JP2003505399A - プソイドマイシンのアミドおよびエステルアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、天然に存在するか、または半合成であるプソイドマイシン化合物のアスパラギン酸および／またはヒドロキシアスパラギン酸単位の酸修飾、並びに真菌活性に対する処置方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、プソイドマイシン化合物、特に酸修飾で半合成のプソイドマイシン
化合物に関する。

【０００２】 （背景技術） プソイドマイシンは、プソイドモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｓｙｒｉｎｇａｅ）（植物に関連する細菌）の液体培養物から単離された天然
物であって、抗真菌活性を有することが分かっている（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎ，Ｌ．らによる「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎｓ，ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｎｏ
ｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇ
ａｅ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｆｕｎ
ｇａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１３７
（１２），２８５７−６５（１９９１）、並びに米国特許第５，５７６，２９８
号および５，８３７，６８５号を参照）。これまでに記載されているＰ．シリン
ガエ由来の抗真菌剤（例えば、シリンゴマイシン、シリンゴトキシンおよびシリ
ンゴスタチン）と違って、プソイドマイシンＡ−Ｃはヒドロキシアスパラギン酸
、アスパラギン酸、セリン、デヒドロアミノ酪酸、リシンおよびジアミノ酪酸を
含む。

【０００３】 プソイドマイシンＡ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＣおよびＣ’のペプチド部分は、末端
カルボキシル基がＮ−末端ＳｅｒのＯＨ基上で閉環してマクロサイクルを形成し
ている、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｄａｂ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｄａｂ−Ｌ−
ａＴｈｒ−Ｚ−Ｄｈｂ−Ｌ−Ａｓｐ（３−ＯＨ）−Ｌ−Ｔｈｒ（４−Ｃｌ）に対
応している。該アナログはＮ−アシル側鎖によって区別され、すなわちプソイド
マイシンＡは３，４−ジヒドロキシテトラデコノイルによって、プソイドマイシ
ンＡ’は３，４−ジヒドロキシペンタデカノイルによって、プソイドマイシンＢ
は３−ヒドロキシテトラデカノイルによって、プソイドマイシンＢ’は３−ヒド
ロキシドデカノイルによって、プソイドマイシンＣは３，４−ジヒドロキシヘキ
サデカノイルによって、そしてプソイドマイシンＣ’は３−ヒドロキシヘキサデ
カノイルによってＮ−アシル化されている（すなわち、Ｂａｌｌｉｏ，Ａ．らに
よる「Ｎｏｖｅｌ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｌｉｐｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅｓ
ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ：ｔｈｅ ｐｓｅｕｄ
ｏｍｙｃｉｎｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５５（１）；９６−１００（
１９９４）およびＣｏｉｒｏ，Ｖ．Ｍ．らによる「Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏｎｆ
ｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ
ＭＳＵ １６Ｈ ｐｈｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｉｐｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ
Ｐｓｅｕｄｏｍｙｓｉｎ Ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｕｔｅ
ｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｏｍｅｔｒ
ｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｆｒｏｍ ＮＭＲ ｄａ
ｔａ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５７（２）、４４９−４５６（１９
９８）を参照。

【０００４】 プソイドマイシンはある有害な生物学的な影響を有していることが知られてい
る。例えば、プソイドマイシンを静脈内注射した時に、静脈の内皮の破壊、組織
の破壊、炎症および宿主の組織に対する局所的な毒性が観察される。プソイドマ
イシンは抗真菌活性であって、且つ比較的に未調査の化学であることが分かって
いるので、有害な副作用が少ない抗真菌剤として有用となり得る他の可能性のあ
る化合物についてこの種類の化合物を調査する必要がある。

【０００５】 （本発明の概要） 本発明は、抗真菌剤として有用であるかまたは抗真菌剤の設計において有用で
ある、以下の構造式によって示されるプソイドマイシン化合物、並びにその医薬
的に許容し得る塩および溶媒和物を提供する。

【化３７】 ［式中、 Ｒは、式：

【化３８】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
ある） であるか； Ｒは、式：

【化３９】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式：

【化４０】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
、２または３である） であるか； Ｒは、式：

【化４１】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式：

【化４２】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して−ＮＨ_２または−ＮＨ_ｐ−Ｐｇであって、ｐは０または１であ
る。 Ｒ^２およびＲ^３は独立して、−ＯＲ^２ａまたは−Ｎ（Ｒ^２ｂ）（Ｒ^２ｃ）であ
って、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｉ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デシルなど）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチ
ル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ハロアルキル（例えば、Ｃ
Ｆ_３ＣＨ_２−）、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ _１０ ）アルキル（例えば、メトキシエチル）、アリル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル
、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（Ｃ_１ 〜Ｃ_１０）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例えば、ベンジル）
、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例えば、３−ピリジルメチル、４
−ピリジルメチル）またはシクロヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例
えば、Ｎ−テトラヒドロ−１，４−オキサジニルエチルおよびＮ−ピペラジニル
エチル）であるか、または Ｒ^２ｂはアミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基（例えば、−Ｃ
Ｈ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＯ_２ ＣＨ_３）ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＯ _２ ＣＨ_３）ＣＨ_２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ ＳＨ、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ _３ ）ＣＨ_２（４−または５−イミダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨ_２など）である。そ
して、 Ｒ^２ｃは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 但し、Ｒ^２およびＲ^３が共に−ＯＨであることはない］

【０００６】 本発明の別の実施態様においては、上で示す構造式Ｉ（ここで、Ｒ^２およびＲ ^３ は−ＯＲ^２ａで示され、Ｒ^２ａはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）を有するプソイ
ドマイシン化合物のプロドラッグを提供する。

【０００７】 本発明の更に別の実施態様においては、プソイドマイシン化合物の３−アミド
誘導体を提供するが、該化合物は工程：（ｉ）上記の構造式（ここで、Ｒ^１は−
ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３は共に−ＯＨである）を有する化合物を得て；（
ｉｉ）２，４および５位のアミノ基であるＲ^１をアミノ保護基で保護し；（ｉｉ
ｉ）カップリング剤として、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートを用いて３位のアミ
ド連結基を形成し；そして、（ｉｖ）アミノ保護基を除去することによって製造
する。８−アミド誘導体をも提供するが、該誘導体は、カップリング剤としてベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフル
オロホスフェートを使用することを除く、上記の工程を用いて製造する。

【０００８】 本発明の別の実施態様においては、上記の構造式Ｉで示すプソイドマイシン化
合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬製剤を提供する。

【０００９】 本発明の更なる別の実施態様においては、抗真菌感染の処置が必要な動物にお
ける該感染の処置法を提供するが、該方法は該動物に上記のプソイドマイシン化
合物を投与することを含む。

【００１０】定義 本明細書で使用する用語「アルキル」とは、特に指示しなければ、１〜３０の
炭素数を含有する一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。該アルカン基
は直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝（例えば、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなど）、環状（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど）、または多環（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピ
ロ［２．２］ペンタンなど）であり得る。該アルカン基は置換されていたり、ま
たは無置換であり得る。同様に、アルコキシ、アルカノイル、またはアルカノエ
ート基のアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。

【００１１】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非環式
の炭化水素を意味する。該アルケン基は直鎖、分枝、環状または多環であり得る
。該アルケン基は置換されていたり、または無置換であり得る。アルケンオキシ
、アルケノイルまたはアルケノエート基のアルケニル部分は、上記と同じ定義を
有する。

【００１２】 用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む非環式
の炭化水素を意味する。該アルキン基は直鎖または分枝であり得る。該アルキン
基は置換されていたり、または無置換であり得る。アルキノキシ、アルキノイル
またはアルケノエート基のアルキニル部分は、上記と同じ定義を有する。

【００１３】 用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、
ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族分子を意味す
る。該アリール基は置換されていたり、または無置換であり得る。

【００１４】 用語「ヘテロアリール」とは、芳香環式中に少なくとも１つのヘテロ原子を含
有する芳香族分子（例えば、ピロール、ピリジン、インドール、チオフェン、フ
ラン、ベンゾフラン、イミダゾール、オキサジン、ピリミジン、プリン、ベンゾ
イミダゾール、キノリンなど）を意味する。該芳香族分子は、単環式または縮合
環式からなり得る。該ヘテロアリール基は置換されていたり、または無置換であ
り得る。

