CN108350034B - 抗微生物的多黏菌素衍生的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗微生物的多黏菌素衍生物化合物及其用途，特别涉及肽类多黏菌素抗生素，其可用于治疗细菌感染，如革兰氏阴性细菌感染，特别是由多重耐药(MDR)的革兰氏阴性细菌感染引起的那些感染。
Description
发明领域
本发明涉及抗微生物化合物及其用途，且特别涉及可用于治疗细菌感染(如革兰氏阴性细菌感染，特别是由多重耐药性(MDR)病原体引起的那些感染)的肽抗生素。
发明背景
全世界正面临来自对几乎所有可得到的抗生素耐药的细菌出现所带来的巨大和日益增长的威胁。尽管在过去二十年已经批准了少量靶向多重耐药的(MDR)革兰氏阳性菌的新抗生素，但是在用于治疗革兰氏阴性菌的新型抗生素的发现有明显的下降。
有代表性的革兰氏阴性菌属为：不动杆菌属(Acinetobacter)；放线杆菌属(Actinobacillus)；巴尔通氏体属(Bartonella)；博德特氏菌属(Bordetella)；布鲁氏菌属(Brucella)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)；弯曲杆菌属(Campylobacter)；蓝细菌属(Cyanobacteria)；肠杆菌属(Enterobacter)；欧文氏菌属(Erwinia)；埃希氏菌属(Escherichia)；弗朗西丝氏菌属(Francisella)；螺杆菌属(Helicobacter)；嗜血菌属(Hemophilus)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)；军团菌属(Legionella)；莫拉氏菌属(Moraxella)；摩根氏菌属(Morganella)；奈瑟氏菌属(Neisseria)；巴斯德氏菌属(Pasteurella)；变形杆菌属(Proteus)；普罗威登斯菌属(Providencia)；假单胞菌属(Pseudomonas)；沙门氏菌属(Salmonella)；沙雷氏菌属(Serratia)；志贺氏菌属(Shigella)；寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)；密螺旋体属(Treponema)；弧菌属(Vibrio)；以及耶尔森氏菌属(Yersinia)。
美国传染病学会(The Infectious Diseases Society of America)(IDSA)在其近期的‘坏病菌需要药物(Bad Bugs Need Drugs)’战役中将铜绿假单胞菌(P.seudomonasaeruginosa)、鲍氏不动杆菌(A.cinetobacter baumannii)和肺炎克雷伯氏菌(K.lebsiella pneumoniae)列入6种应予优先考虑的危险MDR微生物(即所谓的‘超级病菌’)的‘命中清单’。尽管替吉环素对一定范围的临床重要的革兰氏阴性病原体(包括鲍氏不动杆菌)有效，但据报道它对铜绿假单胞菌无效。全世界许多医院已经历了由对目前所有可通过商业途径得到的抗生素(除外最后防线疗法多黏菌素类)耐药的铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌或肺炎克雷伯氏菌引起的感染的爆发。
多黏菌素类属于70多年以前发现的一类肽。它们通过非核糖体生物合成酶由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)中的二次代谢途径产生。有两种临床上可得到的多黏菌素，即多黏菌素B和黏菌素(多黏菌素E)。多黏菌素B和黏菌素的商品制剂是从发酵获得的密切相关肽类的混合物(Orwa,J.A.,等人(2001)J.Chromatography A.912,369-373；Govaerts,C.,等人(2002)J.Chromatography A.976,65-78)。多黏菌素B制剂中发现的两种主要成分为多黏菌素B1和B2，而黏菌素的商品制剂包含被标记为黏菌素A和B的两种主要的成分。这些多黏菌素B和黏菌素成分的结构如下所示。
多黏菌素类目前用作其中所有其它可利用的抗生素都无效的患者中的一类最后防线抗生素。尽管多黏菌素在治疗某些革兰氏阴性菌感染中有效，但是已显示肠胃外施用黏菌素(以其无活性前药甲磺酸黏菌素形式)和多黏菌素B在至多60％的患者中可能有肾毒性，限制它们更常规地用于治疗MDR革兰氏阴性菌感染(Hartzell,J.D.等(2009)Clin.Infect.Dis.48,1724-1728；Kubin,C.J.等(2012)J.Infect.65,80-87；Akajagbor,D.S.等(2013)Clin.Infect.Dis.57,1300-1303；Rigatto,M.H.等(2015)J.Antimicrob.Chemother.70,1552-1557)。由于肾毒性是目前可利用的多黏菌素类的主要剂量限制性因素，所以亚适剂量的多黏菌素类可能促进多黏菌素抗性的出现(Dudhani,R.V.等(2010)J.Antimicrob.Chemother.65,1984-1990；Garonzik,S.M.等(2011)Antimicrob.Agents.Chemother.55,3284-3294；Li,J.等(2006)Antimicrob.AgentsChemother.50,2946-2950；Dubrovskaya,Y.等(2013)Antimicrob.Agents Chemother.57,5394-5397)。
除了潜在引起肾毒性之外，多黏菌素B和黏菌素还可以在施用后引起急性毒性反应(例如皮肤刺激、呼吸窘迫)。与多黏菌素B和黏菌素有关的急性毒性限制了所述化合物的安全最大治疗剂量，导致狭窄的治疗窗口(Nord,N.M.,Hoeprich,P.D.,(1964)NEngl.J.Med.270,1030-1035；Schwartz,B.S.,(1964)Chapter 7:The Polypeptides ofthe Polymyxin Group-Experimental Chemotherapy,第245页,Schnitzer,R.编撰,Academic Press,New York,USA)。
开发提供与临床可用多黏菌素相似或更好的功效但没有肾毒性副作用的新型多黏菌素化合物的努力主要集中于多黏菌素B和黏菌素的N端区域的修饰，其包含几种不同的疏水性的C8-C10直链或支链烷基链。据信这些烷基链的存在对于抗微生物活性是必需的，因为它们的去除导致抗微生物活性的丧失。然而，还认为这些烷基链还可能导致多黏菌素B和黏菌素的肾毒性，因为它们的去除导致肾毒性的降低(Vaara,M.,Vaara,T.Nature,(1983)303,526–528；Velkov,T.等(2010)J.Med.Chem.53,1898-1916)。为了保持抗菌活性，同时降低肾毒性的可能性，一种方法是用疏水性较小的杂芳基取代N-末端的支链烷基链。WO2012/168820提供了与多黏菌素B相比报道具有降低的肾毒性和增强的活性的多黏菌素B和黏菌素的衍生物，其含有N末端环杂芳基和杂环基团以及3位的Dap-3氨基酸基团。随后同一作者报道这些化合物不提供超过多黏菌素B的任何显著的治疗优势(Magee,T.V.等，J.Med.Chem.(2013)56,5079-5093)。
因此，存在开发新型多黏菌素化合物的需求，其提供与临床可利用的多黏菌素类类似或比其更好的效能，但可忽略的肾毒性作用。
发明概述
现已发现，某些多黏菌素类似物相对于多黏菌素B或黏菌素具有降低的肾毒性副作用，同时保持或改善其对革兰氏阴性菌、特别是对MDR革兰氏阴性菌的功效。
因此，在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)C3-10杂环基、–C(O)C1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)C2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)C2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)C5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)C3-10杂环基C5-12芳基、–S(O2)C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22烷基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22链烯基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22炔基C2-12杂芳基、–S(O2)C5-12芳基C2-12杂芳基、–S(O2)C2-12杂芳基C5-12芳基、–S(O2)C3-10杂环基、–S(O2)C1-22烷基C3-10杂环基、–S(O2)C2-22链烯基C3-10杂环基、–S(O2)C2-22炔基C3-10杂环基、–S(O2)C5-12芳基C3-10杂环基、–S(O2)C3-10杂环基C5-12芳基、–C(O)OC2-12杂芳基、–C(O)OC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)OC1-22链烯基C2-12杂芳基、C(O)OC