CN106232617B

CN106232617B - 多粘菌素衍生物及其在与不同抗生素的联合疗法中的用途

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Publication number: CN106232617B
Application number: CN201580011858.0A
Authority: CN
Inventors: 帕梅拉·布朗; 迈克尔·道森; 莫娜·西莫诺维克; 史蒂文·博克斯; 伊斯特·杜珀尔奇; 史蒂文·詹姆斯·斯坦威; 安托瓦妮特·威尔逊; 斯蒂芬·弗雷德里克·莫斯
Original assignee: Yunding Xinyao Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Yunding Xinyao Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-11
Publication date: 2022-06-24
Anticipated expiration: 2035-03-11
Also published as: EP3116897B1; RU2016139978A; IL247243A0; US20230322858A1; CA2940455C; JP2017510570A; KR20230152779A; PL3116897T3; KR20160135739A; MX359104B; AU2015228898A1; CA2940455A1; IL247243B; US20210221848A1; MX2016011682A; AU2015228898B2; US20170073373A1; EP3116897A1; CN106232617A; SI3116897T1

Abstract

提供了式(III)的化合物，及式(III)的化合物在治疗方法、诸如治疗微生物感染的方法中的用途。式(III)的化合物为：

其中‑R¹⁵为含有氨基的基团：

且‑R¹、‑R²、‑R³、‑R⁴、‑R⁸、‑R^A、Q、‑R¹⁶、‑R¹⁷如说明书中进一步详细描述的。

Description

多粘菌素衍生物及其在与不同抗生素的联合疗法中的用途

相关申请

本申请案主张于2014年3月11日(11/03/2014)提交申请的GB1404301.2及于2014年11月26日(26/11/2014)提交申请的GB1421019.9的优先权及权益，上述两个申请案的内容皆以引用的方式全部并入本文。

发明领域

本发明关于新颖的化合物、化合物之组合、包含该化合物的药物组合物，以及该化合物、药物组合物及组合用于治疗(例如，治疗微生物感染，特别是由革兰氏阴性细菌所引起的微生物感染)的用途。

背景技术

在易感个体中，某些革兰氏阴性细菌(诸如大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)及鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii))可引发严重感染(诸如肺炎、尿路感染、皮肤及皮肤组织感染(诸如创伤感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔内感染、胃肠道中的细菌过度生长及菌血症/败血症)。在临床实践中严重细菌感染的治疗可并发抗生素耐药性。近年来已看到，由革兰氏阴性细菌引发的感染量在上升，而革兰氏阴性细菌对包括广谱抗生素(诸如氨基糖苷类、头孢菌素类及甚至碳青霉烯类)在内的许多类型的抗微生物药具有耐药性。因此，需要辨识有效对抗革兰氏阴性细菌、特别是对抗多重耐药性革兰氏阴性细菌的新颖抗微生物药。

多粘菌素是由革兰氏阳性细菌多粘芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)产生的抗生素类别。20世纪40年代后期首次辨识出的多粘菌素，特别是多粘菌素B及多粘菌素E(粘菌素，通常以其前药粘菌素甲烷磺酸盐的形式呈现)，被用于治疗革兰氏阴性菌感染。然而，这些抗生素展示出副作用(诸如神经毒性及肾毒性)。尽管如此，由于缺乏可行的替代物，多粘菌素如今仍在MDR革兰氏阴性菌感染的疗法中发挥着重要作用。然而，多粘菌素在疗法中的用途被限制为最后采取的治疗。

WO 2008/017734试图通过提供携带至少两个但至多三个正电荷的多粘菌素衍生物来解决此毒性问题。这些化合物据称是具有减小的肾毒性的有效抗菌剂。在该公开案中假设，正电荷的数目减少降低了化合物对于分离的大鼠肾组织的亲合性，这转而可导致肾毒性减小。

亦已揭示某些脱脂酰基多粘菌素衍生物，其对小鼠具有减小的急性毒性，同时保持对抗假单胞菌的良好活性(Katsuma等人，Chem.Pharm.Bull.2009；57,332-336；Sato等人，Chem.Pharm.Bull.2011；59,597-602)。该化合物比多粘菌素B在对抗大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌方面的活性明显更小。

WO 2010/075416提供包括CB182,804的脲基连接的芳基多粘菌素十肽，报告称该脲基连接的芳基多粘菌素十肽与多粘菌素B相比具有类似活性，但具有减小的肾毒性。亦在US 8,415,307中描述苯基环丙烷多粘菌素衍生物。这些化合物显示为与多粘菌素B相比具有类似或减小的活性。

WO 2012/168820提供另一系列多粘菌素衍生物，报告称该多粘菌素衍生物与多粘菌素B相比具有减小的毒性并且有时具有增强的活性，在该衍生物中，由二氨基丙酸酯部分取代三肽侧链中3位的二氨基丁酸酯基团。

仍需要具有较小毒性的多粘菌素衍生物，其提供具有对目标病原体的持续有效活性及可接受的毒性的治疗制剂。

本发明人先前已在WO 2013/072695、TW 101142961及GCC 2012/22819中描述供微生物感染的治疗使用的多粘菌素化合物，上述各申请的内容将全部并入本文。

出乎意料地，本发明人已发现某些多粘菌素衍生物，其与多粘菌素或粘菌素相比具有减小的毒性且在对抗革兰氏阴性细菌方面特别有效。

发明概述

在一般方面中，本发明提供了式(III)的多粘菌素化合物(如本文所描述)及其在治疗或预防的方法中的用途。式(III)的化合物可用于治疗微生物感染，诸如革兰氏阴性细菌感染。

在本发明的第一方面中，提供了式(III)的多粘菌素化合物，及其药学上可接受的盐、保护形式、溶剂化物及水合物，诸如其药学上可接受的盐及水合物。

在本发明的第二方面中，提供了药物组合物，其包含式(III)的多粘菌素化合物以及一种或多种药学上可接受的载剂。

在本发明的第三方面中，提供了供预防治疗的方法中使用的式(III)的多粘菌素化合物或包含式(III)的多粘菌素化合物的药物组合物。

在本发明的第四方面中，提供了供治疗细菌感染的方法中使用的式(III)的多粘菌素化合物或包含式(III)的多粘菌素化合物的药物组合物。

在替代方面中，式(III)的化合物或包含式(III)的多粘菌素化合物的药物组合物适用于真菌感染的治疗。

在本发明的另一方面中，提供了供治疗或预防的方法中使用的式(III)的多粘菌素化合物，该化合物与活性剂组合，诸如在该活性剂具有对抗革兰氏阴性细菌的活性的情况下加以组合。

本文详细论述本发明的其他方面。

发明详述

本发明提供了式(III)的化合物及该化合物在医学治疗中的用途。

广泛而言，式(III)的化合物是具有N端基的多粘菌素化合物，该N端基含有氨基官能度。另外或作为替代，N端基具有含氮杂环基(或亚杂环基)和/或含氮亚杂烷基。端基内的碱性氨基的存在与特定优势相关，如下文将进一步详细论述。

式(III)的化合物具有适宜的抗菌活性，同时亦明显地展示出较小的毒性，尤其是肾毒性。化合物与多粘菌素B或粘菌素相比在对抗大肠杆菌株、绿脓杆菌株、肺炎克雷白杆菌株或鲍氏不动杆菌株中的一种或多种方面可具有相当的或改良的生物活性。此类化合物是对本领域中先前所描述的多粘菌素类型化合物的有用替代物。

本领域的多粘菌素化合物或多粘菌素衍生物中的一些为已知或据推测具有弱毒性谱。举例而言，N末端处具有脂肪酰基链的化合物(诸如多粘菌素B及粘菌素)的使用与肾毒性相关。

Vaara等人(Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)已表明，对多粘菌素多肽序列的改变可变更多粘菌素化合物的药理学及毒性特性。特定而言，Vaara等人已制备出仅具有三个正电荷的多粘菌素化合物，而多粘菌素B九肽携带有五个正电荷。

相比之下，本发明人已表示，对多粘菌素化合物的N末端的调整可减小肾毒性。如本文所描述，N末端具有含有氨基的取代基(其可以含氮杂环形式存在)。

此外，式(III)的化合物能够增加第二抗微生物剂(诸如利福平)的抗微生物活性。此类组合与第二试剂和多粘菌素B或粘菌素的组合相比例如在对抗大肠杆菌株、绿脓杆菌株、肺炎克雷白杆菌株或鲍氏不动杆菌株中的一种或多种方面具有相当的或改良的生物活性。举例而言，式(III)的化合物与多粘菌素B或粘菌素相比在对抗大肠杆菌株、绿脓杆菌株、肺炎克雷白杆菌株或鲍氏不动杆菌株中的一种或多种方面可具有相当的生物活性。然而，当此类化合物与第二活性剂组合使用时，该组合与多粘菌素B或粘菌素和相同的活性剂的组合相比具有预料不到的较强活性。如上文所指出的，式(III)的化合物亦可具有固有的抗微生物活性。

此外，本发明人已发现，式(III)的各化合物在对抗广泛的细菌方面具有活性，以及各化合物能够在例如对抗大肠杆菌株、绿脓杆菌株、肺炎克雷白杆菌株或鲍氏不动杆菌株方面增强第二活性剂的活性。相比之下，本领域中先前所描述的化合物具有已变化的生物活性谱，且难以预测特定多粘菌素化合物将第二试剂的活性增强至何种程度。

式(III)的化合物具有优良的微生物活性，同时亦展示出与多粘菌素B或粘菌素相比的较小毒性(例如，如针对HK-2细胞所测量的)。在一些情况中，该化合物甚至在对抗微生物菌株上具有活性，该微生物菌株具有对多粘菌素B及粘菌素的耐药性或已降低了对多粘菌素B及粘菌素的易感性。活性与N端基内的特定位置处的氨基官能度的存在相关。亦发现活性方面的进一步改良，其中N端基中存在某些取代基，且端基中的手性中心具有特定立体化学。

式(III)的多粘菌素化合物

式(III)的化合物为多粘菌素系列化合物的N末端衍生物。式(III)的化合物的核心为多粘菌素化合物的九肽变体，诸如脱酰多粘菌素B九肽(polymyxin B nonapeptide；PMBN，多粘菌素2-10)。

本发明人已发现，连接于多粘菌素九肽的N末端的基团是生物活性及化合物毒性的重要决定因素。本发明人已辨别出某些N末端取代基，所述基团显示出增强的活性和/或展示出与多粘菌素B或粘菌素相比更小的毒性。

在多粘菌素中，1位处的氨基酸残基为二氨基丁酸(diamino butyric acid；Dab)残基，用脂肪酰基链在该残基的N末端处酰化该Dab残基。在本发明的化合物中，由含胺部分替代包含Dab及脂肪酰基链的多粘菌素的N-端基，该含胺部分连接至进一步的取代基，但并非经由酰胺键连接。

先前，一直认为多粘菌素B的1位处的Dab氨基酸残基的存在对于活性并不重要，且可删除此氨基酸。因此，本领域中已知多粘菌素九肽用于治疗微生物感染。

在初步工作中，本发明人检视三种多粘菌素B类似物对抗一系列微生物的活性。与其他研究者一样，本发明人发现，删除多粘菌素B中的1位处的Dab残基对化合物活性具有极小的影响(比较下文表A中的化合物CC4与CC6)。然而，当本发明人检视用Gly替代Dab残基的进一步类似物时，注意到生物活性上的实质性劣化(比较CC5与CC4)。本发明人相信，多粘菌素化合物的末端处的氨基官能度的存在对于维持活性很重要。因此，本发明的化合物包括多粘菌素化合物的N末端处的氨基官能度。多粘菌素B九肽结构如下所示，其中-R为N端基的变型。

表A

其中使侧链-R连接于多粘菌素B九肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)的N末端，且该数据是以μg/mL为单位的MIC值。

本发明人相信，对于最佳活性，需要氨基取代基模拟天然产生的多粘菌素结构中的Dab侧链。因此，本发明人提供了式(III)的化合物，其中在多粘菌素九肽的N末端处的基团-X-的β位或γ位碳原子处提供氨基-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-。基团-X-可被视为相当于1位处的氨基酸残基的羰基部分-C(O)-。本发明人已发现，仅在基团-X-的α位碳原子处提供氨基的化合物具有较差的生物活性(比较表B中的CC7与示例性化合物D4及D6)。

表B

其中使侧链-R连接于多粘菌素B九肽的N末端，且该数据是以μg/mL为单位的MIC值。

已在WO 2013/072695中描述于PMBN的N末端处的基团-X-的β位或γ位碳原子处提供胺取代基的化合物。然而，若经取代，则这些化合物具有连接于胺的碳上的取代基。本发明人已发现，重要的是，提供进一步的取代基，而且此取代基并未处于连接于胺的碳上(比较表C中的B5及B6与示例性化合物D9及D37，其中B5及B6分别为WO 2013/072695中的实例6及实例29)。因此，在式(III)的化合物中，将氨基-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-连接至亚甲基碳基团(-CH₂-)。

表C

在一些情形中，立体化学是活性的重要决定因素，例如在立体化学中于基团-X-的α位碳原子处提供额外的取代基。在这些情形中，优选的是，此位置处的立体化学与多粘菌素B中的L-Dab残基的立体化学相同(比较表D中自光学活性羧酸制备的化合物D29与非对映异构体D24及D25，其中B7为WO 2013/072695中的实例12)。表D中的资料亦展示取代基的重要性：例如，比较B7与D29。

表D

其中使侧链-R连接于多粘菌素B九肽的N末端，且该数据是以μg/mL为单位的MIC值。由加粗或虚线楔形描绘绝对立体化学。

假若氨基保持基团-X-的β位或γ位，氨基可为含氮杂环的一部分。WO 2013/072695描述在九肽的N末端处具有含氮杂环的化合物。然而，并未取代此类化合物。本发明人已发现，添加取代基改良了活性。因此，本发明的化合物具有环取代基，其中胺-N(R¹⁶)-为环结构的一部分(比较表E中的B8与示例性化合物D2及D39，其中B8为WO2013/072695中的实例13)。

表E

其中使侧链-R连接于多粘菌素B九肽的N末端，且该数据是以μg/mL为单位的MIC值。由加粗线或虚线描绘相对立体化学。由加粗或虚线楔形描绘绝对立体化学。

经由多粘菌素十肽特征化式(III)的化合物，原因在于式(III)的化合物不具有由1位处的L-Dab基团的α碳处的氨基及脂肪酰基链形成的多粘菌素的酰胺官能度。在于α碳处提供氨基的本发明的化合物中，该氨基不为酰胺基团的一部分。

已知具有短酰基链(例如，丁酰基)经由酰胺键连接至1位处的L-Dab残基的多粘菌素十肽衍生物具有弱抗菌活性。举例而言，报告称戊酰基及丁酰基衍生物具有比多粘菌素B小10至20倍的活性(请参看de Visser等人的J.Pept.Res.2003,61,298)。化合物D9(参看表C)具有连接于氨基丁酸部分的短异丁基部分。该化合物是de Visser所描述的烷酰基衍生物的类似物，但并不包括那些衍生物的酰氨基。化合物D9具有与天然多粘菌素相似的生物活性，且毒性比多粘菌素B小12倍(如相对于HK-2检定中的IC₅₀值所测量的)。

通过比较示例性化合物D36与参考化合物CC8可见另一实例(参看表F)。在于α碳处提供氨基的情况下，该氨基不应为酰胺基团的一部分。

表F

如上文所指出的，仅在α碳处存在氨基并不足以提供良好的活性。需要在β或γ碳处的氨基。在于β或γ碳处提供氨基(诸如-NR¹⁶R¹⁷或-N(R¹⁶)-)的情况下，可在α碳处提供进一步经取代的氨基(且此氨基并未形成酰胺键的一部分)。此类化合物具有良好的活性。这在化合物D51中可见，化合物D51的活性与多粘菌素B相当(表G)。

表G

本发明提供了式(III)的化合物及此化合物在治疗方法中的用途。式(III)的化合物表示如下：

其中：

-X-表示-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH₂-或-SO₂-；

-R¹与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；

-R²与羰基及连接至α位碳的氮一起构成亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；

-R³与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苏氨酸或亮氨酸残基；

-R⁴为被一个羟基或一个氨基取代的C_1-6烷基；

-R¹⁵为含有氨基的基团：

其中：

-R^A为氢或-L^A-R^AA；

-Q-为共价键或-CH(R^B)-；

-R^B为氢或-L^B-R^BB；

或者，在-Q-为-CH(R^B)-的情况下，-R^A与-R^B一起形成5元至10元单环或双环碳环，或-R^A与-R^B一起形成5元至10元单环或双环杂环；

以及，在-Q-为共价键的情况下，-R^A为-L^A-R^AA，且在-Q-为-CH(R^B)-的情况下，-R^A与-R^B之一或两者不为氢；

-R¹⁶独立为氢或C_1-4烷基；

-R¹⁷独立为氢或C_1-4烷基；

或-NR¹⁶R¹⁷为胍基；

或-R¹⁷与-R^A一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环；

或者，在-Q-为-CH(R^B)-的情况下，-R¹⁷与-R^B一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环；

且在-R¹⁷与-R^A一起形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A中的各个环碳原子任选地被-R^C单取代或双取代，且该单环杂环被选自-R^C、-R^N、-R^NA及-L^B-R^BB(在存在的情况下)中的至少一个基团取代，

且在-R¹⁷与-R^B一起形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^C单取代或双取代，且该单环杂环被选自-R^C与-R^N(在存在的情况下)中的至少一个基团取代，或当-R^A为-L^A-R^AA时，该单环杂环任选地被取代，

且单环含氮杂环任选地含有另一个氮、氧或硫环原子，且在存在另一氮环原子的情况下，该另一氮环原子任选地被-R^N取代，例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的另一氮环原子，该另一氮环原子任选地被-R^NA取代；

在-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B一起形成双环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^D单取代或双取代；

且双环含氮环原子杂环任选地含有一个、两个或三个其他杂原子，其中各个杂原子独立选自由氮、氧及硫组成的群组，且在存在其他氮环原子的情况下，各个其他氮环原子任选地被-R^N取代，例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，该氮环原子任选地被-R^NA取代；

在-R^A与-R^B一起形成5元至10元单环碳环或杂环的情况下，-R^A与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^C单取代或双取代，且在单环杂环中存在氮环原子的情况下，该氮环原子任选地被-R^N取代，例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，该氮环原子任选地被-R^NA取代；

在-R^A与-R^B一起形成5元至10元双环碳环或杂环的情况下，-R^A与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^D单取代或双取代，且在双环杂环中存在氮环原子的情况下，该氮环原子任选地被-R^N取代，例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，该氮环原子任选地被-R^NA取代；

且在-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环的情况下，或在-R^A与-R^B一起形成5元至10元单环或双环碳环或者一起形成5元至10元单环或双环杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A、-R¹⁷与-R^B或-R^A与-R^B中的碳环原子任选地被氧代(＝O)替代地取代；

各个-R^C独立为-L^C-R^CC；

各个-R^D独立选自-R^C、-NO₂、卤素、-OH及-NH₂；

各个-R^N独立为-L^N-R^NN；

各个-R^NA独立为-R^L-R^NN或-R^NN；

-R^AA、-R^BB，及存在情况下的各个-R^CC与-R^NN，独立选自C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基；

各个-L^A-独立为共价键或连接基团，该连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^A-与-R^AA的连接点；

各个-L^B-与-L^C-独立为共价键或连接基团，该连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-N(R¹¹)C(O)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，且任选地进一步选自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*、-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^B-与-R^BB或基团-L^C-与-R^CC的连接点；

各个-L^N-独立为共价键或基团，该基团选自-S(O)-L^AA-*、-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^N-至-R^NN的连接点；

且各个-L^AA-独立为共价键或-R^L-；

且各个-R^L-独立选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚杂烷基、C_3-10亚环烷基及C_5-10亚杂环基，且在将-L^AA-连接至基团C_1-12烷基的情况下，-R^L-不为C_1-12亚烷基；

且各个C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基、C_5-12芳基、C_1-12亚烷基、C_2-12亚杂烷基、C_3-10亚环烷基及C_5-10亚杂环基为任选取代的，其中-R^S是对碳的任选取代基及-R¹²是对氮的任选取代基；

各个-R^S独立选自-OH、-OR¹²、-OC(O)R¹²、卤素、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-NHC(O)R¹²、-N(R¹²)C(O)R¹²、-SH、-SR¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OH、-C(O)OR¹²、-C(O)NH₂、-C(O)NHR¹²及C(O)NR¹²R¹³；例外情况是R¹²不是对C_1-12烷基的取代基；或在用-R^S双取代碳原子的情况下，这些基团可与连接的碳一起形成C_3-6碳环或C_5-6杂环，其中任选地用一个或多个基团-R¹²取代碳环及杂环；

各个-R¹²独立为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基；

各个-R¹³独立为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基；

或连接于N的情况下的-R¹²与-R¹³可一起形成5元或6元杂环，该杂环任选地被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基取代；

各个-R¹¹独立为氢或C_1-4烷基；及

-R⁸为氢或甲基，

及其药学上可接受的盐、保护形式、溶剂化物及水合物，诸如其药学上可接受的盐及水合物。

在一个实施方案中，-X-为-C(O)-。

在一个实施方案中，R¹⁵中的基团-X-的α位碳原子是次甲基(-CH-)的一部分，亦即，-R^A不为氢。

在一个实施方案中，R¹⁵中的基团-X-的β位碳原子是次甲基(-CH-)的一部分，亦即，-R^B不为氢。

在一个实施方案中，R¹⁵中的基团-X-的β位碳原子是亚甲基的一部分。因此，在存在-Q-的情况下，-R^B为氢。

当-Q-为共价键时，R¹⁵中的基团-X-的β位碳原子(-CH₂NR¹⁶R¹⁷中的碳)总是亚甲基的一部分。

在一个实施方案中，化合物呈盐形式，例如化合物为乙酸盐。

在一个实施方案中，化合物呈保护形式，例如其中氨基及羟基官能度受保护。

多粘菌素B

多粘菌素B九肽具有如下所示的结构：

其中指示出2、4及10位(参看用于多粘菌素B十肽的编号系统)，且除非经指示，否则氨基酸残基处于L-构型中。

本发明的化合物为多粘菌素B九肽的衍生物，其中(i)用本文所描述的基团-NH-A-X-R⁵或-NH-X-R¹⁵替代N末端氨基-NH₂，及任选地(ii)用另一氨基酸残基取代2、3、6、7及10位处的氨基酸残基。

