JP2022009368A - 抗菌性ポリミキシン誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗菌性ポリミキシン誘導体化合物およびそれらの使用、ならびに特に、細菌感染症、例えば、グラム陰性細菌感染症、とりわけ多剤耐性(multidrug-resistant:MDR)グラム陰性細菌感染症によって引き起こされるものなど、の処置において使用することができるペプチドポリミキシン抗生物質を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗菌性化合物およびそれらの使用、ならびに特に、細菌感染症、例えば、グラム陰性細菌感染症、とりわけ多剤耐性(multidrug-resistant:MDR)病原菌によって引き起こされるものなど、の処置において使用することができるペプチド抗生物質に関する。
世界は、ほとんど全ての利用可能な抗生物質に対して耐性を有する細菌の出現による、多大な増加する脅威に直面している。過去20年間において、多剤耐性(MDR)グラム陽性細菌を標的とする少数の新規の抗生物質が承認されているが、グラム陰性細菌の処置のための新規の抗生物質の発見は、顕著に減少している。
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)C3~10ヘテロシクリル、-C(O)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリルC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R2は、D-Ser、L-Dab、またはL-Dapから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、または-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R2は、D-Ser、L-Dab、またはL-Dapから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
グラム陰性細菌におけるポリミキシンの初期細胞標的は、外膜(OM)のリポ多糖(LPS)成分である。当該LPS標的は、一般的に、グラム陰性細菌の全てではないがほとんどにおいて保存されると考えられている。一般的に、LPSは、リピドAと、様々な多糖の繰り返しユニットで構成された可変のO-抗原と、それらに結合する保存された内部コアである2-ケト-3-デオキシオクタン酸との3つのドメインで構成される。リピドAの共通構造は、1-位および4’-位においてリン酸化されたβ-1’-6-連結D-グルコサミン二糖からなる。緑膿菌のリピドAの構造の例を以下に示す:
a)R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)C3~10ヘテロシクリル、-C(O)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリルC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよい。
b)R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、または-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよい。
c)R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~6アルキル、ハロ、またはトリハロC1~6アルキルで置換されていてもよい。
d)R1は、5-クロロニコチノイル、6-クロロニコチノイル、2,6-ジクロロニコチノイル、4,6-ジクロロニコチノイル、5,6-ジクロロニコチノイル、6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、3,5-ジクロロピコリノイル、4,6-ジクロロピコリノイル、5-フェニルピコリノイル、5-(4-クロロフェニル)ピコリノイル、4-(6-クロロ-3-ピリジニル)ベンゾイル、5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボキシル、2,6-ジクロロイソニコチノイル、5-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、4-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、3,5-ジブロモピコリノイル、5-ブロモニコチノイル、2-クロロイソニコチノイル、2-ブロモイソニコチノイル、4-クロロピコリノイル、2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル、2,6-ジブロモイソニコチノイル、3,5-ジブロモピコリノイル、5-メチルニコチノイル、2-フルオロイソニコチノイル、2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル、5-ブロモ-3-クロロピコリノイル、3-クロロイソニコチノイル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、3-クロロピコリノイル、5-クロロピコリノイル、5-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、2-クロロ-6-メチルイソニコチノイル、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、6-エチルニコチノイル、5-エチルピコリノイル、6-クロロピコリノイル、6-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシル、2-キノキサリンカルボキシル、1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、1-メチルインドール-2-カルボキシル、6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシル、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシル、1-メチルインダゾール-3-カルボキシル、3-キノリンカルボキシル、ベンゾチアゾール-6-カルボキシル、1H-インダゾール-3-カルボキシル、キナルドイル、1H-インドール-2-カルボキシル、1-メチルベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、5-クロロ-1-メチルインドール-2-カルボキシル、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシル、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシル、3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシル、1-メチルインドール-3-アセチル、1-メチルインドール-3-カルボキシル、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキシル、6-クロロベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、ベンゾ[b]チアゾール-2-プロパノイル、2-フェニルピリミジン-5-カルボキシル、ベンゾオキサゾール-2-カルボキシル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキシル、2,5-ジブロモチオフェン-3-カルボキシル、4,5-ジブロモピロール-2-カルボキシル、5-ブロモチオフェン-2-カルボキシル、4,5-ジブロモフラン-2-カルボキシル、5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシル、5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシル、2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシル、4,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシル、5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシル、3,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシル、5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシル、3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-カルボキシル、4-ブロモチオフェン-2-カルボキシル、3-クロロチオフェン-2-カルボキシル、4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシル、ベンゾフラン-2-カルボキシル、4-ブロモ-1-メチルピロール-2-カルボキシル、5-(4-クロロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-カルボキシル、5-ブロモチオフェン-3-カルボキシル、4-ブロモピコリノイル、5-ブロモフラン-3-カルボキシル、およびインドール-3-プロパノイルから選択される。
