CN103946233A - 多黏菌素衍生物 - Google Patents

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CN103946233A CN201280055987.6A CN201280055987A CN103946233A CN 103946233 A CN103946233 A CN 103946233A CN 201280055987 A CN201280055987 A CN 201280055987A CN 103946233 A CN103946233 A CN 103946233A
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amino
carbonyl
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莫娜·萨阿迪
伊斯特·杜珀尔奇
帕梅拉·布朗
迈克尔·约翰·道森
斯乔尔德·尼古拉阿斯·沃德曼
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CANTAB ANTI INFECTIVES Ltd
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    • C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
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Abstract

本发明提供化合物，所述化合物在治疗中的用途，例如用于治疗微生物感染、尤其革兰氏阴性细菌(Gram negative bacteria)的微生物感染。所述化合物系基于多黏菌素且系由下式(I)代表：及其医药上可接受的盐，其中X系-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；R5代表C10-12烷基(C4-6杂环基)、或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，且该烷基或环烷基具有一个、两个或三个羟基，或-NF6R7基团，或一个-NR6R7基团及一个或两个羟基；且R1至R4及R6至R8系如说明书中所定义。

Description

多黏菌素衍生物
相关申请的交叉引用
本发明主张于2011年11月18日(18/11/2011)提出申请的US61/561361的优先权及权益，其内容以整体引用的方式并入本文中。
发明所属之技术领域
本发明系关于新颖化合物、包含所述化合物之医药组合物及所述化合物及医药组合物用于治疗之用途，例如用于治疗尤其由革兰氏阴性细菌引起之微生物感染。
发明背景
在易感个体中，某些革兰氏阴性细菌可造成严重并发症及感染，例如肺炎、尿路感染、伤口感染、耳部感染、眼部感染、腹内感染、口腔细菌过度生长及败血症。在临床实践中，严重细菌感染之治疗可能因抗生素耐性而变得复杂。近年来革兰氏阴性细菌感染上升，其对包括广谱抗生素在内之许多类型之抗菌剂具有抗性，例如氨基糖苷类、头孢菌素类及甚至碳青霉烯类。因此，业内需要识别有效对抗革兰氏阴性细菌、特别是对抗多药耐药性革兰氏阴性细菌之新抗菌剂。
多黏菌素系一类由革兰氏阳性细菌多黏芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)产生之抗生素。首次在1940年代后期识别出的多黏菌素、尤其多黏菌素B及多黏菌素E(可利斯汀(colistin))被用于治疗革兰氏阴性菌感染。然而，所述抗生素展现副作用，例如肾毒性。因此，所述在疗法中之应用仅限于最后的治疗手段。
WO2008/017734试图藉由提供具有至少两个但不多于三个正电荷之多黏菌素衍生物来解决此毒性问题。据说所述化合物系有效的抗菌剂，且毒性减小。在此公开中假设减少正电荷之数量将降低化合物对经分离大鼠肾组织之亲和力，由此可使肾毒性减小。
令人惊讶地，本发明发明者已发现，某些替代多黏菌素型化合物(包括一些具有4个或更多个电荷者)具有适当抗菌活性，同时亦明显展示较小毒性、尤其肾毒性。
发明概述
因此，本发明提供式(I)化合物：
其中：
X代表-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；且
R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；
R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；
R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残基；
R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸或丝氨酸残基；
R5代表
C0-12烷基(C4-6杂环基)，或
C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，其中该烷基或环烷基具有：
i)一个、两个或三个羟基，或
ii)-NR6R7基团，或
iii)一个-NR6R7基团及一个或两个羟基；
R6代表氢或C1-4烷基；且
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或甲基，或
其医药上可接受的盐。
式(I)化合物之特征在于分子之肽部分仅含有九个氨基酸，而天然多黏菌素包含10个氨基酸。
发明详述
令人惊讶地，式(I)化合物看起来具有比亲代多黏菌素化合物低之毒性，同时仍保持有用之抗菌活性。
已知缺少酰基链之多黏菌素九肽具有减小之毒性，但缺乏有用之抗菌活性。然而，对简单酰基多黏菌素B九肽衍生物之链长度的研究(K.Okimura等人，Bull.Chem.Soc.Jpn,2007,80,543)提出链长度对抗菌活性之重要性，且最佳长约8个碳原子，且证实乙酰基衍生物具有极差的对抗大肠杆菌(E.coli)及鼠伤寒沙氏杆菌(Salmonella typhimurium)活性。此与来自酰基十肽系列之结论一致(P.C de Visser等人，J.Peptide Res,2003,61,298)，其中戊酰基及丁酰基类似物展示活性之显著下降。
吾等惊讶地发现，本发明之多黏菌素B九肽(包括彼等具有短酰基链之经取代酰基九肽、尤其彼等具有氨基取代基者)具有良好之抗菌活性以及减小的毒性。
吾等怀疑多黏菌素型化合物之毒性系由与真核细胞膜之类似清洁剂相互作用所引起。此外，多黏菌素型化合物之肾毒性可系由以下事实所引起：其滞留在肾细胞内且因此累积而非自体内排出。尽管不期望受限于理论，但假设本发明之化合物具有包含破坏其烷基组份之疏水性的取代基之基团R5。本发明发明者相信，此破坏改变分子之疏水性与亲水性的平衡，此意味着其较不太适于将自身对准于成膜之双脂质层中。此不能对准于膜中之能力进而可导致在其中之较少驻留时间且因此可导致较低毒性。
本文所采用之多黏菌素九肽意欲指多黏菌素B或多黏菌素E之氨基酸2-10。
本文所采用之氨基酸残基(例如亮氨酸残基等)意欲指这样的氨基酸，其失去了水分子并藉助其羰基末端与另一实体(例如另一氨基酸)形成键，且亦藉助其氮末端形成至另一实体(例如另一氨基酸)之键。所形成之键可为例如酰胺键。
本文所用之烷基系指直链或具支链烷基，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基及叔丁基。在一个实施方案中，烷基系指直链烷基。
在链接分子情况下之烷基(即取代烷基)明显地延伸至亚烷基片段，包括其具支链及直链形式。支链可以烷基(例如-CH3)终止。
本文所采用之杂环基系饱和碳环，其包含至少一个氮环原子(例如1或2个氮环原子，例如仅1个氮环原子)且任选含有选自氧及硫之另一环杂原子。C4-6杂环基之实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基。在一个实施方案中，杂环基藉助氮链接至分子之其余部分。在术语“C4-6杂环基”中，表述C4-6代表包括碳及杂原子在内之环原子总数。
在一个实施方案中，R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸残基(例如D-苯丙氨酸)或亮氨酸残基(例如D-亮氨酸残基)。
在一个实施方案中，R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸残基。
在一个实施方案中，R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸残基。
在一个实施方案中，R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸(Dab)或丝氨酸残基(例如L-Dab或D-Ser)。
在一个实施方案中，X代表-C(＝O)。
在一个实施方案中，R5代表氮杂环丁烷、吡咯烷基或哌啶基。