【００１５】 「ＮＨ_ｐ−Ｐｇ」および「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基を反応
させる間に、アミノ官能基を遮断するか、または保護するのに一般的に使用する
アミノ基の置換基を意味する。ｐが０である場合には、アミノ保護基はその基が
結合している窒素原子と一緒になって環状イミド（例えば、フタルイミドおよび
テトラクロロフタルイミド）を形成する。ｐが１である場合には、該保護基はそ
の基が結合している窒素原子と一緒になってカルバメート（例えば、メチル、エ
チルおよび９−フルオレニルメチルのカルバメート）またはアミド（例えば、Ｎ
−ホルミルおよびＮ−アセチルアミド）を形成することができる。

【００１６】 有機化学の分野において、特に有機生物化学の分野において、化合物の有意な
置換は許容されるか、または有用でさえあることは広く理解されている。本発明
において、例えば置換基としての用語「アルキル基」とは、典型的なアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ス
テアリルなど）を許容する。用語「基」は具体的に構想することができ、当該分
野で一般的であるアルキル上の置換基としては例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、
アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カルバメートなどが許容されるが、
併せて無置換のアルキル部分を含む。しかしながら、化合物の薬理学的な性質に
有害な影響を及ぼさず、または薬物の使用を有害に妨害しないように、置換基を
選択するべきであることは、当該分野の当業者によって通常理解されている。上
で定義するいずれかの基の適当な置換基としては、例えばアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、４
級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアル
キルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒド
ラジノ、グアニルおよびそれらの組合せを含む。

【００１７】 用語「溶媒和物」とは、１つ以上の溶質分子（例えば、構造式Ｉの化合物）と
一緒に１つ以上の医薬的な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を含む凝集物を
意味する。

【００１８】 用語「医薬的に許容し得る塩」とは、投与する用量ではレシピエントにとって
実質的に無毒である、構造式Ｉで示される化合物の有機または無機塩を意味する
。

【００１９】 用語「プロドラッグ」とは、体内の代謝反応による変換（すなわち、生体内変
換）によって薬理学的な作用を引き起こす１群のドラッグを意味する。本発明に
おいて、プソイドマイシンプロドラッグ化合物は、血漿中のエステラーゼによっ
て切断されて活性な薬物を与え得るエステル官能基を含む。

【００２０】 用語「動物」とは、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ
）、食料源の動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼鳥類）、動物園の動物
、海洋動物、鳥類および他の同様な動物種を意味する。

【００２１】 （発明の詳細な記載） 出願人は、プソイドマイシンの天然物または半合成誘導体のヒドロキシアスパ
ラギン酸および／またはアスパラギン酸単位に結合した酸官能基の修飾により、
新規な化合物がＣ．アルビカンス（albican）、Ｃ．ネオフォルマンスおよびＡ
．フミガーツスに対して活性であり得ることを示唆するインビトロでの証拠を有
する化合物を提供することを発見した。いくつかのビスエステルはプロドラッグ
として作用し、従ってこれらのある化合物はインビトロ活性が低下するが、イン
ビボ効力を示すことが分かった。

【００２２】 以下の反応式Ｉは、天然に存在するプシドマイシンのいずれかまたはそのＮ−
アシル修飾した誘導体から化合物Ｉを製造するための一般的な方法について例示
する。一般的に、化合物Ｉを製造するには３つの製造工程：（１）選択的なアミ
ノ保護：（２）適当なアルコールまたはアミンと縮合させてそれぞれエステルま
たはアミドを得ること；（３）該アミノ保護基の脱保護を使用する。

【化４３】

【００２３】 ２，４および５位の残基のペンダントなアミノ基は、アミノ保護について当該
分野の当業者にとって知られているいずれかの標準的な方法を用いて保護するこ
とができる。誘導化されたアミノ基が中間体分子の他の位置での続く反応条件に
対して安定であり、且つ該保護基をいずれかの他のアミノ保護基を含む分子の残
り部分を破壊することなく、適当な時点で選択的に除去することができる限り、
使用するアミノ保護基の正確な族および種類は重要ではない。好ましいアミノ保
護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル、フ
タルイミドおよびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。アリルオキシカ
ルボニル（Ａｌｌｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）が最も好ま
しい。適当な保護基についての更なる例については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる
「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（２版、１
９９１）の７章に記載されている。

【００２４】 エステル基の生成は、当該分野の当業者にとってよく知られた標準的なエステ
ル化方法を用いて達成することができる。酸性条件でのエステル化は、典型的に
プソイドマイシン化合物をプロトン性の酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）の存
在下、適当なアルコール中に溶解するかまたは懸濁することを含む。塩基性条件
下では、該プソイドマイシン化合物を通常、弱塩基（例えば、無水条件下での炭
酸水素ナトリウム）の存在下で、適当なアルキルハライドを用いて反応させる。

【００２５】 アミド基の生成は、当該分野の当業者にとってよく知られた標準的なアミド化
法を用いて達成することができる。しかしながら、カップリング剤を選択するこ
とにより、酸基の選択的な修飾を得る。例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ
）をカップリン剤として使用することにより、残基８位での純粋なモノアミドお
よび（場合により）純粋なビスアミドを同時に単離することができる。一方で、
ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロボ
レート（ＨＢＴＵ）などのカップリング剤を使用することにより、３位残基での
モノアミドの形成が有利である。

【００２６】 出願人はまた、バルキーなアミンを添加することにより、３位残基でのモノア
ミドの比率が増大することをも発見した。８位残基に対する３位残基でのアミド
化の比率は約１：１〜約６：１にまで増大し、且つビスアミドの量はバルキーな
アミンを添加することによって減少した。用語「バルキーなアミン」とは、窒素
原子上に多数でおよび／または大きい置換基を有するアミンを意味する。反応条
件と適合し得るいずれかの３級アミンを使用することができる。好ましいバルキ
ーなアミンとしては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）
およびＮ−エチルジシクロヘキシルアミンを含む。添加するバルキーなアミンの
量は通常、約１〜１０当量であり、約３〜８当量が好ましく、５〜６当量がより
好ましい。該反応は通常、室温（２５℃）から約−２０℃の温度で行なう。しか
しながら、出願人はより低い温度（約０℃〜約−２０℃）が３位残基でのモノア
ミドの形成をより増大させることを発見した。８位の残基に対する３位の残基で
のアミド化の比率は、バルキーなアミンを添加し、且つ反応の温度を低下させる
ことによって、２０：１と同等にまで増大した。しかしながら、当該分野の当業
者にとって、より低い温度の限界は反応成分の溶解度に依存することは理解され
るであろう。

【００２７】 酸基を修飾した後、アミノ保護基（２、４および５位）を、使用する具体的な
保護基に適当な標準的な方法を用いて除去することができる。例えば、ＣＢＺ基
を水素添加触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素添加反応によって除
去する。アミノ保護基がアリルオキシカルボニルである場合には、該保護基をト
リブチルスズヒドリドおよびトリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドを用
いて除去することができる。この特定の保護／脱保護のスキームは、プソイドマ
イシン構造のＺ−Ｄｈｂ単位のビニル基を水素添加する能力を低下させる利点を
有する。

【００２８】 上述した通り、プソイドマイシンはプソイドモナス・シリンガエ・バクテリア
から単離される天然物であり、これはラクトン結合によって閉環した環状のペプ
チド部分を含み、異常アミノ酸４−クロロトレオニン（ＣｌＴｈｒ）、３−ヒド
ロキシアスパラギン酸（ＨＯＡｓｐ）、２，３−デヒドロ−２−アミノ酪酸（Ｄ
ｈｂ）および２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）を含有するリポデプシノナペプチ
ドを特徴とする。様々な菌株のＰ．シリンガエを増殖させて異なるプソイドマイ
シンアナログ（Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＣおよびＣ’）を得る方法を以下に記載す
るが、より詳細にはＰＣＴ特許出願番号、ＰＣＴ／ＵＳ００／０８７２８（これ
はＨｉｌｔｏｎらにより、２０００年４月１４日に出願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｙｃｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｓｙｒｉ
ｎｇａｅ」；これは本明細書の一部を構成する）；ＰＣＴ特許出願番号、ＰＣＴ
／ＵＳ００／０８７２７（これは、Ｋｕｌａｎｔｈａｉｖｅｌらにより、２００
０年４月１４日に出願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ」；これは本明細書の一部を構成する）；および米国特許第５，
５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号（これらは本明細書の一部を構
成する）に記載されている。