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)OC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)OC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)OC3-10杂环基、–C(O)OC1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)OC2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)OC2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)OC5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)OC3-10杂环基C5-12芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)NHC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)NHC3-10杂环基、–C(O)NHC1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)NHC2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)NHC2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)NHC5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)NHC3-10杂环基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-22烷基、C2-22链烯基、C2-22炔基、卤素、三卤代C1-22烷基、三卤代C2-22链烯基或三卤代C2-22炔基取代；
R2表示选自D-Ser、L-Dab或L-Dap的氨基酸的侧链；
R3表示选自亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链；且
R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、叔丁基甘氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基、–S(O2)C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22烷基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22链烯基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22炔基C2-12杂芳基、–S(O2)C5-12芳基C2-12杂芳基、–S(O2)C2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)OC2-12杂芳基、–C(O)OC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)OC1-22链烯基C2-12杂芳基、C(O)OC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)OC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)OC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)NHC5-12芳基C2-12杂芳基或–C(O)NHC2-12杂芳基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-22烷基、C2-22链烯基、C2-22炔基、卤素、三卤代C1-22烷基、三卤代C2-22链烯基或三卤代C2-22炔基取代；
R2表示选自D-Ser、L-Dab或L-Dap的氨基酸的侧链；
R3表示选自亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链；且
R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、叔丁基甘氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
在另一个方面，本发明提供了预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了预防或治疗多重耐药(MDR)革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗多重耐药性(MDR)革兰氏阴性细菌感染。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的这些和其它方面对于本领域技术人员而言在阅读如下详细描述并且结合附带实施例和权利要求时是显而易见的。
附图简述
图1：在用45mg/kg的多黏菌素B或45mg/kg的化合物1、3、6或18处理后的嗜中性白血球减少症小鼠肺部感染模型中，MDR临床分离株鲍氏不动杆菌FADDI-AB030的细菌接种量的图示。
图2：在用45mg/kg的多黏菌素B或90和180mg/kg化合物1处理后的嗜中性白血球减少症小鼠肺部感染模型中，MDR临床分离株鲍氏不动杆菌FADDI-AB030的细菌接种量的图示。
发明详述
革兰氏阴性菌中的多黏菌素类的初始细胞靶标是外膜(OM)的脂多糖(LPS)成分。据信LPS靶标通常在大多数(即使不是全部)革兰氏阴性细菌中是保守的。通常，LPS由3个结构域组成，即结合脂质A的保守的内核2-酮基-3-脱氧辛酸和不同多糖的重复单元组成的可变O-抗原。脂质A的共有结构由β-1’-6-连接的D-葡糖胺二糖组成，所述D-葡糖胺二糖在1位和4’位上被磷酸化。来自铜绿假单胞菌的脂质A的结构的实例如下所示：
脂质A通常包含6个酰基链。4个β-羟基酰基链(通常长度为C10-C14)直接连接至葡糖胺糖，而次级酰基链经常连接至两个所述链的每个链上的β-羟基基团。脂质A作为疏水性锚起作用，脂肪酰基链的紧密堆积有助于稳定整个外膜结构。
据信阳离子型多黏菌素肽(特别是带电荷的α,γ-二氨基丁酸(Dab)残基)与外膜中LPS的脂质A成分之间存在初始极性相互作用，由此从脂质A的带负电荷的磷酸根基团上置换二价阳离子(Ca2+和Mg2+)。这种初始相互作用之后是跨外膜的摄入以及与胞质膜的相互作用。
多黏菌素B和黏菌素(多黏菌素E)首先于20世纪50年代可被利用于临床作为抗生素使用。此后不久，它们的应用因对肾毒性副作用的担忧而不受欢迎。这些对于黏菌素观察到的肾毒性副作用导致在1980–2000期间肽很少被用作抗生素。在过去的十年中，发现再次作为最后防线抗生素使用，主要是因其在发现所有其它抗生素都无效的患者中的必需性。此外，由于肾毒性是目前多黏菌素类的主要剂量限制性因素，因此具有改善的肾毒性特性的化合物能够以更高的剂量被施用以便更有效地治疗感染和抑制多黏菌素抗性的潜在出现。
现已令人惊奇地发现，本发明的化合物对革兰氏阴性菌有效，同时相对于多黏菌素B或黏菌素显示出改善的肾毒性特性和急性毒性特性。已发现在多黏菌素结构内的3个关键位置上的某些氨基酸残基，与特定的N-末端杂芳基组合，可以显著地降低化合物的肾毒性水平和急性毒性水平，同时维持或改善该化合物的抗菌功效。
在本说明书中，使用许多本领域技术人员所熟知的术语。尽管如此，为了清楚性目的，定义了许多术语。
本申请中所用的术语“烷基”，单独或以复合词使用，表示直链或支链烷基。优选地，所述烷基基团是直链烷基基团。前缀例如“C1-22”用于表示烷基基团内的碳原子数(在这种情况中为从1至22)。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、5-甲基庚基、5-甲基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和二十二烷基(C22)。
术语“链烯基”，单独或以复合词使用，表示含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃残基，包括如前所定义的含烯键的单、双或多不饱和烷基。优选的链烯基是直链链烯基。前缀如“C2-22”用于表示烯基基团内的碳原子数(在这种情况中为从2至22)。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基和5-二十二烯基(C22)。
术语“炔基”，单独或以复合词使用，表示含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃残基。炔基优选为直链炔基。前缀如“C2-C20”用于表示链烯基内的碳原子数(在这种情况下为2至20)。
本文所用的术语“芳基”表示芳族烃环系统的任意单核或多核、缀合或稠合的残基。前缀例如“C6-16”用于表示芳基基团的环状部分内的碳原子数(在这种情况中为从6至16)。芳基的实例包括苯基(单核)、萘基(稠合多核)、联苯基(缀合多核)和四氢萘基(稠合多核)。