在一个实施方案中，R5C2-12烷基组份系C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基或C12烷基。
在一个实施方案中，R5C2-12烷基组份系C3-10烷基，例如C4-8烷基。
在一个实施方案中，R5系C3-8环烷基，例如C5环烷基或C6环烷基。
在一个实施方案中，R5具有一个取代基。
在一个实施方案中，R5具有两个取代基。
在一个实施方案中，R5具有三个取代基。
在一个实施方案中，R5具有一个、两个或三个羟基，例如一个羟基。
在一个实施方案中，R5具有一个氨基，例如具有一个氨基之C2-12烷基，例如具有一个氨基之C2-4烷基。
在一个实施方案中，R5具有一个、两个或三个羟基，例如一个羟基。
在一个实施方案中，R5具有一个氨基及一个羟基。
在一个实施方案中，R5具有一个氨基及两个羟基。
在一个其中R5具有一或多个羟基之实施方案中，则烷基链系C5-12。
在一个实施方案中，R5不具有多于一个之氨基。
在一个其中R5具有多于一个之取代基的实施方案中，所述取代基不位于同一碳原子上。
在一个实施方案中，至少一个R5取代基(例如一个取代基)位于C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基或C12烷基上。
在一个实施方案中，至少一个R5取代基(例如一个取代基)系位于烷基直链或烷基支链(例如烷基直链)之末端碳上。
当取代基位于烷基直链之末端碳上(或实际上支链之末端碳)时，烷基链之其余部分(或实际上支链之烷基链接部分)将形成亚烷基链接。因此，本文所用之术语烷基实际上系通用术语，其涵盖其中部分或所有烷基部分实际上系亚烷基部分之情况。
本文所采用之末端碳意欲指在其不具有取代基之情况下将为-CH3之碳。
在一个实施方案中，至少一个(例如仅一个)取代基不位于末端碳上，即-CH(取代基)-。
在一个实施方案中，R6系氢。
在一个实施方案中，R6系C1-4烷基，例如C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R7系氢。
在一个实施方案中，R7系C1-4烷基，例如C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R6及R7二者均代表甲基。
在一个实施方案中，R6代表H且R7代表甲基。
在一个实施方案中，R5系选自-CH(OH)(CH2)5CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)7NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2及-(CH2)7OH。
在一个实施方案中，R8系甲基。
在一个实施方案中，R8系氢。
在一个实施方案中，化合物具有式(Ia)：
或其医药上可接受的盐。
当R1(连同相关联基团一起)代表苯丙氨酸，R2(连同相关联基团一起)代表亮氨酸，R3(连同相关联基团一起)代表苏氨酸，R4(连同相关联基团一起)代表α,γ-二氨基丁酸；且R8代表甲基(且连同相关联基团一起代表苏氨酸)时，式(Ia)化合物系具有多黏菌素B之氨基酸2-10之多黏菌素九肽。
当R1(连同相关联基团一起)代表亮氨酸，R2(连同相关联基团一起)代表亮氨酸，R3(连同相关联基团一起)代表苏氨酸，R4(连同相关联基团一起)代表α,γ-二氨基丁酸；且R8代表甲基(且连同相关联基团一起代表苏氨酸)时，式(Ia)化合物系具有多黏菌素E之氨基酸2-10的多黏菌素九肽。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有三个正电荷。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有四个或五个正电荷，例如四个。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有五个正电荷。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有六个正电荷。
在一个实施方案中，化合物系选自：
2-羟基辛酰基多黏菌素B九肽；
2-氨基乙酰基多黏菌素B九肽；
3-氨基丙酰基多黏菌素B九肽；
3-(N,N-二甲基氨基)-丙酰基多黏菌素B九肽；
4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽；
6-氨基己酰基多黏菌素B九肽；
8-羟基辛酰基多黏菌素B九肽；
8-氨基辛酰基多黏菌素B九肽；
3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽；
2-氨基环戊烷羰基多黏菌素B九肽；
3-氨基丙酰基可利斯汀(多黏菌素E)九肽；
3-吡咯烷-3-羰基多黏菌素B九肽；
3-氨基-3-环己烷丙酰基]多黏菌素B九肽，或
其医药上可接受的盐。
另外或另一选择为，化合物系选自：
5-氨基戊酰基多黏菌素B九肽
羟基乙酰基多黏菌素B九肽
3-羟基辛酰基多黏菌素B九肽
4-(N,N-二甲基氨基)-丁酰基多黏菌素B九肽
7-氨基庚酰基多黏菌素B九肽
4-吗啉基丁酰基多黏菌素B九肽
6-羟基己酰基多黏菌素B九肽
3-羟基丁酰基多黏菌素B九肽
4-(N-甲基氨基)-丁酰基多黏菌素B九肽，
反-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
4-氨基丁酰基多黏菌素E九肽，
2-羟基辛酰基多黏菌素E九肽，
顺-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
4-氨基-4-甲基戊酰基多黏菌素B九肽
4-氨基-5-甲基己酰基多黏菌素B九肽，包括例如4-(R)-氨基-5-甲基己酰基多黏菌素B九肽
3-(1-吡咯烷-2-基)-丙酰基多黏菌素B九肽，包括例如3-(S)-(1-吡咯烷-2-基)-丙酰基多黏菌素B九肽
4-氨基戊酰基多黏菌素B九肽，包括例如4-(S)-氨基戊酰基多黏菌素B九肽
反-4-羟基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
3-羟基丙酰基多黏菌素B九肽
(2-羟基-2-环己基)乙酰基多黏菌素B九肽
2-氨基辛酰基多黏菌素B九肽，或
其医药上可接受的盐。
式(I)化合物的盐的实例包括所有医药上可接受的盐，例如(但不限于)强无机酸之酸加成盐(例如HCl及HBr盐)及强有机酸之加成盐(例如甲磺酸盐。盐之其它实例包括硫酸盐及乙酸盐，例如三氟乙酸盐或三氯乙酸盐。
在一个实施方案中，本公开之化合物系作为硫酸盐提供。
本公开之化合物亦可作为前药调配。前药可包括本文所阐述之抗菌化合物，其中一或多个氨基经可在体内裂解以释放生物活性化合物之基团保护。在一个实施方案中，前药系“胺前药”。胺前药之实例包括磺甲基(如阐述于例如Bergen等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006,50,1953中者)或HSO3-FMOC(如阐述于例如Schechter等人，J.Med Chem2002,45(19)4264中者)及其盐。胺前药之其它实例系由Krise及Oliyai在Biotechnology:Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131中给出。
在一个实施方案中，本发明之化合物系作为前药提供。
本文之揭示内容延伸至式(I)化合物之溶剂合物。溶剂合物之实例包括水合物。
本公开之化合物包括彼等指定原子由天然存在或非天然存在之同位素替代者。在一个实施方案中，同位素系稳定同位素。因此，本公开之化合物包括例如含有氘化合物及诸如此类。
本发明提供具有多黏菌素B之氨基酸2-10的化合物或如下文所阐述之其变化形式，其中对应于多黏菌素B中残基2之氨基酸的N末端经基团R5-X-修饰。变量R5及X系如上文所定义。在本发明之化合物中，不存在多黏菌素B之残基1。
化合物之变化形式系其中一或多个(例如1至5个，例如1、2、3或4个)氨基酸经另一氨基酸取代之化合物。氨基酸系位于选自位置2、3、6、7或10之位置处(关于多黏菌素B中所用残基之编号)。取代可针对另一氨基酸或针对立体异构体。
在位置2处，变化形式可具有D-Ser取代。
在位置3处，变化形式可具有Ser取代。
在位置6处，变化形式可具有Leu或Val取代。
在位置7处，变化形式可具有Ile、Phe、Thr、Val或Nva(正缬氨酸)取代。
在位置10处，变化形式可具有Leu取代。
多黏菌素E化合物可视为在位置6处具有Leu取代之多黏菌素B化合物。
为方便起见，本发明之化合物系由式(I)表示，其中在位置2、3、6、7或10处之氨基酸分别由基团R8、R4、R1、R2及R3之性质决定。本发明之化合物(包括以上所阐述之变化形式)具有生物活性。