【００２９】 １つ以上のプソイドマイシンを産生するＰ．シリンガエの単離菌株については
当該分野でよく知られている。野生型菌株ＭＳＵ１７４、およびトランスポゾン
突然変異によって生成したこの菌株の変異体であるＭＳＵ１６Ｈについては、米
国特許第５，５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号；Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎらによる「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎｓ，ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ
ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｐｅｓｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ
ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ
ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１３７、２８
５７−２８６５（１９９１）；およびＬａｍｂらによる「Ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ
ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔａｇｇｉｎｇ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃ
ｅｎｔ ｐｅｕｄｏｍｏｎａｓ：Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｄｕｔｃｈ
ｅｌｍ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，
８４，６４４７−６４５１（１９８７）に記載されている。

【００３０】 １つ以上のプソイドマイシンの産生に適当なＰ．シリンガエの菌株を植物（例
えば、大麦、カンキツ属およびライラック）を含む環境的な供給源、並びに土、
水、空気および埃などの供給源から単離することができる。好ましい菌株は植物
から単離する。環境的な供給源から単離するＰ．シリンガエの菌株を野生型と呼
ぶことができる。本明細書で使用する「野生型」とは、Ｐ．シリンガエの正常な
個体群（例えば、天然において見られ、且つ実験室での操作によって産生しない
Ｐ．シリンガエの菌株または単離物）において天然に存在する優勢な遺伝子型を
意味する。ほとんどの生物体と同様に、使用するプソイドマイシン産生の培養物
（ＭＳＵ１７４、ＭＳＵ１６Ｈ、ＭＳＵ２０６、２５−Ｂ１および７Ｈ９−１な
どのＰ．シリンガエ菌株）の性質は変異し易い。従って、これら菌株の後代（例
えば、組換え体、突然変異体および変異体）を当該分野で知られている方法によ
って得ることができる。

【００３１】 Ｐ．シリンガエＭＳＵ１６Ｈは、アメリカンタイプカルチャーコレクション（
Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，米国；寄託番号Ａ
ＴＣＣ６７０２８号）から公然と入手することができる。Ｐ．シリンガエ菌株２
５−Ｂ１、７Ｈ９−１および６７Ｈ１はアメリカンタイプカルチャーコレクショ
ンに２０００年３月２３日に寄託されており、これらは以下の寄託番号： ２５−Ｂ１（寄託番号ＰＴＡ−１６２２）、 ７Ｈ９−１（寄託番号ＰＴＡ−１６２３）、 ６７ Ｈ１（寄託番号ＰＴＡ−１６２１） が与えられている。

【００３２】 Ｐ．シリンガエの突然変異菌株もまた、１つ以上のプソイドマイシンの産生に
適当である。本明細書で使用する「突然変異体」とは、菌株の表現型における突
然の遺伝子変化を意味し、これは自然発生であるか、または公知の変異誘発物質
によって誘発され得る。該変異誘発物質としては、放射（例えば、紫外放射また
はｘ−線）、化学的変異誘発物質（例えば、メタンスルホン酸エチル（ＥＭＳ）
、ジエポキシオクタン、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ’−ニトロソグアニン（Ｎ
ＴＧ）および亜硝酸）、部位特異的突然変異誘発およびトランスポゾン媒介の突
然変異誘発を挙げられる。Ｐ．シリンガエにおけるプソイドマイシン産生の突然
変異体は、１つ以上のプソイドマイシンを過剰産生したり、他のプソイドマイシ
ンより過剰に１つのプソイドマイシン（例えば、プソイドマイシンＢ）を産生し
たり、または有利な増殖条件下で１つ以上のプソイドマイシンを産生するような
突然変異体を得るのに有効な量の変異誘発物質を用いて、該細菌を処理すること
によって得ることができる。使用すべき変異誘発物質の種類および量は変えるこ
とはできるが、好ましい方法はＮＴＧを１〜１００μｇ／ｍＬに及ぶレベルまで
連続希釈することである。好ましい突然変異体は、プソイドマイシンＢを過剰産
生し、且つ最小規定（defined）培地で増殖するものである。

【００３３】 Ｐ．シリンガエの環境単離物、突然変異菌株および他の所望する菌株を、増殖
習性における望む形質、増殖培地栄養源、炭素源、増殖条件、必須アミノ酸など
について選択することができる。Ｐ．シリンガエにおけるプソイドマイシン産生
の菌株は、最小規定培地（例えば、Ｎ２１培地）での増殖のために、および／ま
たは１つ以上のプソイドマイシンを約１０μｇ／ｍＬより大きいレベルで産生さ
せるために選別することが好ましい。好ましい菌株は、３つもしくはそれより少
ないアミノ酸、および場合により脂質、ポテト産物もしくはそれらの組み合わせ
を含む培地で増殖させた場合に、１つ以上のプソイドマイシンを産生するという
特徴を示す。

【００３４】 当該分野で知られた方法を用いて、Ｐ．シリンガエ菌株を形質転換することに
よって、組換え菌株を開発することができる。組換えＤＮＡ技術を使用すること
によって、Ｐ．シリンガエ菌株を形質転換して、これらの菌株が産生する抗生物
質に加えて多数の遺伝子産物を発現することができる。例えば、内因性プソイド
マイシンの生合成遺伝子の多重コピーを導入するために該菌株を改良して、より
高収率のプソイドマイシンを得ることができる。

【００３５】 Ｐ．シリンガエの野生型または突然変異菌株から１つ以上のプソイドマイシン
を得るために、生物体を栄養培地水溶液（これは、有効な量の３つまたはそれよ
り少ないアミノ酸を含有しており、該アミノ酸はグルタミン酸、グリシン、ヒス
チジンまたはそれらの組合せであることが好ましい）中で撹拌しながら培養する
。別法として、グリシンを１つ以上のポテト産物および脂質と混合する。培養は
、Ｐ．シリンガエの増殖および目的のプソイドマイシンの産生に有効な条件下で
行なう。有効な条件とは、温度が約２２℃〜約２７℃で、且つ期間が約３６時間
〜約９６時間であることを含む。Ｐ．シリンガエの培養の間に、培地中の酸素濃
度を制御することは、プソイドマイシンの産生にとって有利である。酸素レベル
は約５〜約５０％の飽和を保つことが好ましく、約３０％の飽和であることがよ
り好ましい。空気、純粋な酸素または酸素含有のガス混合物をスパージングする
ことにより、培地中の酸素濃度を調節することができる。

【００３６】 ｐ．シリンガエの培養の間、培地のｐＨを制御することも有利となる。プソイ
ドマイシンは、塩基性のｐＨで不安定であり、該培地のｐＨが約１２時間以上に
わたって約６である場合には、有意な分解が起こり得る。培地のｐＨは６〜４を
保つことが好ましい。バッチ培地で増殖させた場合には、Ｐ．シリンガエは１つ
以上のプソイドマイシンを産生することができる。しかしながら、グルコースの
フィードバスまたは半連続的なフィード、および場合によりｐＨをコントロール
するための酸または塩基（例えば、水酸化アンモニウム）により、産生が増大す
る。グルコースおよび水酸化アンモニウムを自動的にフィードする連続培養法を
用いることによって、プソイドマイシンの産生を更に増大させることができる。

【００３７】 Ｐ．シリンガエ菌株の選択は、得られるプソイドマイシンの量および分布に影
響を及ぼし得る。例えば、ＭＳＵ１６Ｈおよび６７Ｈ１菌株は各々、優先的にプ
ソイドマイシンＡを産生するが、プソイドマイシンＢおよびＣをも典型的に４：
２：１の割合で産生する。菌株６７Ｈ１は、典型的にＭＳＵ１６Ｈ菌株によって
産生するよりも約３〜５倍以上のレベルでプソイドマイシンを与える。ＭＳＵ１
６Ｈおよび６７Ｈ１菌株と比較して、２５−Ｂ１菌株はより多くのプソイドマイ
シンＢおよびより少ないプソイドマイシンＣを産生する。７Ｈ９−１菌株は、プ
ソイドマイシンＢを優位に産生し、且つ他の菌株よりも多量のプソイドマイシン
Ｂを産生する点で区別される。例えば、この菌株はプソイドマイシンＡまたはＣ
のどちらかの少なくとも１０倍以上の過剰量でプソイドマイシンＢを産生するこ
とができる。