本文所用的术语“杂芳基”表示单环或双环，通常在各环中至多7个原子，其中至少一个环为芳族的，且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于:苯并咪唑、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”，单独或以复合词使用，表示饱和的或部分饱和的单环、二环或稠合的多环环系统，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子。前缀如“C4-C8”用于表示基团的环部分内的碳原子数(在这种情况下为4至8)。“杂环”包括上述杂芳基的二氢和四氢类似物。合适的杂环取代基的实例包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二噁烷、噁唑啉、吗啉、硫吗啉、四氢噻吩、氧硫杂环己烷、二噻烷和二噻嗪，其各自可被1至3个取代基进一步取代。
本文使用的术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
提及氨基酸“侧链”，取其在本领域中的标准含义。氨基酸侧链的实例如下所示：
如本文中所用，非天然存在的氨基酸包括既具有氨基又具有羧基官能团的任意化合物、其衍生物或天然存在的氨基酸的衍生物。这些氨基酸通过经由它们的氨基和羧基基团通过键合构成肽链的一部分。或者，这些衍生物可与其它天然氨基酸或非天然存在的氨基酸键合，形成非肽基键。
除如上所示的带负电荷的侧链外，应理解，大量所述的侧链还可以被质子化，由此变成带正电荷的，例如赖氨酸侧链。本发明在其范围内也涵盖了这些质子化的侧链。
应理解，本发明的化合物可以以一种或多种立体异构体形式存在(例如非对映异构体)。本发明在其范围内包括分离的(例如，对映体分离)或组合的(包括外消旋混合物和非对映异构体混合物)所有这些立体异构体形式。本发明涵盖L型和D型的氨基酸的应用，包括独立地选自L型和D型的氨基酸的应用，例如其中肽包含2个Dab残基，每个Dab残基可以具有相同或相反的绝对立体化学。除非另有描述，否则氨基酸被视为L构型形式。
因此，本发明还涉及关于氨基酸残基的不对称中心的基本上纯的立体异构体形式的化合物，例如大于约90％de，例如约95％至97％de或大于99％de，以及混合物，包括其外消旋混合物。这类非对映异构体可以通过不对称合成，例如使用手性中间体来制备，或可以通过常规方法，例如色谱法或使用拆分试剂，拆分混合物。
在本发明的一些优选的实施方案中，以及涉及通式(I)，下列优选实施方案的一个或多个适用：
a)R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)C3-10杂环基、–C(O)C1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)C2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)C2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)C5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)C3-10杂环基C5-12芳基、–S(O2)C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22烷基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22链烯基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22炔基C2-12杂芳基、–S(O2)C5-12芳基C2-12杂芳基、–S(O2)C2-12杂芳基C5-12芳基、–S(O2)C3-10杂环基、–S(O2)C1-22烷基C3-10杂环基、–S(O2)C2-22链烯基C3-10杂环基、–S(O2)C2-22炔基C3-10杂环基、–S(O2)C5-12芳基C3-10杂环基、–S(O2)C3-10杂环基C5-12芳基、–C(O)OC2-12杂芳基、–C(O)OC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)OC1-22链烯基C2-12杂芳基、C(O)OC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)OC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)OC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)OC3-10杂环基、–C(O)OC1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)OC2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)OC2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)OC5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)OC3-10杂环基C5-12芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)NHC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)NHC3-10杂环基、–C(O)NHC1-22烷基C3-10杂环基、–C(O)NHC2-22链烯基C3-10杂环基、–C(O)NHC2-22炔基C3-10杂环基、–C(O)NHC5-12芳基C3-10杂环基、–C(O)NHC3-10杂环基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-22烷基、C2-22链烯基、C2-22炔基、卤素、三卤代C1-22烷基、三卤代C2-22链烯基或三卤代C2-22炔基取代。
b)R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基、–S(O2)C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22烷基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22链烯基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22炔基C2-12杂芳基、–S(O2)C5-12芳基C2-12杂芳基、–S(O2)C2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)OC2-12杂芳基、–C(O)OC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)OC1-22链烯基C2-12杂芳基、C(O)OC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)OC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)OC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)NHC5-12芳基C2-12杂芳基或–C(O)NHC2-12杂芳基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-22烷基、C2-22链烯基、C2-22炔基、卤素、三卤代C1-22烷基、三卤代C2-22链烯基或三卤代C2-22炔基取代。
c)R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素或三卤代C1-6烷基取代。
d)R1选自5-氯烟酰基、6-氯烟酰基、2,6-二氯烟酰基、4,6-二氯烟酰基、5,6-二氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、3,5-二氯吡啶甲酰基、4,6-二氯吡啶甲酰基、5-苯基吡啶甲酰基、5-(4-氯苯基)吡啶甲酰基、4-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰基、5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧基、2,6-二氯异烟酰基、5-(三氟甲基)烟酰基、4-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-溴烟酰基、2-氯异烟酰基、2-溴异烟酰基、4-氯吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、2,6-二溴异烟酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-甲基烟酰基、2-氟异烟酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、5-溴-3-氯吡啶甲酰基、3-氯异烟酰基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3-氯吡啶甲酰基、5-氯吡啶甲酰基、5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