式(I)化合物可藉由常规肽合成使用本领域技术人员已知之方法来制备。适宜方法包括液相合成(例如由Yamada等人，J.Peptide Res.64,2004,43-50所阐述者)或固相合成(例如由de Visser等人，J.Peptide Res,61,2003,298-306，及Vaara等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236所阐述者)。所述方法包括适宜保护方案及用于环化步骤之方法。另一选择为，化合物可自易于购得之多黏菌素来制备，例如藉由移除多黏菌素之N-末端氨基酸(残基1)。此方法针对基于多黏菌素B及E之残基2-10之化合物的制备阐述于本文中。
本发明亦提供制备式(I)的某些化合物的方法，其藉由使式(II)化合物或其经保护衍生物与式(III)化合物或其经保护衍生物反应：
其中：
R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；
R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；
R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残基；
R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸或丝氨酸残基；
R5X1-(L)m   (III)
其中
R5系上文针对式(I)化合物所定义；
X1代表偶合至式(II)化合物之后经转换或可转换成-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2之基团；且
L代表离去基团，
m代表0或1，或
其医药上可接受的盐，
任选随后脱除保护基，以提供式(I)化合物。
一般而言，式(II)化合物将以这样的形式使用，其中所有不期望参与所提出反应之游离胺皆由适宜保护基团(例如叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)或其它适宜胺保护基团，例如彼等阐述于“Protectivegroups in Organic Synthesis”，Theodora W.Green及Peter G.M.Wuts,Wiley,New York,1999中者)保护。
在所需化学反应之后，脱除保护基以提供式(I)化合物可使用标准方法来实施，例如彼等阐述于“Protective groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Green及Peter G.M.Wuts,Wiley,New York,1999中者。
X代表-NHC(＝O)-之式(I)化合物可采用对应于异氰酸酯之式(III)化合物(例如以下化合物)来合成：
R5-N＝C＝O(式IIIa)，
其中R5系如上文所定义。
反应可在适宜溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在碱(例如三乙胺或N-乙基二异丙基胺(DIPEA))之存在下实施。
另一选择为，X代表-NHC(＝O)-之式(I)化合物可采用式(IIIb)化合物在碱之存在下来合成：
其中R5系如上文所定义，如阐述于Gallon等人，J.Org.Chem.,2005,70,6960中者。
X代表-C(＝O)-、-OC(＝O)-或-SO2-之式I化合物可采用式(III)化合物来合成，其中R5系如上文中所阐述，X1代表-C(＝O)-、-OC(＝O)-或-SO2-，且L代表离去基团，例如Cl或Br。
反应可在适宜溶剂(例如极性非质子溶剂，例如二氯甲烷)中实施。
X代表-C(＝O)-之式(I)化合物可采用式(IIIc)化合物来制备：
R5-COOH(IIIc)
其中R5系如上文所定义，该反应系例如在偶合剂(例如HATU(O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU((2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)、DCC(二环己基碳化二亚胺)或PYBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷酮-鏻六氟磷酸盐))之存在下、在碱性条件下、在极性溶剂中实施。
X代表-CH2-之式(I)化合物可采用式(IIId)之醛来制备：
R5-C(＝O)H(IIId)
其中R5系如上文中所阐述，该反应系例如在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或聚合物支撑之氰基硼氢化物)之存在下、在溶剂(例如甲醇、二氯甲烷、DMF)中、使用诸如March's Advanced Organic Chemistry,Wiley,2001中所阐述之方法来实施。
在一个方面，本发明提供医药组合物，其包含(例如)治疗有效量之式(I)化合物及医药上可接受之赋形剂、稀释剂及/或载体(包括其组合)。
给药(递送)途径包括(但不限于)以下途径中之一或多种途径：经口(例如，作为干燥粉末/自由流动之颗粒调配物、片剂、胶囊或作为可摄取之溶液或悬浮液)、含服、经舌下。
本公开之组合物包括彼等呈尤其经调配用于以下使用之形式者：肠胃外、经口、含服、经直肠、局部、植入、眼用、经鼻、经肠或泌尿生殖使用。在本发明之一个方面，药剂系经口递送，因此，该药剂呈适于经口递送之形式。
在一些情形下，可藉由以下途径来递送本公开化合物：局部、肠胃外(例如藉由可注射形式)或经皮途径，包括黏膜(例如作为供吸入之鼻喷雾剂或气溶胶)、经鼻、经胃肠、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、大脑内、皮下、眼用(包括玻璃体内或眼房内)。
基于不同递送系统或不同的给药途径可能具有不同组合物/调配物要求。举例而言，本公开医药组合物可经调配以藉由以下方式递送：使用微型泵或经由黏膜途径，例如，作为供吸入之鼻喷雾剂或气溶胶或可摄取溶液；或经肠胃外，其中组合物调配成可注射形式以经例如静脉内、肌内或皮下途径递送。另一选择为，调配物可设计成藉由两种途径实施递送。若合适，医药组合物可藉由以下方式给药：吸入；以栓剂或子宫托形式；局部，以洗剂、溶液、乳霜、软膏或粉末化粉剂形式；藉由使用皮肤贴片；经口，以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)之片剂形式；或以胶囊或胚珠形式(单独或与赋形剂混合)；或以含有矫味剂或着色剂之酏剂、溶液或悬浮液形式；或其可经肠胃外注射，例如经静脉内、肌内或皮下。
对于肠胃外给药，组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有诸如足量盐或糖(尤其是单糖)等其它物质以使溶液与血液等渗。肠胃外给药之实例包括以下中之一或多者：静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或经皮下给予药剂，及/或藉由使用输注技术给药。
在一个实施方案中，本发明化合物之调配物系作为脂质体调配物提供。脂质体之大小可在自低微米范围至数十微米内变化，单层脂质体通常在较低大小范围内，其中各种靶向配体连接至其表面，以允许其在病理区域中表面连接并累积用于治疗疾病。脂质体系由脂质双层人工制得之囊泡。
在一个实施方案中，调配物适于藉由输注或缓慢注射来递送。
在一个实施方案中，调配物适于藉由弹丸式注射(bolus injection)来递送。
对于含服或舌下给药，所述组合物可以片剂或锭剂形式给药，所述片剂或锭剂可以常规方式进行调配。
本公开化合物可以可含有矫味剂或着色剂之片剂、胶囊、胚珠、酏剂、溶液或悬浮液形式给药(例如经口或局部)，以用于立即释放、延迟释放、改良释放、持续释放、脉冲释放或受控释放应用。
本公开化合物亦可以适于经口或含服给药之形式提供，用于人类或兽医使用，例如呈溶液、凝胶、糖浆、漱口剂或悬浮液、或用于在使用前与水或其它适宜媒剂组合之干燥粉末形式，其任选含有矫味剂及着色剂。
亦可使用固体组合物，例如片剂、胶囊、锭剂、糖锭、丸剂、粉剂、糊剂、颗粒剂、子弹形药剂(bullet)或预混合制剂。用于经口使用之固体及液体组合物可根据本领域所熟知之方法来制备。所述组合物亦可含有一或多种可呈固体或液体形式之医药上可接受的载体及赋形剂。
片剂可含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙及甘氨酸、甘露醇、预胶凝淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉；崩解剂，例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及某些复合硅酸盐；及造粒黏合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶及阿拉伯胶(acacia)。
另外，亦可包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山嵛酸酯及滑石粉。