e)R2は、D-セリン、L-Dab、またはL-Dapから選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
f)R2は、アミノ酸L-Dapの側鎖を表す。
g)R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
h)R3は、ロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、またはノルバリンから選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
i)R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
j)R4は、アラニン、スレオニン、バリン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、または-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
によって表される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
a)Alewood,P.;Alewood,D.;Miranda,L.;Love,S.;Meutermans,W.;Wilson,D.(1997) Meth.Enzymol.,289,14-28;
b)Merrifield,R.B.(1964) J.Am.Chem.Soc.,85,2149;
c)Bodanzsky,”Principles of Peptide Synthesis”,2nd Ed.,Springer-Verlag (1993);および
d)Houghten,(1985) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82,5131
以下の実施例は、本発明の代表例であり、本発明の例示的化合物を調製するための詳細な方法を提供する。
リポペプチド(トリフルオロ酢酸塩、TFA)のMICを、臨床・検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)プロトコルに従って、カチオン調節されたMueller-Hintonブロス(CAMHB)(Oxoid Australia、スバートン、SA、オーストラリア)でのブロス微量希釈によって特定した(Clinical and Laboratory Standards Institute,Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;twentyforth informational supplement M100-S24.Wayne,PA,2014)。ポリミキシンBサルフェートを、対照として用いた。ポリミキシン感受性グラム陰性細菌に対する化合物1~104の抗菌活性を調べた。以下の分離株を調べた:緑膿菌ATCC 27853、緑膿菌FADDI-PA022*、緑膿菌FADDI-PA01*、緑膿菌FADDI-PA038*、アシネトバクター・バウマニFADDI-AB034*、アシネトバクター・バウマニATCC17978、アシネトバクター・バウマニFADDI-AB030*、肺炎桿菌FADDI-KP032、肺炎桿菌FADDI-KP022*、肺炎桿菌Kp BM1*§、エンテロバクター・クロアカエFADDI-EC006、エンテロバクター・クロアカエFADDI-EC001、およびエンテロバクター・クロアカエFADDI-EC003(*多剤耐性臨床分離株、§ニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ-1(NDM-1)産生)。当該結果を表4および5に示す。
ポリミキシンBサルフェートおよびコリスチンサルフェートは、Betapharma(Shanghai Co.,Ltd、中国)から供給された。使用前、塩水中における化合物のストック溶液(5mg塩基/mL)を4℃で貯蔵した。マウス(n=3)に、当該化合物を、12mg/kgの遊離塩基形態において、2時間ごとに1日に6用量において皮下投与した。最後の用量のおよそ20時間後に、マウスを過量のイソフランの吸入によって安楽死させた。血液採取の直後に、各マウスから右腎臓を直ちに採取し、5mLのプラスチックチューブ内の10%ホルマリン中に入れ、左腎臓は、事前に秤量した14mLのプラスチックチューブに入れて、再び秤量し、ホモジナイゼーションならびにポリミキシンBおよびコリスチンの分析まで-20℃で貯蔵した。凍結した腎臓試料を解凍し、2mLのMilli-Q水中においてホモジナイズして、-20℃の冷凍庫に貯蔵した。ホルマリン固定された腎臓を、組織学的検査のためにオーストラリア・フェノミクス・ネットワーク-組織病理学・臓器病理学(Australian Phenomics Network-Histopathology and Organ Pathology)(メルボルン大学、パークビル、オーストラリア)に送った。試料を、処置群について知らされていない病理学者によって検査した。
臨床分離株のA.バウマニFADDI-AB030に対するいくつかの化合物のインビボでの効力を、好中球減少マウス肺感染モデルにおいて調べた。このグラム陰性分離株は、表7に示されるように非常に多剤耐性である。
Claims (16)
- 下記の式(I):
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)C3~10ヘテロシクリル、-C(O)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-S(O2)C3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)OC3~10ヘテロシクリルC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC1~22アルキルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルケニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC2~22アルキニルC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC5~12アリールC3~10ヘテロシクリル、-C(O)NHC3~10ヘテロシクリルC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R2は、D-Ser、L-Dab、またはL-Dapから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに、
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記の式(I):
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、または-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R2は、D-Ser、L-Dab、またはL-Dapから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記の式(II):
R1は、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-S(O2)C2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、C(O)OC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)OC2~12ヘテロアリールC5~12アリール、-C(O)NHC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC1~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)NHC5~12アリールC2~12ヘテロアリール、または-C(O)NHC2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~22アルキル、C2~22アルケニル、C2~22アルキニル、ハロ、トリハロC1~22アルキル、トリハロC2~22アルケニル、またはトリハロC2~22アルキニルで置換されていてもよく;
R3は、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、またはt-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4は、セリン、アラニン、スレオニン、バリン、t-ブチルグリシン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す]