-氯-6-甲基异烟酰基、2-氯-6-(三氟甲基)烟酰基、6-乙基烟酰基、5-乙基吡啶甲酰基、6-氯吡啶甲酰基、6-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧基、2-喹喔啉羧基、1H-苯并咪唑-2-羧基、1-甲基吲哚-2-羧基、6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧基、苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲唑-3-羧基、3-喹啉羧基、苯并噻唑-6-羧基、1H-吲唑-3-羧基、2-喹啉羰基(quinaldoyl)、1H-吲哚-2-羧基、1-甲基苯并咪唑-2-羧基、5-氯-1-甲基吲哚-2-羧基、5-氯-1H-吲哚-2-羧基、5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲哚-3-乙酰基、1-甲基吲哚-3-羧基、苯并[d]噻唑-2-羧基、6-氯苯并咪唑-2-羧基、苯并[b]噻唑-2-丙酰基、2-苯基嘧啶-5-羧基、苯并噁唑-2-羧基、苯并[d]异噁唑-3-羧基、2,5-二溴噻吩-3-羧基、4,5-二溴吡咯-2-羧基、5-溴噻吩-2-羧基、4,5-二溴呋喃-2-羧基、5-苯基-1,2-噁唑-3-羧基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-羧基、2-苯基-1H-咪唑-4-羧基、4,5-二溴噻吩-2-羧基、5-苯基-1H-吡唑-3-羧基、3,5-二溴噻吩-2-羧基、5-(三氟甲基)噻吩-2-羧基、3-苯基-1,2-噁唑-5-羧基、4-溴噻吩-2-羧基、3-氯噻吩-2-羧基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧基、2-溴-1,3-噻唑-5-羧基、苯并呋喃-2-羧基、4-溴-1-甲基吡咯-2-羧基、5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-羧基、5-溴噻吩-3-羧基、4-溴吡啶甲酰基、5-溴呋喃-3-羧基和吲哚-3-丙酰基。
e)R2表示选自D-丝氨酸、L-Dab或L-Dap的氨基酸的侧链。
f)R2表示氨基酸L-Dap的侧链。
g)R3表示选自亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链。
h)R3表示选自亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸或正缬氨酸的氨基酸的侧链。
i)R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、叔丁基甘氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
j)R4表示选自丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
在一个优选地实施方案中，R2是二氨基丙酸的侧链残基。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了由式(II)表示的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自–C(O)C2-12杂芳基、–C(O)C1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)C2-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)C5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)C2-12杂芳基C5-12芳基、–S(O2)C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22烷基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22链烯基C2-12杂芳基、–S(O2)C1-22炔基C2-12杂芳基、–S(O2)C5-12芳基C2-12杂芳基、–S(O2)C2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)OC2-12杂芳基、–C(O)OC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)OC1-22链烯基C2-12杂芳基、C(O)OC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)OC5-12芳基C2-12杂芳基、–C(O)OC2-12杂芳基C5-12芳基、–C(O)NHC2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22烷基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22链烯基C2-12杂芳基、–C(O)NHC1-22炔基C2-12杂芳基、–C(O)NHC5-12芳基C2-12杂芳基或–C(O)NHC2-12杂芳基C5-12芳基，其各自任选地被一个或多个C1-22烷基、C2-22链烯基、C2-22炔基、卤素、三卤代C1-22烷基、三卤代C2-22链烯基或三卤代C2-22炔基取代；
R3表示选自亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链；且
R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、叔丁基甘氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自表1中列出的那些化合物。表1.式(I)的化合物:
对于R2、R3、R4和X，这些列中所示的氨基酸表示侧链，除非另有说明，否则这些位置处的立体化学被认为是L-构型，D-表示D-氨基酸；Dap＝二氨基丙酸、Dab＝二氨基丁酸、Phe＝苯基丙氨酸、Thr＝苏氨酸、Ala＝丙氨酸、Val＝缬氨酸、Abu＝2-氨基丁酸、Nle＝正亮氨酸、Nva＝正缬氨酸；
表示R1残基的连接点。
在一个优选地实施方案中，提供了用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物。
在另一个优选的实施方案中，提供了用于预防或治疗MDR革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物。
因此，在另一个实施方案中，提供了如本文所定义的式(I)的化合物，其用于预防或治疗MDR革兰氏阴性细菌感染。
应该理解的是，对于要成为多重耐药性的革兰氏阴性菌，该细菌将对3种或更多种抗菌剂类别中的至少一种药剂不敏感。对除两种或更少种抗菌剂类别以外的全部抗菌剂类别中的至少一种药剂不敏感的革兰氏阴性菌被分类为广泛或极度耐药性的(XDR)。对所有抗菌剂类别中的所有药剂都不敏感的革兰氏阴性菌被分类为“泛耐药性的”(PDR)(Magiorakos,A.P.等人(2011)European Society of Clinical Microbiology 和Infectious Diseases,Clin Microbiol Infect,18,268-281)。表2提供了落入所述抗菌剂类别中每一类的抗菌剂清单。
表2.抗菌剂类别和抗菌剂
应该理解的是，为了将目前临床应用中与多黏菌素类似物相关的肾毒性副作用减少到最低限度并且维持或改善化合物对广谱革兰氏阴性菌的功效，对有此需要的受试者施用本发明的两种或更多种化合物的组合可能是有益的。设想在一个实施方案中，治疗革兰氏阴性菌感染将包括对有需要的受试者施用式(I)的化合物。还设想治疗革兰氏阴性菌感染将包括对有需要的受试者施用两种或更多种式(I)的化合物。
在一个优选的实施方案中，提供如上文所定义的一种或多种式(I)的化合物在制备用于预防或治疗革兰氏阴性菌感染的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，提供如上文所定义的一种或多种式(I)的化合物，其用于预防或治疗革兰氏阴性菌感染。
不希望受理论限制，认为用疏水性较低的残基置换多黏菌素B或黏菌素上的第6位和第7位残基的一个或二者可以降低肾毒性的水平。还认为第3位上某些氨基酸残基和某些N-末端烷基和芳基脂肪酰基或N-末端杂芳基的选择可以减少所得到的化合物的肾毒性，这归因于这些基团对化合物的总体构象的影响。据认为构象的改变干扰了化合物与分子靶标形成关键相互作用的能力，这触发导致肾毒性的生理学事件。
在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括将治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物与第二抗菌剂一起施用。
通常，用于制备本发明化合物的技术是本领域中众所周知的，例如，见：
a)Alewood,P.；Alewood,D.；Miranda,L.；Love,S.；Meutermans,W.；Wilson,D.(1997)Meth.Enzymol.,289,14-28；
b)Merrifield,R.B.(1964)J.Am.Chem.Soc.,85,2149；