亦可以明胶或HPMC(羟基丙基甲基纤维素)胶囊形式给予类似类型之固体组合物。就此而言，适宜赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙及甘露醇、预胶凝淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉或高分子量聚乙二醇。
对于水性悬浮液及/或酏剂而言，可将药剂与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、以及乳化剂及/或悬浮剂及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇及甘油)及其组合进行组合。
胶囊可填充有粉末(单独的药剂或作为与所选填充剂之掺合物)或另一选择为液体，各自包含一种或多种本公开的盐及任选地载体。当胶囊填充有粉末时，可将本公开的盐及/或载体研磨或微粉化以提供具有适当粒径之物质。
另一选择，可视需要将片剂或胶囊填充至另一胶囊(优选为HPMC胶囊，例如)中，以提供存于胶囊中之片剂或存于胶囊中之胶囊组态，当给予至患者后其在胃肠道中产生受控溶出，由此提供与肠溶包衣类似之效应。
因此，在一个方面，本公开提供本公开盐之固体剂量调配物，例如其中该调配物具有肠溶包衣。
在另一方面，本公开提供包含保护性胶囊作为外层之固体剂量调配物，例如作为存于胶囊中之片剂或存于胶囊中之胶囊。肠溶包衣可提供超过未经涂敷调配物之经改良稳定性。
本公开化合物在兽药中亦可以液体灌药剂(liquid drench)(例如活性成份与医药上可接受的载体或赋形剂之溶液、悬浮液或分散液)形式经口给药。
本发明化合物亦可调配成(例如)栓剂(例如，含有用于人类或兽药之常规栓剂基质)或子宫托(例如，含有常规子宫托基质)。
在一个实施方案中，调配物以用于局部投与(包括吸入)之调配物形式提供。
适宜可吸入制剂包括可吸入粉末、含有推进剂气体之计量气溶胶或不含推进剂气体之可吸入溶液。含有活性物质之本公开可吸入粉末可仅由上述活性物质组成，或由上述活性物质与生理学上可接受之赋形剂之混合物组成。
所述可吸入粉末可包括单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或所述物质彼此之混合物。优选使用单糖或二糖，使用乳糖或葡萄糖，尤其(但并非排他性的)呈其水合物形式。
用于沉积于肺中之粒子要求粒径小于10微米，例如1-9微米，适宜地自0.1μm至5μm，尤其优选自1μm至5μm。
可用于制备可吸入气溶胶之推进剂气体已自先前技术得知。适宜推进剂气体系选自烃(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)及卤代烃(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷之氯化及/或氟化衍生物)。上文提及之推进剂气体可单独或以其混合物形式使用。
尤其适宜之推进剂气体系选自TG11、TG12、TG134a及TG227之卤化烷烃衍生物。在上文所提及卤化烃中，TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)及TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物适用于本发明调配物。
含有推进剂气体之可吸入气溶胶亦可含有其它成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及用于调整pH值之试剂。所有所述成份均为本领域已知。
本发明含有推进剂气体之可吸入气溶胶可含有高达5％根据重量之活性物质。本公开之气溶胶可含有(例如)0.002％至5％根据重量、0.01％％至3％根据重量、0.015％％至2％根据重量、0.1％至2％根据重量、0.5％至2％根据重量或0.5％至1％根据重量之活性物质。
本公开的盐亦可与其它治疗剂组合使用。因此，在另一方面，本公开提供包含本公开的盐连同另一治疗剂之组合。该组合可为(例如)式(I)化合物的盐与抗生素(例如万古霉素(vancomycin)、磷霉素(fosfomycin)、利福霉素(rifamycin)、β-内酰胺(例如头孢菌素或碳青霉烯)、氨基糖苷、大环内酯、四环素、脂肽、噁唑烷酮)及/或消炎药(例如类固醇)之组合。该组合可以共调配物或简单包装在一起作为分开调配物提供，以同时或依序递送。
在一个实施方案中，提供了本公开的盐与另一治疗剂之组合。
应了解，并非组合之所有化合物/盐均需要藉由相同途径来给予。因此，若疗法包含一种以上的活性组份，则所述组份可藉由不同途径来给予。
所述组合之个别组份可以分开或组合的医药调配物形式藉由任一常规途径依序或同时给予。
当依序给予时，可首先投与本公开盐或第二治疗药剂。当同时给予时，该组合可以相同或不同医药组合物给予。
上文所提及之组合可方便地以医药调配物形式提供使用，且因此包含上文所定义之与医药上可接受的载体或赋形剂组合之医药调配物构成了本发明之又一方面。
当组合于同一调配物中时，应了解，该两种化合物/盐必须稳定且彼此及与该调配物之其它组份兼容。当分开调配时，所述组份可以任一常规调配物形式提供，以如本领域已知用于调配此等化合物之方式进行调配。
所述组合物可含有0.01％至99％之活性物质。例如，对于局部给药，该组合物通常将含有0.01％至10％、更通常例如0.01％至1％之活性物质。
当本公开盐与有效对抗相同疾病状态之第二治疗药剂组合使用时，各化合物/盐之剂量可与化合物/盐单独使用时所用之剂量相同或不同。本领域技术人员将容易地了解合适剂量。亦应理解，用于治疗之所需本公开盐的量将视所治疗病状之性质及患者之年龄及状况而变化，且最终将由会诊医师或兽医决定。
通常，医师将决定最适用于个别个体之实际剂量。用于任一特定个体之具体剂量水平及剂量频率可有所变化且将视各种因素而定，其包括所用具体盐之活性、该盐之代谢稳定性及作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药模式及时间、排泄速率、药物组合、特定病状之严重程度及接受疗法之个体。
对于经口及肠胃外给药至人而言，药剂之日剂量水平可为单次或分次剂量。对于全身给药而言，视给药途径及患者病状而定，例如，成人治疗所采用之日剂量在2mg/Kg至100mg/Kg体重之范围内、例如5mg/Kg至60mg/Kg体重，其可以1至4次日剂量给予。当组合物包含剂量单元时，各单元优选含有100mg至1g活性成份。治疗持续时间将由反应速率决定，而非任意天数。
在一个实施方案中，治疗方案持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21天或更多天。
如上所述，本公开盐可用于治疗或预防人类及/或动物。
本公开进一步提供制备医药组合物之方法，该方法包括将本公开盐或其医药上可接受之衍生物与医药上可接受之赋形剂、稀释剂及/或载体一起混合。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其医药上可接受的盐或包含其之组合物用于疗法，且特别是用于治疗感染，诸如细菌感染，例如革兰氏阴性细菌感染。
在一个实施方案中，本公开之化合物及组合物可用于治疗肺炎、尿路感染、伤口感染、耳感染、眼感染、腹内感染、细菌过度生长及/或败血症。
在一个实施方案中，化合物可用于治疗多药耐药性细菌之感染。
革兰氏阴性细菌之实例包括(但不限于)大肠菌属(Escherichia spp.)、克雷白氏菌属(Klebsiella spp.)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)、沙门氏杆菌属(Salmonella spp.)、志贺杆菌属(Shigella spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspp.)、摩根氏摩根氏菌(Morganella morganii)、假性结核病耶氏杆菌(Yersinia pseudotuberculosis)及其它肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、莫拉克氏菌(Moraxella)、螺旋杆菌(Helicobacter)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas)、蛭弧菌(Bdellovibrio)、乙酸菌、军团杆菌(Legionella)，及α-变形菌(alpha-proteobacteria)，例如沃巴赫氏菌(Wolbachia)，及许多其它细菌。其它著名革兰氏阴性细菌群包括蓝藻细菌(cyanobacteria)、螺旋菌(spirochaetes)、绿硫菌(green sulfur bacteria)及绿非硫菌(greennon-sulfur bacteria)。