によって表される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、-C(O)C2~12ヘテロアリール、-C(O)C1~22アルキルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルケニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~22アルキニルC2~12ヘテロアリール、-C(O)C5~12アリールC2~12ヘテロアリール、-C(O)C2~12ヘテロアリールC5~12アリールから選択され、それぞれ、任意選択により1つまたは複数のC1~6アルキル、ハロ、またはトリハロC1~6アルキルで置換されていてもよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、5-クロロニコチノイル、6-クロロニコチノイル、2,6-ジクロロニコチノイル、4,6-ジクロロニコチノイル、5,6-ジクロロニコチノイル、6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、3,5-ジクロロピコリノイル、4,6-ジクロロピコリノイル、5-フェニルピコリノイル、5-(4-クロロフェニル)ピコリノイル、4-(6-クロロ-3-ピリジニル)ベンゾイル、5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボキシル、2,6-ジクロロイソニコチノイル、5-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、4-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、3,5-ジブロモピコリノイル、5-ブロモニコチノイル、2-クロロイソニコチノイル、2-ブロモイソニコチノイル、4-クロロピコリノイル、2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル、2,6-ジブロモイソニコチノイル、3,5-ジブロモピコリノイル、5-メチルニコチノイル、2-フルオロイソニコチノイル、2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル、5-ブロモ-3-クロロピコリノイル、3-クロロイソニコチノイル、3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、3-クロロピコリノイル、5-クロロピコリノイル、5-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、2-クロロ-6-メチルイソニコチノイル、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ニコチノイル、6-エチルニコチノイル、5-エチルピコリノイル、6-クロロピコリノイル、6-(トリフルオロメチル)ピコリノイル、2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシル、2-キノキサリンカルボキシル、1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、1-メチルインドール-2-カルボキシル、6-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシル、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシル、1-メチルインダゾール-3-カルボキシル、3-キノリンカルボキシル、ベンゾチアゾール-6-カルボキシル、1H-インダゾール-3-カルボキシル、キナルドイル、1H-インドール-2-カルボキシル、1-メチルベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、5-クロロ-1-メチルインドール-2-カルボキシル、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシル、5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシル、3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシル、1-メチルインドール-3-アセチル、1-メチルインドール-3-カルボキシル、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキシル、6-クロロベンゾイミダゾール-2-カルボキシル、ベンゾ[b]チアゾール-2-プロパノイル、2-フェニルピリミジン-5-カルボキシル、ベンゾオキサゾール-2-カルボキシル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキシル、2,5-ジブロモチオフェン-3-カルボキシル、4,5-ジブロモピロール-2-カルボキシル、5-ブロモチオフェン-2-カルボキシル、4,5-ジブロモフラン-2-カルボキシル、5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-カルボキシル、5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキシル、2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシル、4,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシル、5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシル、3,5-ジブロモチオフェン-2-カルボキシル、5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシル、3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-カルボキシル、4-ブロモチオフェン-2-カルボキシル、3-クロロチオフェン-2-カルボキシル、4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキシル、2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシル、ベンゾフラン-2-カルボキシル、4-ブロモ-1-メチルピロール-2-カルボキシル、5-(4-クロロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-カルボキシル、5-ブロモチオフェン-3-カルボキシル、4-ブロモピコリノイル、5-ブロモフラン-3-カルボキシル、およびインドール-3-プロパノイルから選択され;
R3が、ロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、またはノルバリンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;ならびに
R4が、アラニン、スレオニン、バリン、または2-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸の側鎖を表す、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物。
- グラム陰性細菌感染症を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法。
- 前記グラム陰性細菌感染症が、多剤耐性(MDR)グラム陰性細菌感染症である、請求項7に記載の方法。
- さらに、前記対象に第二抗菌剤を投与する工程を含む、請求項7または8に記載の方法。
- 前記1種または複数種の化合物が、それを必要とする対象に、経口、静脈内、または筋肉内において投与される、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。
- グラム陰性細菌感染症の予防または処置のための医薬品の製造における、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記グラム陰性細菌感染症が、多剤耐性(MDR)グラム陰性細菌感染症である、請求項11に記載の使用。
- 前記医薬品が、第二抗菌剤と一緒に投与される、請求項11または12に記載の使用。
- グラム陰性細菌感染症の前記予防または処置における使用のための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記グラム陰性細菌感染症が、多剤耐性(MDR)グラム陰性細菌感染症である、請求項14に記載の、使用のための化合物。
- 前記化合物が、第二抗菌剤と一緒に投与される、請求項14または15に記載の、使用のための化合物。
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