c)Bodanzsky,"Principles of Peptide Synthesis",第2版,Springer-Verlag(1993)；以及
d)Houghten,(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82,5131。
与合成多黏菌素类型化合物特别有关的是：Sharma,S.K.,等人(1999)J.Pept.Res.53,501-506；Kline,T.,Holub,D.,Therrien,J.等人(2001)J.Pept.Res.57,175-187；de Visser,P.C.,等人(1999)J.Pept.Res.61,298-306；Sukura,N.,等人(2004)Bull.Chem.Soc.Jpn.77,1915-1924；以及Vaara,M.,Fox,J.,Loidl,G.,Siikanen,O.等人(2008)Antimicrob.Agents Chemother.52(9),3229-3236。通过参考将这些文件的全部内容并入本申请。
已知固相或溶液相技术可以用于合成本发明的化合物，例如N-末端或C-末端与固相支持物(典型地为树脂)的偶合，然后分步合成线性肽。正交保护基策略可以用于促进选择性脱保护和环化，从而形成化合物的环状七肽核。用于保护氨基酸残基(包括侧链)的保护基化学是本领域中众所周知的，且可以在例如Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版,John Wiley&Sons,Inc,1999)中找到，通过参考将该文献的全部内容并入本申请。
作为一般性的策略，可以分4各阶段合成本发明的化合物。在第一个阶段，可以保护氨基酸以引入化合物中，例如将异亮氨酸保护为Fmoc-异亮氨酸。第二，仅选择性地暴露环化所需的官能团的部分保护的线性肽可以使用固相技术合成。第三，可以在溶液中进行环化反应，以产生被保护的环脂肽。第四，可以使剩下的侧链保护基脱保护，得到所述化合物。
当本发明化合物需要纯化时，可以使用色谱技术，如反相高效液相色谱法(HPLC)。可以通过质谱法和/或其它适合的方法表征化合物。
当所述化合物包含一个或多个可以质子化或脱质子化(例如，在生理pH下)的官能团时，可以制备该化合物和/或将其分离为药学上可接受的盐。将被理解的是，该化合物在指定pH下可以是两性离子的。如本申请中所用的表述“药学上可接受的盐”是指特定化合物的盐，其中该盐适合于作为药物施用。例如，可以通过使酸或碱分别与胺基团或羧酸基团反应形成这类盐。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸的实例包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的相应抗衡离子包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺类；被取代的胺类，包括天然存在的被取代的胺类；以及环状胺类；包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。
酸/碱加成盐倾向于比相应的游离酸/碱形式更溶于水性溶剂。
本发明的化合物可以是结晶形式或为溶剂化物(例如水合物)，并且预想两种形式都在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中，为本发明的肽)和溶剂形成的可变化学计算量的复合物。这类溶剂不应干扰溶质的生物活性。作为实例，溶剂可以为水、乙醇或乙酸。溶剂化的方法是本领域中公知的。
本发明的化合物可以是前药形式。术语“前药”以其最宽泛的含义使用，并且涵盖在体内被转化成本发明的化合物的那些衍生物。这类衍生物对于本领域技术人员而言是易于得到的，且包括，例如，游离羟基基团被转化成酯衍生物的化合物或环氮原子被转化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯类(例如，乙酸酯类、乳酸酯类和谷氨酰胺类)、磷酸酯类和由氨基酸(例如缬氨酸)形成的那些酯类。作为本发明化合物的前药的任意化合物属于本发明的范围和精神内。用于制备根据本发明的适合前药的常规方法描述在教科书中，例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编撰,Elsevier,1985，通过参考将该文献的全部内容并入本申请。
本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的如上文所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
术语“组合物”预想包括用作为载体的包封材料配制活性成分得到胶囊，其中活性成分被载体围绕(含有或不含其它载体)。
尽管如上所述的化合物或其药学上可接受的盐可以是施用于受试者的唯一活性成分，但是在本发明范围内可以与所述化合物一起施用其它活性成分。在一个或多个实施方案中，预期可以将本发明的两种或更多种化合物的组合施用于受试者。预期还可以将所述化合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用。该组合可以允许单独、依次或同时施用如上所述的化合物与其它活性成分。该组合可以以药物组合物的形式提供。
如本申请中所用的术语“组合”是指组合物或部件套装(kit ofparts)，其中如上述所定义的组合配对物可以依赖性地或独立地或通过使用具有不同量的组合配对物的不同固定组合给予，即，同时或在不同时间点给予。然后，可以将所述组合配对物同时施用或按时间顺序交错施用，即对于部件套装的任意部件而言在不同时间点以及具有相同或不同的时间间隔。在组合中施用的组合配对物的总量之比可以变化，例如，以便应对被治疗的患者亚群体的需求或单个患者的需求，该不同需求可以归因于患者的年龄、性别、体重等。
正如本领域技术人员易于理解的，施用途径和药学上可接受的载体的性质依赖于被治疗的病况的性质和被治疗的哺乳动物。认为特定载体或递送系统的选择和施用途径可易于由本领域技术人员确定。在制备包含活性化合物的任意制剂的过程中，应当注意确保化合物的活性在该过程中不被破坏，且该化合物能够到达其作用部位而不受到破坏。在一些情况中，可能必需通过本领域中已知的方式保护化合物，例如微囊化。类似地，所选择的施用途径应当使得所述化合物到达其作用部位。
本领域技术人员可轻易地使用常规方法确定用于本发明化合物的适合的制剂。鉴定优选的pH范围和适合的赋形剂(例如抗氧化剂)在本领域中是常规的。缓冲系统常用于提供期望范围的pH值，且包括羧酸缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和琥珀酸盐。各种抗氧化剂可用于这类制剂，包括酚类化合物、例如BHT或维生素E、还原剂、例如甲硫氨酸或亚硫酸盐、以及金属螯合剂、例如EDTA。
可以将如上所述的化合物或其药学上可接受的盐制备成胃肠外剂型，包括适合于静脉内、鞘内和脑内或硬膜外递送的那些。适合于可注射应用的药物形式包括无菌可注射溶液或分散体和用于无菌可注射溶液临时制备的无菌粉末。它们在制备和储存条件下应当是稳定的，并且可以被保护不受还原或氧化以及微生物例如细菌或真菌的污染作用。
用于可注射溶液或分散体的溶剂或分散介质可以包含用于活性化合物的任意常规溶剂或载体系统，并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油。例如，可以通过使用包衣，例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。如果有必要，可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来产生防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况中，优选包括调整渗透性的药剂，例如糖类或氯化钠。优选地，注射用制剂将与血液等渗。可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射组合物的吸收。适合于注射应用的药物形式可以通过任意适合的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
通过将本发明的化合物以所需量根据需要与各种不同其它成分例如上述举出的那些一起掺入适合的溶剂，然后无菌过滤，制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入包含碱性分散介质和来自上述举出的那些的所需其它成分的无菌媒介物制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥事先无菌过滤的活性成分+任意另外的所需成分的溶液。