医学相关之革兰氏阴性球菌包括三种生物，其造成性传播疾病(淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae))、脑膜炎(脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis))及呼吸道症状(卡他莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis))。
医学相关之革兰氏阴性杆菌包括许多物种。其中之一些主要造成呼吸道问题(流行性感冒嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、克雷白氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))、主要泌尿问题(大肠杆菌(Escherichiacoli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))及主要胃肠道问题(幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica))。
与院内感染(nosocomial infection)相关联之革兰氏阴性细菌包括鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，其在医院设施之加护病房中造成菌血症、二次脑膜炎及呼吸器相关肺炎。
在一个实施方案中，本发明之化合物及组合物可用于治疗由一种或多种以下革兰氏阴性细菌引起之感染：大肠杆菌、肠道沙门氏菌、克雷白氏菌属：克雷白氏肺炎杆菌、产酸克雷白氏菌(K.oxytoca)；肠杆菌属：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌(E.aerogenes)、成团肠杆菌(E.agglomerans)、不动杆菌属：乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、鲍氏不动杆菌；绿脓杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、普威登斯菌肠杆菌(Providencia stuartii)、变形杆菌(Proteus)：奇异变形杆菌(P.mirabilis)、普通变形杆菌(P.vulgaris)。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其医药上可接受的盐或包含其之组合物可用于治疗假单胞菌感染(包括绿脓杆菌感染)，例如皮肤及软组织感染、胃肠道感染、尿路感染、肺炎及败血症。
在一个实施方案中，式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或包含其之组合物可用于治疗针对肺炎、尿路感染及败血症之不动杆菌感染(包括鲍氏不动杆菌感染)。
在一个实施方案中，式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或包含其之组合物可用于治疗针对肺炎、尿路感染、脑膜炎及败血症之克雷白氏菌感染(包括克雷白氏肺炎杆菌感染)。
在一个实施方案中，式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或包含其之组合物可用于治疗针对菌血症、胆囊炎、胆管炎、尿路感染、新生儿脑膜炎及肺炎之大肠杆菌感染(包括大肠杆菌感染)。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其医药上可接受的盐或包含其之组合物可用于长期治疗。
在一个方面，提供了式(I)化合物或包含其之组合物，其用以制造用于一种或多种上文所定义适应症之药剂。
在一个方面，提供了治疗方法，其包括向有需要之患者(人或动物)给予治疗有效量之式(I)化合物或其医药上可接受的盐或包含其之医药组合物的步骤，例如用于治疗本文所述之感染。
在技术上适当时，可将实施方案组合，且因此本发明扩展至本文所提供实施方案之所有排列/组合。
在技术上适当之情况下，对式(I)化合物之偏好同样可应用于本文所揭示之其它本发明化合物。
实施例
中间体1.多黏菌素B九肽
将多黏菌素B(20g)、固定木瓜酶(185ELU/g)、磷酸钾缓冲液(25mM；pH7,1.25L)、氯化钾(30mM)、EDTA(10mM)及半胱氨酸(1mM)之混合物在轻轻搅拌的同时于37℃下培养18小时。藉由LC-MS使用下表1中所列示之条件监测反应之进程。藉由过滤移除固定木瓜酶并将滤液在真空中浓缩，以留下固体残余物，将其重新悬浮于10％甲醇水溶液中并于室温下静置过夜。倾析出上清液并在真空中浓缩。藉由SPE于C18二氧化硅上用0-10％甲醇水溶液洗脱来自残余物纯化多黏菌素B九肽。将适当部分蒸馏获得呈白色固体之产物。m/z482,[M+2H]2+
表1.LC-MS条件
中间体2.四-(Boc)多黏菌素B九肽
使用H.O'Dowd等人，Tetrahedron Lett.,2007,48,2003-2005之程序实施多黏菌素B九肽之Dab残基上游离γ-氨基之选择性BOC保护。将多黏菌素B九肽(中间体17.5g,7.78mmol)悬浮于水(65mL)中并超音波处理。添加二噁烷(65mL)及三乙胺(65mL)，并在添加1-(Boc-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(7.67g；31.15mmol)之前将混合物于冰中冷却10min。藉由LC-MS追踪反应进程且在30分钟后反应完成，此时藉由添加20％甲醇氨(50mL)将混合物骤冷。倾析出液相且藉由层析(洗脱液0-20％甲醇于二氯甲烷中)于二氧化硅凝胶上纯化残余固体，获得呈白色固体之四-(Boc)多黏菌素B九肽(2.5g,24％)。TLC,Rf0.2(10％甲醇于二氯甲烷中)。m/z1362.8[MH]+。
中间体3.可利斯汀(多黏菌素E)九肽
在轻轻搅拌的同时将可利斯汀(多黏菌素E,5g)用固定木瓜酶(185ELU/g)、磷酸钾缓冲液(25mM；pH7、1.25L)、氯化钾(30mM)、EDTA(10mM)及半胱氨酸(1mM)于37℃下处理32h，以获得可利斯汀(多黏菌素E)九肽。藉由LC-MS使用中间体1之表1中所列示之条件监测反应之进程。藉由过滤移除固定木瓜酶并将滤液在真空中浓缩，以留下固体残余物，将其重新悬浮于10％甲醇水溶液中并于室温下静置过夜。倾析出上清液并在真空中浓缩。藉由SPE于C18二氧化硅(10gm)上用0-25％甲醇水溶液洗脱来自残余物纯化可利斯汀(多黏菌素E)九肽。将适当部分蒸馏获得白色固体状产物。m/z465.32[M+2H]2+。
中间体4.四-(Boc)可利斯汀(多黏菌素E)九肽
将可利斯汀(多黏菌素E)九肽(2.5g,2.69mmol)悬浮于水(35mL)中并超音波处理。添加二噁烷(35mL)及三乙胺(35ml)，并在添加1-(Boc-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(Boc-ON)(2.65g；10.76mmol)之前将混合物于冰中冷却10min。藉由LC-MS追踪反应进程且在10分钟后反应完成，此时藉由添加20％甲醇氨(25mL)使混合物骤冷。倾析出液相并将残余固体重新溶解于水中并相继用二氯甲烷及异丁醇萃取。基于LC-MS分析，将倾析出之液体及二氯甲烷及异丁醇萃取物二者汇集在一起，随后在真空中浓缩以获得黄色胶状物，将其装载于急骤层析(Si60A-35-70)上。将管柱用于二氯甲烷中之0-20％甲醇(含有2％氨)洗脱。利用于二氯甲烷中之7-10％甲醇(含有2％氨)洗脱管柱部分，获得呈白色固体之四-(Boc)可利斯汀(多黏菌素E)九肽(1.18g,33％)。m/z1329.7[M+H]+。
实施例1.[2(R,S)-2-羟基辛酰基]多黏菌素B九肽三氟乙酸盐。
a)[2-(R,S)-2-羟基辛酰基][四-(Boc)]-多黏菌素B九肽
将2-羟基辛酸(1.16g,7.34mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。然后将N,N-二异丙基乙胺(1.19mL,7.34mmol)及2-(1H-7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(2.79g,7.34mmol)添加于反应混合物中。于室温下搅拌30min后，添加中间体2化合物(2.0g,1.47mmol)。16h后，藉由LC-MS证实反应完成，并将反应混合物蒸发至干燥并使用柱层析于二氧化硅凝胶(洗脱液0-10％甲醇于二氯甲烷中)上纯化。将适当部分浓缩，留下呈无色油状物之[2(R,S)-2-羟基辛酰基][四-(Boc)]-多黏菌素B九肽(1.28g,58％)。TLC,Rf0.6(10％MeOH于二氯甲烷中)。m/z1527.5,[M+Na]+。
b)标题化合物：[2(R,S)-2-羟基辛酰基]多黏菌素B九肽三氟乙酸盐