【００３８】 プソイドマイシン、プソイドマイシン中間体およびそれらの混合物の各々を、
当該分野の当業者にとって公知である多数の方法のいずれかによって検出し、測
定し、単離しおよび／または精製することができる。例えば、ブロスまたは単離
物もしくは精製した組成物中でのプソイドマイシン活性のレベルを真菌（例えば
、カンジダ）についての抗真菌作用によって測定することができ、且つ高速液体
クロマトグラフィーによって単離し、精製することができる。

【００３９】 別法として、該アミドまたはエステル誘導体を、Ｎ−アシル半合成化合物から
生成することができる。半合成プソイドマイシン化合物を、Ｌ−セリン単位での
Ｎ−アシル基を交換することによって製造することができる。様々なＮ−アシル
誘導体の例については、ＰＣＴ特許出願番号 （Ｂｅｌｖｏらによる同日出
願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎ Ｎ−Ａｃｙｌ Ｓｉｄｅ−Ｃｈａｉｎ
Ａｎａｌｏｇｓ」、これは本明細書の一部を構成する）に記載されている。一般
的に、以下の４つの製造工程を使用して、天然に存在するプソイドマイシン化合
物から半合成化合物を製造することができる。該工程とは、（１）選択的なアミ
ノ保護；（２）Ｎ−アシル側鎖の化学的なまたは酵素的な脱アシル化；（３）異
なる側鎖についての再アシル化；および（４）該アミノ基の脱保護である。アミ
ノ基を脱保護する前に、アスパラギン酸および／またはヒドロキシアスパラギン
酸単位を修飾することができる。

【００４０】 γまたはδ位のヒドロキシル化された側鎖を有するＮ−アシル基（例えば、３
，４−ジヒドロキシテトラデカノエート）の脱アシル化は、アミノで保護したプ
ソイドマイシン化合物を水性溶媒中で酸を用いて処理することによって達成する
ことができる。適当な酸としては酢酸およびトリフルオロ酢酸を含む。好ましい
酸はトリフルオロ酢酸である。トリフルオロ酢酸を使用する場合には、反応を室
温でまたは室温近くで行なうことができる。しかしながら、酢酸を使用する場合
には、反応は通常約４０℃で行なう。適当な水性の溶媒系としては、アセトニト
リル、水およびそれらの混合物を含む。有機溶媒は反応を促進することができる
が、しかしながら、有機溶媒の添加により、他の副生成物が誘導され得る。側鎖
上にδまたはγヒドロキシ基を有しないプソイドマイシン化合物（例えば、プソ
イドマイシンＢおよびＣ’）を、酵素学的に脱アシル化することができる。適当
なデアシラーゼ酵素としては、ポリミキシンアシラーゼ（これは、粗１６４−１
６０８１脂肪酸アシラーゼまたは純粋な１６４−１６０９１脂肪酸アシラーゼで
あって、これらは和光純薬から入手可能である）またはＥＣＢデアシラーゼを含
む。該酵素学的な脱アシル化は、当該分野における当業者にとってよく知られる
標準的な脱アシル化法を用いて達成することができる。例えば、ポリミキシンア
シラーゼを用いる一般的な方法については、Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．らによるＡｒｇ ｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ，５３，３２４５（１９８９）およびＫｉｍｕｒａ
，Ｙ．らによるＡｒｇｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，４９７（１９８９）
において知ることができる。

【００４１】 脱アシル化産物（これは、プソイドマイシン骨格としても知られる）を、カル
ボニル活性化剤の存在下で目的のアシル基に対応する酸を用いて再アシル化する
。「カルボニル活性化基」とは、カルボニル上での求核付加反応を促進するカル
ボニルの置換基を意味する。適当な活性化置換基とは、カルボニル上で実効電子
吸引効果を有する置換基である。該基としては、例えばアルコキシ、アリールオ
キシ、含窒素芳香族性ヘテロ環またはアミノ基（例えば、オキシベンゾトリアゾ
ール、イミダゾリル、ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−オキシ
スクシンイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルイソウレア−Ｏ−イルおよびＮ−
ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアミノ）；アセテート；ホルメート；スルホネート（
例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよ
びｐ−トリルスルホネート）；およびハライド（例えば、クロリド、ブロミドお
よびヨード）を含むが、これらに限定されない。

【００４２】 多数の酸をアシル化工程において使用することができる。適当な酸としては、
１つ以上のペンダントなアリール、アルキル、アミノ（これは、１級、２級およ
び３級のアミンを含む）、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミド基を含有する脂
肪族酸；脂肪族鎖中に窒素または酸素を含有する脂肪族酸；アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシおよび／またはアルキルアミノ基によって置換された芳香族酸；
並びにアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルキルアミノ基によ
って置換された芳香族酸を含む。

【００４３】 別法として、固相合成（ここで、ヒドロキシベンゾトリアゾール樹脂（ＨＯＢ
ｔ−樹脂）はアシル化反応におけるカップリング剤として機能する）を使用する
ことができる。

【００４４】 次いで、該保護したＮ−アシル半合成化合物の酸修飾は、Ｎ−アシル修飾した
半合成プソイドマイシン化合物のアスパラギン酸またはヒドロキシアスパラギン
酸ペプチド単位に結合したペンダントなカルボキシル基の少なくとも１つを反応
させることによって達成されて、目的のアミドまたはエステル結合基を得る。次
いで、該保護基を上記の通りに除去する。

【００４５】 プソイドマイシン化合物を単離して、そのままでまたはその医薬的に許容し得
る塩もしくは溶媒和物の形態で使用することができる。用語「医薬的に許容し得
る塩」とは、無機酸および有機酸から誘導される無毒の酸付加塩を意味する。適
当な塩誘導体としては、ハライド、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、リン酸塩、リ
ン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、アルカン酸塩、
シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン酸塩、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸
塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩などを含む。

【００４６】 用語「溶媒和物」とは、１つ以上の溶質分子（すなわち、プソイドマイシン化
合物）と一緒に、１つ以上の医薬的な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を含
む凝集物を意味する。溶媒が水である場合には、凝集物は水和物と呼ばれる。加
熱しながら適当な溶媒中に該化合物を溶解させ、そしてゆっくりと冷却させてア
モルファス状または結晶性の溶媒和形態を得ることによって、通常、溶媒和物は
生成する。

【００４７】 活性成分（すなわち、プソイドマイシン化合物）は典型的に医薬的な投与形態
に製剤化されて、容易に制御可能な用量の薬物が得られて、且つ患者、医師また
は獣医師は製品をエレガントで容易に取扱える。製剤は、０．１重量％〜９９．
９重量％（約１０重量％〜約３０重量％がより一般的である）の活性成分を含有
することができる。

【００４８】 本明細書で使用する用語「単位量」または「単位用量」とは、目的の治療学的
な効果を与えるように算出した予め決定した量の活性成分を含む、物理的に別個
な単位を意味する。単位用量を経口投与または非経口投与する場合には、そのも
のは典型的に錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の小袋、局所組成物、坐剤、水剤、
計量したアンプル単位または多数回投与用の容器などの形態で得ることができる
。或いは、単位用量を、吸入したりまたは噴射することができる乾燥または液体
のエアロゾル剤の形態で投与することができる。

【００４９】 投与する用量は、動物の身体的な特徴、動物の症状の激しさ、薬物を投与する
のに使用する方法および動物の種類に依存して変わり得る。ある動物についての
具体的な用量は、通常看護している医師または獣医師の判断によって決まる。

【００５０】 適当な担体、希釈物および賦形剤は当該分野の当業者にとってよく知られてお
り、このものは炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー、
親水性または親油性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。使用す
るある担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分を適用する方法および目的に応じ
て変わるであろう。該製剤は、湿潤剤、滑沢剤、界面活性剤、緩衝化剤、張度調
節剤（tonicity agent）、バルク剤、安定剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤
、芳香剤、香味剤およびそれらの組合せをも含むことができる。

【００５１】 医薬組成物を、多数の方法を用いて投与することができる。適当な方法として
は、例えば局所（例えば、軟膏またはスプレー剤）、経口、注射および吸入を含
む。使用するある処置法は立ち向かう感染の種類に応じて変わるであろう。