为了方便起见，本发明的化合物由式(III)表示，其中2、3、6、7或10位处的氨基酸分别由基团R⁸、R⁴、R¹、R²及R³的本质决定。包括上文所描述的变体在内的本发明的化合物具有生物活性。

化合物的变体是由另一氨基酸取代一个或多个(例如，1至5个，诸如1个、2个、3个或4个)氨基酸的化合物。氨基酸可位于选自2、3、6、7或10位(参看多粘菌素B中所使用的残基的编号)中的一个位置处。该取代可针对另一氨基酸或针对立体异构体。

下文列出应用于式(III)的化合物的各种实施方案。可以任何组合来组合所述实施方案。

-Q-

在一个实施方案中，-Q-为共价键。

在一个实施方案中，-Q-为-CH(R^B)-。在此实施方案中，-R^B可为基团-L^A-R^BB，或-R^B与-R¹⁷一起可形成5元至10元含氮单环或双环杂环，如下文将进一步详细地描述。

在-R¹⁷与-R^A一起形成含氮杂环的情况下，基团-Q-优选为共价键。

在一个实施方案中，-Q-为-CH(R^B)-，且形成含氮杂环的一部分。在此实施方案中，-R^B可为氢。

-R¹⁶与-R¹⁷

在一个实施方案中，-R¹⁶为氢。

在一个实施方案中，-R¹⁶为C_1-4烷基，诸如甲基、乙基或丙基，诸如甲基。

在一个实施方案中，-R¹⁷为氢。

在一个实施方案中，-R¹⁷为C_1-4烷基，诸如甲基、乙基或丙基，诸如甲基。

在一个实施方案中，-R¹⁷及-R^A与连接于它们的碳原子一起形成含氮杂环。在一个实施方案中，-R¹⁷及-R^B与连接于它们的碳原子一起形成含氮杂环。此在下文中将进一步详细论述。

在一个实施方案中，当-R¹⁷为氢、甲基或乙基时，-R¹⁶不为乙基。

在一个实施方案中，当-R¹⁷为氢、甲基或乙基时，-R¹⁶不为甲基。

在一个实施方案中，-R¹⁶为氢且-R¹⁷为氢。

在一个实施方案中，-NR¹⁶R¹⁷不为胍基。

含氮杂环

基团-R¹⁷及-R^A可与连接于它们的碳原子一起形成含氮杂环。类似地，基团-R¹⁷及-R^B可与连接于它们的碳原子一起形成含氮杂环。含氮杂环中的氮是指-N(R¹⁶)-中的氮原子。

含氮杂环可为单环或双环含氮杂环。双环含氮杂环具有两个稠环。含氮杂环含有总共5至10个环原子。在含氮杂环为单环的情况下，该环可具有5至7个环原子，例如5至6个(诸如6个)环原子。在含氮杂环为双环的情况下，该环可具有8至10个环原子，诸如9至10个(诸如10个)环原子。双环杂环中的各个环可具有5至7个环原子，例如5或6个(诸如6个)环原子。

在含氮杂环为双环的情况下，一个环可为芳族的或部分不饱和的。与基团-X-的α位及β位碳原子一起所形成的环(第一环)不为芳族的。稠合至第一环的第二环可为芳族的。第一环为饱和的，除了与第二环共享的碳环原子(桥原子)，例如，该碳环原子可为第二环的芳族环系中的一部分。

在含氮杂环为单环的情况下，-R¹⁷与-R^A中的各个碳环原子或-R¹⁷与-R^B中的各个碳环原子任选地被-R^C单取代或双取代。

在含氮杂环为双环的情况下，在适宜情况下，-R¹⁷与-R^A中的各个碳环原子或-R¹⁷与-R^B中的各个碳环原子任选地被-R^D单取代或双取代。若该碳环原子为芳族环系的一部分或为不饱和键的一部分，则碳环原子可为未经取代的或被-R^D单取代的。

基团-R^D包括基团-R^C。在一个实施方案中，在含氮杂环为双环的情况下，第二环中的各个碳环原子任选地被-R^D单取代或双取代，且第一环中的各个碳环原子任选地被-R^C单取代或双取代。

在一个实施方案中，含氮杂环可为单环含氮杂环。

在一个实施方案中，含氮杂环可为双环含氮杂环。

在一个实施方案中，含氮杂环中的一个碳环原子被-R^C单取代或双取代(诸如单取代)或被-L^B-R^BB(在存在的情况下)取代(例如，用-R^C单取代)。在一个实施方案中，-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子被-R^C(例如，-L^A-R^CC)单取代或双取代(诸如单取代)。在这些实施方案中，含氮杂环中的剩余碳原子为未经取代的。当含氮杂环为单环时，此实施方案为优选的。

在含氮杂环为双环的情况下，含氮杂环中的各个碳环原子可为未经取代的。或者，在氮杂环为双环的情况下，含氮杂环中的一个碳环原子可被-R^C或-L^B-R^BB(诸如被-R^C)单取代或双取代(诸如单取代)。举例而言，在氮杂环为双环的情况下，-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子被-R^C(例如，-L^A-R^CC)单取代或双取代(诸如单取代)。在这些实施方案中，含氮杂环中的剩余碳原子为未经取代的。

含氮杂环可含有其他杂环原子，该杂环原子独立选自氮、氧及硫。在含氮杂环为单环的情况下，杂环任选地含有另一个氮、氧或硫环原子。在含氮杂环为双环含氮杂环的情况下，杂环任选地含有一个、两个或三个其他杂原子，其中各个杂原子独立选自由氮、氧及硫组成的群组。在双环系中，可在第一环或第二环(诸如第一环)中提供其他杂原子。

在一个实施方案中，在提供另一杂原子的情况下，该杂原子为氮。

在一个实施方案中，提供另一个杂原子(诸如另一个氮杂原子)。

在一个实施方案中，含氮杂环不含有另一杂原子。

在环中提供两个杂原子的情况下，该杂原子不被未经取代的亚甲基(-CH₂-)或经单取代的亚甲基(例如，-CH(R^C)-)分隔，且任选地该杂原子不被经取代的亚甲基(例如，-C(R^C)₂-)分隔。

在提及另一氮环原子的情况下，可将环原子提供为基团-NH-，且在适宜情况下，该氮原子可任选地被-R^N或-R^NA取代。若另一氮环原子为芳族环系的一部分或为不饱和键的一部分，则该另一氮环原子可为未经取代的。

在提及另一硫环原子的情况下，可将硫环原子提供为-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，诸如-S-。

在适宜情况下，各个其他氮环原子任选地被基团-R^N取代，其中例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的另一氮环原子，该另一氮环原子任选地被-R^NA取代。下文针对两个示例性R¹⁵-X-基团示意性展示此结构，所述R¹⁵-X-基团包含含有另一氮环原子的单环杂环：

其中右侧的环系具有连接至基团-X-的α位碳原子的氮环原子。此氮原子任选地被-R^NA取代，且图示为被-R^NA取代。左侧上的环系具有未连接至基团-X-的α位碳原子的氮环原子(该氮环原子连接于基团-X-的β位碳)。此氮原子任选地被-R^N取代，且图示为被-R^N取代。在上文所示的示例性环结构中，碳环原子图示为未经取代的。如本文所描述，存在于-R¹⁷与-R^A中的碳环原子为任选地经单取代或经双取代的。

应注意，-R^NA的定义不包含将与另一氮环原子形成酰胺基团的基团。

当存在第二环及该第二环为含有一个或多个其他氮原子的芳族环时，在适宜情况下，不可用基团-R^N取代芳族环中的氮原子。

在另一氮环原子被-R^N或-R^NA取代的情况下，在适宜的情况下，含氮杂环中的各个碳环原子可为未经取代的。

在-R¹⁷与-R^A一起形成单环含氮杂环的情况下，该杂环被选自-R^C及-R^N、-R^NA及-L^B-R^BB的至少一个基团取代(亦即，这些基团中的至少一个必须存在为适宜位置处的环取代基)。因此，在此实施方案中，在含氮杂环为单环且不含有另一氮原子的情况下，必须用-R^C或-L^B-R^BB(在存在的情况下)取代至少一个碳环原子。进一步地，在此实施方案中，在含氮杂环为单环且含有另一氮原子及该氮原子为未经取代的情况下，必须用-R^C或-L^B-R^BB(在存在的情况下)取代至少一个碳环原子。若单环含氮杂环中的另一氮原子被基团-R^N或-R^NA取代，则碳环原子可为未经取代的或为任选地经单取代或经双取代的。

在-R¹⁷与-R^B一起形成单环含氮杂环的情况下，该杂环被选自-R^C及-R^N(在存在的情况下)的至少一个基团取代。或者，若-R^A为-L^A-R^AA，则该杂环为任选取代的。在一个实施方案中，当基团-R^A为-L^A-R^AA时，单环含氮杂环为未经取代的。

若-R^A为氢，则必须用选自-R^C及-R^N(在存在的情况下)的至少一个基团取代单环含氮杂环。此处，若含氮杂环为单环且不含有另一氮原子，则必须用-R^C取代至少一个碳环原子。进一步地，在此实施方案中，在含氮杂环为单环且含有另一氮原子及该氮原子为未经取代的情况下，必须用-R^C取代至少一个碳环原子。若单环含氮杂环中的另一氮原子被基团-R^N取代，则碳环原子可为未经取代的或为任选地经单取代或经双取代的。

在含氮杂环为双环的情况下，各个其他氮环原子可为未经取代的。或者，在氮杂环为双环的情况下，可用基团-R^N取代另一个氮环原子，例外情况是在将另一氮环原子连接至基团-X-的α位碳，该另一氮环原子被基团-R^NA取代。

在一个实施方案中，单环含氮杂环被-R^C单取代。因此，基团-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子被-R^C单取代。

在一个实施方案中，含有另一氮环原子的单环含氮杂环被基团-R^C、-R^N或-R^NA单取代(例如，被基团-R^N或-R^NA单取代或被基团-R^C单取代)。因此，基团-R¹⁷与-R^A或-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子为经单取代的。

含氮杂环可选自由以下组成的群组：吡咯烷、哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂卓、吲哚啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶及1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶。在双环系中，在存在的情况下，将芳族环提供为第二环。

单环含氮杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪及1,4-二氮杂卓为经取代的，如上文所论述。

双环含氮杂环吲哚啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉及1,2,3,4-四氢喹喔啉可为经取代或未经取代的，如上文所论述。

含氮杂环可选自由以下组成的群组：吡咯烷、哌啶、哌嗪及1,4-二氮杂卓。

在一个实施方案中，含氮杂环选自吡咯烷、哌啶及哌嗪。

在一个实施方案中，双环含氮杂环具有第一环，该第一环选自吡咯烷、哌啶及哌嗪，该第一环被稠合至第二环，该第二环可为芳族环。第二环的实例包括环己烷环、苯环及吡啶环。

在一个实施方案中，当-Q-为共价键时，基团-R¹⁷与-R^A一起形成氮杂环。此处，基团-NR¹⁶位于基团-X-的β位碳原子上。

在另一实施方案中，当-Q-不为共价键时，基团-R¹⁷与-R^A一起形成氮杂环。此处，基团-NR¹⁶位于基团-X-的γ位碳原子上。

在一个实施方案中，-R¹⁷与-R^A选自*-CH(R^C1)CH(R^C1)CH(R^C1)-、*-CH(R^C1)CH(R^C1)-及*-N(R^NA)CH(R^C1)CH(R^C1)-，其中*指示与基团-X-的α位碳的连接点，-R^C1为氢或-R^C，且在适宜情况下，用-R^C或-R^NA取代至少一个碳或氮原子。

在下文-R¹⁵部分中给出示例性含氮杂环结构。

碳环及杂环

在一个实施方案中，-R^A与-R^B一起形成5元至10元碳环或杂环。此处，-Q-不为共价键。碳环或杂环可为经取代或未经取代的。

碳环或杂环可为单环或双环。双环碳环或杂环具有两个稠环。

碳环或杂环含有总共5至10个环原子。在碳环或杂环为单环的情况下，该环可具有5至7个环原子，例如5至6个(诸如6个)环原子。在碳环或杂环为双环的情况下，该环可具有8至10个环原子，诸如9至10个(诸如10个)环原子。双环系中的各个环可具有5至7个环原子，例如5或6个(诸如6个)环原子。

在碳环或杂环为双环的情况下，一个环可为芳族或部分不饱和的。与基团-X-的α位及β位碳原子一起所形成的环(第一环)不为芳族的。第二环可为芳族的，其中该环稠合至第一环。第一环为饱和的，例外情况为与第二环共享的碳环原子(桥原子)，该碳环原子可为第二环的芳族环系中的一部分。

双环杂环为具有杂原子的杂环，该杂原子诸如第一环或者第二环中的N、S或O。

在一个实施方案中，杂原子存在于第一环中。在一实施方案中，杂原子存在于第二环中。

杂环包括一个或多个杂原子，该杂原子独立选自N、S及O。在一个实施方案中，杂环包括一个或两个(诸如一个)杂原子。

在一个实施方案中，杂原子为氮。

在一个实施方案中，存在一个杂原子，诸如一个氮杂原子。

在碳环或杂环为单环的情况下，-R^A与-R^B中的各个碳环原子任选地被-R^C单取代或双取代。

在碳环或杂环为双环的情况下，-R^A及-R^B中的各个碳环原子任选地被-R^D(-R^D包括-R^C)单取代或双取代。

在提及氮环原子的情况下，可将环原子提供为基团-NH-，且在适宜情况下，该氮原子任选地可被-R^N或-R^NA取代。若另一氮环原子为芳族环系的一部分或为不饱和键的一部分，则该另一氮环原子可为未经取代的。

在提及杂环中的硫环原子的情况下，可将硫环原子提供为-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，诸如-S-。

在一个实施方案中，在适宜情况下，碳环或杂环中的一个碳环原子被-R^C或-R^D单取代或双取代(诸如单取代)。在此实施方案中，碳环或杂环中的剩余碳原子可为未经取代的。当碳环或杂环为单环时，此实施方案为优选的。

在一个实施方案中，杂环具有氮环原子且该原子任选地被-R^N取代，其中例外情况为经连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，其任选地被-R^NA取代。

在一个实施方案中，在氮环原子存在于杂环中的情况下，该环原子可为经取代的。在此实施方案中，碳环或杂环中的剩余碳原子可为未经取代的。当杂环为单环时，此实施方案为优选的。

应注意，-R^NA的定义不包含将与氮环原子一起形成酰胺基团的基团。

当存在第二环及该第二环为含有一个或多个氮原子的芳族环时，在适宜情况下，芳族环中的氮原子可被基团-R^N取代。

在一个实施方案中，单环碳环选自环己烷及环戊烷，可如上文所论述的那样取代该单环碳环。

在一个实施方案中，单环杂环选自吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉及1,4-二氮杂卓，可如上文所论述的那样取代该单环杂环。

在一个实施方案中，单环碳环选自茚满及萘满。

在一个实施方案中，双环杂环选自吲哚啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹喔啉、色满及二氢苯并呋喃，可如上文所论述的那样取代该双环杂环。

-R¹⁵

可将基团-R¹⁵与-X-一起视为式(III)的化合物中的N末端取代基。-R¹⁵含有氨基，该氨基可为基团-NR¹⁶R¹⁷，或基团-NR¹⁶-，其中氮存在为含氮杂环中的环原子。

在本发明的化合物中，必须将氮基团-NR¹⁶R¹⁷键合至一个亚甲基(亦即，基团-CH₂-)。因此，-R¹⁵必须含有基团-CH₂NR¹⁶R¹⁷。

当在含氮杂环中提供氮基团-NR¹⁶-(亦即，-R¹⁷与-R^A形成环，或-R¹⁷与-R^B形成环)时，必须将氮原子键合至一个相邻的碳原子，该碳原子为亚甲基的一部分。这是对基团-R¹⁵的要求。然而，其他相邻的环碳原子不必为亚甲基的一部分(其可为亚甲基或次甲基)。在一个实施方案中，将-NR¹⁶-中的氮原子键合至两个环亚甲基(亦即，在亚甲基中提供相邻的环碳原子两者)。在一个实施方案中，将-NR¹⁶-中的氮原子键合至亚甲基的一部分的碳环原子及亚甲基或次甲基的一部分的碳环原子。

在一个实施方案中，-R¹⁵选自下文列出的基团。下文所示的基团包括-R¹⁷与-R^A一起形成含氮杂环的基团。

在下文实施方案中，-R^C1为氢或-R^C；-R^N1为氢或-R^NA；-R^D1为氢或-R^D；-R^A为氢或-L^A-R^AA；-R^B为氢或-L^B-R^BB；且-R¹⁶独立为氢或C_1-4烷基；-R¹⁷独立为氢或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷为胍基。如上文所指出，在-Q-为共价键的情况下，-R^A为-L^A-R^AA，且在-Q-为-CH(R^B)-的情况下，-R^A与-R^B之一或两者不为氢。在含氮杂环为单环的情况下，其应被选自-R^C及-L^B-R^BB、-R^NA与-R^N中的至少一个基团取代。

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵选自由以下组成的群组：

在一个实施方案中，-R¹⁵为：

诸如

在一个实施方案中，-R¹⁵为：

诸如

在一个实施方案中，-R¹⁵为：

诸如

在一个实施方案中，-R¹⁵为：

诸如

在一个实施方案中，-R¹⁵为：

诸如

上文所示的结构包括-R¹⁵含有含氮杂环的实例。这些为基团-R¹⁷及-R^A与连接于它们的碳原子一起形成氮杂环的化合物。上文所示的氮杂环为单环氮杂环。

基团-R¹⁷与-R^A中的各个碳环原子可被-R^C1取代。在-R^C1为氢的情况下，碳环原子为未经取代的。

基团-R¹⁷与-R^A(在存在的情况下)中的氮环原子被-R^N1取代。在-R^N1为氢的情况下，氮环原子为未经取代的。

在含氮杂环含有另一氮原子的情况下，优选的是，在适宜情况下，另一氮原子被-R^N或-R^NA取代。在此实施方案中，环碳原子可为未经取代的。在含氮杂环未含有另一氮原子的情况下，碳环原子之一被-R^C或-L^B-R^BB取代，且优选地碳环原子团-R¹⁷与-R^A之一被-R^C取代。

本发明的化合物亦包括-R¹⁷及-R^A与连接于它们的碳原子一起形成双环氮杂环的化合物。在此实施方案中，-R¹⁷与-R^A中的碳或氮环原子不必为经取代的(亦即，-R^D及-R^N中的每一个可为氢)。

对于上文所示的-R¹⁵基团额外的或替代的，-R¹⁵选自：

对于上文所示的-R¹⁵基团额外的或替代的，-R¹⁵选自：

对于上文所示的-R¹⁵基团额外的或替代的，在一个实施方案中，-R¹⁵选自：

诸如

在一个实施方案中，-R^A与-R^B可一起形成碳环或杂环。碳环或杂环的环原子可为任选取代的。碳环原子可任选地被-R^C单取代或双取代。氮环原子可任选地被-R^N取代(在存在的情况下)，例外情况为连接至基团-X-的α位碳的氮环原子任选地被-R^NA取代。

在下文实施方案中，-R^C1为氢或-R^C；-R^N1为氢或-R^NA；-R^D1为氢或-R^D；且-R¹⁶独立为氢或C_1-4烷基；-R¹⁷独立为氢或C_1-4烷基；或-NR¹⁶R¹⁷为胍基。在含氮碳环杂环为单环的情况下，该含氮碳环杂环任选地被选自-R^C及-R^NA与-R^N中的至少一个基团取代。

-R^A

在一个实施方案中，-R^A不为氢。在一个实施方案中，-R^A为-L^A-R^AA。在一个实施方案中，-R^A为-R^AA。在这些实施方案中，-R^B(若存在)可为氢。

在一个实施方案中，在-R^A不为氢的情况下，例如在-R^A为-L^A-R^AA或-R^A与-R¹⁷一起形成含氮杂环的情况下，-R¹⁵为含有氨基的基团：

在-R^A为-L^A-R^AA的情况下，应注意，此基团并不包含含有基团-C(O)N(R¹¹)-*的取代基，其中星号指示与基团-X-的α位碳的连接点。本发明人已发现，在存在基团-C(O)N(R¹¹)-*的情况下，生物活性下降。

在一个实施方案中，-R^A与-R¹⁷一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环。

在一个实施方案中，-R^A与-R^B一起形成5元至10元碳环或杂环。此处，-Q-不为共价键。

在一个实施方案中，-R^A不为-NHEt或-NEt₂，例如其中R¹⁵-X-是对多粘菌素B九肽(PMBN)的N末端取代基。

在一个实施方案中，-R^A不为-NHR^PA或-N(R^PA)₂，其中每一-R^PA为C_1-10烷基，诸如C_8-10烷基，诸如C_1-8烷基，诸如C_1-4烷基，诸如C_1-2烷基，例如其中R¹⁵-X-是对多粘菌素B九肽(PMBN)的N末端取代基。

在一个实施方案中，-R^A不为具有氧原子的基团，该氧原子连接于基团-X-的α位碳。在一个实施方案中，-R^A不为具有氮原子的基团，该氧原子连接于基团-X-的α位碳。可由此解释基团-L^A-R^AA的定义。

-R^B

在一个实施方案中，-R^B(在存在的情况下)为氢。在一个实施方案中，-Q-为共价键及因此-R^B不存在。

在一个实施方案中，-R^B为-L^A-R^BB。在一个实施方案中，-R^B为-R^BB。在这些实施方案中，-R^A可为氢。

在一个实施方案中，-R^B不为C_3-10环烷基，例如不为环己基。

在一个实施方案中，-R^B与-R¹⁷一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环。

在-Q-存在且为含氮杂环的一部分且-R^B为-L^A-R^BB的情况下，含氮杂环为任选取代的。因此，-R^B与-R¹⁷中的各个碳环原子任选地被-R^C取代，且-R^B与-R¹⁷中的各个氮环原子任选地被-R^N取代。

在一个实施方案中，-R^A与-R^B之一为氢。因此，-R^A与-R^B的另一者不为氢。

应注意，基团-L^B-R^BB包含含有基团-C(O)N(R¹¹)-*的取代基，其中星号指示与基团-X-的β位碳的连接点。

-R^C、-R^N与-R^NA

基团-R^A与-R¹⁷或-R^B与-R¹⁷可一起形成5元至10元含氮单环或双环杂环，及-R^A与-R^B可一起形成5元至10元单环或双环碳环，或一起形成5元至10元单环或双环杂环。存在于含氮杂环及碳环或杂环中的环原子可为经取代或未经取代的，如本文所描述。