将2-羟基辛酰基[四-(Boc)]-多黏菌素B九肽(1.28g,0.85mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。添加三氟乙酸(3.9mL,51.02mmol)并将混合物于室温下搅拌16h，之后经LC-MS证实反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，留下呈无色油状物之[2(R,S)-2-羟基辛酰基]多黏菌素B九肽三氟乙酸盐(1.3g,93％)。TLC,Rf基线(10％MeOH于二氯甲烷中)。m/z1104.8[MH]+。
实施例2.[2(R,S)-2-羟基辛酰基]多黏菌素B九肽硫酸盐。
向实施例1之化合物(1.3g)中添加水(1mL)并将混合物超音波处理5min。向所得悬浮液中添加1M NaHCO3(20mL)直至混合物达到pH9为止。然后使混合物通过10g C18SPE管柱，相继用0％、40％、50％、60％、70％、80％及100％甲醇水溶液洗脱。各部分之LC-MS分析显示，期望产物洗脱于60％、70％及80％甲醇水溶液部分中。将所述部分汇集并蒸发，留下白色固体(0.5g)，向其中添加0.1M H2SO4(30mL)直至达到pH7为止。添加叔丁醇(10mL)并将混合物于室温下搅拌16h并随后冻干，留下呈白色固体之[2(R,S)-2-羟基辛酰基]多黏菌素B九肽硫酸盐(0.52g)。藉由HPLC根据表2中所列示之条件进行分析，获得保留时间为5.93分钟。m/z1104.9[MH]+。
表2.分析型HPLC条件
实施例3.2-氨基乙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
2-氨基乙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及2-(叔丁氧羰基氨基)-乙酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)4.99min；m/z1020.8[MH]+。
实施例4.3-氨基丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
3-氨基丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及3-(叔丁氧羰基氨基)-丙酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)4.97min；m/z1034.42,[MH]+。
实施例5.3-(N,N-二甲基氨基)-丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐
3-(N,N-二甲基氨基)-丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及3-(N,N-二甲基氨基)丙酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.01min；m/z531.92,[M+2H]2+。
实施例6.4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及4-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)4.97min；m/z524.91[M+2H]2+。
实施例7.6-氨基己酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
6-氨基己酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及6-(叔丁氧羰基氨基)-己酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)4.97min；m/z1077.15[MH]+。
实施例8.8-羟基辛酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
8-羟基辛酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及8-羟基辛酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.29min；m/z1104.87,[M]+。
实施例9.8-氨基辛酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
8-氨基辛酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及8-(叔丁氧羰基氨基)-辛酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.02min；m/z1105.2,[MH]+。
实施例10.3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐。
3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基β-丙氨酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.0min；m/z525.05,[M+2H]2+。
实施例11.(1R,S/2R,S)-2-氨基环戊烷羰基多黏菌素B九肽硫酸盐
(1R,S/2R,S)-2-氨基环戊烷羰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及顺-2-(叔丁氧羰基氨基)-环戊烷羧酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.07min；m/z1074.87,[MH]+。
实施例12.3-氨基丙酰基可利斯汀(多黏菌素E)九肽硫酸盐
根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序，3-氨基丙酰基可利斯汀(多黏菌素E)九肽硫酸盐系自四-(Boc)可利斯汀(多黏菌素E)九肽(中间体4)及Boc-β-丙氨酸制得。保留(HPLC)时间4.98分钟。m/z501,[M+2H]2+。
实施例13.[3-(R,S)-吡咯烷-3-羰基]多黏菌素B九肽硫酸盐
[3(R,S)-吡咯烷-3-羰基]多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及3-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷羧酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)4.91min；m/z1060.58[MH]+。
实施例14.[3(R,S)-3-氨基-3-环己烷丙酰基]多黏菌素B九肽硫酸盐
[3(R,S)-3-氨基-3-环己烷丙酰基多黏菌素B九肽硫酸盐系自四-(Boc)多黏菌素B九肽及3-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己烷丙酸根据针对实施例1及2所阐述之反应顺序制得。保留时间(HPLC)5.24min；m/z1116.78,[MH]+。
额外实施例15-35
实施例15-35之额外化合物使用以上针对实施例1及2所阐述之制备方法来制备。因此，在多黏菌素B九肽N末端具有取代基之化合物系自四-(Boc)多黏菌素B九肽(中间体2)及适当羧酸在偶合剂(例如HATU)及碱(例如DIPEA)之存在下制得(如实施例1a中所阐述)，随后利用酸(例如TFA)处理(如实施例1a中所阐述)，并适当加工(如实施例2中所阐述)。同样地，在多黏菌素E九肽N末端具有取代基之化合物系自四-(Boc)可利斯汀(多黏菌素E)九肽(中间体4)及适当羧酸在偶合剂(例如HATU)及碱(例如DIPEA)之存在下制得(如实施例1b中所阐述)，随后利用酸(例如TFA)处理(如实施例1b中所阐述)，并转化成硫酸盐(如实施例2中所阐述)。
实施例15-35之额外化合物呈现于以下表3中。
下表中所给出之记录的保留时间及质量系使用以上表2中所阐述之LC-MS条件获得。
化合物系分离为所示化合物之硫酸盐形式。
抗细菌活性
为评估化合物之效能及谱，针对四种革兰氏阴性病原体(大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及鲍氏不动杆菌)各四个菌株执行易感性测试。
在测试前一天，自新鲜Mueller-Hinton琼脂(MHA)板采集3至4个菌落并转移至10mL阳离子调整之MHB(CaMHB)中。培养物于37℃250rpm培养18-20小时，然后于新鲜CaMHB中稀释100倍。使继代培养物进一步生长，直至OD600达到0.2-0.3(对应于105-106CFU/ml)为止。将积极生长之培养物于新鲜培养基中稀释100倍并用于接种液。
藉由于CaMHB中之2倍连续抗生素稀释液在无菌96孔微量滴定板中以总体积170μL(150μL含有抗菌剂之肉汤，20μL接种液)执行MIC测试。分析系一式两份执行。板于37℃在有氧、无摇动之条件下培育18-20小时，且MIC定义为药物阻止可见生长之最低浓度。