【００５２】 非経口静脈内適用の場合には、製剤は典型的に希釈するかまたは再構築するか
（凍結乾燥の場合）、必要ならば投与の前に更に希釈する。凍結乾燥製品につい
ての再構築の指示の例としては、バイアルに注射用の水（ＷＦＩ）（１０ｍＬ）
を加えて、静かに撹拌して溶解させることである。典型的な再構築の時間は、１
分間よりも短い。次いで、投与する前に、得られた溶液を更に注入溶液（例えば
、水中のデキストロース５％（Ｄ５Ｗ））中で希釈する。

【００５３】 プソイドマイシン化合物は、抗真菌活性（例えば、様々な感染性真菌の増殖の
抑制）を示すことが分かっている。該真菌としては、例えばカンジダ種（すなわ
ち、Ｃ．アルビカンス、Ｃ．パロプシロシス（parapsilosis）、Ｃ．クルセイ（
krusei）、Ｃ．グラブラタ（glabrata）、Ｃ．トロピカリスまたはＣ．ルシタニ
アウ（lusitaniaw））；トルロプス（Torulopus）種．（すなわち、Ｔ．グラブ
ラタ）；アスペルギルス種（すなわち、Ａ．フミガーツス）；ヒストプラスマ種
（すなわち、Ｈ．カプスラーツム）；クリプトコックス種（すなわち、Ｃ．ネオ
ホルマンス）；ブラストミセス種（すなわち、Ｂ．デルマチチジス）；フサリウ
ム種；白癬菌種、シュードアルシェリア・ポイジイ、コクシジオイデス・イミテ
ィス（immitis）、スポロスリックス・シェンクキー（schenckii）などを含む。

【００５４】 それ故に、本発明の化合物および製剤は、全身真菌感染または真菌皮膚感染の
いずれかと闘うのに使用するための薬物の製造において有用である。従って、真
菌活性を阻害するための方法を提供するが、該方法は本発明のプソイドマイシン
化合物と真菌とを接触させることを含む。好ましい方法は、カンジダアルビカン
スまたはアスペルギルスフミガーツス活性を阻害することを含む。用語「接触さ
せること」とは、本発明の化合物と真菌との結合もしくは接合、または顕著なタ
ッチ、または相互に接することを含む。該用語は、プロセス（例えば、抑制の機
構によるプロセス）について更にいかなる限定を行なうものではない。該方法は
、該化合物の作用およびそれら化合物に内在する抗真菌性質によって真菌活性を
阻害することを包含するものと定義する。

【００５５】 本発明の医薬製剤の有効な量を該処置が必要な動物宿主に投与することを含む
真菌感染の処置法をも提供する。好ましい方法としては、例えばカンジダ・アル
ビカンスまたはアスペルギルス・フミガーツス感染を処置することを含む。用語
「有効な量」とは、活性化合物の真菌活性を阻害することができる量を意味する
。投与用量は、感染の性質および激しさ、宿主の年齢および通常の健康状態、抗
真菌剤に対する宿主の耐性および宿主の種類などの因子に依存して変わるであろ
う。同様に、ある投与レジメはこれらの因子に従って変わり得る。該薬物を１日
１回投与で、または１日かけて多数回投与で与えることができる。該レジメは約
２〜３日から約２〜３週間またはそれ以上にわたって続けることができる。典型
的な１日用量（１回投与でまたは多数回投与で投与する）は、投与レベルが約０
．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間の活性化合物であることを含
む。好ましい１日用量は通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇであり、
約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの間であることがより好ましい。宿主は
、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源の動物（
例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼鳥類）、動物園の動物、海洋動物、鳥類お
よび他の同様な動物種を含むいずれかの動物であり得る。

【００５６】実施例 特に指示しなければ、全ての化学品をアルドリッチ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，
ＷＩ）から入手することができる。以下の略号を、各々の下記に示す物質を示す
のに実施例を通して使用する。 ＡＣＮは、アセトニトリルを示す。 ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す。 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを示す。 ＥＤＣＩは、１−[３−(ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイ
ミド・塩酸塩を示す。 ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニル、（ＣＨ_３）Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示す。 ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示
す。 ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニ
ウム・ヘキサフルオロホスフェートを示す。 ＴＢＴＵは、ｏ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートを示す。 ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示す。

【００５７】ＨＰＬＣ条件 特に指示しなければ、分析用の逆相ＨＰＬＣ研究はＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄ
ａｐａｋカラム（Ｃ１８、３．９×３００ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ６００
システムを使用して行なった。使用した溶出液はアセトニトリル／０．１％水性
ＴＦＡ溶媒システム（６５：３５）から１００％アセトニトリルを２０分間とし
、流速は１．５ｍＬ／分であり、ＵＶ検出は２３０ｎｍを使用した。

【００５８】 プレパラティブＨＰＬＣ研究を、Ｄｙｎａｍａｘ６０オングストロームカラム
を使用し、且つ分析用ＨＰＬＣシステムで使用したのと同一の溶媒システムを用
いた（但し、流速は４０ｍＬ／分を使用）、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ２０００シ
ステムを用いて行なった。

【００５９】生物学的な分析 抗菌活性の検出および定量化 抗菌活性を、標準寒天希釈試験またはディスク分散試験を用いて化合物の最小
阻止濃度（ＭＩＣ）を得ることによってインビトロで測定した。抗真菌活性を試
験する際に用いる典型的な真菌はカンジダ・アルビカンスである。試験試料（５
０μＬ）がＣ．アルビカンスｘ６５７を播種した寒天プレート上の直径１０〜１
２ｍｍの阻止ゾーンを生じた場合に、抗菌活性は有意であるとみなす。

【００６０】尾の静脈の毒性 マウスについて、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）の０．１ｍＬを用いて、外側
の尾の静脈に０、２４、４８および７２時間時に静脈内（ＩＶ）処理した。各群
は２匹のマウスを含む。注射のために、化合物を５．０％デキストロースおよび
減菌した水中で製剤化した。最初の処置後の７日間、該マウスを追跡し、刺激作
用の徴候（例えば、紅斑、膨張、変色、壊死、尾の欠失）および毒性の指標とな
る有害な影響の他のいずれかの徴候を綿密に観察した。

【００６１】 該研究で使用するマウスは非近交系であって、雄性のＩＣＲマウスは平均体重
が１８〜２０ｇである（これは、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐａｒａｎｇｕｅ Ｄａｗｌ
ｅｙ、インディナアナポリス、ＩＮから入手可能である）。

【００６２】一般的製法 ＣＢＺで保護したプソイドマイシン：プソイドマイシンＡ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、Ｃ またはＣ’の２，４および５位のペンダントなアミノ基をＣＢＺを用いて保護す るために使用する一般的方法： プソイドマイシン化合物（Ｒ^１はＨである）を、ＤＭＦ（２０ｍｇ／ｍＬ、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ）に溶解し／懸濁する。室温で撹拌しながら
、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６当量）を加える
。室温で３２時間、撹拌する。反応をＨＰＬＣ（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
、３００−ＳＢ、Ｃ８、Ｚｏｒｂａｘカラム）によって追跡する。室温で高真空
回転蒸発機を用いて反応液を１０ｍＬにまで濃縮する。カラムクロマトグラフィ
ーによる精製を準備するまで冷蔵庫中に物質を置く。逆相プレパラティブＨＰＬ
Ｃ精製により、凍結乾燥後、アモルファス状の白色固体（以下の構造式ＩＩにお
けるＲ^１はＣＢＺである）を得る。

【００６３】Ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシン：プソイドマイシンＡ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’ 、ＣまたはＣ’の２，４および５位のペンダントなアミノ基をＡｌｌｏｃを用い て保護するために使用する一般的方法： プソイドマイシンＡ（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）
溶液に、ピロ炭酸ジアリル（５５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液
を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して油状の残渣を得て、このものを
エーテルを用いて３回洗浄した。該油状の残渣を水およびＡＣＮ（〜１：１）の
混合物に再溶解し、凍結乾燥してａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＡ化合
物を収率が９０％で得た。

【００６４】 該ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢ化合物（以下の構造式ＩＩにおけ
るＲ^１はａｌｌｏｃである）を同様な方法を用いて収率が９０％で製造した。

【００６５】２，４および５位のＣＢＺ保護基を水素添加によって除去するために使用する一 般的方法： ＣＢＺで保護したアシル化誘導体を冷１％〜１０％酢酸／メタノール溶液（５
ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、当量の１０％Ｐｄ／Ｃを加える。反応液を脱気し、Ｈ_２ を用いて４〜７回容積をおきかえることによって、反応液を水素で満たす。反応
を室温で進行させることが可能である。出発物質が消費されるまで、該反応をＨ
ＰＬＣによって毎時間追跡する。反応が完結した後、バルーンを除き、０．４５
μｍフィルターディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｋ ＧＨＰ、西独製のＧＦ）を用いて
反応液をろ過する。約１／１０の容量にまで濃縮して、ＨＰＬＣによって調製す
る。生成物を含有する画分を凍結乾燥する。