含氮杂环包括环原子，该环原子为-R^A与-R¹⁷或-R^B与-R¹⁷的一部分。在-R^A与-R¹⁷或-R^B与-R¹⁷形成含氮单环或双环杂环的情况下，基团-R^A与-R¹⁷或基团-R^B与-R¹⁷中的各个碳环原子可任选地被-R^C取代。这些碳环原子可被-R^C单取代或双取代。在一个实施方案中，各个碳环原子任选地被-R^C单取代。

如本文所描述，必须取代含氮单环杂环。取代基可存在为对环原子的取代基，该环原子为-R^A与-R¹⁷或-R^B与-R¹⁷的一部分。因此，在适宜情况下，存在基团-R^C、-R^N或-R^NA。或者，取代基可存在于基团-X-的碳处(亦即，存在-L^B-R^BB)。

含氮杂环可含有其他氮环原子。在适宜情况下，各个其他氮环原子可任选地被-R^N取代。然而，在将其他氮原子键合至基团-X-的α位碳的情况下，该环氮原子任选地被-R^NA取代。

在一个实施方案中，-R^A与-R^B一起形成5元至10元单环或双环碳环或杂环。在单环中，-R^A与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^C单取代或双取代。这些碳环原子可被-R^C单取代或双取代。在一个实施方案中，各个碳环原子任选地被-R^C单取代。在双环中，-R^A与-R^B中的各个环碳原子任选地被-R^D单取代或双取代。这些碳环原子可被-R^D单取代或双取代。

5元至10元单环或双环杂环可含有氮环原子。在适宜情况下，各个氮环原子可任选地被-R^N取代。然而，在将另一氮原子键合至基团-X-的α位碳的情况下，该环氮原子任选地被-R^NA取代。

碳环原子之一可被氧代(＝O)取代，该碳环原子为-R^A与-R¹⁷、-R^B与-R¹⁷或-R^A与-R^B的一部分。未用氧代取代连接至-N(R¹⁶)-中的氮原子的环碳原子。在用氧代取代此碳环原子的情况下，可将该碳环原子接合至另一氮环原子(在存在此氮环原子的情况下)以形成酰胺基团。应注意，可将另一氮原子连接至基团-X-的α位碳原子。本发明人理解，在含氮杂环内使酰胺基团存在为对基团-X-的β位碳的取代基的情况下，生物活性并未下降。

在一个实施方案中，在将环碳原子连接至另一氮环原子而该氮环原子经连接至基团-X-的α位碳原子的情况下，未用氧代取代该环碳原子。

类似地，在用氧代取代此碳环原子的情况下，可将该碳环原子接合至另一氧环原子(在存在此氧环原子的情况下)且可形成酯基。

在一个实施方案中，含氮杂环并未包括环酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基或酯基。

在一个实施方案中，连接至基团-X-的α位碳的另一氮环原子并非酰胺基团、氨基甲酸酯基或脲基的一部分。

在一个实施方案中，连接至基团-X-的α位碳的另一氧环原子并非氨基甲酸酯基或酯基的一部分。

在-R¹⁷与-R^A形成单环含氮杂环的情况下，必须取代一个环原子(与基团X的α位及β位碳原子一起所形成的)。此处，单环氮杂环必须具有存在于碳环原子或另一氮环原子(在存在的情况下)上的取代基。因此，至少一个基团-R^C、-R^N、-R^NA或-L^B-R^BB必须存在为对含氮杂环的取代基。在一个实施方案中，至少一个基团-R^C及-R^N及-R^NA必须存在为对含氮杂环的取代基。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A中的一个或两个环原子为经取代的。-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。在一个实施方案中，-R¹⁷与-R^A中的一个环原子为经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A中的一个碳环原子被-R^C取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成单环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，在适宜情况下，另一氮被-R^N或-R^NA取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成单环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，-R¹⁷与-R^A中的一个碳环原子被-R^C取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在-R¹⁷与-R^B形成单环氮杂环的情况下，环(与基团-X-的β位碳原子一起所形成的)中的环原子无需经取代。若基团-R^A为氢，单环氮杂环必须具有存在于碳环原子或另一氮环原子(在存在的情况下)上的取代基。然而，若基团-R^A不为氢，则碳环原子或另一氮环原子(在存在的情况下)无需经取代。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^B形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^B中的一个或两个环原子为经取代的。-R¹⁷与-R^B中的剩余环原子为未经取代的。在一个实施方案中，-R¹⁷与-R^B中的一个环原子为经取代的。在这些实施方案中，-R^A可为氢。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^B形成单环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子被-R^C取代，且-R¹⁷与-R^B中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^B形成单环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，另一氮被-R^N取代，且-R¹⁷与-R^B中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^B形成单环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，-R¹⁷与-R^B中的一个碳环原子被-R^C取代，且-R¹⁷与-R^B中的剩余环原子为未经取代的。

双环含氮杂环可为未经取代的。此处，可将第二稠环视为对第一环的取代基。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成双环含氮杂环的情况下，-R¹⁷与-R^A中的一个碳环原子被-R^D取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成双环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，在适宜情况下，另一氮被-R^N或-R^NA取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，在-R¹⁷与-R^A形成双环含氮杂环及杂环具有另一氮环原子的情况下，-R¹⁷与-R^A中的一个碳环原子被-R^D取代，且-R¹⁷与-R^A中的剩余环原子为未经取代的。

在一个实施方案中，当提供为双环含氮杂环的第一环上的取代基时，基团-R^D为-R^C。

-R^D

在一个实施方案中，各个-R^D独立选自-R^C、卤素、-OH及-NH₂。

在一个实施方案中，各个-R^D独立选自-R^C及卤素。

在一个实施方案中，各个-R^D独立为-R^C。

在一个实施方案中，各个-R^D为独立-L^C-R^CC。

双环含氮杂环含有第一环及第二环。第一环为氮杂环，包括基团-X-的β位碳原子。

在一个实施方案中，-R¹⁷与-R^A中的各个碳环原子任选地被-R^C单取代或双取代，该各个碳环原子为第一环的一部分。

第二环为稠合至第一环的环。-R¹⁷与-R^A中的各个碳环原子任选地被-R^D单取代或双取代，该各个碳环原子为第二环的一部分。

-L^A-

基团-L^A-可为共价键。

或者，-L^A-可为连接基团。星号用于指示基团-L^A-与-R^AA的基团连接点位置所在。因此，剩余连接点连接至基团-X-的α位碳。

应注意，-L^A-不为基团-N(R¹¹)C(O)-*，其中星号为与-R^AA的连接点。本发明人已发现，此类基团具有弱生物活性，如上文所论述的。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*及-C(O)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*及-N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*及-O-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-R^L-*。

-L^B-

基团-L^B-可为共价键。

或者，-L^B-可为连接基团。

星号用于指示基团-L^B-与-R^BB的基团连接点位置所在。因此，剩余连接点连接至基团-X-的β位碳(亦即，-CH(R^B)-中的碳原子)。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-R^L-*。

另外或替代地，连接基团选自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*及-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-N(R¹¹)S(O)₂-*。

另外或替代地，连接基团选自-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

-L^C-

基团-L^C-可为共价键。

或者，-L^C-可为连接基团。

星号用于指示基团-L^C-与-R^CC的基团连接点位置所在。因此，剩余连接点连接至碳环原子。

在一个实施方案中，连接基团选自R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)O-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-R^L-*。

在一个实施方案中，连接基团为-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-N(R¹¹)S(O)₂-*。

在一个实施方案中，连接基团为-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团为-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*。

-L^AA-

在一个实施方案中，基团-L^AA-独立为共价键。

在一个实施方案中，基团-L^AA-独立为-R^L。

-L^N-

在一个实施方案中，基团-L^N-独立为共价键。

在一个实施方案中，基团-L^N-为连接基团。

星号用于指示基团-L^N-与-R^NN的连接点。因此，剩余连接点连接至氮环原子。

连接基团可独立选自-S(O)-L^AA-*、-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。因此，连接基团可与连接于它们的氮原子一起分别形成亚磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲官能度。

在一个实施方案中，连接基团独立选自-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

在一个实施方案中，连接基团独立选自-S(O)₂-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*。

应注意，基团-L^N-仅存在为另一环氮原子的取代基，该环氮原子未连接至基团-X-的α位碳。在将另一环氮原子连接至基团-X-的α位碳的情况下，该环氮原子任选地被-R^L-R^NN取代。基团-R^L-R^NN不允许连接至基团-X-的α位碳的亚磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲基团。据信在其他环位置处容许亚磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲官能度的存在。

-R^L-

在一个实施方案中，各个-R^L-独立选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚杂烷基、C_3-10亚环烷基及C_5-10亚杂环基。

然而，在将-L^AA-连接至基团C_1-12烷基的情况下，-R^L-不为C_1-12亚烷基。在另一实施方案中，在将-L^AA-连接至基团C_1-12烷基的情况下，-R^L-不为C_1-12亚烷基且不为C_2-12亚杂烷基。

在-R^L-为亚杂烷基的情况下，可将-R^L-经由亚杂烷基的杂原子(诸如N、O或S)(在存在的情况下)或亚杂烷基的碳原子连接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。经由亚杂烷基的碳原子产生其他连接点，例如其中使亚杂烷基连接于碳原子或杂原子(诸如N、O或S)。可经由亚杂烷基的杂原子产生其他连接点，例如其中使亚杂烷基连接于碳原子。然而，优选的是，经由亚杂烷基的碳原子产生其他连接点，尤其是其中-R^L-存在于基团-L^AA-中。

在-R^L-为亚杂环基的情况下，可将-R^L-经由亚杂环基的环氮杂原子(在存在的情况下)或亚杂环基的碳环原子连接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。经由亚杂环基的环碳原子产生其他连接点，例如其中使亚杂环基连接于碳原子或杂原子(诸如N、O或S)。可经由亚杂环基的环氮杂原子产生其他连接点，例如其中使亚杂环基连接于碳原子。

在一个实施方案中，基团-R^L-独立选自C_1-12亚烷基及C_2-12亚杂烷基。

在一个实施方案中，基团-R^L-独立选自C_1-12亚烷基及C_3-10亚环烷基。

在一个实施方案中，基团-R^L-独立为C_1-12亚烷基。

基团-R^L-可被一个或多个基团-R^S取代。因此，各个C_1-12亚烷基、C_2-12亚杂烷基、C_3-10亚环烷基及C_5-10亚杂环基任选地被一个或多个基团-R^S取代。指定的基团可为未经取代或经单取代的。基团-R^S可存在为对碳原子的取代基。碳原子可任选地被-R^S单取代或双取代。

在氮原子存在于基团中(诸如在亚杂环基或亚杂烷基中)的情况下，该氮原子可任选地用基团-R¹²取代。

在一个实施方案中，基团-R^L-为未经取代的。

在一个实施方案中，C_1-12亚烷基选自C_1-6亚烷基、C_1-4亚烷基、C_2-6亚烷基及C_2-4亚烷基。

在一个实施方案中，亚烷基为直链。

在一个实施方案中，C_1-12亚烷基选自-CH₂-、-CH₂CH₂-及-CH(CH₃)-。

在一个实施方案中，C_1-12亚烷基为-CH₂-，例如当将该基团连接至环烷基、杂环基或芳基时。

在一个实施方案中，C_2-12亚杂烷基选自C_2-6亚杂烷基及C_2-4亚杂烷基。

在一个实施方案中，C_2-12亚杂烷基选自-CH₂O-*、-CH₂CH₂O-*、-CH₂NH-*、-CH₂CH₂NH-*、-CH₂N(R¹²)-*及-CH₂CH₂N(R¹²)-*，其中星号指示与-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN的连接点。因此，可将亚杂烷基中的杂原子连接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。可经由亚杂烷基的碳原子产生其他连接点。

在S原子存在于亚杂烷基中的情况下，该S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在一个实施方案中，C_3-10亚环烷基选自亚环丙基、亚环戊基及亚环己基。在一个实施方案中，C_3-10亚环烷基为亚环己基。

在一个实施方案中，C_5-10亚杂环基为C_5-6亚杂环基。

在一个实施方案中，C_5-10亚杂环基选自亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基及亚硫代吗啉基。可将亚杂环基经由环碳或环氮原子连接至-R^AA、-R^BB、-R^CC或-R^NN。可经由亚杂环基的碳原子产生其他连接点。

在存在氮原子的情况下，氮原子任选地被-R¹²取代。

在S原子存在于亚杂环基中的情况下，该S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

-R^AA、-R^BB、-R^CC及-R^NN

若存在，-R^AA、-R^BB、-R^CC及-R^NN中的每一个独立选自C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基。

在一个实施方案中，C_1-12烷基选自C_1-6烷基、C_1-7烷基、C_1-4烷基、C_2-6烷基、C_2-4烷基、C_3-10烷基、C_3-7烷基、C_4-10烷基及C_6-10烷基。

在一个实施方案中，烷基为直链。

在一个实施方案中，烷基为支链。

在一个实施方案中，C_1-12烷基不包括C₈烷基。

在一个实施方案中，C_3-10环烷基为C_3-6环烷基或C_5-6环烷基。

在一个实施方案中，C_3-10环烷基为环己基。

在一个实施方案中，C_4-10杂环基选自C_5-10杂环基、C_6-10杂环基、C_5-7杂环基及C_5-6杂环基。

在一个实施方案中，C_4-10杂环基选自四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基及哌嗪基。

在一个实施方案中，C_4-10杂环基选自四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基。

在S原子存在于杂环基中的情况下，该S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在存在氮原子的情况下，氮原子任选地被-R¹²取代。

可经由环氮杂原子或环碳原子连接杂环基。在杂环基是对氮原子(例如，存在于基团-R^L-中)的取代基的情况下，将杂环基经由环碳原子连接至该氮原子。

可经由环氮杂原子或环碳原子连接芳基，尤其是杂芳基(诸如吲哚)。在杂芳基是对氮原子的取代基的情况下，将杂芳基经由环碳原子连接至该氮原子。通常，经由环碳原子连接芳基。

在一个实施方案中，C_5-12芳基选自C_6-12碳芳基及C_5-12杂芳基。

在一个实施方案中，C_5-12芳基选自苯基、吡啶基及萘基，任选地连同1,3-苯并间二氧杂戊烯基及吡啶酮基一起。

在一个实施方案中，C_6-12碳芳基选自苯基、萘基、二氢苯并吡喃基、异二氢苯并吡喃基及1,3-苯并间二氧杂戊烯基。经由芳族环碳原子连接二氢苯并吡喃基、异二氢苯并吡喃基及1,3-苯并间二氧杂戊烯基。下文参考基团-G来提供关于术语碳芳基的含义的进一步论述。

在一个实施方案中，C_6-12碳芳基选自苯基及萘基。

在一个实施方案中，C_5-12杂芳基选自C_5-10杂芳基及C_5-6杂芳基。

在一个实施方案中，C_5-12杂芳基独立地选自由以下组成的群组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基及吡啶酮基。

下文参考基团-G来提供关于术语杂芳基的含义的进一步论述。

在存在的情况下，任选地在碳处用-R^S及在氮处用-R¹²取代各个C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基。各个基团可具有一个、两个、三个或更多个基团-R^S。在一个实施方案中，杂环基或杂芳基可具有一个、两个、三个或更多个基团-R¹²。

在一个实施方案中，基团为经单取代的。

在一个实施方案中，基团为未经取代的。

基团-R^S存在为对碳原子的取代基。碳原子可任选地被-R^S单取代或双取代。

在提供氮原子(诸如在杂环基或杂芳基中)的情况下，该氮可任选地被基团-R¹²取代。

在一个实施方案中，-R^AA独立选自C_1-12烷基及C_5-12芳基。

在一个实施方案中，-R^AA独立为C_1-12烷基。在一个实施方案中，-R^AA独立为C_2-12烷基，诸如C_3-12烷基。

在一个实施方案中，-R^AA独立为C_5-12芳基。

在一个实施方案中，-R^BB独立选自C_1-12烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基，例如当-L^B-为共价键时，或例如当-R^A为氢时。

在一个实施方案中，-R^BB独立选自C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基，例如当-R^B是对杂环的环碳原子的取代基时。

在一个实施方案中，-R^BB独立选自C_1-12烷基及C_5-12芳基。

在一个实施方案中，-R^BB独立为C_1-12烷基。在一个实施方案中，-R^BB独立为C_2-12烷基，诸如C_3-12烷基。

在一个实施方案中，-R^BB独立为C_5-12芳基。

在一个实施方案中，基团-R^NN独立选自C_1-12烷基及C_5-12芳基。

在一个实施方案中，-R^NN独立为C_1-12烷基。在一个实施方案中，-R^NN独立为C_2-12烷基，诸如C_3-12烷基。

在一个实施方案中，-R^NN独立为C_5-12芳基。

-R^S

基团-R^S是对各个C_1-12烷基、C_3-10环烷基、C_4-10杂环基、C_5-12芳基、C_1-12亚烷基、C_2-12亚杂烷基、C_3-10亚环烷基及C_5-10亚杂环基的任选取代基。在基团经任选取代的情况下，该基团可任选地被一个或多个基团-R^S取代。基团可任选地被-R^S单取代。

基团-R^S是对碳原子的任选取代基。碳原子可为经单取代、经双取代或经三取代的。

在一个实施方案中，在存在-R^S的情况下，各个-R^S独立选自-OH、-OR¹²、卤素、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)R¹²、-COOH及-COOR¹²。

在一个实施方案中，在存在-R^S的情况下，各个-R^S独立选自-OR¹²、卤素、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-C(O)R¹²、-COOH及-COOR¹²。

在一个实施方案中，在存在-R^S的情况下，各个-R^S独立选自-OR¹²、卤素及-R¹²。

在-R^S是对烷基的取代基的情况下，-R^S不为-R¹²。

在-R^S为卤素的情况下，-R^S可选自氟、氯、溴及碘，诸如氯及溴，诸如氯。

在一个实施方案中，在碳原子被-R^S双取代的情况下，这些基团可与连接于它们的碳一起形成C_3-6碳环或C_5-6杂环，其中碳环及杂环任选地被一个或多个基团-R¹²取代。在S原子存在于杂环基中的情况下，该S原子可呈S、S(O)或S(O)₂形式。

在一个实施方案中，C_3-6碳环为环戊烷或环己烷，诸如环己烷。

在一个实施方案中，C_5-6杂环选自哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃及四氢吡喃。

-R¹²及-R¹³

各个-R¹²与-R¹³独立为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基。

在-R¹²与-R¹³两者皆连接于N的情况下，两者可与N原子一起形成5元或6元杂环，诸如吡咯烷、哌嗪、哌啶、硫代吗啉或吗啉。杂环任选地被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基取代。

在一个实施方案中，-R¹²或-R¹³基团独立为C_1-6烷基、苯基或苄基。

在一个实施方案中，-R¹²或-R¹³基团独立为C_1-6烷基。

在一个实施方案中，C_1-6烷基选自甲基及乙基。

在一个实施方案中，C_1-6卤代烷基为-CF₃。

-R¹¹

在一个实施方案中，基团-R¹¹独立选自氢、甲基及乙基。

在一个实施方案中，-R¹¹独立为氢。

-R¹

-R¹位置对应于多粘菌素化合物中的氨基酸位置6。

在一个实施方案中，-R¹与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苯丙氨酸残基(例如，D-苯丙氨酸)或亮氨酸残基(诸如D-亮氨酸残基)。

-R²

-R²位置对应于多粘菌素化合物中的氨基酸位置7。

在一个实施方案中，-R²与羰基及连接至α位碳的氮一起构成亮氨酸或苏氨酸残基(诸如L-亮氨酸或L-苏氨酸)。

-R³

-R³位置对应于多粘菌素化合物中的氨基酸位置10。

在一个实施方案中，-R³与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苏氨酸残基(诸如L-苏氨酸)。

-R⁴

-R⁴位置对应于多粘菌素化合物中的氨基酸位置3的侧链。

基团-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成氨基酸残基，该氨基酸残基具有含有氨基或含有羟基的侧链。

在一个实施方案中，-R⁴为C_1-4烷基，具有一个氨基或一个羟基取代基。

在一个实施方案中，-R⁴具有一个氨基取代基。

在一个实施方案中，-R⁴具有一个羟基取代基。

氨基可为-NH₂、-NHMe或-NHEt。在一个实施方案中，氨基为-NH₂。

在一个实施方案中，-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,γ-二氨基丁酸(Dab)、丝氨酸残基、苏氨酸残基、赖氨酸残基、鸟氨酸残基或α,β-二氨基丙酸(Dap)。

在一个实施方案中，-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,γ-二氨基丁酸(Dab)、丝氨酸残基、赖氨酸残基或α,β-二氨基丙酸(Dap)。

在一个实施方案中，-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,γ-二氨基丁酸(Dab)或α,β-二氨基丙酸(Dap)，诸如L-Dab或L-Dap。

在一个实施方案中，-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成赖氨酸残基，诸如L-Lys。

在一个实施方案中，-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成Dab，诸如L-Dab。

在-R⁴为Dab侧链的情况下，自诸如多粘菌素B的化合物可获得本发明的化合物。在-R⁴为Dap侧链的情况下，可使用WO 2012/168820中所描述的方法制备化合物。在-R⁴为丝氨酸侧链的情况下，可使用Vaara等人所描述的方法制备化合物(例如，参看Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)。

-R⁸

包括基团R⁸的氨基酸残基对应于多粘菌素中的位置2。

在一个实施方案中，-R⁸为甲基。因此，所得氨基酸为Thr。

在一个实施方案中，-R⁸为H。因此，所得氨基酸为Ser。

-X-

基团-X-可选自-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH₂-及-SO₂-。

在一个实施方案中，-X-选自-C(O)-、-SO₂-及-CH₂-。

在一个实施方案中，-X-为-C(O)-。

在一个实施方案中，-X-为-SO₂-。

在一个实施方案中，-X-为-CH₂-。

基团-X-的右侧为与2位处的氨基酸的氨基末端NH的连接点。基团-X-的左侧为与-R⁵或-R¹⁵的连接点。

杂环基、环烷基及芳基

为了避免引起疑虑，术语中的指数“C_x-y”(诸如“C_4-7杂环基”)等是指环原子的数目，该环原子可为碳原子或杂原子(例如，N、O、S)。举例而言，哌啶基为C₆杂环基的实例。

