JP2014533678A - ポリミキシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−NHC(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−を表し;そして
R1は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基を表し;
R2は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基を表し;
R3は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基を表し;
R4は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸又はセリン残基を表し;
R5は、C0−12アルキル(C4−6ヘテロシクリル)、又は
C2−12アルキル又はC0−12アルキル(C3−8シクロアルキル)を表し、ここにおいて、アルキル又はシクロアルキルは:
i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
ii)−NR6R7基、或いは
iii)一つの−NR6R7基及び一つ又は二つのヒドロキシル基;
を保有し;
R6は、水素又はC1−4アルキルを表し;そして
R7は、水素又はC1−4アルキルを表し、
R8は、水素又はメチルを表す;]
の化合物、又はこれらの医薬的に受容可能な塩が提供される。
2−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
2−アミノエタノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノプロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−(N,N−ジメチルアミノ)−プロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
4−アミノブタノイルポリミキシンBノナペプチド;
6−アミノヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド;
8−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
8−アミノオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−(N−メチルアミノ)プロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
2−アミノシクロペンタンカルボニルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノプロパノイルコリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチド;
3−ピロリジン−3−カルボニルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノ−3−シクロヘキサンプロパノイル]ポリミキシンBノナペプチド、又は
医薬的に受容可能なこれらの塩;
から選択される。
5−アミノペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
ヒドロキシアセチルポリミキシンBノナペプチド
3−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタノイルポリミキシンBノナペプチド
7−アミノヘプタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−モルホリニルブタノイルポリミキシンBノナペプチド
6−ヒドロキシヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド
3−ヒドロキシブタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−(N−メチルアミノ)−ブタノイルポリミキシンBノナペプチド、
trans−4−アミノシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
4−アミノブタノイルポリミキシンEノナペプチド、
2−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンEノナペプチド、
cis−4−アミノシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
4−アミノ−4−メチルペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
例えば4−(R)−アミノ−5−メチルヘキサノイルポリミキシンBノナペプチドを含む4−アミノ−5−メチルヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド
例えば3−(S)−(1−ピロリジン−2−イル)−プロピオニルポリミキシンBノナペプチドを含む3−(1−ピロリジン−2−イル)−プロピオニルポリミキシンBノナペプチド
例えば4−(S)−アミノペンタノイルポリミキシンBノナペプチドを含む4−アミノペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
trans−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
3−ヒドロキシプロパノイルポリミキシンBノナペプチド
(2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシル)エタノイルポリミキシンBノナペプチド
2−アミノオクタノイルポリミキシンBノナペプチド、又は
医薬的に受容可能なこれらの塩
から選択される。
R1は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基を表し;
R2は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基を表し;
R3は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基を表し;
R4は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸又はセリン残基を表す;]
の化合物又は保護されたその誘導体を、以下の式(III):
R5X1−(L)m (III)
[式中、
R5は、式(I)の化合物のために先に定義され;
X1は、式(II)の化合物とカップリングした後、−NHC(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2に転換されるか、或いは転換されることができる基を表し;そして
Lは、脱離基を表し、
mは、0又は1を表す;]
の化合物又は保護されたその誘導体と反応させ、所望により、式(I)の化合物を得るための脱保護によって追従されることによる、ある種の式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を調製する方法を提供する。
R5−N=C=O (式IIIa)
[式中、R5は、上記で定義されている;]
を使用して合成することができる。
の化合物を使用して、Gallon et al,J.Org.Chem.,2005,70,6960中に記載されているように塩基の存在中で合成することができる。
R5−COOH (IIIc)
[式中、R5は、上記で定義される;]
の化合物を使用して、例えばカップリング剤、例えばHATU、(ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)、HBTU((ヘキサフルオロリン酸2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、又はPYBOP(ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリ−ピロリドノ−ホスホニウム)の存在中で、極性溶媒中の塩基性条件下で調製することができる。