【００６６】２，４および５位におけるＡｌｌｏｃ保護基を、トリブチルズズヒドリドおよび トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドを用いて除去するために使用する 一般的方法： ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（５ｍＬ）懸濁液に、酢酸（１ｍＬ）を加えた。真空下で脱気した後、該溶
液をＰｄＣｌ_２（ＰＰＨ_３）_２（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびトリ
−ｎ−ブチルスズヒドリド（１．５ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間処理した。
溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を水／ＡＣＮ（〜１：１）に溶解し、ろ過した
。得られた溶液をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的のプソイドマイ
シンＢを収率が９３％で得た。別法として、溶媒としてジクロロメタン（５ｍＬ
）および酢酸（１．０ｍＬ）の代わりにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および酢
酸（０．１ｍＬ）を使用することができる。

【００６７】 以下の構造式ＩＩを、実施例１〜２７において観察される生成物を記載するの
に使用する。具体的なプソイドマイシン天然物（プソイドマイシンＢ）を以下の
実施例で使用しているが、当該分野の当業者は他のプソイドマイシン天然物また
は半合成誘導体を出発物質として使用することができることを認めるであろう。

【化４４】

【００６８】 実施例１〜３は、残基３位および８位でのビスエステルの生成を例示する。実施例１ ビスエチルエステル１−１の製造： Ｒ^１は、Ｈである。 Ｒ^２は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。 Ｒ^３は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。 １−１ ５０ｍＬの丸底フラスコを、無水エタノール（１０ｍＬ）およびＣＢＺで保護
したプソイドマイシンＢ（２５１．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で満たした。
この混合物に酸性エタノール（〜１ｍＬ）（これは、ＨＣｌガスを用いて予め酸
性化する）を加え、反応液を室温で終夜撹拌させた。次いで、溶媒を真空下で除
去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の氷酢酸（１．５ｍＬ）溶液に溶解させるこ
とによる更なる精製を行なうことなく、次の工程に使用した。１０％Ｐｄ／Ｃ（
２４９．７ｍｇ）を用いて３０分間、標準的な水素添加を行ない、ろ過すること
によって触媒を除き、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後、
化合物１−１（１２０．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（イオンスプレー）（Ｃ_５５Ｈ_{９ ６} ＣｌＮ_１２Ｏ_１９として計算）（Ｍ＋Ｈ）^＋ 理論値：１２６４．８９、実測
値：１２６４．３。

【００６９】 反応をＨＰＬＣによって注意深く追跡することによって、該モノエステルを単
離することができる。出発物質であるモノエステル：ビスエステルの比率が最大
となる適当な時に、反応を停止させる。方法論は同様である。得られたモノエス
テル混合物を単離し、そこではあるエステルはアスパラギン酸残基上で生成し、
あるエステルはヒドロキシアスパラギン酸残基上で生成する。ＣＢＺで保護した
モノエステルのこの混合物を標準的な方法論を用いて水素添加して、プソイドマ
イシンＢのモノエチルエステルの混合物を得る。

【００７０】 化合物１−２および１−３を、上記と同様な方法を用いて製造する。 Ｒは−Ｈである。 Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。 Ｒ^２は−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。 Ｒ^３は−ＯＣＨ_３である。 Ｒ^３は−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。 １−２ １−３

【００７１】 実施例２は、塩基性条件を用いる、ビスエステルの製造を例示する。実施例２ ビス−プロピルエステル２−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２＝−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。 Ｒ^３＝−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。 ２−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（２４７．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、大過剰量のヨウ化プロピルおよび過
剰量のＮａＨＣＯ_３を加えた。反応液を室温で１０時間撹拌した。プレパラティ
ブＨＰＬＣによって精製し、続いて凍結乾燥することにより、保護したビスエス
テル（１４７．６ｍｇ）を得た。この化合物を標準的な条件下、１０％Ｐｄ／Ｃ
（１４９．３ｍｇ）を用いて水素添加し、ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥の後、化
合物２−１（７８．９ｍｇ）を得た。

【００７２】実施例３ Ｒは−Ｈである。 Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３である。 Ｒ^２は−ＯＨである。 Ｒ^３は−ＯＨである。 Ｒ^３は−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３で
ある。 ３−１ ３−２ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（２８２．３ｍｇ．０．１７５ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、大過剰量のヨウ化ｎ−ペンチルおよ
び過剰量のＮａＨＣＯ_３を加えた。反応液を室温で１０時間撹拌した。プレパラ
ティブＨＰＬＣによって精製し、続いて凍結乾燥することにより、保護したモノ
ペンチルエステルの混合物（４９．１ｍｇ）を得た。この混合物を１０％Ｐｄ／
Ｃ（４７．３ｍｇ）を用いて標準的な条件下で水素添加を行ない、ＨＰＬＣ精製
および凍結乾燥の後、化合物３−１および３−２（３０．６ｍｇ）を得た。

【００７３】 Ｒは−Ｈである。 Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３である。 Ｒ^２は−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３ である。 Ｒ^３は−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 ３−３ ３−４

【００７４】 Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＯＨである。 Ｒ^３は−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３である。 ３−５

【００７５】 ヨウ化プロピルをヨウ化ｎ−ブチルにおきかえることにより、ビス−ブチルエ
ステル（３−３）、モノエステルの混合物（３−４＋３−５）、並びにモノエス
テルの混合物＋以下の環状イミド化合物３−６の混合物を得た。

【化４５】

【００７６】実施例４ シクロペンチルメチルエステル４−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＯＣＨ_２（シクロペンチル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 ４−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ、大過剰量のｐ−トルエンスルホン酸お
よびシクロペンタンメタノールを混合して、終夜撹拌した。翌日に、更にアルコ
ール（１０当量）を加えた。該ＣＢＺで保護したエステルをプレパラティブＨＰ
ＬＣによって単離し、次いで標準的な方法論を用いて水素添加を行なって化合物 ４−１ を得た。

【００７７】 実施例１−４において製造した各々の化合物は、カンジダ・アルビカンス、ク
リプトコックス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミガーツスまたはカンジ
ダ・パロプシロシスまたはヒストプラスマ・カプスラーツムに対して測定可能な
活性を示した。しかしながら、活性における以下の基本的な傾向は、製造した化
合物に基づいて観察された。試料エステル（ビス−メチル、ビス−エチルおよび
モノ−エチル）は活性であり、効能を有していた。しかしながら、より大きいエ
ステル（例えば、プロピルエステルおよびそれより大きいエステル）は効能が少
ないことを示した。ＡＤＭＥは化合物１−１および２−１がすぐに切断されて、
親プソイドマイシンＢ化合物を与えることを示した。

【００７８】 実施例５−１１は、残基３位でのアミド誘導体の製造を例示する。実施例５ 化合物５−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＮＨ_２である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 ５−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（１．１２ｇ）およびＴＢＴＵ（２２４
ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．５６ｍＬ）および脱保護したリンク（ｒｉｎｋ）アミド
樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニルアミノメチル）フェノキシ樹脂（
Ａｄｖａｎｃｅ ＣｈｅｍＴｅｃｈ社、ルーイヴィル、ＫＹ）から入手可能であ
る）を３日間混合した。該混合物をろ過し、該樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメ
タンで３回洗浄した。該樹脂を５％の水のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）を用
いて処理した。該混合物をろ過し、該樹脂をＴＦＡを用いて３回洗浄した。ろ液
を集めて、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製後、ＣＢＺで保護したアミド
生成物（６０ｍｇ、５．３％）を単離した。

【００７９】 該保護したアミド化合物（６０ｍｇ）を１％酢酸のメタノール（６ｍＬ）に溶
解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。該混合物を水素下、室温で３０分
間撹拌した。ろ過した後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を５０％ＡＣＮ／水に
溶解し、凍結乾燥して、化合物５−１を収量が４５ｍｇ（９０％）で得た。