其它药物形式包括本发明的口服制剂和经肠制剂，其中可以用惰性稀释剂或可同化的可食用的载体配制活性化合物，或可以将其包封入硬壳胶囊或软壳胶囊，或可以将其压制成片剂，或可以将其直接掺入膳食食物。对于经口治疗施用，可以将活性化合物掺入赋形剂并且以可摄入片剂、口含片或舌下片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。活性化合物在这类治疗有用的组合物中的量是使得可以得到适合的剂量的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含如下所列的成分：粘合剂，例如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；且可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当剂量单元形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以包含液体载体。不同的其它物质可以作为包衣存在，或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或它们两者给片剂、丸剂或胶囊包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂例如樱桃或橙子香精。当然，用于制备任意剂量单元形式的任意物质应当是药学纯的且以所使用的量基本上无毒性。此外，可以将本发明的化合物掺入缓释制备物和制剂，包括允许特定递送活性肽至肠的特定区域的那些。
还可以通过胃或食管经肠施用液体制剂。肠用制剂可以通过与适合的基质例如乳化基质或水溶性基质混合制备成栓剂形式。本发明的化合物通过局部、鼻内、阴道内、眼内等施用也是可能的，但不是必需的。
可以通过以气雾喷剂形式从加压分配器或容器中吸入来施用本发明的化合物，所述加压调配器或容器包含推进剂，例如二氧化碳气体、二氯二氟甲烷、氮气、丙烷或其它适合的气体或气体组合。所述化合物还可以使用喷雾器施用。
应该理解，具有改善的肾毒性特性的本发明的化合物在该化合物经肠或胃肠外，例如通过口服、静脉内或肌内施用时是特别有用的。
药学上可接受的媒介物和/或稀释剂包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这类用于药物活性物质的介质和试剂的应用是本领域中众所周知的。除了任意常规介质或试剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用被涵盖。还可以将补充的活性成分掺入组合物。
尤其有利的是配制成易于施用和剂量均匀的剂量单元形式的组合物。如本申请中所用的剂量单元形式是指适合作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单元剂量的物理分散单元；每个单元包含与所需药学上可接受的媒介物结合的经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性物质。用于本发明新的剂量单元形式的规格根据如下要求指定并且直接取决于它们：(a)活性物质的独特特性和要实现的特定治疗效果；以及(b)混合用于治疗具有患病的状况的活受试者(其中身体健康如本申请中详细公开的那样被损害)的疾病的活性物质的领域中的内在限制。
如上所述，可以将主要活性成分以治疗有效量与适合的药学上可接受的媒介物混合在剂量单元形式中，以便便利和有效的施用。例如，剂量单元形式可以包含0.25μg至约2000mg量的主要活性成分。按比例表示，活性化合物可以以约0.25μg至约2000mg/mL载体存在。在包含补充活性成分的组合物的情况中，剂量参照所述成分的常用剂量和施用方式确定。
本申请中所用的术语“有效量”是指化合物当根据期望的给药方案施用时提供期望的治疗活性的量。给药可以进行1次或以数分钟或数小时的间隔或在这些期限内的任意一个内连续进行。适合的剂量可以在约0.1ng/kg体重至1g/kg体重/剂量的范围内。典型剂量在1μg至1g/kg体重/剂量的范围内，例如在1mg至1g/kg体重/剂量的范围内。在一个实施方案中，所述剂量可以在1mg至500mg/kg体重/剂量的范围内。在另一个实施方案中，所述剂量可以在1mg至250mg/kg体重/剂量的范围内。在另一个实施方案中，所述剂量可以在1mg至100mg/kg体重/剂量的范围内，例如至多50mg/体重/剂量。
如本申请中所用的术语“治疗”涵盖动物、优选哺乳动物、更优选人的病症或疾病的任意治疗，且包括：(i)抑制细菌感染，例如阻止其增殖；(ii)减轻感染，例如导致感染的严重性减轻；或(iii)缓解感染导致的病况，例如感染的症状。如本申请中所用的术语“预防”涵盖预防或防止动物、优选哺乳动物、更优选人的病症或疾病的预防或防止，且包括防止可能倾向于感染但尚未被诊断为被感染的受试者中发生细菌感染。
在一些实施方案中，革兰氏阴性菌感染可以因选自如下所述属的一种或多种的一个或多个菌种导致：不动杆菌属(Acinetobacter)；放线杆菌属(Actinobacillus)；巴尔通氏体属(Bartonella)；博德特氏菌属(Bordetella)；布鲁氏菌属(Brucella)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)；弯曲杆菌属(Campylobacter)；蓝细菌属(Cyanobacteria)；肠杆菌属(Enterobacter)；欧文氏菌属(Erwinia)；埃希氏菌属(Escherichia)；弗朗西丝氏菌属(Francisella)；螺杆菌属(Helicobacter)；嗜血菌属(Hemophilus)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)；军团菌属(Legionella)；莫拉氏菌属(Moraxella)；摩根氏菌属(Morganella)；奈瑟氏菌属(Neisseria)；巴斯德氏菌属(Pasteurella)；变形杆菌属(Proteus)；普罗威登斯菌属(Providencia)；假单胞菌属(Pseudomonas)；沙门氏菌属(Salmonella)；沙雷氏菌属(Serratia)；志贺氏菌属(Shigella)；寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)；密螺旋体属(Treponema)；弧菌属(Vibrio)；以及耶尔森氏菌属(Yersinia)。菌种的具体实例是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)和肠沙门氏菌(Salmonella enterica)。
现在参照下列非限制性实施例描述本发明：
实施例1:制备通式(I)的化合物的方法
下列实施例是本发明的代表，且提供用于制备本发明示例性化合物的详细方法。
化合物1的合成:
在Protein Technologies Prelude自动化肽合成仪上，使用标准Fmoc固相肽化学，合成被保护的线性肽(残基1-10和N-末端3,5-二氯吡啶甲酰基)。
具体而言，使用预加载Fmoc-Thr(tBu)-OH的0.1mmol规模的TCP-树脂进行合成。使用默认仪器方案进行Fmoc-氨基酸偶合：使用6摩尔当量的DIPEA使3摩尔当量(相对于树脂载量)的Fmoc氨基酸和HCTU在DMF中在原位活化。该步骤在室温下进行50分钟。使用默认仪器方案进行Fmoc脱保护：在室温下，20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1×5分钟，1×10分钟)。用DMF洗涤树脂，然后用3％肼的DMF溶液(4×15分钟)处理以除去ivDde基团。
通过用10-20％六氟异丙醇(HFIP)在DCM中的溶液处理树脂(1×30分钟，1×5分钟)从该树脂上裂解被保护的线性肽。真空浓缩得到的溶液，将得到的残余物(粗的被保护的线性肽)溶于DMF(10mL)中，向其中加入DPPA(0.3mmol，0.65μL，3摩尔当量，相对于树脂载量)和DIPEA(0.6mmol，104μL，6摩尔当量，相对于树脂载量)。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩反应溶液过夜。将得到的残余物溶于2.5％EDT、5％TIPS的TFA(5mL)溶液中或2.5％苯硫基甲烷、5％2-甲基吲哚的TFA溶液(5mL)中，在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入40mL的乙醚。通过离心收集得到的沉淀，用乙醚(40mL)洗涤2次，然后在通风橱(fumefood)中风干，得到粗的环肽，为白色固体。将得到的固体溶于Milli-Q水(5mL)中，使用Vari-Pure IPE SAX柱脱盐。
通过反相HPLC(RP-HPLC)，在带有光电二极管阵列检测器(214nm)的Waters Prep系统上，使用Phenomenex Axia柱(Luna C8，250×21.3mm ID)纯化粗制环肽。使用60％乙腈在0.1％TFA水溶液中的梯度，历时60分钟，流速为15mL/min。使用Shimadzu 2020 LCMS系统，结合直接偶联至电喷雾电离源和单个四级质量分析器的光电二极管阵列检测器(214nm)，分析所收集的级分。使用Phenomenex柱(Luna C8(2)，100×2.0mm ID)进行RP-HPLC，用60％乙腈在0.05％TFA水溶液中的梯度洗脱，历时10分钟，流速为0.2毫升/分钟。以正离子模式，在200-2,000m/z扫描范围获取质谱。将合并的级分冷冻干燥2天，得到化合物1，为白色TFA盐，产量为65.5mg。通过RP-HPLC在214nm估计纯度为98.3％。通过ESI-MS分析，证实该化合物具有正确的分子量(1161.1)：m/z(单同位素的)：[M+2H]2+582.05。
应该理解，这种有代表性的合成可以适用于本申请中所述的一系列化合物的合成。例如，有代表性的合成可以适用于如本申请中所述并且列在下表3中的化合物2至104的合成。