关于基团-D的术语“杂环基”是指这样的基团，(1)该基团具有一个或多个杂原子(例如，N、O、S)，该杂原子形成环系的一部分，其中该环系包含一个环或者两个或更多个稠环，其中环系中的至少一个环为非芳族环，以及(2)该基团通过非芳族环原子(亦即，作为非芳族环的一部分的环原子，该非芳族环为环系的一部分)连接于分子的其余部分。举例而言：哌啶基及哌啶-4-基两者皆为C₆杂环基的实例；2,3-二氢-1H-吲哚-1-基为C₉杂环基的实例；以及十氢-喹啉-5-基及1,2,3,4-四氢喹啉-4-基两者皆为C₁₀杂环基的实例。

在一个实施方案中，在杂环基含有两个或更多个稠环的情况下，各个环为非芳族的。

在一个实施方案中，杂环基包含一个环。

为了避免引起怀疑，“环烷基”是指这样的基团，(1)该基团具有包含一个环或者两个或更多个稠环的环系，其中稠环系中的一个环可为芳族环，以及(2)该基团通过非芳族环原子(亦即，作为非芳族环的一部分的环原子，该非芳族环为环系的一部分)连接于分子的其余部分。举例而言：环烷基为C₆环烷基的实例；及四氢萘-2-基为C₁₀环烷基的实例。

在存在芳族环的情况下，该芳族环可为任选取代的。在一个实施方案中，在环烷基包含两个或更多个稠环的情况下，各个环为非芳族的。

在一个实施方案中，环烷基包含一个环。

为了避免引起怀疑，“杂芳基”是指这样的基团，(1)该基团具有一个或多个杂原子(例如，N、O、S)，该杂原子形成环系的一部分，其中该环系包含一个环或者两个或更多个稠环，其中环系中的至少一个环为芳族环，以及(2)该基团通过芳族环原子(亦即，作为芳族环的一部分的环原子，该芳族环为环系的一部分)连接于分子的其余部分。举例而言：吡啶基为C₆杂芳基的实例；异喹啉基为C₁₀杂芳基的实例；且1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基为C₁₀杂芳基的实例。

在一个实施方案中，在杂芳基包含两个或更多个稠环的情况下，各个环为芳族环。

在一个实施方案中，杂芳基包含一个芳族环。

杂芳基亦可包括吡啶酮基，该吡啶酮基可视为对应于具有2-或4-羟基取代基的吡啶基的结构。

在一个实施方案中，杂芳基不为吡啶酮基。

类似地，“碳芳基”是指这样的基团，(1)该基团具有包含一个环或两个或者更多个稠环的环系，其中环系中的至少一个环为芳族环，以及(2)该基团通过芳族环原子(亦即，作为芳族环的一部分的环原子，该芳族环为环系的一部分)连接于分子的其余部分。举例而言：苯基为C₆碳芳基的实例；及萘满-6-基为C₁₀碳芳基的实例。

在一个实施方案中，在碳芳基包含两个或更多个稠环的情况下，各个环为芳族环。

在存在非芳族环的情况下，该环可为碳环(诸如上文萘满所示)，或者该环可为杂环，如下文基团二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基所示。

盐、溶剂化物及其他形式

式(III)的化合物的盐的实例包括所有药学上可接受的盐，诸如但不限于强矿物酸的酸加成盐(诸如HCl及HBr盐)及强有机酸的加成盐(诸如甲磺酸盐)。盐的其他实例包括硫酸盐及乙酸盐，诸如三氟乙酸盐或三氯乙酸盐。

在一个实施方案中，盐为乙酸盐。

在一个实施方案中，将本发明的化合物提供为硫酸盐或三氟乙酸(TFA)盐。在一个实施方案中，将本发明的化合物提供为乙酸盐。

亦可将式(III)的化合物调配为前药。前药可包括本文所描述的抗菌化合物，在该化合物中用可在活体内分裂以释放生物活性化合物的基团保护一个或多个氨基。在一个实施方案中，前药为“胺前药”。胺前药的实例包括磺基甲基(例如，Bergen等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006,50,1953中所描述)或HSO₃-FMOC(例如，Schechter等人在J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)及上述的盐。胺前药的其他实例由Krise及Oliyai在Biotechnology:Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131中给出。

在一个实施方案中，将式(III)的化合物提供为前药。

对式(III)的化合物的引用亦为对该化合物的溶剂化物的引用。溶剂化物的实例包括水合物。

式(III)的化合物包括其中源自被天然产生或非天然产生同位素替代的化合物。在一个实施方案中，同位素为稳定同位素。因此，此处所描述的化合物包括(例如)含氘的化合物等。举例而言，H可为任何同位素形式，包括¹H、²H(D)及³H(T)；C可为任何同位素形式，包括¹²C、¹³C及¹⁴C；O可为任何同位素形式，包括¹⁶O及¹⁸O；及类似者。

式(III)的某些化合物可以一个或多个特定几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转(atropic)、立体异构、互变异构、构象或变旋异构形式存在，包括但不限于：顺-及反-形式；E-及Z-形式；c-、t-及r-形式；内-及外-形式；R-、S-及内消旋形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮、烯醇-及烯醇盐-形式；同-及抗-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；轴向及赤道形式；船-、椅-、扭-、包封及半椅-形式；及上述的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构形式”)。

应注意，除下文对于互变异构形式所论述的之外，从本文所使用的术语“异构体”中特定排除的是结构(或构造)异构体(亦即，在原子之间的连接方面不同而非仅在空间中原子的位置方面不同的异构体)。举例而言，对甲氧基-OCH₃的引用不应视为对该甲氧基的结构异构体羟甲基-CH₂OH的引用。类似地，对邻氯苯基的引用不应视为对邻氯苯基的结构异构体间氯苯基的引用。然而，对一类别结构的引用可还包括属于该类别的结构上的异构形式(例如，C_1-6烷基包括正丙基及异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基及对甲氧基苯基)。

除非另有指定，否则对特定化合物的引用包括所有此类异构形式，包括混合物(例如，外消旋混合物)。在本领域中已知用于制备(例如，不对称合成)及分离(例如，分步结晶及层析手段)此类异构形式的方法或通过以已知方式调整本文所教示的方法或已知方法而易于获得所述制备及分离的方法。

应注意，式(III)的化合物中的某些取代基团(诸如R¹⁵)规定具有特定立体化学构型。

本发明的一个方面关于呈实质纯化形式和/或实质无污染物形式的化合物。

在一个实施方案中，实质纯化形式为至少50重量％(例如，至少60重量％；例如，至少70重量％；例如，至少80重量％；例如，至少90重量％；例如，至少95重量％；例如，至少97重量％；例如，至少98重量％；例如，至少99重量％)。

除非经指定，否则实质纯化形式是指呈任何立体异构或对映异构形式的化合物。举例而言，在一个实施方案中，实质纯化形式是指立体异构体的混合物(亦即，相对于其他化合物纯化)。在一个实施方案中，实质纯化形式是指一种立体异构体(例如，光学纯立体异构体)。在一个实施方案中，实质纯化形式是指对映异构体的混合物。在一个实施方案中，实质纯化形式是指对映异构体的等摩尔混合物(亦即，外消旋混合物、外消旋体)。在一个实施方案中，实质纯化形式是指一种对映异构体(例如，光学纯对映异构体)。

在一个实施方案中，污染物占至多50重量％(例如，至多40重量％；例如，至多30重量％；例如，至多20重量％；例如，至多10重量％；例如，至多5重量％；例如，至多3重量％；例如，至多2重量％；例如，至多1重量％)。

除非经指定，否则污染物是指其他化合物，亦即，并非立体异构体或对映异构体。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物及其他立体异构体。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物及另一对映异构体。

在一个实施方案中，实质纯化形式为至少60％光学纯(亦即，60％的化合物(以摩尔计)为期望的立体异构体或对映异构体，且40％为非不期望的立体异构体或对映异构体)(例如，至少70％光学纯；例如，至少80％光学纯；例如，至少90％光学纯；例如，95％光学纯；例如，97％光学纯；例如，至少98％光学纯；例如，至少99％光学纯)。

本发明的化合物亦包括化合物的化学保护形式。举例而言，化合物内的氨基官能度可经保护为叔丁氧基(-Boc)形式。举另一实例而言，化合物内的羟基官能度可经保护为叔丁基(t-Bu)形式。在下文段落中将详细地论述保护形式。

保护形式

可以保护形式提供式(III)的化合物。此处，可遮蔽反应性官能度(诸如氨基官能度)以免该官能度在合成步骤期间反应。提供保护基以遮蔽反应性官能度，且可在合成的后期阶段移除此保护基以显现原始反应性官能度。

提供式(IIIa)的化合物及其盐、溶剂化物及水合物，式(IIIa)的化合物是呈保护形式的式(III)的化合物。举例而言，可用保护基(诸如本文所描述的保护基)保护存在于化合物(III)中的氨基、羟基、羧基及硫醇官能度。式(IIIa)的化合物可为用于制备式(III)的化合物的中间体。因此，可例如通过移除保护基(“脱保护”)自化合物(IIIa)制备化合物(III)。

在一个实施方案中，保护形式为由保护基保护(遮蔽)氨基、羟基、硫醇和/或羧基官能度的化合物。在一个实施方案中，保护形式为其中与化合物的氨基酸残基的侧链官能度受到保护的化合物。

在式(III)的化合物中，5、8及9位处的氨基酸残基为Dab残基，且Dab残基的侧链包括氨基官能度。可用氨基保护基保护各个Dab残基的氨基酸官能度，如本文所描述。

在本发明的某些实施方案中，-R³与羰基及连接至α位碳的氮一起构成氨基酸残基，其中侧链包括羟基官能度。包括-R³的氨基酸残基的实例为苏氨酸。可用羟基保护基保护此残基的羟基官能度，如本文所描述。

基团-R⁸是氨基酸残基的一部分，其中侧链包括羟基官能度。包括基团-R⁸的氨基酸残基可为丝氨酸或苏氨酸。可用羟基保护基保护该等残基的羟基官能度，如本文所描述。

-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成氨基酸残基，其中侧链包括羟基官能度或氨基官能度。包括-R⁴的氨基酸残基的实例为Dab。可用羟基或氨基保护基保护这些残基的羟基或氨基官能度，如本文所描述。

在某些实施方案中，基团-R¹⁵含有官能度，诸如氨基、羟基、羧基或硫醇官能度。可用氨基、羟基、羧基或硫醇保护基保护氨基、羟基、羧基或硫醇官能度，如本文所描述。

在本领域中已熟知且充分地描述了保护基(诸如氨基酸残基的那些保护基)。

具有侧基保护以及任选的氨基及羧基保护的氨基酸为市售。因此，可自适当保护的氨基酸起始物质制备保护的多粘菌素化合物。

Velkov等人描述了使用适当保护的氨基酸逐步制备固相上的多粘菌素化合物。揭示苏氨酸及Dab的保护形式的使用(参看补充信息)。

Velkov等人并未描述式(III)的化合物，至少出于以下理由：Velkov等人并未描述或例证基团-R¹⁵。

在使用保护基的情况下，在不实质性干扰多粘菌素核心的结构的条件下(例如，在不改变氨基酸残基的立体化学的条件下)可移除该保护基。

在一个实施方案中，保护基为酸性不稳定的、碱性不稳定的或在还原条件下可移除的。

氨基官能度的示例性保护基包括Boc(叔丁氧基羰基)、Bn(苄基；Bzl)、CbZ(Z)、2-CL-Z(2-氯)、Dde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己-1-基]-3-甲基丁基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、HSO₃-Fmoc(磺基化Fmoc，诸如2-磺基-Fmoc，如例如Schechter等人，J.Med Chem2002,45(19)4264中所描述)、ivDde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己-1-基]乙基)、Mmt(4-甲氧基三苄基)、Mtt(4-甲基三苄基)、Nvoc(6-硝基藜芦酰基氧羰基)及Tfa(三氟乙酰基)。

芳族氮官能度的示例性保护基包括Boc、Mtt、Trt及Dnp(二硝苯基)。

在一个实施方案中，氨基官能度的保护基选自Boc、CbZ、Bn及Fmoc与HSO₃-Fmoc。

在一个实施方案中，氨基官能度的保护基为Boc、Fmoc或CbZ。

羟基官能度的示例性保护基包括Trt(三苄基)、Bn(苄基)、tBu(叔丁基)及2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O乙酰基-α-半乳吡喃糖基。

在一个实施方案中，羟基官能度的保护基为Trt。

羟基官能度的另一示例性保护基包括硅烷基醚保护基，诸如TMS、TES、TBS、TIPS、TBDMS及TBDPS。举例而言，用TBAF可移除此类保护基。

羧基官能度的示例性保护基包括Bn(苄基；Bz)、tBu(叔丁基)、TMSET(三甲基硅烷乙基)及Dmab({1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己-1-基]-3-甲基丁基}氨基苄基)。

在一些实施方案中，仅保护一些类型的官能度。举例而言，可仅保护氨基，诸如氨基酸残基的侧链中的氨基。

在一个实施方案中，保护氨基及羟基。

活性剂

式(III)的化合物可各自与第二试剂一起使用。本发明人已发现，此类组合与由两种化合物的单独活性所预期的活性相比具有更大的生物活性。式(III)的化合物可用于增强第二试剂的活性。特定而言，可将式(III)的化合物与第二试剂一起使用以增强该试剂的抗微生物活性(例如，对抗革兰氏阴性细菌)。

在不希望受限于理论的情况下，据信式(III)的化合物作用于细胞(例如，革兰氏阴性细菌细胞)的外膜，以促进将第二试剂吸收进入该细胞中。因此，不能够或不擅长穿过外膜的试剂可在式(III)的化合物的作用下吸收入靶细胞中。

在一个实施方案中，式(III)的化合物与第二试剂的组合物在对抗革兰氏阴性细菌上具有活性。此处，式(III)的化合物或第二试剂的单独任一者未必具有对抗革兰氏阴性细菌的活性。

在一个实施方案中，第二试剂为具有对抗特定微生物(诸如细菌)的所测量的MIC值的试剂，该MIC值为小于10微克/mL、小于5微克/mL或小于1微克/mL。微生物可为革兰氏阴性细菌，诸如选自由以下细菌组成的群组的革兰氏阴性细菌：大肠杆菌(E.coli)、肠道沙门氏菌(S.enterica)、肺炎克雷白杆菌(K.pneumoniae)、产酸克雷白杆菌(K.oxytoca)；阴沟肠杆菌(E.cloacae)、产气肠杆菌(E.aerogenes)、聚团肠杆菌(E.agglomerans)、醋酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、鲍氏不动杆菌(A.baumannii)；绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、奇异变形杆菌(P.mirabilis)及普通变形杆菌(P.vulgaris)。

具有对抗革兰氏阴性细菌的活性的第二试剂的实例包括β-内酰胺、四环素、氨基糖苷及喹诺酮。

在一个实施方案中，第二试剂为具有对抗特定微生物(诸如革兰氏阴性细菌)的所测量的MIC值的试剂，该MIC值大于4微克/mL、大于8微克/mL、大于16微克/mL或大于32微克/mL。在此实施方案中，第二试剂可具有对抗革兰氏阳性细菌的活性。举例而言，第二试剂为具有对抗特定革兰氏阳性细菌的所测量的MIC值的试剂，该MIC值为小于10微克/mL、小于5微克/mL或小于1微克/mL。此处，式(III)的化合物作用为促进将第二试剂吸收进入革兰氏阴性细菌细胞中。因此，第二试剂能够作用于革兰氏阴性细菌细胞内的靶，该靶可与革兰氏阳性细菌细胞中的第二试剂的靶相同。

革兰氏阳性细菌可选自由以下细菌组成的群组：葡萄球菌属(Staphylococcus)及链球菌属(Streptococcus)细菌，诸如金黄色葡萄球菌(S.aureus)(包括MRSA)、表皮葡萄球菌(S.epidermis)、粪肠球菌(E.faecalis)及屎肠球菌(E.faecium)。

具有对抗革兰氏阳性细菌的活性(例如，处于上文给定的MIC值)及具有对抗革兰氏阴性细菌的中等活性的第二试剂的实例包括利福平、新生霉素、大环内酯、截短侧耳素。在一个实施方案中，具有对抗革兰氏阴性细菌的中等活性的化合物可具有对抗革兰氏阴性细菌的所测量的MIC值，该MIC值小于32微克/mL、小于64微克/mL或小于128微克/mL。

亦适用的是具有对抗革兰氏阳性细菌的活性的试剂且该试剂在对抗革兰氏阴性细菌上基本为无活性的。实例包括梭链孢酸、噁唑烷酮(例如，利奈唑酮)、糖肽(例如，万古霉素)、达托霉素及羊毛硫抗生素。在一个实施方案中，基本不具有对抗革兰氏阴性细菌的活性的化合物可具有对抗革兰氏阴性细菌的所测量的MIC值，该MIC值大于32微克/mL、大于64微克/mL、大于128微克/mL、大于256微克/mL。

在正常情况下，此类试剂不必适用于对抗革兰氏阴性细菌，原因在于该试剂在穿过革兰氏阴性细菌细胞的外膜方面相对较弱的能力。如上文所解释，当与式(III)的化合物一起使用时，此类试剂适用。

在一个实施方案中，活性剂可选自由以下物质组成的群组：利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齐、利福喷丁、利福昔明、氨曲南、苯唑青霉素、新生霉素、梭链孢酸、阿奇霉素、环丙沙星、美洛培南、替加环素、红霉素、克拉霉素及莫匹罗星，及上述的药学上可接受的盐、溶剂化物及前药形式。

本发明人已发现，可将式(III)的多粘菌素化合物与利福霉素家族中的某些化合物一起使用以治疗微生物感染。利福霉素家族包括利福霉素A、B、C、D、E、S及SV分离物，以及这些化合物的合成衍生变体(诸如利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齐、利福喷丁及利福昔明，以及上述的药学上可接受的盐及溶剂化物)。在一个实施方案中，活性剂为利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))及其药学上可接受的盐、溶剂化物及前药形式。

治疗方法

式(III)的化合物或含有这些化合物的药物调配物适合用于治疗及预防的方法中。可向需要化合物的受试者给予该化合物。化合物适合与活性剂(“第二活性剂”)(例如，作为抗微生物剂的第二活性剂)一起使用。

式(III)的化合物用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。在本发明的一些方面中，可向哺乳动物受试者(诸如人类)给予式(III)的化合物以便治疗微生物感染。

本发明的另一方面关于式(III)的化合物在制造用于治疗的药剂中的用途。在一个实施方案中，药剂包含式(III)的化合物。在一个实施方案中，药剂用于治疗微生物感染。

术语“微生物感染”是指病原微生物侵入宿主动物。此包括正常存在于动物的身体中或身体上的微生物的过度生长。更概括而言，微生物感染可为微生物群体的存在将损害宿主动物的任何情况。因此，当过度数目的微生物群体存在于动物身体中或身体上时或当微生物群体的存在将损害动物的细胞或其他组织时，动物“罹患”微生物感染。

化合物可用于治疗具有微生物感染或处于微生物(诸如细菌)感染的风险中的受试者。

微生物感染可为细菌感染(诸如革兰氏阴性细菌感染)。

革兰氏阴性细菌的实例包括但不限于大肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩氏摩根菌、假结核耶尔森氏菌及其他肠杆菌科、假单胞菌属、不动杆菌属、莫拉氏菌属、螺旋杆菌、寡养单胞菌、蛭弧菌、醋酸细菌、军团杆菌及α-变形菌门(诸如沃尔巴克氏体属及众多其他细菌)。

医学相关革兰氏阴性球菌包括三种有机体，这些有机体引发性传播疾病(淋病双球菌)、脑膜炎(脑膜炎双球菌)及呼吸道症状(卡他莫拉菌)。

医学相关革兰氏阴性杆菌包括众多种类。这些杆菌中的一些主要引发呼吸道问题(流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜肺军团杆菌、绿脓杆菌)、主要尿道问题(大肠杆菌、阴沟肠杆菌)及主要肠胃问题(幽门螺旋杆菌、肠道沙门氏菌)。

与医源性感染相关的革兰氏阴性细菌包括鲍氏不动杆菌，该不动杆菌引发菌血症、二次脑膜炎及医院机构的重症监护病房中的呼吸机相关性肺炎。

在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌种类选自由以下组成的群组：大肠杆菌、肠道沙门氏菌、肺炎克雷白杆菌、产酸克雷白氏杆菌；阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、醋酸钙不动杆菌、鲍氏不动杆菌；绿脓杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、斯氏普罗威登斯菌、奇异变形杆菌及普通变形杆菌。在一实施方案中，革兰氏阴性细菌种类选自由以下组成的群组：大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、绿脓杆菌及鲍氏不动杆菌。

式(III)的化合物或包含该化合物的组合物用于治疗皮肤及软组织感染、肠胃感染、尿路感染、肺炎、败血症、腹腔内感染及产科/妇科感染。感染可为革兰氏阳性细菌感染或革兰氏阴性细菌感染。

式(III)的化合物或包含该化合物的组合物用于治疗包括绿脓杆菌感染在内的假单胞菌感染(例如，皮肤及软组织感染、肠胃感染、尿路感染、肺炎及败血症)。

式(III)的化合物或包含该化合物的组合物用于治疗包括鲍氏不动杆菌感染在内的不动杆菌感染(对于肺炎、尿路感染及败血症)。

式(III)的化合物或包含该化合物的组合物用于治疗包括肺炎克雷白杆菌感染在内的克雷白氏杆菌感染(对于肺炎、尿路感染、脑膜炎及败血症)。

式(III)的化合物或包含该化合物的组合物用于治疗包括大肠杆菌感染在内的大肠杆菌感染(对于菌血症、胆囊炎、胆管炎、尿路感染、新生儿脑膜炎及肺炎)。

治疗

本文所使用的术语“治疗”在治疗病症的情境下一般关于不论人类还是动物(例如，在兽医应用中)的治疗及疗法，其中实现一些期望的治疗性效果(例如，抑制病症的进程)且包括进程速率的减缓、进程速率的停止、病症的症状的减轻、病症的改善及病症的治愈。亦包括作为预防措施(亦即，预防)的治疗。举例而言，术语“治疗”含有用于尚未发病但处于发病风险中的患者。