【００８０】実施例６ 化合物６−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＮＨ（シクロプロピル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 ６−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（４００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾
燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解する。ＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＥＡ（２００μＬ、６当量）およびシクロプロピルアミン（１４．２ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応液を窒素下、室温で撹拌し、その間、
ＨＰＬＣによって追跡した。完結後、反応液を真空下で濃縮した。粗生成物をプ
レパティブＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥することにより、無色の粉末（
２０９．２ｍｇ、５１．１％）を得た。

【００８１】 該３−アミド化合物（２７９．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を水素バルーン
下、１％ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃによる触媒作用によって４５分
間水素添加させた。反応液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を水／ＡＣＮ（〜
１：１）混合物中で砕き、次いで凍結乾燥して無色の粉末（２０８．３ｍｇ、９
８．６％）を得た。構造を^１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。

【００８２】 化合物６−１をまた、以下の方法を用いてＡｌｌｏｃで保護したプソイドマイ
シンＢから製造することができる。

【００８３】 ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢ（７３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３６ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、シクロプロピルアミン（８５．６
ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣによって追跡した。完
結後、ａｌｌｏｃ−で保護したプソイドマイシン誘導体（３３４ｍｇ、収率５０
％）をプレパラティブＨＰＬＣおよび凍結乾燥によって単離した。

【００８４】 該ａｌｌｏｃで保護した中間体（１１７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を乾燥窒
素を用いて脱気した後、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（３０ｍｇ）およびトリブチ
ルスズヒドリド（１ｍＬ）を該混合物に加えた。反応の進行をＨＰＬＣによって
追跡した。完結後、該反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製し
て化合物６−１（８８ｍｇ、収率は９１％である）を得た。

【００８５】 表Ｉは、出発物質として適当な対応するアミンを使用した、上記と同様な一般
的方法を用いて、他の３−アミド誘導体を製造することを例示する。 表Ｉ

【表１】

【表２】

【００８６】実施例７ ３−アミド化合物７−１の製造：

【化４６】 ７−１ オーブンで乾燥した丸底フラスコ（５００ｍＬ）中で、ＣＢＺで保護したプソ
イドマイシンＢ（０．５ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解
した。この溶液に、ＴＢＴＵ（０．２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、３−（アミノ
メチル）ピリジン（０．０６７ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルシク
ロヘキシルアミン（０．３９１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３
時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって単
離し、凍結乾燥してＣＢＺで保護したアミド（９６ｍｇ、収率は１８％である）
を得た。該ＣＢＺ基の脱保護は、ＣＢＺで保護したアミドの冷１％酢酸／メタノ
ール溶液に、当量の１０％Ｐｄ／Ｃをゆっくりと加えることによって行なった。
該溶液を室温まで昇温させ、Ｈ_２（１気圧）下、３．５時間急速に撹拌した。ろ
過することによって該触媒を除去した後、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、および
凍結乾燥して、化合物７−１（４０ｍｇ、収率は５５％である）を得た。ＭＳデ
ータ（Ｃ_５７Ｈ_９３ＣｌＮ_１４Ｏ_１８として計算） 理論値：１２９６．６、実
測値（ＥＳ^＋）：１２９７．１５、（ＥＳ⁻）１２９４．９５。

【００８７】実施例８ ３−アミド化合物８−１の製造：

【化４７】 ８−１ 実施例７に記載の方法と同様な一般的方法を使用することができる。塩基を添
加しない場合には、８位および３位のアミド置換化合物の混合物が観察される。

【００８８】実施例９ ３−アミド化合物９−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＮＨ（ベンジル）である。 Ｒ^２は−ＮＨ（ベンジル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 Ｒ^３は−ＮＨ（ベンジル）である。 ９−１ ９−２ 実施例７に記載の方法と同様な一般的方法を使用することができる。塩基を添
加しない場合には、化合物９−１および９−２の混合物が観察される。

【００８９】実施例１０ ３−アミド化合物１０−１の製造：

【化４８】 １０−１ 出発物質として適当な対応するアミンを使用した、実施例７に記載の方法と同
様な一般的方法を使用して、化合物１０−１を製造する。

【００９０】実施例１１ ３−アミド化合物１１−１の製造：

【化４９】 アミン出発物質として４−（アミノメチル）ピリジンを使用した、実施例７に
記載の方法と同様な一般的方法を使用して、化合物１１−１を製造する。

【００９１】実施例１２ ３−アミド化合物１２−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １２−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（２６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｔ
ＢＴＵ（５１．８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１５２μＬ）をＴＨＦ（２モル溶液）
中のＤＭＦ（３ｍＬ）およびジメチルアミン（３２０ｍＬ）に溶解した。該反応
液を室温で２０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣによって精製を行なった。該生成物
を凍結乾燥して目的のＣＢＺで保護したアミド（１７２ｍｇ、収率は６６％であ
る）を得た。

【００９２】 該ＣＢＺで保護したアミドを上記の一般的方法を用いて水素添加することによ
って、化合物１２−１を得た。

【００９３】 実施例１３は、カルボン酸基を様々なアミノ酸アルキルエステルと反応させた
場合のプソイドマイシン化合物の製造について例示する。実施例１３ ３−アミド化合物１３−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＮＨＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １３−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（８００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｔ
ＢＴＵ（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００ｍＬ、２．５
１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＢＺで保護したリシンメチルエステ
ル（１６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で２０分間撹拌
し、次いでＨＰＬＣによって精製を行なって、ＣＢＺで保護したアミド（２６０
ｍｇ、収率は３２％である）を得た。

【００９４】 該ＣＢＺで保護したアミドを、上記の一般的方法を用いて水素添加を行なって
、化合物１３−１を得た。

【００９５】 表ＩＩに例示した化合物１３−２から化合物１３−４は、適当な対応するアミ
ノ酸エステルを用いた、上記の方法と同様な一般的方法を用いて製造することが
できる。 表ＩＩ

【表３】 実施例１４〜１６は、残基８位でのアミド誘導体の製造について例示する。

【００９６】実施例１４ ８−アミド化合物１４−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＯＨである。 Ｒ^３は−ＮＨ_２である。 １４−１ カップリング剤としてＴＢＴＵの代わりにＰｙＢＯＰを使用することを除いて
、リンクアミド樹脂を使用した化合物６−１について記載した方法と同様な方法
を用いて、化合物１４−１を製造する。

【００９７】実施例１５ ８−アミド化合物１５−１の製造： Ｒは−Ｈである。 Ｒ^２は−ＯＨである。 Ｒ^３は−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３である。 １５−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（１０００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）お
よびＰｙＢｏｐ（３２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解
させた溶液に、ｎ−ブチルアミン（４５．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた
。該反応液を室温で１時間撹拌し、次いでＨＰＬＣによって精製した。該生成物
を凍結乾燥してＣＢＺで保護したアミド（２８０ｍｇ、収率は２７％である）を
得た。

【００９８】 該ＣＢＺで保護したアミド（２８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を水素下、１％
酢酸／メタノール混合物中で、１０％Ｐｄ／Ｃによる触媒作用によって４５分間
水素添加を行なった。該反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を
５０％ＡＣＮの水に溶解し、凍結乾燥して、化合物１５−１（１８０ｍｇ、収率
は８９％である）を得た。

【００９９】 適当な対応するアミン出発物質を使用した上記の一般的方法を用いて、表ＩＩ
Ｉに例示する８−アミド化合物を製造することができる。 表ＩＩＩ

【表４】

【０１００】実施例１６ ８−アミド化合物１６−１の製造：

【化５０】 １６−１ １００ｍＬの丸底フラスコ中で、ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢ（
０．２５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液
に、Ｐｙｂｏｐ（０．０８９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ
エチル）モルホリン（０．０２２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を
Ｎ_２（１気圧）下で終夜急速に撹拌した。該溶液を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬ
Ｃによって単離し、凍結乾燥してａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢモル
ホリン誘導体（１４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ａｐｐｏｃ
基の脱保護は、ａｌｌｏｃで保護したプソイドマイシンＢモルホリン誘導体（１
０ｍｇ／ｍＬ）の１％酢酸／ジクロロメタン溶液に、Ｂｕ_３ＳｎＨ（０．６４８
ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２（０．００９ｇ、０．
０１３ｍｍｏｌ）を加えることによって行なった。反応時間は３０分とした。反
応をＨＰＬＣによって追跡した。該溶液を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣによる
精製によって単離し、凍結乾燥して化合物１６−１（３８ｍｇ、３２％）を得た
。ＭＳデータ（Ｃ_５７Ｈ_９９ＣｌＮ_１４Ｏ_１９として計算） 理論値：１３１８
．７、実測値（ＥＳ^＋）：１３２０．０、（ＥＳ⁻）１３１８．０。