R5−C(=O)H (IIId)
[式中、R5は、本明細書中で先に記載したとおりである;]
のアルデヒドを使用して、例えば還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はポリマー支持シアノ水素化ホウ素の存在中で、溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、DMF中で、March’s Advanced Organic Chemistry,Wiley,2001中に記載されているような条件を使用して調製することができる。
PMBN ポリミキシンBノナペプチド
Thr トレオニン
Ser セリン
DSer D−セリン
Leu ロイシン
Ile イソロイシン
Phe フェニルアラニン
DPhe D−フェニルアラニン
Val バリン
Dab α,γ−ジアミノ酪酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
ポリミキシンB(20g)、固定化パパイン(185ELU/g)、リン酸カリウム緩衝液(25mM;pH7、1.25L)、塩化カリウム(30mM)、EDTA(10mM)及びシステイン(1mM)の混合物を、37℃で穏やかに撹拌しながら18時間インキュベートした。反応の進行を、LC−MSによって、表1に概略示した条件を使用してモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを、10%メタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。ポリミキシンBノナペプチドを、残渣から、C18シリカのSPEによって、0−10%メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を白色の固体として得た。m/z 482、[M+2H]2+。
コリスチン(ポリミキシンE、5g)を、固定化パパイン(185ELU/g)、リン酸カリウム緩衝液(25mM;pH7、1.25L)、塩化カリウム(30mM)、EDTA(10mM)及びシステイン(1mM)と共に37℃で32時間、穏やかに撹拌しながら処理して、コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを生成した。反応の進行を、LC−MSによって中間体1、表1に概略示した条件を使用してモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを10%のメタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを、残渣から、C18シリカ(10g)のSPEによって、0−25%メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を、白色の固体として得た。m/z 465.32[M+2H]2+。
2−ヒドロキシオクタノイル[テトラ−(Boc)]−ポリミキシンBノナペプチド 1.28g、0.85mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(3.9mL、51.02mmol)を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌し、その時間後、LC−MSにより反応の完結を確認した。反応混合物を真空中で濃縮して、[2(R,S)−2−ヒドロキシオクタノイル]ポリミキシンBノナペプチド、トリフルオロ酢酸塩を、無色の油状物(1.3g、93%)として残した。TCL、Rf基線(ジクロロメタン中の10%メタノール)。m/z 1104.8、[M+H]+。
実施例15−35の更なる化合物を、上記実施例1及び2のために記載した調製の方法を使用して調製した。従って、ポリミキシンBノナペプチドのN末端に置換基を有する化合物は、テトラ−(Boc)ポリミキシンBノナペプチド(中間体2)及び適当なカルボン酸から、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばDIPEA)(実施例1aに記載したように)の存在中で調製され、酸(例えばTFA)(実施例1aに記載したように)による処理、及び適当な仕上げ(実施例2に記載したように)により追従された。同様に、ポリミキシンEノナペプチドのN末端に置換基を有する化合物は、テトラ−(Boc)コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチド(中間体4)及び適当なカルボン酸から、カップリング剤(例えばHATU)及び塩基(例えばDIPEA)(実施例1bに記載したように)の存在中で調製され、酸(例えばTFA)(実施例1bに記載したように)による処理、及び硫酸塩への転換(実施例2に記載したように)により追従された。
化合物の力価及び薬効範囲を評価するために、四つのグラム陰性病原体、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae及びAcinetobacter baumanniiのそれぞれ四つの株に対して感受性試験を行った。
表4Aは、更なる実施例15ないし35並びに実施例2、6及び14の化合物に対して得られたMIC値を示す。データは、異なったバッチのカチオン調整ミューラ−ヒントンブロスを使用したことを除き、表4と同様な条件下で得られた。これらの化合物のMIC値を、ポリミキシンB、コリスチン硫酸塩、CB−182,804及びNAB739(TFA塩として)に対して得られた値と比較した。CB−182,804は、N−末端にアリール尿素置換基を持つポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンB(WO2010/075416中の化合物5、37ページ参照)より低い毒性を有すると主張されている。NAB739は、Vaara等によって先に記載されている。
本発明の8種の化合物(実施例2、4、5、6、7、8、10、及び11)のin vivoの効力を、E.coliのマウスの大腿部感染症モデルで評価した。結果を表5に要約する。
実施例14の化合物のin vivoの効力を、上記の実施例に記載した方法を使用するE.coliのマウスの大腿部感染症モデルで評価した。結果をポリミキシンBと比較して表5Aに要約する。
先に記載したものと同じ方法を使用して、本発明の三つの化合物(実施例2、6、及び14)のin vivoの効力を、Klebsiella pneumoniaeATCC10031のマウス大腿部感染症モデルで、比較物質としてコリスチン(ポリミキシンE)を使用して評価した。結果を表5Bに要約する。10mg/kg/日における化合物2、6及び14は、コリスチンのそれに匹敵する、細菌計数において概略2log10の減少を伴う効力を示した。
本発明の三つの化合物(実施例2、4及び6)及びポリミキシンBの薬物動態及び尿排出を、ラットで評価した。
移動相A: 水+0.15%TFA又は0.1%ギ酸
移動相B: アセトニトリル+0.15%TFA又は0.1%ギ酸
流量: 0.5mL/分
勾配:
時間 0分 95%A 5%B
時間1.20分 5%A 95%B
時間1.50分 5%A 95%B
時間1.51分 95%A 5%B
時間3.00分 95%A 5%B
サイクル時間 4.5分
注入体積: 20μL。
化合物の腎細胞毒性を、正常なヒトの腎臓から誘導される固定化された近位尿細管細胞系のHK−2細胞系を使用するin vitroアッセイで評価した。化合物の毒性を説明するための終点は、細胞の代謝活性と相関するレサズリンの減少であった。
更なる実施例化合物の腎細胞毒性を、上記の実施例中に記載したようなHK−2細胞を使用するin vitroアッセイで評価した。これらの化合物に対するIC50値を以下の表7Aに示す。比較のために、コリスチン、並びにCB182,804(WO2010/075416の化合物5)及びNAB739の腎細胞毒性も更に評価した。