表3.式(I)表示的本发明的化合物的表征数据：
对于R2、R3、R4和X，这些列中所示的氨基酸表示侧链，除非另有说明，否则这些位置处的立体化学被认为是L-构型，D-表示D-氨基酸；Dap＝二氨基丙酸、Dab＝二氨基丁酸、Phe＝苯基丙氨酸、Thr＝苏氨酸、Ala＝丙氨酸、Val＝缬氨酸、Abu＝2-氨基丁酸、Nle＝正亮氨酸、Nva＝正缬氨酸；
表示R1残基的连接点。
实施例2.最小抑制浓度(MIC)的测量
根据临床和实验室标准研究院草案(Clinical and Laboratory StandardsInstitute)(临床和实验室标准研究院.Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing；第24期信息增刊M100-S24.Wayne,PA,2014)，在阳离子调整的Mueller-Hinton肉汤(CAMHB)(Oxoid Australia,Thebarton,SA，澳大利亚)中，通过肉汤微稀释法测定脂肽类(三氟乙酸盐，TFA)的MICs。多黏菌素B硫酸盐用作对照。检查了化合物1-104对多黏菌素敏感的革兰氏阴性菌的抗微生物活性。检查了以下分离株：铜绿假单胞菌ATCC 27853、铜绿假单胞菌FADDI-PA022*、铜绿假单胞菌FADDI-PA01*、铜绿假单胞菌FADDI-PA038*、鲍氏不动杆菌FADDI-AB034*、鲍氏不动杆菌ATCC 17978、鲍氏不动杆菌FADDI-AB030*、肺炎克雷伯氏菌FADDI-KP032、肺炎克雷伯氏菌FADDI-KP022*、肺炎克雷伯氏菌Kp BM1*§、阴沟肠杆菌FADDI-EC006、阴沟肠杆菌FADDI-EC001,和阴沟肠杆菌FADDI-EC003(*多药耐药临床分离物，§New Delhi Metallo-β-内酰胺酶-1(NDM-1)生成)。结果如表4和5所示。
表4.化合物1-104对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的最小抑制浓度(mg/L)
表5.化合物1-104针对肺炎克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌的最小抑制浓度(mg/L)
上表中的数据证明，所述示例性的化合物对上述革兰氏阴性菌分离物的一种或多种具有相当的或改善的抗菌效能。
实施例3.小鼠模型中的肾毒性
硫酸多黏菌素B和硫酸黏菌素由Betapharma(Shanghai Co.,Ltd，中国)提供。使用前，将化合物在盐水中的储备溶液(5毫克碱/毫升)储存在4℃。每2小时给小鼠(n＝3)皮下施用12mg/kg的化合物，一天6次剂量。在最后剂量后约20小时，通过吸入超剂量的异氟烷对小鼠实施安乐死。采血样后即刻，立即从每只小鼠中采集右肾并且将其放入5mL塑料试管中的10％福尔马林，并且将左肾放入预先称重的14mL塑料试管，再次称重并且储存在-20℃，等待匀化和分析多黏菌素B和黏菌素。将所冷冻的肾样品解冻，在2毫升Milli-Q水中匀化，并且储存在-20℃冷冻箱中。然后将福尔马林固定的肾送至Australian PhenomicsNetwork-Histopathology and Organ Pathology(The University of Melbourne,Parkville,Australia)用于组织学检查。由对治疗组成不了解的病理学家检查样品。
损害分级如下：轻度急性肾小管损害，有肾小管扩张、明显的核和少量苍白色肾小管型(1级)；严重急性肾小管损害，有肾小管上皮细胞坏死和大量肾小管型(2级)；急性皮质坏死/肾小球和小管梗死，有或无乳头状坏死(3级)。显示组织学损伤的肾切片面积百分比评分如下：1级＝1，2级＝4，和3级＝10。将受影响的肾切片的百分比评分如下：<1％＝0，1－<5％＝1,5－<10％＝2，10－<20％＝3，20－<30％＝4，30－<40％＝5，和>40％＝6。将总体肾组织学评分计算为百分比评分与等级评分的乘积。然后将这些评分表示为肾组织学改变的0至+5等级的半定量评分(肾脏组织学评分)。将这些评分指定如下：SQS 0＝无显著改变(总评分，<1)；SQS+1＝轻度改变(总评分，1至<15)；SQS+2＝轻度至中度损害(总评分，15至<30)；SQS+3＝中度损害(总评分，30至<45)；SQS+4＝中度至重度损害(总评分，45至<60)；以及SQS+5＝严重损害(总评分，≥60)(Yousef,J.等人,(2011)Antimicrob.Agents andChemother.55(9),4044-4049)。
将所得到的结果记录在表6中。将该模型中肾组织学评分≤+1.0的任意化合物视为具有低肾毒性。
表6.小鼠模型中的体内肾毒性
从上述数据可以看出，黏菌素和多黏菌素B在该模型中显示出严重的肾毒性。另一方面，本发明的化合物未显示出明显的肾毒性。
实施例4.在嗜中性白血球减少症小鼠肺感染模型中的体内功效
在嗜中性白血球减少症小鼠肺部感染模型中，针对临床分离物鲍曼不动杆菌FADDI-AB030检查了几种化合物的体内功效。如表7所示，这种革兰氏阴性菌分离物是高度多重耐药的。
表7.临床使用的抗生素对临床分离物鲍曼不动杆菌FADDI-AB030的最小抑制浓度(mg/L)。
FADDI-AB030在-80℃储备液的营养琼脂平板上继代培养。将菌株的一个菌落分散在10-mL CAMHB中，并温育过夜。在第2天，将过夜培养混悬液的等分试样(0.2mL)分散在20-mL CAMHB中，并孵育1.5-2.5h以产生早期对数期生长细菌培养物。通过离心(3220g，10min)浓缩早期对数期生长混悬液中的细菌，并将其重新混悬于无菌0.9％盐水中以接种至小鼠中。通过在600nm测定混悬液的光密度(OD)估计盐水中的细菌细胞浓度(菌落形成单位[CFU]/mL)，并通过将混悬液铺板在营养琼脂平板上来确认。动物实验得到了动物伦理委员会的批准，并且动物按照澳大利亚关心和使用动物用于科学目的的操作规范的标准进行维护。从Monash动物服务公司(Clayton,Victoria,Australia)获得8至10周龄无特定病原体的雌性瑞士小鼠(24-30g)，喂食，饲养，并通过腹膜内注射两个剂量的环磷酰胺(接种前4天(150mg/kg)和1天(100mg/kg))以呈现中性白细胞减少症。
肺感染如下产生：使小鼠(n＝4)通过吸入2％至5％在氧气中的异氟醚而麻醉，并抵靠与水平成60-70°角的限制板仰卧位静止。使用
Aerosolizer(型号IA-1C；Penn-Century,Philadelphia,PA,USA)对每个小鼠接种25μL在盐水中的细菌混悬液(对数生长早期的约106个细菌细胞)，直接喷雾到隆鼻上方的气管中。排出细菌气雾剂后，将小鼠在限制板上直立2min，然后置于温垫上以从麻醉中恢复。在接种后2小时开始用多黏菌素B和化合物1、3、6和18(跨日剂量腹膜内注射剂量分级方案)处理。给药方案为每8小时15mg/kg游离碱形式的多黏菌素B或本发明化合物，共24小时，总剂量为45mg/kg。这是多黏菌素B可以安全施用而没有副作用(即急性毒性)的最高剂量。接种后2小时(未处理的对照)和24小时后(未处理的对照和化合物处理的小鼠)测定肺中的细菌菌量。通过吸入过量异氟烷在24小时使动物安乐死。用70％乙醇和
彻底清洁每只动物胸部和前爪的皮肤。收集肺并在8mL的0.9％盐水中匀化。过滤肺匀浆(Bag Stomacher Filter Sterile，孔径280μm，9.5×16cm，Labtek Pty Ltd)并涂布在营养琼脂平板上。将琼脂平板在37℃孵育过夜。对琼脂板上的细菌菌落计数，并计算每只小鼠的log10CFU/肺(图1)。
从图1的数据可以明显看出，化合物1、3、6和18在肺部感染模型中在与临床上可获得的多黏菌素B相同的剂量下均具有改善的体内抗菌功效。除去每只处理过的动物的右肾，并如实施例3所述评估其组织学损伤。在该模型中，肾组织学评分≥+1的任何化合物被认为是肾毒性的。肾组织学检查的结果显示在表8中。用本发明的化合物1、3和18处理的小鼠的肾显示无组织学损伤。对于化合物6，四只测试小鼠中有一只在45mg/kg时表现出一些轻微的组织学损伤。对于用多黏菌素B处理的所有小鼠，在45mg/kg观察到对肾脏的组织学损伤。
表8.来自使用多黏菌素B和化合物1、3、6和18的肺感染研究的肾组织学结果
在更高的总剂量90和180mg/kg进一步测试化合物1(游离碱形式)。在这里，给药方案为每8小时30mg/kg或60mg/kg持续24小时。获得的结果示于图2中。在该研究中观察到，化合物1可以以高得多的剂量(为180mg/kg的多黏菌素B的四倍多)安全地静脉内施用，而没有任何可观察的急性毒性，表明本发明的化合物与多黏菌素B相比具有明显更小的急性毒性。此外，在检查的较高剂量下，肺中不再能检测到细菌细胞，表明已完成根除细菌感染。
除去每只处理过的动物的右肾，并如实施例3所述评估其组织学损伤。在该模型中，肾评分≥+1的任何化合物被认为是肾毒性的。肾组织学检查的结果显示在表9中。用化合物1处理的小鼠的肾甚至在180mg/kg的最高剂量下也没有显示出组织学损伤，而以45mg/kg的剂量处理的每只小鼠中用多黏菌素B处理的小鼠显示出对肾的组织学损伤。
表9.使用多黏菌素B和化合物1的肺部感染研究的肾脏组织学结果
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则措词“包含”和变化形式例如“含有”或“包括”将被理解为暗示包含所述的整体或整体或步骤的组，但不排除任意其它的整体或整体的组。