表4展示与多黏菌素B(PMB)相比，实施例2至14之MIC(微克/mL)。
抗细菌活性之额外研究
表4A展示自额外实施例15至35加实施例2、6及14之化合物获得之MIC值。数据系在类似于表4之条件下但使用不同批的阳离子调整之Muller-Hinton肉汤获得。将所述化合物之MIC值与针对多黏菌素B、可利斯汀硫酸盐、CB-182,804及NAB739(呈TFA盐)所获得之值相比较。CB-182,804系在N端有芳基脲取代基之多黏菌素十肽衍生物，其已被声称具有比多黏菌素B(WO2010/075416中之化合物5，参见第37页)低之毒性。NAB739先前已由Vaara等人阐述。
针对一组500株革兰氏阴性细菌分离物评估实施例2及6之化合物连同可利斯汀的体外抗菌活性。该组系由鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及绿脓杆菌中每一者之100株临床分离物组成。该组代表欧洲及美国之当前流行病，且包括许多对当前临床使用之抗菌剂具有所定义耐药表型之相关菌株。所述耐药性菌株包括20株鲍氏不动杆菌、22株大肠杆菌、25株克雷白氏肺炎杆菌及20株绿脓杆菌株。
研究之结果汇总于表4B中。除可利斯汀(其以最高至16μg/mL之最大浓度进行评估)以外，所有化合物均以最高至64μg/mL之最大浓度进行测试。
表4B-实施例2及6及可利斯汀针对一组400株革兰氏阴性临床分离物及具有所定义耐药表型之100株革兰氏阴性菌株之MIC值(μg/mL)的汇总
在小鼠中对抗大肠杆菌大腿感染之体内功效
在大肠杆菌之小鼠大腿感染模型中评估8种本发明化合物(实施例2、4、5、6、7、8、10及11)之体内功效。结果汇总于表5中。
使用每组5只经称重为22±2g之雌性无特定病原体CD-1小鼠之多个群组。藉由在第4天(150mg/kg)及第1天(100mg/kg)腹腔内给予环磷酰胺使动物中性白血球减少。在第0天，以105CFU/小鼠之大肠杆菌分离物ATCC25922经肌内接种至动物右大腿中。在1h时，测定5只小鼠之CFU计数，且剩余小鼠(5只/组)在感染后1小时及6小时利用皮下注射药物进行治疗。在每一研究中，每一测试化合物有两个剂量组，分别为1.5mg/kg BID及5mg/kg BID。于生理盐水中以2mg/mL准备实施例2、4、5、6、7、8、10、11及多黏菌素B，并视需要藉由添加0.1M H2SO4或4.2％NaHCO3将溶液调整至pH6-7。感染后24小时，使小鼠人道地安乐死。收获每一动物右大腿之肌肉，匀浆，连续稀释并接种于脑心浸液琼脂+0.5％木炭(w/v)上用于CFU测定。针对每一剂量组，测定在感染后24小时时与对照计数相比右大腿之总CFU减少。证实化合物2及6在10mg/kg/天下之功效与多黏菌素B相当，其中细菌计数超过3log10减少。表5：中性白血球减少小鼠中之体内功效相对大肠杆菌ATCC25922大腿感染
a5个独立研究之平均值；b2个独立研究之平均值。
在小鼠中对抗大肠杆菌大腿感染之体内功效的额外研究
在大肠杆菌之小鼠大腿感染模型中使用以上实施例所阐述之方法评估实施例14之化合物的体内功效。结果汇总于表5A中并与多黏菌素B相比较。
表5A：中性白血球减少小鼠中之体内功效相对大肠杆菌ATCC25922大腿感染
证实化合物14在10mg/kg/天下之功效与多黏菌素B相当，其中细菌计数超过3log10减少。
在小鼠中对抗克雷白氏肺炎杆菌大腿感染的体内功效的额外研究
使用上文所阐述的相同程序，在克雷白氏肺炎杆菌ATCC10031的小鼠大腿感染模型中使用可利斯汀(多黏菌素E)作为比较剂来评估本发明三种化合物(实施例2、6及14)之体内功效。结果汇总于表5B中。证实化合物2、6和14在10mg/kg/天下之功效与可利斯汀相当，其中细菌计数具有约2log10减少。
表5B：中性白血球减少小鼠中之体内功效相对克雷白氏肺炎杆菌ATCC10031大腿感染。
药物动力学及泌尿系统清除研究
在大鼠中评估本发明之3种化合物(实施例2、4及6)及多黏菌素B之药物动力学及泌尿系统清除。
于生理盐水中准备4mg/mL之药物溶液并藉由添加适当体积之0.1MH2SO4或4.2％NaHCO3将pH调整至6-7。将溶液进行过滤灭菌并储存于-80℃下直至使用。在实验当天，利用无菌生理盐水将药物溶液稀释至1mg/mL。
在研究之前使每组3只雄性斯普拉-道来氏(Sprague Dawley)大鼠之多个群组适应至少4天。用异氟烷将大鼠麻醉并将插管插入至颈静脉中。在手术后一天，藉助插管以1mg/kg弹丸式静脉注射溶液使大鼠服药，随后用生理盐水冲洗。在给予化合物之前且在此后0.08、0.25、0.5、1、3、6、8及24h时藉助插管手动收集血液。藉由在血液收集之后立即离心来收获血浆。在给予化合物之前及之后以0-4h、4-6h及6-24h时间间隔收集24小时尿样品。将血浆及尿样品冷冻于-20℃下。
藉由液相层析质谱(LC-MS/MS)执行药物之血浆及尿浓度的测定。在分析之前，按如下准备血浆及尿样品。在分析当天，将血浆样品解冻并与含有0.1％(v/v)甲酸及100ng/mL内标准物之3倍体积乙腈混合。离心之后，将上清液转移至96孔板中并利用水以1:1稀释，准备好藉由LC-MS/MS进行分析。在Oasis HLB管匣(Waters,UK)上利用100％甲醇洗脱来藉由固相萃取(SPE)纯化尿样品。将等份试样转移至96孔板中并在添加内标准物溶液之前用水以1:1稀释，准备好藉由LC-MS/MS进行分析。
使用WinNonLin v5.3藉由非模室分析测定药物动力学参数。记录尿回收率作为在注射后前24小时在尿中所回收完好药物之百分数。
表6多黏菌素B及PMBN衍生物之药物动力学
感兴趣的是，所有化合物均展示比多黏菌素B高之尿回收率。先前研究报告多黏菌素E(可利斯汀)经历广泛性肾小管再吸收(Li等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2003,47(5)；Yousef等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2011,55(9))。尽管不希望受限于理论，但化合物之较高泌尿系统清除可反映降低之肾小管重吸收，此进而可减小其肾毒性可能性。
体外肾细胞毒性分析
在体外分析中使用HK-2细胞系(源自正常人肾脏之永生近端肾小管细胞系)评价化合物之肾细胞毒性。阐述化合物毒性之终点系与细胞之代谢活性相关联之刃天青(resazurin)减小。
将细胞于150cm2烧瓶中于25mL补充KSF(具有5ng/mL EGF及50μg/mL BPE)中进行培养。将细胞维持于70％铺满，其中最多继代25代。第1天：移除培养基并将细胞用10ml DPBS洗涤。然后将含有EDTA之6ml0.25％胰蛋白酶溶液添加至烧瓶中，并将细胞放回至培养箱中。培育1分钟至2分钟之后，向烧瓶中添加14ml培养基以使胰蛋白酶失去活性。将细胞悬浮液转移至离心管中并于1000rpm下使细胞成颗粒达6分钟。然后将细胞颗粒重新悬浮于补充有EGF及BPE之新鲜培养基中。计数细胞数量并将细胞于补充有EGF及BPE之新鲜培养基中稀释至46875个细胞/mL。将7500个细胞以160μl之体积分配于每一孔中并于37℃下培育24h。
第2天：准备测试化合物直接加入培养基中。在新鲜培养基中以2倍稀释自1000μg/mL至1.95μg/mL准备9个点的浓度。自培养箱移出微量滴定板并用100μl化合物溶液之稀释液代替培养基。每一组浓度均一式三份实施，并将阳性及阴性对照添加至每一板。然后将板于37℃下利用5％CO2在湿润气氛中培育24h。
第3天：将含有刃天青(CellTiter-Blue,Promega)之试剂稀释于PBS中(1:4)并以20％(v/v)添加至每一孔中。然后将板于37℃下培育2h，然后检测荧光素还原产物。
减去仅培养基之背景值，然后使用GraphPad Prism分析数据。将化合物浓度值作为log值绘制以使得能够拟合剂量反应曲线并测定IC50值(表7)。
表7：多黏菌素B及实施例2-14之IC50数据
实施例编号 IC50HK-2细胞(μg/mL)a
多黏菌素B 11b
2 87
3 166
4 82
5 250
6 154
7 138
8 497
9 104
10 127
11 310
12 >500
13 158
14 60
a最多6个独立研究之平均值；b16个独立研究之平均值。
针对体外肾细胞毒性分析之额外研究
如以上实施例中所阐述，在体外分析中使用HK-2细胞评估额外实施例化合物之肾细胞毒性。所述化合物之IC50值列示于下表7A中。出于比较，亦评价了可利斯汀及CB182,804(WO2010/075416中之化合物5)及NAB739之肾细胞毒性。
表7A：可利斯汀及实施例15-35之IC50数据
实施例编号 IC50HK-2细胞(μg/mL)a
可利斯汀 28a
CB182,804 22
NAB739TFA盐 176
15 133
16 1000c
17 84
18 >500