ポリミキシンの腎毒性のモデル(Yousef et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,2011,55(9):4044−4049から適合)をラット中に確立した。実施例2、6、及び14の化合物をモデル中で試験し、そしてコリスチン(その硫酸塩の形態で)と比較した。1週間の順化後、オスのSprague−Dawleyラットを、頸静脈カニューレで外科的に準備し、そして必要に応じて、前もって指定された収容ケージ又は代謝ケージのいずれかに別個に収容した。コリスチン及び実施例の化合物を、生理食塩水中で調製した。化合物を、7時間間隔で一日2回、頸静脈カニューレを経由して導入した。それぞれの投与量を、3日間で最大投与量まで徐々に増加し、次いでこれを研究の終了まで投与した。24時間の尿収集(氷上)を、投与前、並びに4及び7日目に行った。投与計画を以下の表8に記載する。
Claims (16)
- 以下の式(I):
Xは、−NHC(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−を表し;そして
R1は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基を表し;
R2は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基を表し;
R3は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基を表し;
R4は、カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸又はセリン残基を表し;
R5は、C0−12アルキル(C4−6ヘテロシクリル)、又は
C2−12アルキル又はC0−12アルキル(C3−8シクロアルキル)を表し、ここにおいて、アルキル又はシクロアルキルは:
i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
ii)−NR6R7基、或いは
iii)一つの−NR6R7基及び一つ又は二つのヒドロキシル基、
を保有し;
R6は、水素又はC1−4アルキルを表し;そして
R7は、水素又はC1−4アルキルを表し、
R8は、水素又はメチルを表す;]
の化合物、又はこれらの医薬的に受容可能な塩。 - カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒のR1が、フェニルアラニン残基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 前記フェニルアラニンが、D−フェニルアラニン残基である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒のR2が、ロイシン残基を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒のR3が、トレオニン残基を表す、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- カルボニル基及びそれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒のR4が、α,γ−ジアミノ酪酸残基を表す、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5が、−CH(OH)(CH2)5CH3、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−(CH2)5NH2、−(CH2)7NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2N(CH3)2、及び−(CH2)7OHから選択される、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R6が、水素又はメチルである、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R7が、水素又はメチルである、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Xが、−C(O)−である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
- 2−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
2−アミノエタノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノプロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−(N,N−ジメチルアミノ)−プロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
4−アミノブタノイルポリミキシンBノナペプチド;
6−アミノヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド;
8−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
8−アミノオクタノイルポリミキシンBノナペプチド;
3−(N−メチルアミノ)プロパノイルポリミキシンBノナペプチド;
2−アミノシクロペンタンカルボニルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノプロパノイルコリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチド;
3−ピロリジン−3−カルボニルポリミキシンBノナペプチド;
3−アミノ−3−シクロヘキサンプロパノイルポリミキシンBノナペプチド、
5−アミノペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
ヒドロキシアセチルポリミキシンBノナペプチド
3−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−(N,N−ジメチルアミノ)−ブタノイルポリミキシンBノナペプチド
7−アミノヘプタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−モルホリニルブタノイルポリミキシンBノナペプチド
6−ヒドロキシヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド
3−ヒドロキシブタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−(N−メチルアミノ)−ブタノイルポリミキシンBノナペプチド、
trans−4−アミノシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
4−アミノブタノイルポリミキシンEノナペプチド、
2−ヒドロキシオクタノイルポリミキシンEノナペプチド、
cis−4−アミノシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
4−アミノ−4−メチルペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
4−アミノ−5−メチルヘキサノイルポリミキシンBノナペプチド
3−(1−ピロリジン−2−イル)−プロピオニルポリミキシンBノナペプチド
4−アミノペンタノイルポリミキシンBノナペプチド
trans−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニルポリミキシンBノナペプチド、
3−ヒドロキシプロパノイルポリミキシンBノナペプチド
(2−ヒドロキシ−2−シクロヘキシル)エタノイルポリミキシンBノナペプチド
2−アミノオクタノイルポリミキシンBノナペプチド、又は
医薬的に受容可能なこれらの塩;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項12に記載の組成物。
- 細菌性感染症の治療において使用するための、請求項13に記載の化合物。
- 前記細菌が多剤耐性である、請求項14に記載の化合物。
- 前記細菌が、グラム陰性である、請求項14又は15のいずれか1項に記載の化合物。
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