本说明书中对任意在先出版物(或来源于它的信息)或任意已知的内容不被视为且不应当被视为承认或允许或任何形式的暗示所述在先出版物(或来源于它的信息)或已知的内容构成本说明书涉及领域中的公知常识的一部分。
Claims (9)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
R1选自5-氯烟酰基、6-氯烟酰基、2,6-二氯烟酰基、4,6-二氯烟酰基、5,6-二氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、3,5-二氯吡啶甲酰基、4,6-二氯吡啶甲酰基、5-苯基吡啶甲酰基、5-(4-氯苯基)吡啶甲酰基、4-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰基、5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧基、2,6-二氯异烟酰基、5-(三氟甲基)烟酰基、4-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-溴烟酰基、2-氯异烟酰基、2-溴异烟酰基、4-氯吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、2,6-二溴异烟酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-甲基烟酰基、2-氟异烟酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、5-溴-3-氯吡啶甲酰基、3-氯异烟酰基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3-氯吡啶甲酰基、5-氯吡啶甲酰基、5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-氯-6-甲基异烟酰基、2-氯-6-(三氟甲基)烟酰基、6-乙基烟酰基、5-乙基吡啶甲酰基、6-氯吡啶甲酰基、6-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧基、2-喹喔啉羧基、1H-苯并咪唑-2-羧基、1-甲基吲哚-2-羧基、6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧基、苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲唑-3-羧基、3-喹啉羧基、苯并噻唑-6-羧基、1H-吲唑-3-羧基、2-喹啉羰基(quinaldoyl)、1H-吲哚-2-羧基、1-甲基苯并咪唑-2-羧基、5-氯-1-甲基吲哚-2-羧基、5-氯-1H-吲哚-2-羧基、5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲哚-3-乙酰基、1-甲基吲哚-3-羧基、苯并[d]噻唑-2-羧基、6-氯苯并咪唑-2-羧基、苯并[b]噻唑-2-丙酰基、2-苯基嘧啶-5-羧基、苯并噁唑-2-羧基、苯并[d]异噁唑-3-羧基、2,5-二溴噻吩-3-羧基、4,5-二溴吡咯-2-羧基、5-溴噻吩-2-羧基、4,5-二溴呋喃-2-羧基、5-苯基-1,2-噁唑-3-羧基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-羧基、2-苯基-1H-咪唑-4-羧基、4,5-二溴噻吩-2-羧基、5-苯基-1H-吡唑-3-羧基、3,5-二溴噻吩-2-羧基、5-(三氟甲基)噻吩-2-羧基、3-苯基-1,2-噁唑-5-羧基、4-溴噻吩-2-羧基、3-氯噻吩-2-羧基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧基、2-溴-1,3-噻唑-5-羧基、苯并呋喃-2-羧基、4-溴-1-甲基吡咯-2-羧基、5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-羧基、5-溴噻吩-3-羧基、4-溴吡啶甲酰基、5-溴呋喃-3-羧基和吲哚-3-丙酰基；
R2表示选自D-Ser、L-Dab或L-Dap的氨基酸的侧链；
R3表示选自亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸或正缬氨酸的氨基酸的侧链；且
R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
2.由式(II)表示的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
R1选自5-氯烟酰基、6-氯烟酰基、2,6-二氯烟酰基、4,6-二氯烟酰基、5,6-二氯烟酰基、6-(三氟甲基)烟酰基、3,5-二氯吡啶甲酰基、4,6-二氯吡啶甲酰基、5-苯基吡啶甲酰基、5-(4-氯苯基)吡啶甲酰基、4-(6-氯-3-吡啶基)苯甲酰基、5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧基、2,6-二氯异烟酰基、5-(三氟甲基)烟酰基、4-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-溴烟酰基、2-氯异烟酰基、2-溴异烟酰基、4-氯吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、2,6-二溴异烟酰基、3,5-二溴吡啶甲酰基、5-甲基烟酰基、2-氟异烟酰基、2-(三氟甲基)异烟酰基、5-溴-3-氯吡啶甲酰基、3-氯异烟酰基、3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、3-氯吡啶甲酰基、5-氯吡啶甲酰基、5-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-氯-6-甲基异烟酰基、2-氯-6-(三氟甲基)烟酰基、6-乙基烟酰基、5-乙基吡啶甲酰基、6-氯吡啶甲酰基、6-(三氟甲基)吡啶甲酰基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧基、2-喹喔啉羧基、1H-苯并咪唑-2-羧基、1-甲基吲哚-2-羧基、6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧基、苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲唑-3-羧基、3-喹啉羧基、苯并噻唑-6-羧基、1H-吲唑-3-羧基、2-喹啉羰基(quinaldoyl)、1H-吲哚-2-羧基、1-甲基苯并咪唑-2-羧基、5-氯-1-甲基吲哚-2-羧基、5-氯-1H-吲哚-2-羧基、5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧基、3-氯苯并[b]噻吩-2-羧基、1-甲基吲哚-3-乙酰基、1-甲基吲哚-3-羧基、苯并[d]噻唑-2-羧基、6-氯苯并咪唑-2-羧基、苯并[b]噻唑-2-丙酰基、2-苯基嘧啶-5-羧基、苯并噁唑-2-羧基、苯并[d]异噁唑-3-羧基、2,5-二溴噻吩-3-羧基、4,5-二溴吡咯-2-羧基、5-溴噻吩-2-羧基、4,5-二溴呋喃-2-羧基、5-苯基-1,2-噁唑-3-羧基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-羧基、2-苯基-1H-咪唑-4-羧基、4,5-二溴噻吩-2-羧基、5-苯基-1H-吡唑-3-羧基、3,5-二溴噻吩-2-羧基、5-(三氟甲基)噻吩-2-羧基、3-苯基-1,2-噁唑-5-羧基、4-溴噻吩-2-羧基、3-氯噻吩-2-羧基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧基、2-溴-1,3-噻唑-5-羧基、苯并呋喃-2-羧基、4-溴-1-甲基吡咯-2-羧基、5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-羧基、5-溴噻吩-3-羧基、4-溴吡啶甲酰基、5-溴呋喃-3-羧基和吲哚-3-丙酰基；
R3表示选自亮氨酸、苯基丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的侧链；且
R4表示选自丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或2-氨基丁酸的氨基酸的侧链。
3.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染。
5.根据权利要求4的用途，其中所述革兰氏阴性细菌感染是多重耐药性(MDR)革兰氏阴性细菌感染。
6.根据权利要求4或5的用途，其中所述药物与第二抗菌剂一起施用。
7.根据权利要求1或2的化合物，其用于预防或治疗革兰氏阴性细菌感染。
8.根据权利要求7所用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌感染是多重耐药性(MDR)革兰氏阴性细菌感染。
9.根据权利要求7或8所用的化合物，其中所述化合物与第二抗菌剂一起施用。
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