本文所使用的术语“治疗有效量”关于化合物或包含化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，其在根据期望的治疗方案给药时对于产生一些期望的治疗性效果有效，与合理益处/风险比率相当。

术语“治疗”包括如本文所描述的联合治疗及疗法，其中(例如，连续或同时)联合两个或更多个治疗或疗法。

联合疗法

可结合活性剂给予式(III)的化合物。给药可为同时、单独或连续的。

给药的方法及方式将取决于式(III)的化合物及第二试剂的药物动力学。

“同时”给药意指通过相同给药途径以单次剂量向受试者给予式(III)的化合物及第二试剂。

“单独”给药意指通过同时发生的两个不同给药途径向受试者给予式(III)的化合物及第二试剂。此情况可发生在(例如)通过浸入给予一种试剂及在浸入期间口服给予另一试剂中。

“连续”给药意指在不同时间点给予两种试剂，假设当给予第二试剂时，受试者中的第一给予试剂的活性存在并正在作用。

大体而言，将发生连续剂量以使得在第一试剂的48小时内给予两种试剂的第二者，优选地在24小时内(诸如12小时、6小时、4小时、2小时或1小时内)给予。或者，可先给予活性剂，接着给予式(III)的化合物。

最终，联合治疗中的化合物及第二试剂的给药的次序及时序将取决于各个的药物动力学特性。

向受试者给予的式(III)的化合物的量将最终取决于待治疗的受试者及疾病的本质。同样地，向受试者给予的活性剂的量将最终取决于待治疗的受试者及疾病的本质。

调配物

在一个方面中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式(III)的化合物以及药学上可接受的载剂。药物组合物可另外地包含第二活性剂。在一替代实施方案中，在提供第二试剂用于疗法中的情况下，可自任选的式(III)的化合物单独调配第二试剂。因此，下文相对于任选的式(III)的化合物作出的批注亦可应用于单独调配的第二试剂。

尽管可能单独或与第二试剂一起给予式(III)的化合物，但是优选的是作为药物调配物(例如，组合物、制剂、药剂)存在，包含如本文所描述的式(III)的至少一种化合物以及为本领域技术人员所熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，该成分包括但不限于药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，湿润剂)、遮蔽剂、着色剂、调味剂及甜味剂。调配物可进一步包含其他活性剂(例如，其他治疗剂或预防剂)。

因此，本发明进一步提供如上文所界定的药物组合物及产生药物组合物的方法，该药物组合物包含如本文所描述的式(III)的至少一种化合物以及为本领域技术人员所熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分(例如，载剂、稀释剂、赋形剂等)混合。若调配为离散单元(例如，片剂等)，各个单元含有预定量(剂量)的化合物。组合物任选地进一步以预定量包含第二活性剂。

本文所使用的术语“药学上可接受”关于化合物、成分、材料、组合物、剂型等，上述处于合理医学判断范畴内，适用于与问题中的受试者(例如，人类)的组织接触，而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比率相当。各个载剂、稀释剂、赋形剂等亦必须在与调配物的其他成分可兼容的意义上为“可接受”。

在标准医药学课本(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company,Easton,Pa.1990；及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005)中可找到适合的载剂、稀释剂、赋形剂等。

可通过医药学的技术中所熟知的任何方法制备调配物。此类方法包括将式(III)的化合物与载剂相关联的步骤，此步骤构成一种或多种配合剂。大体而言，通过将化合物与载剂(例如，液体载剂、细碎固体载剂等)均匀且紧密地相关联，随后根据需要，使产物成形来制备调配物。

可制备调配物提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或上述的组合。

调配物可适宜地以以下形式存在：液体、溶液(例如，含水、无水)、悬浮液(例如，含水、无水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、干药糖剂、嗽口水、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒剂、粉末剂、糖锭剂、锭剂、胶囊(包括例如硬质胶囊及软质胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、浸剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗涤剂、油剂、泡沫、喷雾、雾剂或气雾剂。

可将调配物适宜地提供为贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等，其浸有一种或多种化合物及任选地浸有一种或多种其他药学上可接受的成分，包括(例如)穿透、渗透及吸收增强剂。亦可以积存剂(depot)或储集剂(reservoir)形式适宜地提供调配物。

可将化合物溶解于一种或多种其他药学上可接受的成分中、悬浮于该成分中或与该成分混合。化合物可存在于脂质体或其他微粒物中，该脂质体或微粒物将化合物靶向(例如)血液组分或一个或多个器官。在使用脂质体的情况下，应注意，脂质体可含有式(III)的化合物及第二试剂两者。

适合于口服给药的调配物(例如，通过摄取)包括液体、溶液(例如，含水、无水)、悬浮液(例如，含水、无水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、干药糖剂、片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。

适合于含服给药的调配物包括嗽口水、糖锭剂、锭剂以及贴剂、橡皮膏、积存剂及储集剂。糖锭剂通常在经调味的基质中包含化合物，经调味的基质通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄耆胶。锭剂通常在惰性基质中包含化合物，该惰性基质诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶。嗽口水通常在适宜的液体载剂中包含化合物。

适合于舌下给药的调配物包括片剂、糖锭剂、锭剂、胶囊及丸剂。

适合于口服经粘膜给药的调配物包括液体、溶液(例如，含水、无水)、悬浮液(例如，含水、无水)、乳液(例如，水包油、油包水)、嗽口水、糖锭剂、片剂以及贴剂、橡皮膏、积存剂及储集剂。

适合于非口服经粘膜给药的调配物包括液体、溶液(例如，含水、无水)、悬浮液(例如，含水、无水)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗涤剂、油剂以及贴剂、橡皮膏、积存剂及储集剂。

适合于经皮给药的调配物包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗涤剂及油剂以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料、积存剂及储集剂。

可经由常规方式(例如，压制或模制)制造片剂，任选地与一种或多种配合剂一起。可通过在合适的机器中以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)压制化合物来制备压制片剂，任选地与一种或多种粘合剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄耆胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硅石)；崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂及甜味剂混合。可通过在合适的机器中模制经湿润的粉末化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制造模制片剂。可任选地包衣或划刻片剂及可调配片剂以便提供片剂内化合物的缓释或控释，使用(例如)各种不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。片剂可任选地具有包衣(例如，肠溶包衣)，例如以影响释放，以提供在除胃以外的消化道部分释放。

通常由化合物及石蜡或水可混溶软膏基质制备软膏剂。

通常由化合物及水包油乳膏基质制备乳膏剂。若需要，乳膏基质的水相可包括(例如)至少约30％重量/重量的多元醇(亦即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及上述的混合物)。局部给药调配物可期望地包括增强化合物经由皮肤或其他受影响的区域的吸收或穿透的化合物。此类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。

通常由化合物及油相制备乳液，乳液可任选地仅包含乳化剂(或称为利泄剂)或可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪及油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。亦优选地包括油及脂肪两者。共同而言，具有或不具有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，以及蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏剂调配物的油分散相。

适宜的利泄剂及乳液稳定剂包括吐温60、斯潘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸钠。对于调配物的适宜的油或脂肪的选择基于实现期望的美容特性，因为可能用于药物乳液调配物的大多数油中的化合物的可溶性可为非常低的。因此，乳膏剂应优选地为非油腻、不着色及可洗产物，该产物具有适宜稠度以避免从管道或其他容器漏泄。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，诸如二-异己二酸酯、异鲸蜡硬脂酸酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称为Crodamol CAP的支链酯掺合物，最后三者为优选的酯。取决于所需要的特性可单独使用或组合使用这些酯。或者，可使用高熔点脂质(诸如白色软石蜡和/或液体石蜡)或其他矿物油。

在载剂为液体的情况下，适合于鼻内给药的调配物包括，例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或由喷雾器通过气雾剂给药，包括化合物的水溶液或油溶液。作为给药的替代方法，干燥粉末递送可用作对喷雾气雾剂的替代物。

在载剂为固体的情况下，适合于鼻内给药的调配物包括，例如作为具有粒径例如为约20至约500微米的粗粉末所存在的那些调配物，采用鼻粉的方式(亦即，经由鼻腔从举至鼻部附近的粉末容器中快速吸入鼻粉)给予该调配物。

适合于肺部给药的调配物(例如，通过吸入或吹入疗法)包括作为压力式封装的气雾喷雾剂所存在的那些调配物，使用适宜的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)。另外或替代地，可调配用于肺部给药的调配物自喷雾器或干燥粉末吸入器给药。举例而言，调配物可具有载剂或脂质体以提供适宜的粒径以到达肺的适宜的部分，以帮助适宜的剂量的递送，以增强在肺组织中的滞留。

适合于眼部给药的调配物包括滴眼剂，其中将化合物溶解或悬浮于适宜的载剂中，尤其是针对化合物的水性溶剂中。

适合于直肠给药的调配物可作为具有适宜的基质的栓剂存在，该适宜的基质包含(例如)天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇、例如可可脂或水杨酸酯；或作为溶液或悬浮液用于灌肠剂治疗。

适合于阴道给药的调配物可存在为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾调配物，含有除化合物外的本领域所知为适宜的此类载剂。

适合于肠胃外给药(例如，通过注射)的调配物包括含水或无水、等渗、无热原、无菌液体(例如，溶液、悬浮液)，在该液体中溶解、悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒物中)化合物。此类液体可额外地含有其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、稠化剂及溶质，这些成分使得调配物与所意欲的受体的血液(或其他相关体液)等渗。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此类调配物的适宜的等渗载剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液体中的化合物的浓度自约1ng/mL至约100μg/mL(例如，自10ng/mL至约10μg/mL；例如，自约10ng/mL至约1μg/mL)。调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器中(例如，安瓿及管瓶)，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前添加无菌液体载剂(例如，注射用水)即可。可由无菌粉末剂、颗粒剂及片剂制备即用注射溶液及悬浮液。

剂量

大体而言，本发明的方法可包含向受试者给予有效量的式(III)的化合物以便提供抗微生物效果。可按足以增强第二活性剂的活性的量给予式(III)的化合物。按有效量向受试者给予第二活性剂以便提供抗微生物效果。

本领域技术人员应将了解，式(III)的化合物或活性剂及包含式(III)的化合物或活性剂的组合物的适宜剂量可因患者而异。决定最佳剂量大体将涉及治疗益处的水平相对于任何风险或有害副作用的平衡。确定剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于式(III)的特定化合物或活性剂的活性、给药途径、给药时间、化合物排泄速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料、病症严重性及患者的物种、性别、年龄、体重、病症、大体健康情况及先前病史。式(III)的化合物或活性剂的量及给药途径将最终由医师、兽医或临床医师酌情判断，但是大体上将选择在作用的部位处实现局部浓度的剂量，从而实现期望的效果而不引发实质性有害或不利的副作用。

可以贯穿治疗过程中连续或间歇(例如，适宜间隔下的分开剂量)的一剂量来实现给药。本领域技术人员熟知确定给药的最有效手段及剂量的方法且将随用于疗法的调配物、疗法的目的、正经治疗的靶细胞及正经治疗的受试者而变化。可在由治疗医师、兽医或临床医师所选择的剂量水平及模式下实施单次给药或多次给药。

大体而言，式(III)的化合物或活性剂的适宜剂量处于每日受试者的每公斤体重给予约10μg至约250mg的范围内(较典型为约100μg至约25mg)。在式(III)的化合物或活性剂为盐、酯、酰胺、前药等的情况下，以母体化合物为基础计算给予的量，且因此待使用的实际重量成比例增加。

试剂盒

本发明的一个方面关于试剂盒，该试剂盒包含：(a)式(III)的化合物或包含如式(III)的任一种中所界定的化合物的组合物，例如，优选地提供于适宜的容器和/或具有适宜的封装；及(b)使用说明，例如，如何给予化合物或组合物的书面说明。

书面说明亦可包括式(III)的化合物适宜治疗的适应症的列表。

在一个实施方案中，试剂盒进一步包含(c)第二活性剂或包含第二活性剂的组合物。此处，书面说明亦可包括第二活性剂与式(III)的化合物一起适合治疗的适应症的列表。

给药途径

可通过不论全身/外围还是局部(亦即，期望的作用的部位处)的任何便利给药途径向受试者给予式(III)的化合物、第二试剂或包含式(III)的化合物的药物组合物。

给药途径包括但不限于：口服(例如，通过摄取)；含服；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、涂抹等等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、涂抹等等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过(使用例如，经由气雾剂；例如，经由口或鼻)吸入或吹入疗法)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道栓剂)；肠胃外(例如，通过注射)，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下及胸骨内；通过植入积存剂或储集剂(例如，在皮下或肌内)。

受试者/患者

受试者/患者可为脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类(例如，兔)、鸟类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪科动物(例如，猪)、绵羊科动物(例如，羊)、牛科动物(例如，奶牛)、灵长类人猿(例如，猴或猿)、猴类(例如，狨猴、狒狒)、猿类(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。此外，受试者/患者可为任何发育形式(例如，胎儿)。

在一个优选实施方案中，受试者/患者为人类。

亦应设想，本发明可实践于具有微生物感染的非人类动物上。非人类哺乳动物可为啮齿动物。啮齿动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、灰鼠及用于实验室研究的其他类似大小的小型啮齿类动物。

制备方法

可通过已知的肽合成、使用本领域技术人员所知的方法制备式(III)的化合物。适宜的方法包括溶液相合成(诸如由Yamada等人在J.Peptide Res.64,2004,43-50中所描述)或固相合成(诸如由de Visser等人在J.Peptide Res,61,2003,298-306中及Vaara等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236中所描述)。这些方法包括适宜的保护策略及用于环化作用步骤的方法。或者，可自可易于取得的多粘菌素制备化合物(例如，通过移除多粘菌素的N-末端氨基酸(残基1))。本文描述此方法用于基于多粘菌素B及E的残基2-10来制备化合物。

如本文所示，在不衍生存在于多粘菌素化合物的侧链中的氨基的情况下，可能衍生脱酰多粘菌素化合物(诸如脱酰多粘菌素B及脱酰多粘菌素B九肽)的N末端基。如本文所描述，可选择性保护多粘菌素化合物的侧链而不保护N末端基。随后可使N末端基反应以提供适宜的N末端取代基。随后可移除侧链保护。

亦可通过分裂氨基酸1-3将所保护多粘菌素分裂成对应七肽。在WO 2012/168820及WO 1988/00950中描述用于此分裂的方法。如本文所示，这可通过偶合至经适宜取代的二肽或三肽而衍生，以提供新颖的多粘菌素衍生物。

其他优先项

本文明确揭示上文所描述的实施方案的各个及每一个可兼容的组合，如同个别及明确地叙述各个及每一组合一样。

鉴于本公开，本发明的各种其他方面及实施方案将对本领域技术人员显而易见。

本文所使用的“和/或”将视为特定揭示了两个指定特征或组分中的每一特征具有或不具有另一特征。举例而言，“A和/或B”将视为特定揭示了(i)A、(ii)B及(iii)A与B中的每一情况，如同本文各自列出。

除非上下文另有指示，否则上文列出的特征的描述及定义不受限于本发明的特定方面或实施方案及同等地应用于所描述的所有方面及实施方案。在技术上合适的情况下，可组合实施方案，因此本公开延伸至本文所提供的实施方案的所有排列与组合。

现将通过实例并参看上文所描述的图式来说明本发明的某些方面及实施方案。

缩写表

实例

提供以下实例仅用于说明本发明且不意欲限制本文所描述的本发明的范畴。

命名法：基于合成衍生所用的天然多粘菌素核心来命名化合物。

合成实例

中间体1：多粘菌素B九肽

将EDTA(1.4g)、氯化钾(1.1g)及L-半胱氨酸(0.12g)的混合物溶解于水(475mL)及磷酸钾缓冲液(pH 7,25mL)中。在37℃将该反应搅拌10分钟，随后添加多粘菌素B(10.3g)。在37℃搅拌2小时后，添加木瓜蛋白酶(3.36U/mg)及在37℃进一步搅拌18小时。通过LC-MS使用表1中所概括的条件监测反应的进程。使用10g SCX滤筒(x6)将粗料分离成87mL馏分并纯化，首先用甲醇(100mL)洗脱及随后用甲醇(100mL)中20％氨(水溶液，sp.g.880)洗脱。分离及蒸发氨馏分以提供为米色固体的产物，4.95g，产出率60％，m/z 482，[M+2H]²⁺。

表1-LC-MS条件

Micromass Platform LC

中间体2：四-(Boc)多粘菌素B九肽

使用H.O'Dowd等人在Tetrahedron Lett.,2007,48,2003-2005中的程序实施对多粘菌素B九肽的Dab残基上的游离γ-氨基的选择性BOC保护。将多粘菌素B九肽(中间体11.00g,1.0mmol)溶解于水(4.4mL)、二噁烷(4.4mL)、三乙胺(4.4mL)中，并将混合物搅拌10分钟，此后添加1-(Boc-氧亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(0.77g；3.11mmol)。在搅拌18小时后，进一步添加Boc-ON(0.1g,0.4mmol)且将混合物进一步搅拌3小时。反应的进程由LC-MS跟进，一旦完成，通过添加20％甲醇氨(50mL)中止该混合物。随后将混合物蒸发至干燥及再溶解于甲醇中，随后装载至硅石上。在硅胶(40g)上使用层析法(洗脱剂：二氯甲烷中0-20％甲醇)纯化粗料以提供为白色固体的四-(Boc)多粘菌素B九肽(0.5g,36％)。TLC,R_f0.2(二氯甲烷中10％甲醇)。m/z 1362.8[MH]⁺。

中间体3：粘菌素(多粘菌素E)九肽

用固定化木瓜蛋白酶(185ELU/g)、磷酸钾缓冲液(25mM；pH 7,1.25L)、氯化钾(30mM)、EDTA(10mM)及半胱氨酸(1mM)在37℃温和搅拌32小时下处理粘菌素(多粘菌素E，5g)以产生粘菌素(多粘菌素E)九肽。通过LC-MS使用表1中间体1中所概括的条件监测反应的进程。通过过滤移除固定化木瓜蛋白酶及在真空中浓缩滤液以留下固体残余物，该固体残渣再悬浮于10％含水甲醇中及在室温下放置隔夜。在真空中倾析及浓缩上澄液。在C18硅石(10gm)上通过SPE自残余物纯化粘菌素(多粘菌素E)九肽，用0-25％含水甲醇洗脱。蒸发适宜馏分提供为白色固体的产物。m/z 465.32[M+2H]²⁺。

中间体4：四-(Boc)粘菌素(多粘菌素E)九肽

将粘菌素(多粘菌素E)九肽(2.5g,2.69mmol)悬浮于用超声波处理的水(35mL)中。添加二噁烷(35mL)及三乙胺(35ml)，并用冰将混合物冷却10分钟，随后添加1-(Boc-氧亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(2.65g；10.76mmol)。通过LC-MS跟进反应的进程及10分钟后达到完成，由此通过添加20％甲醇氨(25mL)中止混合物。倾析液相，且将残余固体再溶解于水中，并用二氯甲烷及异丁醇相继萃取。基于LC-MS分析，将经倾析的液体及二氯甲烷及异丁醇萃取物两者汇集在一起，接着在真空中浓缩，以提供黄色胶状物，将该黄色胶状物装载至急骤层析法(Si 60A-35-70)上。用二氯甲烷中0-20％甲醇(含有2％氨)洗脱管柱。用二氯甲烷中7-10％甲醇(含有2％氨)洗脱的管柱馏分提供为白色固体的四-(Boc)粘菌素(多粘菌素E)九肽(1.18g,33％)。m/z 1329.7[M+H]⁺。

中间体5：三-(Boc)多粘菌素B七肽

将PMB硫酸盐(2g)溶解于水(20mL)中，接着添加1,4-二噁烷(40mL)并在室温下放置搅拌10分钟。将Boc酐(4.42g)作为固体添加至反应混合物中，并在室温下搅拌及通过HPLC监测该反应。随后使用1MHCl将反应混合物调节至pH 6，用水(50mL)及庚烷(50mL)过滤及洗涤所形成的沉淀物以留下为白色固体(2.4g,85％)的Boc₅PMB。将此材料(1g)溶解于1,4-丁二醇(112.5mL)中且在40℃隔夜搅拌混合物。经一分钟向溶液添加磷酸钾(75mL,0.125M pH 8.0)，引发形成白色悬浮液。通过添加112.5mL丁二醇及75mL磷酸钾(0.125M pH8.0)稀释该反应，但白色乳液持续。将反应的温度降低至37℃，且随后添加Savinase 16L(250μL)并在在室温下隔夜搅拌该反应。随着反应行进，由于形成更加可溶解的PMBH-Boc₃，白色乳液澄清形成透明溶液。用水(50ml)稀释反应混合物及随后用DCM(100mL)萃取反应混合物。在真空中收集及蒸发DCM层以提供无色油。在50％甲醇(水溶液)中稀释所得油，并将油装载至四个预处理的10g Varian Bond Elut SCX滤筒上且收集流过物。用两个柱容积的50％甲醇(水溶液)洗涤滤筒且随后使用两个柱容积的甲醇中20％氨自管柱洗脱PMBH-Boc₃。在真空中将所得洗脱剂蒸发至干燥以提供纯化PMBH-Boc₃(610mg)。m/z 1062.6[M+H]⁺。

中间体7：Thr(O-^tBu)四-(N-Boc)多粘菌素B九肽

步骤1：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯

将N,N-二异丙基乙胺(3.85mL,22.1mmol)添加至DCM(60mL)与DMF(120mL)的混合物中的(S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酸DHCA盐(3.65g,7.4mmol)及(S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯HCl盐(2.0g,7.4mmol)的已搅拌悬浮液中。向此已搅拌混合物中添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.0g,7.3mmol)，接着添加N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二酰亚胺HCl盐(1.42g,7.4mmol)。在周围温度下将混合物搅拌17小时，随后抽吸下过滤以移除不可溶解副产物，去除该副产物。将滤液浓缩成黄色油，该黄色油在EtOAc/Et₂O(1:1)的溶剂混合物(250mL)与0.5M盐酸(200mL)之间分配。用新鲜溶剂混合物(100mL)再萃取水相，且合并的有机萃取物逐步经水(150mL)及饱和NaHCO₃溶液(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)及浓缩成无色油(3.72g)。在100g SepPak滤筒上通过硅胶层析法纯化此油，用EtOAc/i-己烷的溶剂梯度(0-70％)洗脱。汇集及浓缩含有产物的馏分(R_f0.26，EtOAc/i-己烷3:7，用KMnO₄喷雾显现)以提供为无色泡沫的标题化合物(3.58g，6.8mmol，产出率92％)。m/z 524(MH⁺,100％)。

