ−（１−４）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａ
１　ａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（Ｌ　）−ｍｅｓｏ−へｐ
ｍ−（Ｄ）−ＮＨ，５，Ｏｆをジメｆ）Ｖホ、／Ｌ’４
７ミド２５ｍｅに懸濁し、５−ｔ−プＶキシカルボニル
−４，６−シメチルー２−メルカグトビリミジン１．５
ｇを加え、室温で４日間攪拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、生じる沈殿をｐ敗する。これを水１−１−０Ｏ
に溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｈ＋型）の
カラム（５Ｘ５０ｃＦｎ）に通し、水で溶出し、目的物
を含むフラクションを集め減圧下に濃縮乾固する。残渣
を少数のジメチルホルムアミドに溶解し、酢酸エチルを
加え、生じる沈殿を戸数して声名１ｃＮＡｃ−（Ｉｎ　
）−ＭｕｒＮＡｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｎ−（
Ｌ）−Ｂｏｃ−（Ｄ）−ｍｅｓｏ−へｐｍ−（Ｉ））−
Ｎ）（、２，０ｇを得た。

これを乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド２８０ｆｎｇ及びジシクロ
へキシルカルボジイミド５００■を加え、室温で一夜攪
拌する。析出したジシクロヘキシル尿素を枦去し、ｒ液
に２，８％アンモニア水２．４　Ｗｄ！を加え、室温で
一夜攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加え、生じる沈殿を戸数する。これをトリフルオ
ロ酢酸１０−に溶解し、アニソール２ｍｅを加え、０℃
で４時間放置する。

減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残渣に酢酸エチル
を加え、生じる沈殿なＰ＠する。これを水２００ｍｅに
溶解し、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（Ｈ＋型）のカ
ラム（３Ｘ５０りに付す。カラムを水洗後０．０ＩＮ塩
酸で溶出し、目的物を含むフラクションを集め、水酸化
ナトリウムでｐＨ７に調節し減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール５ｍｈこ溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカ
ラム（２５×８０　（＝−ｍ　）にイ、１す。メタノー
ルで溶出し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下
に溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈
殿をｆＪ５Ｒｉして目的物１２５ｇを得た。融点１８３
〜１９８℃（分解）　　Ｒｆ：０．０１（α〕も’＝−
３，４°（ｃ＝０．９２）実施例３６ β−Ｎ−アセチルグ°ルコサミニＩレ−（１→４）−Ｎ
−ア七ナルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸−（
Ｄ）−アミド−（Ｌ）−オクタデシルアミド塩酸塩の製
造： 実施例３５における２８％アンモニア水の代わりにオク
タデシルアミンを用い、実施例３５と同様に反応・処理
して目的物を得た。゛融点１８９〜１９５℃（分解）　
　Ｒｆ：０．２３　（α〕も’＝−６．７°（ｃ＝０．
９６） 特許出願人　大日本製薬株式会社 代理人　坪井有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％） （） 〔式中、Ｘは水素原子又は基Ｒ，ＣＯ−を意味し、Ｙル
   ケニル基を意味し、爬は低級アルキル基父はフエニＩレ
   アルキル基を意味し、凡及び爬は同−又は異なって水素
   原子又はアルキル基を意味し、で表されるグルコサミニ
   ルムラミルペプチド誘導体及びその生理的に許容される
   塩類。