19 157c
22 500c
23 173
24 101
25 277
26 128
27 118
28 108
29 82
30 133
31 93
32 500
实施例编号 IC50HK-2细胞(μg/mL)a
33 1000c
34 86
35 82
a最多6个独立研究之平均值；c在最高浓度处注意到溶解度问题
体内肾毒性之额外研究
在大鼠中建立多黏菌素之肾毒性模型(根据Yousef等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2011,55(9):4044-4049改编)。在模型中检查实施例2、6及14之化合物并与可利斯汀(呈其硫酸盐形式)比较。适应1周之后，使雄性斯普拉-道来氏大鼠手术准备颈静脉插管并视需要在预先指定容纳笼或代谢笼中个别圈养。在盐水中准备可利斯汀及实施例化合物。经由颈静脉插管一天两次引入化合物，每次间隔7小时并持续7天。在3天内使每一剂量均逐渐增加，直至研究结束时最高将给予最高剂量。在给药之前及在第4天及第7天执行24小时尿收集(于冰上)。剂量方案列示于下表8中。
表8-用于体内肾毒性研究之剂量方案。剂量以mg药物基质/kg指示。
使用来自Roche Applied Science之NAG分析套组经分光光度分析测定N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶(NAG)之尿中活性。使用来自Assay System(Meso Scale Discovery)之Kidney Injury Panel II测定肾脏损伤之生物标记。
与相同剂量方案之可利斯汀相比，使用8mg/kg方案服用实施例2、6及14展示肾生物标记NAG、白蛋白及胱抑素C之水平明显降低(参见图1至3)。该反应类似于由可利斯汀在最大浓度为2mg/kg下所引发之反应。
附图说明
图1展示对于化合物2、6及14及可利斯汀在第0天、第4天及第7天之NAG(ng/24h)浓度。左图从左至右显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)、化合物2(8mg/kg BID)及6(8mg/kg BID)。右图显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)及化合物14(8mg/kgBID)。
图2展示对于化合物2、6及14及可利斯汀在第0天、第4天及第7天之白蛋白浓度(ng/24h)。左图从左至右显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)、化合物2(8mg/kg BID)及6(8mg/kg BID)。右图显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)及化合物14(8mg/kgBID)。
图3展示对于化合物2、6及14及可利斯汀在第0天、第4天及第7天之胱抑素C(ng/24h)浓度。左图从左至右显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)、化合物2(8mg/kg BID)及6(8mg/kg BID)。右图显示可利斯汀(2mg/kg BID)、可利斯汀(8mg/kg BID)及化合物14(8mg/kg BID)。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物，
其中：
X代表-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；且
R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基；
R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；
R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸或亮氨酸残基；
R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸或丝氨酸残基；
R5代表
C0-12烷基(C4-6杂环基)，或
C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8环烷基)，其中所述烷基或环烷基具有：
i)一个、两个或三个羟基，或
ii)-NR6R7基团，或
iii)一个-NR6R7基团及一个或两个羟基，
R6代表氢或C1-4烷基；且
R7代表氢或C1-4烷基，
R8代表氢或甲基，或
其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸残基。
3.如权利要求2的式(I)化合物，其中所述苯丙氨酸系D-苯丙氨酸残基。
4.如权利要求1的式(I)化合物，其中R2连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表亮氨酸残基。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中R3连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表苏氨酸残基。
6.如权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R4连同其所连接碳之α位的羰基及氮一起代表α,γ-二氨基丁酸残基。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中R5系选自-CH(OH)(CH2)5CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-(CH2)5NH2、-(CH2)7NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2及-(CH2)7OH。
8.如权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中R6系氢或甲基。
9.如权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其中R7系氢或甲基。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中X系-C(O)-。
11.如权利要求1的化合物，其选自：
2-羟基辛酰基多黏菌素B九肽；
2-氨基乙酰基多黏菌素B九肽；
3-氨基丙酰基多黏菌素B九肽；
3-(N,N-二甲基氨基)-丙酰基多黏菌素B九肽；
4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽；
6-氨基己酰基多黏菌素B九肽；
8-羟基辛酰基多黏菌素B九肽；
8-氨基辛酰基多黏菌素B九肽；
3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽；
2-氨基环戊烷羰基多黏菌素B九肽，
3-氨基丙酰基可利斯汀(colistin)(多黏菌素E)九肽，
3-吡咯烷-3-羰基多黏菌素B九肽；
3-氨基-3-环己烷丙酰基多黏菌素B九肽，
5-氨基戊酰基多黏菌素B九肽
羟基乙酰基多黏菌素B九肽
3-羟基辛酰基多黏菌素B九肽
4-(N,N-二甲基氨基)-丁酰基多黏菌素B九肽
7-氨基庚酰基多黏菌素B九肽
4-吗啉基丁酰基多黏菌素B九肽
6-羟基己酰基多黏菌素B九肽
3-羟基丁酰基多黏菌素B九肽
4-(N-甲基氨基)-丁酰基多黏菌素B九肽，
反-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
4-氨基丁酰基多黏菌素E九肽，
2-羟基辛酰基多黏菌素E九肽，
顺-4-氨基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
4-氨基-4-甲基戊酰基多黏菌素B九肽
4-氨基-5-甲基己酰基多黏菌素B九肽
3-(1-吡咯烷-2-基)-丙酰基多黏菌素B九肽
4-氨基戊酰基多黏菌素B九肽
反-4-羟基环己烷羰基多黏菌素B九肽，
3-羟基丙酰基多黏菌素B九肽
(2-羟基-2-环己基)乙酰基多黏菌素B九肽
2-氨基辛酰基多黏菌素B九肽，或
以上的医药上可接受的盐。
12.医药组合物，其包含权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的载体。
13.如权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求12的组合物，其用于治疗。
14.如权利要求13的化合物，其用于治疗细菌感染。
15.如权利要求14的化合物，其中所述细菌系多药耐药性的。
16.如权利要求14或15的化合物，其中所述细菌系革兰氏阴性的。
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