步骤2：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸

在周围温度下将水(16mL)中氢氧化锂单水合物(0.861g,20.5mmol)的溶液添加至甲醇(64mL)中(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3.58g,6.8mmol)的已搅拌溶液中，并搅拌19小时。向此溶液中添加1M HCl(24mL)，产生乳状混合物(pH 1)，用DCM(3×135mL)快速萃取该乳状混合物。干燥(Na₂SO₄)且浓缩合并的有机萃取物以提供为无色泡沫的标题化合物(3.27g，6.4mmol，产出率94％)。M/z 532[MNa]⁺,1041[2M+Na]⁺。

步骤3：CbzHNPMBN(OBu)(Boc)₄

将(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.73g,3.39mmol)及中间体5(3.0g,2.8mmol)流入至烧瓶中，在搅拌下向烧瓶中添加无水DCM(85ml)及无水DMF(17mL)。向已搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.46ml,8.4mmol)，且搅拌5分钟后，以单份添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.29g,3.39mmol)。超音波处理混合物2分钟，随后在周围温度下放置搅拌18小时。随后蒸发反应混合物及自甲苯(3×100mL)再蒸发残余物。在真空下干燥残余物3小时以确保移除甲苯。将水(50ml)添加至此材料及在不定时超声波处理下将混合物快速搅拌3小时。通过抽吸过滤收集为精细白色固体的标题化合物及用水(2×25mL)洗涤该标题化合物，随后在真空下干燥15小时(4.6g，3.0mmol，产出率100％)。m/z 1554[MH⁺]。

步骤4：标题化合物

在N₂下将步骤3中的产物(5.41g,3.48mmol)、甲酸铵(6.6g,104.4mmol)及10％Pd-C(2.0g)流入至烧瓶中。添加MeOH(270mL)且在N₂下将混合物搅拌4.5小时。LCMS展示产物的MH⁺及起始物质损失。在抽吸下经由硅藻土(Celite)的填料过滤混合物及经由MeOH(50mL)洗涤混合物。将滤液及洗涤液蒸发至无色油，该无色油在EtOAc/MeOH(4:1)的溶剂混合物(250mL)与水(250mL)之间分配。用相同新鲜溶剂混合物(2×100mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)及蒸发至无色油(约6g)。在硅胶(100g SepPak管柱)上通过层析法纯化此材料，用MeOH/EtOAc的梯度(0-4％)洗脱。汇集及蒸发含有产物的馏分(R_f0.30，EtOAc/MeOH/NH₄OH ₈₈₀ 95:5:1，用KMnO₄喷雾显现)以提供为易碎泡沫的标题化合物(4.0g，2.8mmol，产出率81％)。m/z1420[MH⁺]。

中间体9：三-(Boc)多粘菌素E七肽

将粘菌素硫酸盐(5.0g,3.95mmol)溶解于乙腈(50mL)及水(25mL)中，并在室温下搅拌10分钟。添加三乙胺(3.2mL,23.0mmol)，并将混合物进一步搅拌10分钟。随后在一个部分中添加二碳酸二-叔丁酯(5.0g,23.0mmol)，并将混合物搅拌16小时。随后添加Savinase(15mL)，接着添加4M氢氧化钠溶液(0.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5天。用乙酸乙酯及水稀释混合物。在分离层后，用0.1M氢氧化钠溶液(x2)洗涤有机相，随后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，经过滤，且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶层析法纯化残余物，用乙酸乙酯中0-100％(80:20:2EtOAc:MeOH:880NH₃)洗脱，以产生标题化合物(2.28g,56％)。m/z1028,[MH]⁺

中间体10：Thr(O-^tBu)四-(N-Boc)多粘菌素E九肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸及中间体9制备标题化合物。m/z 1385,[MH]⁺

中间体11：四-(N-Boc)-L-Thr(O-^tBu)-L-Dap-多粘菌素B七肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸及中间体5制备标题化合物。m/z 1405,[MH]⁺

中间体12：四-(N-Boc)-L-Ser(O-^tBu)-L-Dap-多粘菌素B七肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丙酰氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸及中间体5制备标题化合物。m/z1391[MH]⁺

中间体13：四-(N-Boc)-L-Thr(O-^tBu)-D-Ser-多粘菌素B七肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自N-(N-((苄氧基)羰基)-O-(叔丁基)-L-苏胺酰基)-O-(叔丁基)-D-丝氨酸及中间体5制备标题化合物。m/z 1362[MH]⁺

中间体14：四-(N-Boc)-L-Thr(O-^tBu)-L-Dap-多粘菌素E七肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸及中间体9制备标题化合物。m/z 1372,[MH]⁺

中间体15：四-(N-Boc)-L-Thr(O-^tBu)-D-Dap-多粘菌素B七肽

根据中间体7步骤3及步骤4的方法，自(R)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸及中间体5制备标题化合物。m/z 1406,[MH]⁺

中间体16：(S)-4-(Boc)氨基-2-羟基丁酰基Thr(O-^tBu)四-(N-Boc)多粘菌素B九肽[Thr-10(O-三乙基硅烷基)]

步骤1

将中间体7(Thr(O-^tBu)四-(N-Boc)多粘菌素B九肽)(250mg,0.18mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，用2,6-二甲基吡啶(1mL)处理，并在氮气氛下冷却至0℃。用(三乙基硅烷基)三氟甲烷磺酸盐(0.26mL,3.3当量)逐滴处理溶液，随后使其加热至室温隔夜。用饱和含水氯化铵溶液(10mL)中止溶液及将产物萃取成二乙醚(2×20mL)。有机萃取物经合并，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发。在硅石上层析残余物，用二氯甲烷中0-20％(甲醇中10％的氨)洗脱。将含产物的馏分合并及蒸发至白色固体(117mg,43％)。400MHz ¹H nmr(CDCl₃)(以及其他物质)0.46(6H,q,SiCH₂),0.80-0.88(12H,m,incl t,SiCH₂CH₃),1.12(9H,s,O^tBu),1.34-1,40(36H,m,BOC)。

步骤2

在偶合方法2A步骤1中所描述的条件下使步骤1中的三乙基硅烷基保护的九肽(117mg)与(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸(33mg)反应以提供标题化合物(95mg,71％)。400MHz ¹H nmr(CDCl₃)(以及其他物质)0.48(6H,q,SiCH₂),0.80-0.88(12H,m,incl t,SiCH₂CH₃),1.22(9H,s,O^tBu),1.36-1,42(36H,m,BOC)。

方法1：制备九肽酰胺衍生物的通用方法

步骤1.将对应羧酸(相对于多粘菌素基质为5当量)溶解于二氯甲烷(2mL/mmol)中。随后将N,N-二异丙基乙胺(5.0当量)及2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(5.0当量)添加至反应混合物中。在室温下搅拌30分钟后，添加中间体2或中间体4的化合物(1.0当量)。在16小时后，通过LC-MS确认反应完成且将反应混合物蒸发至干燥并在硅胶上使用管柱层析法纯化反应混合物(洗脱剂：二氯甲烷中0-10％甲醇)。浓缩适宜馏分以留下为无色油的产物(典型产出率58％)。

步骤2.将步骤1的产物溶解于二氯甲烷(20mL/mmol)中。添加三氟乙酸(60当量)且在室温下将混合物搅拌16小时，此段时间后LC-MS确认反应完成。在真空中浓缩反应混合物以留下为无色油的三氟乙酸盐。向此盐中添加水(10mL/mmol)且超音波处理该混合物5分钟。向所得悬浮液中添加1M NaHCO₃，直至混合物达到pH 9。随后经由10g C18SPE管柱传递混合物，用0％、40％、50％、60％、70％、80％及100％含水甲醇相继洗脱。汇集及蒸发含产物的馏分。残余物悬浮于水中及添加0.1M H₂SO₄直至达到pH 7。隔夜冻干溶液以提供为白色固体的硫酸盐。通过HPLC使用表2中所概括的条件评定化合物纯度。

表2-分析HPLC条件

方法2：制备九肽酰胺的通用方法

步骤1：使用方法1的条件制备BOC保护的九肽。在反应完成后，粗反应混合物被吸附至硅石上及在硅石滤筒上层析，用二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱。将含产物的馏分合并且蒸发至白色泡沫。通过硅胶层析法再纯化由此获得的产物以获得为白色泡沫的产物。

步骤2：将步骤2的纯化产物溶解于二氯甲烷(2mL)中，用TFA(1mL)处理及在室温下将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂且用甲苯共沸残余物以留下白色固体。此溶解于水(10mL)中，并用二氯甲烷(5mL)洗涤。将水相蒸发至低容积且隔夜冻干以提供为白色固体的产物的TFA盐。

方法2A：制备九肽酰胺的进一步通用方法

步骤1：将保护的多粘菌素基质(0.07mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，且用对应的羧酸(相对于多粘菌素基质为1.5当量)、N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)处理，接着用HATU(2.0当量)处理。在16小时后，通过LC-MS确认反应完成及将反应混合物蒸发至干燥。添加水(约10mL)且研磨混合物，随后用力搅拌1小时。通过过滤收集所得沉淀物且在真空中隔夜干燥。

步骤2：将步骤1的Boc-保护的衍生物溶解于二氯甲烷(3mL)中并用TFA(1mL)处理。在室温下搅拌反应混合物直至LCMS确认完成脱保护。蒸发溶剂及通过使用方法3步骤6的条件预备HPLC层析残余物。将含产物的馏分合并、蒸发至低容积并冻干，以提供为TFA盐的产物。

方法3：制备多粘菌素B七肽的二肽酰胺衍生物的通用方法

步骤1：羧酸至氨基酸1的甲酯的偶合

将适宜的羧酸(1.1当量)、适宜的(N-Boc或OBu^t)氨基酸甲酯盐酸盐(1当量)、EDC盐酸盐(1.1当量)及HOAt(1.1当量)流入至烧瓶中。添加DCM(相对于氨基酸甲酯为8mL/mmol)且在氮下向已搅拌混合物中添加DIPEA(3当量)以提供黄色溶液。将溶液搅拌18小时，用等容积DCM稀释，并相继用水(相对于氨基酸为16mL/mmol)及碳酸氢钠溶液(16mL/mmol)洗涤该溶液。将溶液干燥(Na₂SO₄)且蒸发至残余物。在硅胶上通过层析法纯化残余物(用EtOAc/异己烷梯度洗脱)。汇集及蒸发相关馏分以提供所欲甲酯产物(在LCMS光谱中可检测m/z[M+H]⁺)。在使用外消旋酸的情况下，获得为非对映异构体的混合物的产物。

步骤2：步骤1的甲酯产物的水解

向甲醇(相对于为甲酯5mL/mmol)中步骤1的产物(1当量)的已搅拌溶液中添加水(试剂的0.5mL/mmol)中氢氧化锂单水合物的溶液(3当量)。在周围温度下将所得溶液搅拌24小时，随后注入水(相对于甲酯为25mL/mmol)中。通过添加1M盐酸(3当量)将此溶液调节至pH 1，并用DCM(3x)萃取混合物。干燥(Na₂SO₄)且蒸发合并的有机萃取物以提供所欲羧酸(在LCMS光谱中可检测m/z[M+H]⁺)。在步骤1中使用外消旋酸的情况下，获得为非对映异构体的混合物的产物。

步骤3：步骤2的羧酸产物与氨基酸2的甲酯偶合

用与步骤1中所描述的相同的方法使用步骤2的羧酸及适宜的(N-Boc或OBu^t)氨基酸甲酯盐酸盐实施此步骤。如步骤1中所描述分离甲酯产物(LCMS光谱中可检测的m/z[M+H]⁺)。在步骤1中使用外消旋酸的情况下，获得为非对映异构体的混合物的产物。

步骤4：步骤3的甲酯产物的水解

用与步骤2中所描述的相同的方法使用步骤3的甲酯实施此步骤。作为非对映异构体的混合物分离羧酸产物(在LCMS光谱中可检测m/z[M+H]⁺)。

步骤5：步骤4的羧酸产物与三-(Boc)多粘菌素B七肽(中间体5)的偶合

将PyBoP(2当量)添加至无水DCM(相对于酸为15mL/mmol)中的步骤4的羧酸的已搅拌溶液(2当量)。随后添加DIPEA(2当量)且搅拌溶液30分钟。随后向此溶液中添加中间体5(1当量)于无水DCM(相对于酸为12mL/mmol)及无水DMF(相对于酸为1.5mL/mmol)中的溶液且将整个混合物搅拌16小时。随后将混合物蒸发至稠油，该稠油在EtOAc与水之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，随后用盐水洗涤，经干燥(Na₂SO₄)且蒸发至泡沫。在硅胶上通过层析法纯化材料(用MeOH/EtOAc梯度洗脱)以提供多肽产物(在LCMS光谱中可检测m/z[M+H]⁺)。在步骤1中使用外消旋酸的情况下，获得为非对映异构体的混合物的产物。

步骤6：步骤5的多粘菌素B七肽产物的脱保护

将TFA(相对于多肽30mL/mmol)添加至DCM(60mL/mmol)中的步骤5的多肽的已搅拌溶液。将溶液搅拌3.5小时，随后在真空下蒸发及干燥1小时。通过HPLC(下文条件)纯化残余物及冻干残余物以提供为白色固体的产物的TFA盐。在步骤1中使用外消旋酸的情况下，获得为非对映异构体的混合物的产物。(请参看表4的实例)

表3-制备HPLC条件

方法3A

如方法3中所描述使用步骤3处的CBZ-保护氨基酸实施偶合。在步骤6前包括额外CBZ脱保护步骤(步骤5A)。

步骤5A：CBZ脱保护：

在氢气氛下，将步骤5的保护中间体(0.0573mmol)与乙醇(4mL)中10％Pd/C糊状物(10mg)的混合物搅拌18小时。进一步添加10％Pd/C糊状物(10mg)且进一步持续搅拌24小时。经由硅藻土的填料过滤反应混合物且用乙醇(2x)洗涤滤饼。蒸发合并的有机物以提供粗油。通过逆相预备HPLC使用方法3步骤6的条件纯化此粗油以提供为无色玻璃的所欲产物(20％)。(LCMS光谱中可检测m/z[M+H]⁺)。

方法3B

方法3B由方法3A的步骤1至步骤2组成，接着偶合至BOC-保护PMBN(中间体2)以提供保护十肽。在方法3A中用于CBZ脱保护的步骤5A及用于Boc脱保护的步骤6后，脱保护提供期望的化合物。

乙酸盐的通用制备

可将TFA盐(50mg)溶解于水中，且用1M NaHCO₃调节为pH 9。随后可经由1g C18SPE管柱传递混合物，用水(20mL)洗脱，接着用80％甲醇/水洗脱。可汇集用0.1M乙酸(10当量)处理的含产物馏分。可在减压下浓缩溶液，随后隔夜冻干以提供通常为白色固体的乙酸盐。可通过HPLC使用表2中所概括的条件评定化合物纯度。

乙酸盐的替代制备

将TFA盐(20mg)溶解于水(0.5mg)中，并应用于AG1-X2树脂(BioRad)的管柱(1g，乙酸盐形式，用水中10％乙酸预洗涤，接着用水中1％乙酸预洗涤)。用水(8mL)洗脱管柱且在减压下浓缩洗脱液，随后隔夜冻干以提供为白色固体的乙酸盐(14mg)。使用表2中所概括的条件由¹H NMR及HPLC评定化合物纯度。

羧酸的合成

经由商业来源或使用本领域技术人员已知的方法制备的羧酸是安全可靠的，该羧酸用于多粘菌素衍生物的组装。以下羧酸的实验细节充当本发明的化合物合成中所使用的类似酸中间体合成的代表性实例。

反-1-叔丁氧基羰基-5-辛基-哌啶-3-甲酸(相对立体化学)

(i)5-辛-1-炔基吡啶-3-甲酸乙酯

在氮下向乙酸乙酯(20mL)中乙基-5-溴基烟酸酯(1.15g,5.0mmol)的溶液中添加三乙胺(1.1mL,7.5mmol)、1-辛炔(1.1mL,7.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(176mg,0.25mmol)及碘化亚铜(10mg,0.05mmol)。在50℃将反应混合物搅拌16小时，随后经由硅藻土在抽吸下过滤且经由乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液。通过硅胶层析法纯化残余物，用异己烷中0-50％乙酸乙酯洗脱，以产生标题化合物(1.20g,93％)，m/z 260(MH⁺)，C₁₆H₂₁NO₂精确分子量259.157。

(ii)5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯

向乙酸(100mL)中5-辛-1-炔基吡啶羧酸乙酯(1.20g,4.60mmol)的溶液添加氧化铂(100mg)。将反应混合物氢化16小时，随后经由硅藻土在抽吸下过滤且经由乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液且随后在乙酸乙酯与水之间分配残余物。通过添加.880氨将水溶液层的pH调节为pH 10。在分离层后，用乙酸乙酯再萃取水相且随后经由疏水性玻璃料传递合并的有机层。在减压下蒸发溶剂及通过硅胶层析法纯化残余物，用乙酸乙酯中0-100％(80:20:2的乙酸乙酯：甲醇：.880氨)洗脱以提供5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯(876mg,71％)。m/z270(MH⁺),C₁₆H₃₁NO₂精确分子量269.235。

(iii)顺-O1-叔丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯及反-O1-叔丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(相对立体化学)

向二氯甲烷(50mL)中5-辛基哌啶-3-甲酸乙酯(870mg,3.20mmol)的溶液中添加三乙胺(680μL,4.8mmol)，接着添加二碳酸二-叔丁酯(1.06g,4.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，且随后在减压下浓缩。将残余物溶解于二乙醚并用氯化铵溶液洗涤。在分离层后，用二乙醚再萃取水相。在减压下干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩合并的有机相。通过硅胶层析法纯化产物，用异己烷中0-30％二乙醚洗脱。待洗脱的第一产物被指派为顺式立体化学(470mg,40％){当与Syn.Comm.,2008,38,2799中的环己基类似物相比时}。m/z 314(M-tBu)⁺。管柱的进一步洗脱提供反式衍生物(333mg,28％)。m/z 314(M-tBu)⁺。

(iv)反-1-叔丁氧基羰基-5-辛基-哌啶-3-甲酸(相对立体化学)

向二噁烷(5mL)及水(2mL)中反-O1-叔丁基O3-乙基5-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(330mg,0.89mmol)的溶液中添加氢氧化锂单水合物(76mg,1.80mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，且随后用另一量的氢氧化锂单水合物(100mg)将反应混合物处理2天。在减压下浓缩反应混合物且在乙酸乙酯与水之间分配残余物。通过添加1M盐酸酸化水相且将产物萃取成乙酸乙酯。经由疏水性玻璃料传递有机相且在减压下蒸发溶剂以产生标题化合物(275mg,91％)。m/z 342(MH⁺)，C₁₉H₃₅NO₄精确分子量341.257。

2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-十一烷酸

(i)2-氰基甲基-十一烷酸

在-78℃下，将THF(30mL)添加至正丁基锂的已搅拌溶液(己烷中2.5M，9.4mL，23.5mmol)中。经2分钟向此溶液添加二乙胺(0.5mL,4.8mmol)。将溶液加热至0℃长达15分钟，随后再冷却至-78℃。经20分钟添加THF(20ml)中十一烷酸(2.0g,10.7mmol)的溶液。将所得混合物加热至0℃长达30分钟以提供溶液。将该溶液再冷却至-78℃且随后经25分钟向此已搅拌混合物添加THF(10mL)中的溴乙腈(0.75mL,10.7mmol)的溶液。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，随后加热至周围温度，并放置搅拌21小时。在此时间后，缓慢添加水(250mL)中止混合物，以提供具有pH 14的混合物。用二乙醚(2×150mL)萃取混合物，添加一些盐水以最小化乳液。去除这些萃取物。用浓缩盐酸(约1.5mL)将来自萃取的水相酸化至pH 1且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。通过经由硅藻土过滤使萃取期间所形成的乳液澄清。有机萃取物经干燥(MgSO₄)且在真空中蒸发至褐色油。通过在硅胶上通过管柱层析法纯化油，用丙酮/甲苯的梯度洗脱，以提供为米白色固体的标题产物(0.36g,1.6mmol,15％)，m/z 226(MH⁺)。C₁₃H₂₃NO₂精确分子量225.17。

(ii)2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-十一烷酸

在周围温度下将氯化镍六水合物(609mg,2.6mmol)添加至甲醇(50mL)中2-氰基甲基-十一烷酸(577mg,2.6mmol)的已搅拌溶液中以提供溶液。在N₂下经10分钟向在冰浴中冷却的此溶液按份添加氢硼化钠(688mg,18.2mmol)。在周围温度下将黑色混合物搅拌16小时，随后在抽吸下经由硅藻土过滤，并用甲醇(2×15mL)洗涤。将滤液及洗涤液蒸发至白色固体(2.6g)，与二氯甲烷/甲醇(3:1)的混合物(25mL)搅拌10分钟，并再过滤。蒸发滤液以提供白色固体，在真空中干燥白色固体1小时(1.89g)。使此固体再溶解于甲醇(30ml)中且向已搅拌溶液添加三乙胺(0.67mL,4.8mmol)，且随后甲醇(5mL)中二碳酸二叔丁酯(590mg,2.7mmol)的溶液，并将全部混合物搅拌16小时。在此时间后，蒸发混合物且将残余物再溶解于水(40ml)中以提供具有pH 11的溶液。用二乙醚(30ml)萃取溶液并去除萃取物。通过添加1M盐酸(约9.5mL)将水相酸化至pH 4，并用乙酸乙酯(2×30mL)及二氯甲烷(30ml)萃取。合并的萃取物经干燥(Na₂SO₄)且蒸发至油。在硅胶上通过管柱层析法纯化此材料，用二乙醚/异己烷的梯度洗脱，以提供为无色油的标题化合物(309mg,0.94mmol,36％)，m/z 330(MH⁺)。C₁₈H₃₅NO₄精确分子量329.26。

(S)-4-辛基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯

将四氢呋喃(2mL)中辛醛(0.68mL,4.3mmol)的溶液添加至四氢呋喃(115mL)中(S)-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯(1.0g,4.3mmol)的已搅拌溶液中。将乙酸(0.9mL,15.8mmol)添加至该溶液中。在将反应混合物搅拌30分钟后，经5分钟按份添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g,6.5mmol)，并将混合物搅拌18小时。随后经由硅藻土过滤混合物及将滤液蒸发至油(1.47g)。用二乙醚(20mL)搅拌油，并滤出不溶性固体且在硅胶上通过管柱层析法纯化，用甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱，以提供为白色固体的标题化合物(287mg,0.84mmol,19％)，m/z 343(MH⁺)。C₁₈H₃₄N₂O₄精确分子量342.25。

外消旋反式4-辛基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯

(i)外消旋反式1-苄基-4-辛基-吡咯烷-3-甲酸乙酯

在N₂下将苄基-甲氧基甲基-三甲基硅烷基甲基-胺(0.53mL,2.1mmol)添加至干燥的甲苯(4mL)中(E)-十一-2-烯酸乙酯(针对合成请参看J.Org.Chem.,2007,72(17),6628-30)(400mg,1.9mmol)。向此已搅拌溶液中添加三氟乙酸(70μL,0.95mmol)，并在N₂下在50℃将已搅拌溶液加热17小时。在此时间后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na₂SO₄)且蒸发至橙色油。在硅胶上通过管柱层析法纯化油，用二乙醚/异己烷的梯度洗脱，以提供为无色油的标题化合物(300mg,0.87mmol,46％)，m/z 346(MH⁺)。C₂₂H₃₅NO₂精确分子量345.27。

(ii)外消旋反式4-辛基-吡咯烷-3-甲酸乙酯

在N₂下及周围温度下将乙醇(4.9mL)及甲酸(2.1mL)中外消旋反式1-苄基-4-辛基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(330mg,1.0mmol)的溶液中的30％Pd/C(330mg)的悬浮液搅拌22小时。在此时间后，经由硅藻土过滤混合物且将滤液蒸发至残余物。使此残余物再溶解于乙酸乙酯(20mL)，并用碳酸氢钠的饱和溶液(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×20mL)再萃取洗涤液并合并的萃取物经干燥(Na₂SO₄)，且蒸发以提供为无色油的标题化合物(174mg,0.68mmol,68％)，m/z 256(MH⁺)。C₁₅H₂₉NO₂精确分子量255.22。

(iii)外消旋反式4-辛基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯

将三乙胺(114μL,0.82mmol)及二氯甲烷(2mL)中二碳酸二-叔丁酯(178mg,0.82mmol)的溶液相继添加至二氯甲烷(8mL)中外消旋反式4-辛基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(174mg,0.68mmol)的已搅拌溶液中。在将溶液搅拌20小时后，用二乙醚(20mL)稀释该溶液，并用饱和氯化铵溶液(30mL)洗涤该溶液。用二乙醚(20ml)再萃取洗涤液并合并的萃取物经干燥(Na₂SO₄)且蒸发至无色油。在硅胶上通过管柱层析法纯化油，用乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱，以提供为油的标题化合物(196mg,0.55mmol,81％)，m/z 356(MH⁺)。C₂₀H₃₇NO₄精确分子量355.27。

(iv)外消旋反式4-辛基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯

在周围温度下将水(1.5mL)中氢氧化锂一水化物(81mg,1.9mmol)的溶液添加至甲醇(6mL)中外消旋反式4-辛基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(228mg,0.64mmol)的已搅拌溶液中。将该溶液搅拌17小时，随后用水(20mL)稀释且用1M盐酸(1.85mL)调节至pH2。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得乳状混合物并合并的萃取物经干燥(Na₂SO₄)，且蒸发以提供为无色油的标题化合物(193mg,0.59mmol,92％)，m/z 328(MH⁺)。C₁₈H₃₃NO₄需要327.24。

叔丁氧基羰基-3-氨甲基十一烷酸

(i)3-硝基甲基十一烷酸乙酯

在室温下向乙腈(5.84mL)中(E)-十一-2-烯酸乙酯(1.46g,6.8mmol)的溶液中添加硝基甲烷(1.86mL,34.3mmol)及DBU(1.05mL,7.0mmol)。在65℃下加热反应混合物4小时，冷却，并浓缩。在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配残余物。用乙酸乙酯(20mL)萃取水溶液层两次。用0.1M HCl(30mL)、水(30mL)及盐水(30mL)进一步洗涤合并的有机萃取物。用硫酸镁干燥有机萃取物，经过滤，并浓缩。通过自动快速管柱层析法纯化粗料，用己烷中0-80％乙酸乙酯洗脱。馏分经分离且浓缩以留下无色油。产量0.48g，26％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):0.82(t,3H,CH₃),1.25(m,16H,CH₂),1.42(m,3H,CH₃),2.42(m,2H,CH₂),2.62(m,1H,CH),4.19(m,2H,CH₂),4.46(m,2H,CH₂)。

(ii)3-氨甲基十一烷酸乙酯

在室温下向乙酸(5mL)中3-硝基甲基十一烷酸乙酯(200mg,0.73mmol)的溶液中添加THF(10.52mL)、水(2.1mL)、浓缩HCl(820μL)及逐份Zn粉尘(600mg,9.2mmol)。将反应混合物用力搅拌2.5小时。随后过滤悬浮液且在真空中浓缩滤液。用DCM(20mL)稀释且用水(20mL)洗涤残余物。分离并用硫酸镁干燥有机层，经过滤，并在真空中浓缩滤液，以留下乙酸盐。产量150mg，88％。m/z 244.2(MH⁺).C₁₄H₂₉NO₂需要243.22。

(iii)叔丁氧基羰基-3-氨甲基十一烷酸乙酯

向THF(20mL)中3-氨甲基十一烷酸乙酯(150mg,0.6mmol)的溶液中添加三乙胺(170μL,1.2mmol)。在10分钟后，添加二碳酸二-叔丁酯(147mg,0.67mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌6小时。反应混合物经蒸发至干燥；将粗料再溶解于水(20mL)中，并用DCM(20mL)萃取。有机层经分离，用硫酸镁干燥，经过滤，并在真空中浓缩。通过自动快速管柱层析法纯化粗料，用己烷中0-80％乙酸乙酯洗脱。馏分经分离且蒸发以留下无色油。产量70mg，33％。m/z(MH⁺).C₁₉H₃₇NO₄₂需要343.27。

(iv)叔丁氧基羰基-3-氨甲基十一烷酸

将叔丁氧基羰基-3-氨甲基十一烷酸乙酯(70mg,0.2mmol)溶解于THF(600μL)中。向该溶液中添加1M NaOH(4mL)，并在室温下将反应搅拌16小时。随后使反应混合物经浓缩，再溶解于水(20mL)中且用DCM(20mL)萃取。水溶液层经分离，使用1M HCl酸化至pH 1，并用DCM(20mL)萃取。有机层经分离，用硫酸镁干燥，经过滤且浓缩至干燥，以留下黄色油。产量40mg，63％。m/z 316.63(MH⁺)。C₁₇H₃₃NO₄需要315.24。

(S)-4-异丁基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯

使用对于(S)-4-辛基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯所描述的方法在43％的产出率下自异丁醛及(S)-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基酯制备标题化合物。m/z 287(MH⁺)，C₁₄H₂₆N₂O₄需要286.19。

外消旋反-4-异丁基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯

通过与对于外消旋反式4-辛基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯所描述的类似反应序列自(E)-5-甲基-己-2-烷酸乙酯制备标题化合物(针对制备请参看Synthesis 2009,15,2634-45)。对于标题化合物，m/z 272(MH⁺)，C₁₄H₂₅NO₄需要271.18。

1-叔丁氧基羰基-4-辛基-哌啶-3-甲酸

(i)1-叔丁基5-乙基4-辛-1-炔基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯

向乙酸乙酯(15mL)中1-叔丁基5-乙基4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯(US 2011/0190278)(620mg,1.53mmol)的溶液中添加1-辛炔(340μL,2.31mmol)、三乙胺(320μL,2.30mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(54mg,0.077mmol)及碘化亚铜(3mg,0.015mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌4小时，随后在抽吸下经由硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液。通过硅胶层析法纯化残余物，用异己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱，以产生标题化合物(364mg,66％)。m/z 364(MH⁺),C₂₁H₃₃NO₄精确分子量363.241。

(ii)1-叔丁基3-乙基4-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯

向乙酸(25mL)中1-叔丁基5-乙基4-辛-1-炔基-3,6-二氢-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯(360mg,0.99mmol)的溶液中添加氧化铂(40mg)。将反应混合物氢化16小时并随后添加进一步量的氧化铂(50mg)且进一步氢化4小时。随后在抽吸下经由硅藻土过滤反应混合物，且用乙酸乙酯洗涤该反应混合物。在减压下蒸发滤液及随后在乙酸乙酯与水之间分配残余物。通过添加880氨将水溶液层的pH调节至pH 10。在分离层后，用乙酸乙酯再萃取水相且随后经由疏水性玻璃料传递合并的有机层。在减压下蒸发溶剂及通过硅胶层析法纯化残余物，用异己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱，以产生标题化合物{相对立体化学，假定为顺式}(133mg,36％)。m/z 370(MH⁺),C₂₁H₃₉NO₄精确分子量369.288。

(iii)1-叔丁氧基羰基-4-辛基-哌啶-3-甲酸

向四氢呋喃(2mL)及甲醇(2mL)中O1-叔丁基O3-乙基4-辛基哌啶-1,3-二甲酸酯(110mg,0.30mmol)的溶液中添加2M氢氧化钠溶液(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌6小时且随后在减压下浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配残余物且通过添加1M盐酸将pH调节至2。在分离层后，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，经过滤及浓缩，以提供标题化合物(102mg,100％)。m/z 342(MH⁺)，C₁₉H₃₅NO₄精确分子量341.257。

外消旋反-1-(叔丁氧基羰基)-5-异丁基哌啶-3-甲酸

(i)5-异丁基-烟碱酸乙酯

在N₂下、0℃下将异丁基氯化镁(THF中2M溶液)(9.25mL,18.52mmol)逐滴添加至THF(30mL)中溴化锌(4.17g,18.52mmol)的溶液中，并将所得悬浮液搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，并添加与二氯甲烷(252mg,0.309mmol)络合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，接着添加THF(5mL)中5-溴基-烟碱酸乙酯(1.42g,6.17mmol)的溶液。在5分钟后，允许将反应加热至室温且继续搅拌3小时。用水及乙酸乙酯稀释反应混合物，并将相分离。用乙酸乙酯萃取水溶液层，并干燥(MgSO₄)合并的有机层且蒸发溶剂以提供粗油。通过BiotageSP4的50g SNAP滤筒纯化此油，用0至50％EtOAc/i-己烷洗脱，以提供5-异丁基-烟碱酸异丁基酯(365mg)，接着提供5-异丁基-烟碱酸乙酯(576mg)。

5-异丁基-烟碱酸异丁基酯：¹H NMR(CDCl₃)9.10(1H,s),8.60(1H,s),8.10(1H,s),4.15(2H,d),2.55(2H,d),2.10(1H,sept),1.95(1H,sept),1.05(6H,d),0.95(6H,d)。

5-异丁基-烟碱酸乙酯：¹H NMR(CDCl₃)9.05(1H,s),8.55(1H,s),8.10(1H,s),4.45(2H,q),2.55(2H,d),1.90(1H,sept),1.45(3H,t),0.95(6H,d)。

(ii)外消旋反-1-(叔丁氧基羰基)-5-异丁基哌啶-3-甲酸

在与对于反-1-(叔丁氧基羰基)-5-辛基3-甲酸相同的条件下自5-异丁基-烟碱酸乙酯制备标题化合物。m/z(ES-)284(M-H)。C₁₅H₂₇NO₄需要285.19。

由标题化合物的脱保护形式的NMR分析证实化合物的反式几何形状。

1-叔丁氧基羰基-5-异丁氧基-哌啶-3-甲酸

(i)5-异丁氧基吡啶-3-甲酸甲酯

向二甲基甲酰胺(20ml)中5-羟基烟酸甲酯(1.5g,9.80mmol)的溶液中添加碳酸钾(2.7g,19.6mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(1.2mL,11.0mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌5小时及随后允许冷却至室温。在减压下浓缩混合物且在乙酸乙酯与水之间分配残余物。在分离层后，用乙酸乙酯再萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，经过滤，且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶层析法纯化残余物，用异己烷中0-100％乙酸乙酯洗脱，以产生标题化合物(1.29g,63％)。m/z 210(MH⁺)，C₁₁H₁₅NO₃精确分子量209.105。

(ii)5-异丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯

向乙酸(50mL)中5-异丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯(1.5g,7.18mmol)的溶液中添加氧化铂(100mg)。将反应混合物氢化3天并随后添加进一步量的氧化铂(50mg)且将混合物进一步氢化5小时。随后在抽吸下经由硅藻土过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤该反应混合物。在减压下蒸发滤液且随后在乙酸乙酯与水之间分配残余物。通过添加.880氨将水溶液层的pH调节至pH 10。在分离层后，用乙酸乙酯再萃取水相并随后用硫酸镁干燥合并的有机层，且随后过滤该等合并的有机层。在减压下蒸发溶剂以产生粗标题化合物(961mg)。m/z 216(MH⁺)，C₁₁H₂₁NO₃精确分子量215.152。

(iii)1-(叔丁基)3-甲基5-异丁氧基哌啶-1,3-二甲酸酯

向二氯甲烷(50mL)中5-异丁氧基哌啶-3-甲酸甲酯(960mg,4.49mmol)的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(1.1g,5.04mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时且随后在减压下浓缩。通过硅胶层析法纯化残余物，用异己烷中0-100％二乙醚洗脱，以产生标题化合物(665mg,47％)。m/z 260(MH⁺-tBu)，C₁₂H₂₁NO₅精确分子量259.142。

(iv)1-叔丁氧基羰基-5-异丁氧基-哌啶-3-甲酸

向二噁烷(5mL)及水(2.5mL)中1-(叔丁基)3-甲基5-异丁氧基哌啶-1,3-二甲酸酯(660mg,2.1mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水化物(266mg,6.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时且随后在减压下部分浓缩。在乙酸乙酯与水之间分配残余物且通过添加1M盐酸将水溶液层的pH调节至pH 1。在分离层后，用乙酸乙酯再萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层，经过滤且浓缩以产生标题化合物(348mg,55％)。m/z 302(MH⁺)，C₁₅H₂₇NO₅精确分子量301.189。

(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(异丁基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸

向2,4-二氧代-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(对于合成，请参看US2008/0319018A1)(70mg,0.27mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加异丁胺(27μL,0.27mmol)。在室温下将反应混合物放置搅拌18小时。随后将反应混合物蒸发至干燥以留下浅黄色固体(产量90mg，定量)。m/z 329.0(MH⁺)，C₁₆H₂₈N₂O₅需要328.20。

(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基-2-(((S)-6-甲基辛基)氨基)丁酸

(i)(S)-6甲基辛醛

在氮气气氛下，在室温下将DCM(3mL)中(S)-(+)-6-甲基-1-辛醇(197mg,1.36mmol)[TCI Ltd]逐滴添加至0.3M Dess Martin高碘烷溶液(5mL,1.5mmol)中。在周围温度下将反应混合物搅拌1.5小时。反应混合物经蒸发且再悬浮于醚(50mL)中，并过滤该反应混合物。蒸发滤液以留下无色油。在硅胶上通过管柱层析法纯化油，用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，以提供为无色油的标题化合物(80mg,41％)。

(ii)(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((S)-6-甲基辛基)氨基)丁酸甲酯

使用对于(S)-4-辛基-哌嗪-1.3-二甲酸1-叔丁基酯所描述的还原性烷基化方法使(S)-6甲基辛醛与(S)-4-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氨基丁酸甲酯反应。获得为白色固体的标题化合物(80mg,42％)，m/z 359.2(MH⁺)。C₁₉H₃₈N₂O₄精确分子量358.28。

(S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基-2-((S)-6-甲基辛基)氨基)丁酸

向甲醇(5mL)中(S)-4-(叔丁氧基羰基)氨基)-2-((S)-6-甲基辛基)氨基)丁酸甲酯(80mg,0.22mmol)的溶液中添加水(1mL)中氢氧化锂(11mg,0.44mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物且在乙酸乙酯与水之间分配残余物。通过添加1M盐酸酸化水相及将产物萃取成乙酸乙酯。用硫酸镁干燥有机相，经过滤，并在减压下蒸发滤液，以产生标题化合物(50mg,66％)。m/z 345.2(MH⁺)，C₁₈H₃₆N₂O₄精确分子量344.27。

4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基丁酸

将乙酸(2mL)中氧化铂(80mg,0.28mmol)的悬浮液添加至乙酸(20mL)中4-Boc-氨基-2-苯基-丁酸(300mg,1.07mmol)的已搅拌溶液中。在周围温度及大气压力下使反应氢化24小时。经由硅藻土过滤反应混合物且用乙酸(20mL)洗涤该反应混合物。在减压下蒸发滤液以留下黄色油(300mg,98％)。m/z 285.9(M⁺)，C₁₅H₂₇NO₄精确分子量285.19。

2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]辛酸

(i)2-氰基辛酸乙酯

将丙酮(100mL)中氰基乙酸乙酯(2mL,19.0mmol)、1-碘基己烷(3.0mL,20.0mmol)及碳酸钾(2.76g,20.0mmol)的混合物加热至回流长达4小时。在冷却至室温后，经由硅藻土过滤反应混合物且用丙酮洗涤该反应混合物。在减压下蒸发滤液且随后在二氯甲烷与饱和氯化铵溶液之间分配。在分离层后，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，经过滤，且在减压下浓缩。通过硅胶层析法纯化产物，用异己烷中0-30％乙酸乙酯洗脱，以产生为无色油的标题化合物(2.29,61％)。m/z198(MH⁺)，C₁₁H₁₉NO₂精确分子量197.14。

(ii)2-(氨甲基)辛酸乙酯

向甲醇(40mL)中2-氰基辛酸乙酯(880mg,4.47mmol)的溶液中添加氯化钴(1.14g,8.76mmol)。将混合物冷却至0℃且随后用氢硼化钠(1.67g,44mmol)逐份处理。在完成添加后，将反应混合物加热至室温且进一步搅拌30分钟。用1M盐酸中止混合物且搅拌2分钟。随后通过添加.880氨将混合物碱化至约pH 11且将产物萃取成二氯甲烷(×4)。用硫酸镁干燥合并的有机相，经过滤并浓缩以提供为浅褐色油的粗标题化合物(775mg,86％)。m/z 202(MH⁺)，C₁₁H₂₃NO₂精确分子量201.17。

(iii)2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]辛酸乙酯

向二氯甲烷(50ml)中2-(氨甲基)辛酸乙酯(775mg,3.86mmol)的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.0g,4.58mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时且随后在减压下浓缩。通过硅胶层析法纯化产物，用异己烷中0-20％乙酸乙酯洗脱，以产生为无色油的标题化合物(818mg,71％)。m/z 246(M-BOC)⁺，C₁₆H₃₁NO₄精确分子量301.22。

(iv)2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]辛酸

向二噁烷(12mL)及水(6mL)中2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]辛酸乙酯(816mg,2.71mmol)的溶液中添加氢氧化锂(350mg,8.33mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时且随后在减压下部分浓缩。在二乙醚与水之间分配残余物且通过添加1M盐酸将pH调节至1。在分离层后，用二乙醚再萃取水相(×2)。用硫酸镁干燥合并的有机层，经过滤并浓缩以提供无色油(715mg,97％)。m/z 272(M-H)^-，C₁₄H₂₇NO₄精确分子量273.19。

合成实例

表4A包括本发明的实例。

除非另有规定，将所有化合物皆分离为TFA盐。根据本文所描述的通用方法，亦将化合物D9、D11、D15及D25制备为乙酸盐。表中架构多粘菌素B七肽骨架(下文中的PMBH)上的N末端基团(-R)及侧链。由加粗线或虚线描绘相对立体化学。由加粗或散列楔形键描绘绝对立体化学。PMBH骨架：

其他合成实例

表4C包括本发明的额外化合物。除实例D93在最终偶合步骤中使用二环己基碳化二酰亚胺的外，所有化合物皆使用一般方法2A来制备，如上文所描述。将所有化合物皆分离为TFA盐。亦将化合物D65、D67、D69、D76、D77、D78、D81及D86制备为乙酸盐。

结构描绘了多粘菌素B或多粘菌素E七肽骨架(下文中的PMBH或PMEH)上的N末端基团及侧链。由加粗线或虚线描绘相对立体化学。由加粗或散列楔形键描绘绝对立体化学。

在表4C中，骨架是指多粘菌素B(“B”)及多粘菌素E(“E”)骨架，如下文所示。R-是七肽上的N末端及侧链。

类似地，在表4D中，骨架是指多粘菌素B(「B」)及多粘菌素E(「E」)骨架，如下文所示。R-是七肽上的N末端及侧链。

表4D：将所有化合物皆分离为TFA盐。亦将化合物D95、D100、D101、D102、D103、D104、D105、D106、D107及D114制备为乙酸盐。

生物活性

为了评估化合物单独及与另一试剂组合两者的药效及光谱，对抗四种革兰氏阴性病原体大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷白杆菌及鲍氏不动杆菌中的每一种中的至少两个菌株执行易感性测试。

MIC测定

通过产生经调节至0.5McFarland标准的分离菌落的直接悬浮液(选自18-24小时Mueller-Hinton琼脂平板)制备接种体。在总容积170μL(含有抗微生物剂的150μL肉汤，20μL接种体)的无菌96孔微量滴定板中，通过在阳离子调节Mueller-Hinton肉汤中用两倍连续抗生素稀释剂执行MIC测试。一式两份执行检定。平板在无振动情况下于35℃有氧孵育18-20小时，将MIC界定为防止可见生长的药物的最低浓度。在重复值变化小于2倍的情况下，报告两个值中的较低值。若观察到变化大于2倍，则认为该检定无效。化合物中的若干者经历多个测试，且在此情况下，MIC反映所获得的模态值。

组合活性

下文表5C展示存在利福平情况下的示例性化合物的活性(以MIC值方式展示)。针对示例性化合物及比较化合物C1与C2及CC3，测定存在固定浓度(2μg/mL)的利福平情况下对抗大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌及存在0.25μg/mL的利福平情况下对抗鲍氏不动杆菌的MIC值。

CB-182,804(C2)为在N-末端处具有芳基脲取代基的多粘菌素十肽衍生物，已宣称该衍生物比多粘菌素B(在WO 2010/075416中展示为化合物5)具有更低毒性，且由本发明人制备该衍生物。亦内部制备C1及C1对应于NAB-739(如Vaara在例如WO 2008/017734中所描述)。CC3对应于Magee等人的J.Med.Chem.2013,56,5079中的化合物5x。

表5C-与利福平(2μg/mL或0.25μg/mL)组合的示例性化合物的MIC值(微克/mL)。

表5D展示存在利福平情况下的其他示例性化合物的MIC值。测定存在固定浓度(2μg/mL)的利福平情况下对抗大肠杆菌及肺炎克雷白杆菌及存在0.25μg/mL的利福平情况下对抗鲍氏不动杆菌的MIC值。

表5D-与利福平(2μg/mL或0.25μg/mL)组合的其他示例性化合物的MIC值(微克/mL)。

表5E展示与利福平1:1(重量：重量)组合时各个测试的其他实例(D50及D65)及多粘菌素所记录的MIC值(微克/mL)。

表5E-与利福平1:1组合的测试化合物的MIC值(微克/mL)

MIC值(微克/mL)是指总药物浓度(亦即，测试试剂加利福平)。

活体外肾细胞毒性检定

在活体外检定中使用HK-2细胞株(来源于正常人类肾脏的永生化近端小管细胞株)评定化合物的肾细胞毒性。描述化合物的毒性的端点为与细胞的代谢活性相关的刃天青的还原。在25mL补充KSF(具有5ng/mL EGF及50μg/mL BPE)的150cm²烧瓶中培养细胞。在最多25个通道的情况下细胞被维持于70％汇合水平。

第1天：移除培养基及用10ml DPBS洗涤细胞。随后将6ml的具有EDTA的0.25％胰蛋白酶溶液添加至烧瓶中，且将细胞送回至恒温箱。在1至2分钟孵育后，将14mL培养基添加至烧瓶中以使胰蛋白酶失去活性。将细胞悬浮液移送至离心管且以1000rpm持续6分钟使细胞成小球。随后在补充有EGF及BPE的新鲜培养基中再悬浮细胞小球。计数细胞数目且在补充有表皮生长因子(EGF)及牛垂体提取物(BPE)的新鲜培养基中将细胞稀释成46875个细胞/mL。在容积160μl的各个孔中分配7500个细胞，并在37℃孵育24小时。

第2天：直接制备测试化合物至培养基中或自储备溶液制备测试化合物以在最终检定中产生至多0.5％DMSO或5％水。在新鲜培养基中用两倍稀释剂制备九个点浓度，自1000μg/mL至1.95μg/mL。从恒温箱中移除微量滴定板且用100μL的化合物溶液的稀释剂替代培养基。一式三份制成各组浓度，且将阳性对照与阴性对照添加至各个平板中。随后在37℃下用湿润气氛中的5％CO₂将平板孵育24小时。

第3天：在PBS中稀释含有刃天青(CellTiter-Blue,Promega)的试剂(1:4)并以20％(容积/容积)添加至各个孔中。随后在37℃将平板孵育2小时，之后检测荧光还原产物。

在使用GraphPad Prism分析资料前减去仅有培养基的背景值。将化合物浓度值绘制为对数值以使得剂量反应曲线能够拟合并测定IC₅₀值。

在表6中展示数据，相对于多粘菌素B表现。

单独活性

下文表6B展示不存在第二试剂情况下的示例性化合物的活性(以MIC值方式展示)以及对抗HK-2细胞株的毒性(相对于IC₅₀值测量及相对于多粘菌素B的值来表示)。

如本文所描述的测定MIC。如本文所描述的测定HK-2细胞IC₅₀值。相对于多粘菌素B报告值。

将MIC值与文献中已知化合物相比较。数据位于表6B中。C2(CB-182,804)为Cubist所描述的多粘菌素十肽衍生物(在WO 2010/075416中展示为化合物5)，C1为NAB-739(如Vaara在例如WO 2008/01773中所描述)。CC3对应于Magee等人的J.Med.Chem.,2013,56,5079中的化合物5x。

表6B-示例性化合物的MIC值及HK-2细胞毒性(相对于IC₅₀值测量及相对于多粘菌素B的值来表示)

其他单独活性

针对一系列革兰氏阴性细菌测试其他合成实例及针对HK-2细胞毒性测试所述实例。在表6C中含有数据。亦针对对多粘菌素B耐药的一系列革兰氏阴性细菌(亦即，多粘菌素B具有升高MIC值的那些菌株)测试包括合成实例及其他合成实例的所有操作实例。在表6D中含有数据。

在诸表中，ND为未测定。

表6C-额外的示例性化合物的MIC值(微克/mL)及HK-2细胞毒性(相对于IC₅₀值测量及相对于多粘菌素B的值来表示)。

*符号表示自至多三个独立研究中所获得的平均值

对抗绿脓杆菌ATCC 27853的活体内功效-小鼠的大腿感染

在此研究中，4只雄性小鼠用于各化合物治疗组及6只用于媒剂对照。用环磷酰胺在感染的4天前以150mg/kg并在感染的1天前以100mg/kg通过腹膜内注射实行免疫抑制使得小鼠显现暂时性嗜中性白血球减少症。在免疫抑制第二轮后的24小时处，在吸入麻醉下使用约2.5至5×10⁵ CFU/小鼠大腿经肌内注射至两侧大腿肌肉中使小鼠感染绿脓杆菌ATCC27853。通过静脉内(IV)快速注射以溶液形式向侧面尾部静脉给予化合物。在感染后1小时、3.5小时及6小时以10mL/kg的剂量容积(0.25mL/25g小鼠)执行此给药三次。亦在感染后1小时、3.5小时及6小时用0.9％盐水以10mL/kg IV注射三次以治疗媒剂对照组。

在感染后1小时处，使用苯巴比妥过度剂量对4只动物处以人道安乐死以提供预治疗对照组。在感染后9小时，评定所有动物的临床症状，随后通过苯巴比妥过度剂量对动物处以人道安乐死。在移除两只大腿前测定动物重量且单独称重。在冰冷无菌磷酸盐缓冲盐水中均质化单个大腿组织样本。随后在胱氨酸乳糖电解质缺乏(CLED)琼脂上定量地培养大腿均质及在37℃孵育24小时，之后计数菌落。

活体内小鼠大腿功效研究比较了1.7mg/Kg及3.4mg/kg游离碱当量的D9、D11、D15及D25与0.85、1.7及3.4mg/kg游离碱当量的多粘菌素硫酸盐。感染水平为约1×10⁴CFU/小鼠大腿。在表17中给出结果。

表17-在9小时感染模型中感染后1小时、3.5小时及6小时处在进行化合物的静脉给药后自小鼠大腿回收的绿脓杆菌ATCC 27853负荷的平均log₁₀减少。

以mg药物碱/kg指示表中的剂量。

在3.4mg/kg游离碱当量的剂量下，所有化合物给出在细菌计数上＞3的对数减少。在1.7mg/kg游离碱当量的剂量下，实例D11及D25给出在细菌计数上＞3的对数减少。

对抗大肠杆菌ATCC 25922的其他活体内功效-小鼠的大腿感染

在大肠杆菌的9小时小鼠大腿感染模型中评估本发明的5种化合物(D25、D31、D36、D50及D52)的活体内功效。作为针对本文所描述的绿脓杆菌感染建立模型，使用约3.3×10⁵CFU的大肠杆菌分离ATCC 25922的接种体输送至每个大腿中。表18中汇总结果。

以两种浓度(相当于0.43及1.7mg/kg游离碱)给予测试化合物。将三个剂量水平的多粘菌素B硫酸盐用作比较物(相当于0.43、1.7及3.4mg/kg游离碱)。表18中提供结果。

表18-在9小时感染模型中感染后1小时、3.5小时及6小时处在进行化合物的静脉给药后自小鼠大腿回收的大肠大肠杆菌ATCC 25922负荷的平均log₁₀减少

所有化合物给出细菌计数上的减少，该减少与相同剂量的多粘菌素B所实现的减少相似或更大。

对抗鲍氏不动杆菌NCTC 13301的其他活体内功效-小鼠的大腿感染

在鲍氏不动杆菌的小鼠大腿感染模型中评估本发明的3种化合物(D36、D50及D65)的活体内功效。如上文所描述的建立模型，其中例外情况为在感染后2小时、6小时及10小时处皮下(SC)递送化合物，在感染后16小时处收集大腿。将约1.4×10⁵CFU的鲍氏不动杆菌分离株NCTC 13301的接种体递送至每个小鼠大腿。以五种浓度(相当于0.215、0.86、2.6、8.6及17.2mg/kg游离碱)给予测试化合物及比较多粘菌素B。表19中汇总结果。

表19-在16小时感染模型中感染后2小时、6小时及10小时处在进行化合物的SC给药后自小鼠大腿回收的鲍氏不动杆菌NCTC 13301负荷的平均log₁₀减少。

所有测试化合物展示出良好剂量反应及与用等效剂量的多粘菌素B所见到的相似或更大的功效。

对抗鲍氏不动杆菌NCTC 13301的其他活体内功效-小鼠的肺部感染

在鲍氏不动杆菌NCTC 13301的小鼠肺部感染模型中评估本发明的2种化合物(D36及D65)的活体内功效。表20中汇总结果。

使用体重为21.5-27.5g的7只雄性嗜中性白血球减少症无特定病原体CD-1小鼠的组。在第0天，用0.04mL接种体通过鼻内滴注至小鼠鼻孔内使动物感染，并在感染后将小鼠保持在线架上的直立位置中约10分钟。接种体浓度为约8×10⁸ CFU/ml的鲍氏不动杆菌分离株NCTC 13301(3.5×10⁷ CFU/肺)。在2小时处，由3只小鼠测定CFU计数，并在感染后2小时、6小时及10小时处用药物的皮下注射来治疗剩余的小鼠(每测试化合物组7只)。以四种浓度(2.6、8.6、17.2及25.8mg/kg游离碱)给予测试化合物及比较物多粘菌素B。在感染后2小时、6小时及10小时处用0.9％盐水注射来治疗媒剂对照组(7只小鼠)。

在感染16小时后，对小鼠处以人道安乐死。每只动物的肺部经收集、均质化及定量地培养至CLED琼脂板上以用于CFU测定。针对各个剂量组测定感染后16小时处总CFU与对照计数相比的减少。

表20-在16小时感染模型中感染后2小时、6小时及10小时处在进行化合物的SC给药后的自小鼠肺部回收的鲍氏不动杆菌NCTC 13301负荷的平均log₁₀减少。

所有剂量下的实例D36及D65展示出比用等效剂量的多粘菌素B所观察到的更大的功效。

抵抗绿脓杆菌ATCC 27853的其他活体内功效-小鼠的肺部感染

在绿脓杆菌ATCC 27853的小鼠肺部感染模型中评估本发明的4种化合物(D25、D36、D42及D50)的活体内功效。如上文所描述的建立模型，其中例外情况为经由鼻内滴注约2.5×10⁶ CFU的绿脓杆菌分离株ATCC 27853(1.0×10⁵ CFU/肺)接种至多8只小鼠的组。以两种浓度(相当于4.3及17.2mg/kg游离碱)给予测试化合物。将三个剂量水平的多粘菌素B硫酸盐用作比较物(相当于4.3、8.6及17.2mg/kg游离碱)。表21中汇总结果。

表21-在16小时感染模型中感染后2小时、6小时及10小时处在进行化合物的SC给药后自小鼠肺部回收的绿脓杆菌ATCC 27853负荷的平均log₁₀减少。

所有测试化合物展示出比用等效剂量的多粘菌素B可见的更大功效，其中当给予较高17.2mg/kg/剂量时许多样本等于或低于模型的检测极限。

参考文献

本说明书中所论及的所有文件以引用的方式全部并入本文。

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Claims

1.式(III)的化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-X-表示-C(O)-；

-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,γ-二氨基丁酸(Dab)、丝氨酸残基、苏氨酸残基、赖氨酸残基、鸟氨酸残基或α,β-二氨基丙酸(Dap)；

-R¹⁵选自由以下组成的群组：

其中-R^C1为氢或-R^C及-R^N1为氢或-R^NA，

其中：

-R^A为-L^A-R^AA或氢；

-R^B为氢或-L^B-R^BB；

以及，在-R¹⁵为

的情况下，-R^A为-L^A-R^AA，且在-R¹⁵为

的情况下，-R^A与-R^B之一或两者不为氢；

-R¹⁶独立为氢或C_1-4烷基；

-R¹⁷为独立氢或C_1-4烷基；

或-NR¹⁶R¹⁷为胍基；

各个-R^C独立为-L^C-R^CC；

各个-R^NA独立为-R^L-R^NN或-R^NN；

-R^AA、-R^BB，及在存在情况下的各个-R^CC及-R^NN独立选自C_1-12烷基、C_3-10环烷基及C_5-12芳基；

各个-L^A-独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*及-C(O)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^A-与-R^AA的连接点；

各个-L^B-与-L^C-独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自-R^L-*、-O-L^AA-*、-OC(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)-L^AA-*、-N(R¹¹)C(O)-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*、-C(O)O-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，且任选地进一步选自-N(R¹¹)S(O)-L^AA-*、-N(R¹¹)S(O)₂-L^AA-*、-S(O)N(R¹¹)-L^AA-*及-S(O)₂N(R¹¹)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^B-与-R^BB或基团-L^C-与-R^CC的连接点；

各个-L^N-独立为共价键或选自以下的基团：-S(O)-L^AA-*、-S(O)₂-L^AA-*、-C(O)-L^AA-*及-C(O)N(R¹¹)-L^AA-*，其中星号指示基团-L^N-至-R^NN的连接点；

且各个-L^AA-独立为共价键或-R^L-；

各个-R^S独立选自-OH、-OR¹²、-OC(O)R¹²、卤素、-R¹²、-NHR¹²、-NR¹²R¹³、-NHC(O)R¹²、-N(R¹²)C(O)R¹²、-SH、-SR¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OH、-C(O)OR¹²、-C(O)NH₂、-C(O)NHR¹²及C(O)NR¹²R¹³；例外情况为-R¹²并非是对C_1-12烷基的取代基；或在用-R^S双取代碳原子的情况下，这些基团可与连接于它们的碳一起形成C_3-6碳环或C_5-6杂环，其中任选地用一个或多个基团-R¹²取代所述碳环及所述杂环；

各个-R¹²独立为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基；

各个-R¹³独立为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基；

或连接于N的情况下的-R¹²及-R¹³可一起形成5元或6元杂环，其任选地被C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基或苄基取代；

各个-R¹¹独立为氢或C_1-4烷基；及

-R⁸为氢或甲基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中-R⁸为甲基。

3.如权利要求1所述的化合物，其中-R¹与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苯丙氨酸残基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中-R²与羰基及连接至α位碳的氮一起构成亮氨酸残基。

5.如权利要求1所述的化合物，其中-R³与羰基及连接至α位碳的氮一起构成苏氨酸残基。

6.如权利要求1所述的化合物，其中-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,γ-二氨基丁酸(Dab)。

7.如权利要求1所述的化合物，其中-R¹⁵为含有氨基的基团：

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-Q-为共价键。

9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-Q-为-CH(R^B)-。

10.如权利要求1所述的化合物，其中-R¹⁶为氢。

11.如权利要求1所述的化合物，其中-R¹⁷为氢。

12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-R¹⁷及-R^A与连接于它们的碳原子一起形成含氮杂环。

13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-R^A为-L^A-R^AA。

14.如权利要求9所述的化合物，其中-R^B为-L^B-R^BB。

15.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

16.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

17.如权利要求15所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

18.如权利要求16所述的化合物，其中-R¹⁵为：

19.如权利要求16所述的化合物，其中-R¹⁵为：

20.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁵为：

21.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^A为-L^A-R^AA。

22.如权利要求21所述的化合物，其中-L^A-为-R^L-*或-O-L^AA-*。

23.如权利要求21所述的化合物，其中-L^AA-为C_1-12亚烷基。

24.如权利要求22所述的化合物，其中-L^A-为-CH₂-。

25.如权利要求21所述的化合物，其中-L^A-为共价键。

26.如权利要求21所述的化合物，其中-L^A-为C_1-12亚烷基。

27.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^AA为C_1-12烷基，其任选地被一个或多个基团-R^S取代。

28.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^AA为C_6-10烷基，其任选地被一个或多个基团-R^S取代。

29.如权利要求27所述的化合物，其中-R^AA为C_1-12烷基。

30.如权利要求27所述的化合物，其中-R^AA为C_6-10烷基。

31.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^AA为C_5-12芳基，任选地被一个或多个基团-R^S或者一个或多个基团-R^N取代。

32.如权利要求31所述的化合物，其中-R^AA为C_5-12芳基。

33.如权利要求31所述的化合物，其中-R^AA为苯基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

34.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁵为：

35.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^BB为-L^B-R^BB。

36.如权利要求35所述的化合物，其中-L^B-为共价键。

37.如权利要求35所述的化合物，其中-L^B-为C_1-12亚烷基。

38.如权利要求35所述的化合物，其中-L^B-为-CH₂-。

39.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R^BB独立为选自以下的基团：C_1-12烷基、C_4-10杂环基及C_5-12芳基，且各个基团任选地被一个或多个基团-R^S或者一个或多个基团-R^N取代。

40.如权利要求39所述的化合物，其中-R^BB为C_1-12烷基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

41.如权利要求40所述的化合物，其中-R^BB为C_1-12烷基。

42.如权利要求39所述的化合物，其中-R^BB为C_5-12芳基，任选地被一个或多个基团-R^S或一个或多个基团-R^N取代。

43.如权利要求42所述的化合物，其中-R^BB为苯基或萘基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

44.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁶与-R¹⁷各自为氢。

45.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

46.如权利要求45所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

47.如权利要求45所述的化合物，其中-R¹⁵为：

48.如权利要求47所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

49.如权利要求48所述的化合物，其中-R¹⁵选自由以下组成的群组：

50.如权利要求48所述的化合物，其中-R¹⁵为：

51.如权利要求48所述的化合物，其中-R¹⁵为：

52.如权利要求48所述的化合物，其中-R^C为-L^C-R^CC。

53.如权利要求52所述的化合物，其中-L^C-为共价键。

54.如权利要求52所述的化合物，其中-L^C-为C_1-12亚烷基。

55.如权利要求52所述的化合物，其中-L^C-为-CH₂-。

56.如权利要求48所述的化合物，其中-R^CC为C_1-12烷基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

57.如权利要求56所述的化合物，其中-R^CC为C_1-12烷基。

58.如权利要求48所述的化合物，其中-R^CC为C_5-12芳基，任选地被一个或多个基团-R^S或一个或多个基团-R^N取代。

59.如权利要求58所述的化合物，其中-R^CC为C_5-12芳基。

60.如权利要求58所述的化合物，其中-R^CC为苯基。

61.如权利要求48所述的化合物，其中-R^CC为C_3-10环烷基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

62.如权利要求61所述的化合物，其中-R^CC为C_3-10环烷基。

63.如权利要求61所述的化合物，其中-R^CC为环己基。

64.如权利要求48所述的化合物，其中-R¹⁵为：

65.如权利要求48所述的化合物，其中-R¹⁵为：

66.如权利要求45任一项所述的化合物，其中-R^NA独立为-R^NN或-R^L-R^NN。

67.如权利要求66所述的化合物，其中-R^L-为C_1-12亚烷基。

68.如权利要求66所述的化合物，其中-R^L-为-CH₂-。

69.如权利要求45所述的化合物，其中-R^NN为C_1-12烷基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

70.如权利要求69所述的化合物，其中-R^NN为C_1-12烷基。

71.如权利要求45所述的化合物，其中-R^NN为C_5-12芳基，任选地被一个或多个基团-R^S或者一个或多个基团-R^N取代。

72.如权利要求71所述的化合物，其中-R^NN为C_5-12芳基。

73.如权利要求71所述的化合物，其中-R^NN为苯基。

74.如权利要求45所述的化合物，其中-R¹⁵为：

75.如权利要求45所述的化合物，其中-R¹⁵为：

76.如权利要求75所述的化合物，其中-R^C为-L^C-R^CC。

77.如权利要求76所述的化合物，其中-L^C-为共价键。

78.如权利要求76所述的化合物，其中-L^C-为C_1-12亚烷基。

79.如权利要求76所述的化合物，其中-L^C-为-CH₂-。

80.如权利要求74所述的化合物，其中-R^CC为C_1-12烷基，任选地被一个或多个基团-R^S取代。

81.如权利要求80所述的化合物，其中-R^CC为C_1-12烷基。

82.如权利要求74所述的化合物，其中-R^CC为C_5-12芳基，任选地被一个或多个基团-R^S或者一个或多个基团-R^N取代。

83.如权利要求82所述的化合物，其中-R^CC为C_5-12芳基。

84.如权利要求82所述的化合物，其中-R^CC为苯基。

85.如权利要求45所述的化合物，其中-R¹⁶为氢。

86.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中若存在，则-R^S独立选自-OR¹²、卤素及-R¹²。

87.如权利要求1所述的化合物，其中-R⁴与羰基及连接至α位碳的氮一起构成α,β-二氨基丙酸(Dap)。

88.如权利要求20所述的化合物，其中-R¹⁶为氢。

89.如权利要求20所述的化合物，其中-R¹⁷为氢。

90.药物组合物，包含权利要求1至89中任一项所述的化合物及生物学可接受的赋形剂，任选地连同第二活性剂。

91.权利要求1至89中任一项所述的化合物或权利要求90所述的药物组合物在制备药物中的用途。

92.权利要求1至89中任一项所述的化合物或权利要求90所述的药物组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。

93.如权利要求92所述的用途，其中所述微生物感染是革兰氏阴性细菌感染。

94.如权利要求93所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的群组：大肠杆菌属、克雷白氏杆菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、柠檬酸杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属及莫拉氏菌属。

95.如权利要求93所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科。

96.如权利要求93所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自α-变形菌纲。

97.如权利要求93所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的群组：摩氏摩根菌、假结核耶尔森氏菌、螺旋杆菌、寡养单胞菌、蛭弧菌、醋酸细菌及军团杆菌。

98.权利要求1至89中任一项所述的化合物或权利要求90所述的药物组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途，其中所述式(III)的化合物及活性剂用于制备用于治疗所述感染的药物，所述活性剂选自由以下组成的群组：利福平、梭链孢酸、新生霉素、苯唑青霉素、阿奇霉素、氨曲南、美洛培南、替加环素及环丙沙星，及其药学上可接受的盐。