【０１０１】 適当な対応するアミン出発物質を用いた、上記の方法と同様な一般的方法を用
いて、表ＩＶに例示する８−アミド化合物を製造した。 表ＩＶ

【表５】

【０１０２】 実施例５〜１６において製造した各々の化合物は、カンジダ・アルビカンス、
クリプトコックス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ
・パロプシロシスまたはヒストプラスマ・カプスラーツムに対して測定可能な活
性を示した。しかしながら、活性における以下の基本的な傾向が製造した化合物
に基づいて観察された。

【０１０３】 ８−アミド誘導体をＣ．アルビカンスについてアッセイする場合に、該データ
からいくつかの傾向が明らかとなった。インビトロ効能は、Ｒ^３置換基が、−Ｎ
Ｈ_２＞−ＮＨＣＨ_３＞−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３＞−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３＞−ＮＨ
（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３＞−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２＞−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ Ｎ（ＣＨ_３）_２＞；および＞ＮＨ（ＧｌｙＯＭｅ）＞−ＮＨ（ＰｈｅＯＭｅ）で
ある順序で低下する。一般的に、より高い活性はより小さいアルキル基を有する
アミノ基の場合に実現された。遊離のアミノ基は一連の順序の中で最も活性であ
ることを見出した。加えて、シクロアルキルアミドは対応する直鎖のアルキル基
よりもより活性であることを示した。アルキル鎖の末端上に極性の置換基を有す
るアルキル基は、対応する天然物よりも活性が低いことを示した。親天然物の場
合とは違って、８−アミド誘導体のいずれの場合も尾の静脈の刺激作用を示さな
かった。

【０１０４】 親天然物と比較した場合には、３−アミド誘導体は８−アミド誘導体の場合に
観察されたのと同様な傾向を示した（例えば、より小さいアルキル鎖を有するＲ ^２ でのアミド置換基はより長いアルキル鎖の場合よりもより活性であった）。Ｃ
．アルビカンスについてのインビトロ活性は、８−アミド誘導体の場合にはアル
キル鎖の炭素数が４以上になるまで（Ｒ^３が−ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３である８
−アミドＰＢＳはＭＩＣが２０μｇ／ｍＬである）有意に低下しないのに対して
、３−アミド誘導体の場合には、８−アミド誘導体の場合と違って、アルキル鎖
の炭素数が７以上になるまで（Ｒ^２が−ＮＨ（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３である３−アミ
ドＰＢＳはＭＩＣが２０μｇ／ｍＬである）有意に低下しなかった。試験を行な
った３−アミド誘導体のほとんどは、尾の静脈の刺激作用の改善を示した。但し
、Ｒ_２が−ＮＨ（イソ−アミル）、−ＮＨ（ｎ−ヘキシル）、−ＮＨ（ＣＨ_２） _２ Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２および−ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２である場合を
除く。

【０１０５】 残基３位および８位でのアミド結合の生成により、対応する天然物（プソイド
マイシンＢ）の場合と比較して改善された毒性プロフィールを示すが、インビボ
効力は通常低下した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・スタンリー・ガルカ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ノース・ストーン・ヘイブン・ドラ イブ13690番 (72)発明者 サラ・リン・ヘルマン アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、リングテイル・コート 7009番 (72)発明者 ジョン・レナード・クルステナンスキー アメリカ合衆国02478マサチューセッツ州 ベルモント、キルバーン・ロード63番 (72)発明者 マイケル・ジョン・ロドリゲス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ゴードンシャー・コート 7649番 (72)発明者 スン・シチェン アメリカ合衆国80027コロラド州スペリオ ー、グレイズ・ピーク・ドライブ923番 (72)発明者 アレキサンダー・ヤ・ウシアティンスキー アメリカ合衆国12180ニューヨーク州トロ イ、アーベロード・ブールバード６番 (72)発明者 ベンカトラガバン・バスデバン アメリカ合衆国46280インディアナ州イン ディアナポリス、サラトガ・サークル1016 番 (72)発明者 マーク・ジェイムズ・ズウェイフェル アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー アズビル、センテナリー・ロード1840番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 BA01 BA09 BA17 BA24 CA04 CA59 DA43 MA17 MA22 MA28 MA31 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA63 MA66 NA14 ZB322 4H045 AA10 AA20 AA30 BA15 BA33 CA11 DA83 EA29 FA58

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式Ｉ： 【化１】 を有するプソイドマイシン化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
   和物。 ［式中、 Ｒは、式： 【化２】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_１１アルコキシである） であるか； Ｒは、式： 【化３】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化４】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化５】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化６】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して−ＮＨ_２または−ＮＨ_ｐ−Ｐｇであって、ｐは０または１であ
   る。 Ｒ^２およびＲ^３は独立して、−ＯＲ^２ａまたは−Ｎ（Ｒ^２ｂ）（Ｒ^２ｃ）であ
   って、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ _６ シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜
   Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル
   、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ_１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたはシクロ
   ヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか、あるいは Ｒ^２ｂは、アミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基である。そし
   て、 Ｒ^２ｃは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］
2. 【請求項２】 構造式： 【化７】 を有するプソイドマイシンプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得る塩およ
   び溶媒和物。 ［式中、 Ｒは、式： 【化８】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化９】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１０】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化１１】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１２】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して−ＮＨ_２または−ＮＨ_ｐ−Ｐｇであって、ｐは０または１であ
   る。 Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＲ^２ａであって、Ｒ^２ａはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］
3. 【請求項３】 以下の工程によって製造されるプソイドマイシン化合物の３
   −アミド誘導体； （ｉ）構造式Ｉ： 【化１３】 ［式中、 Ｒは、式： 【化１４】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化１５】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１６】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化１７】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１８】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は−ＮＨ_２である。 Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである］ を有するプソイドマイシン化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
   和物を得て； （ｉｉ） ２，４，５位のアミノ基であるＲ^１をアミノ保護基で保護して； （ｉｉｉ） カップリング剤としてｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
   Ｎ，Ｎ^’，Ｎ^’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートまたは２−
   （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−エトラメチルウロ
   ニウム・ヘキサフルオロホスフェートを用いて３位のアミド連結基を形成して； （ｉｖ） 該アミノ保護基を除去する。
4. 【請求項４】 アミド連結基を形成する工程（ｉｉｉ）はバルキーなアミン
   の存在下で達成される、請求項３に記載の３−アミド誘導体。
5. 【請求項５】 アミド連結基を形成する工程（ｉｉｉ）はバルキーなアミン
   の存在下、約０℃〜−２０℃の間の温度で達成される、請求項３に記載の３−ア
   ミド誘導体。
6. 【請求項６】 以下の工程によって製造されるプソイドマイシン化合物の８
   −アミド誘導体； （ｉ）構造式Ｉ： 【化１９】 Ｉ ［式中、 Ｒは、式： 【化２０】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化２１】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化２２】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化２３】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化２４】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は−ＮＨ_２である。 Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである］ を有するプソイドマイシン化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
   和物を得て； （ｉｉ） ２，４，５位のアミノ基をアミノ保護基で保護して； （ｉｉｉ） カップリング剤としてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
   リピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを用いて８位のアミド
   連結基を形成して； （ｉｖ） 該アミノ保護基を除去する。
7. 【請求項７】 全身真菌感染または真菌皮膚感染と闘う際に使用するための
   薬物の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 以下の工程を含むプソイドマイシン化合物の３−アミド誘導
   体の製造方法； （ｉ）構造式Ｉ： 【化２５】 ［式中、 Ｒは、式： 【化２６】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化２７】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化２８】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化２９】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化３０】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は−ＮＨ_２である。 Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである］ を有するプソイドマイシン化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
   和物を得て； （ｉｉ） ２，４，５位のアミノ基であるＲ^１をアミノ保護基で保護して； （ｉｉｉ） バルキーなアミンの存在下、約０℃〜−２０℃の温度で、カップ
   リング剤としてｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ^’，Ｎ^’−テト
   ラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリア
   ゾール−１−イル）−１，１，３，３−エトラメチルウロニウム・ヘキサフルオ
   ロホスフェートを用いて３位のアミド連結基を形成して； （ｉｖ） 該アミノ保護基を除去する。
9. 【請求項９】 以下の工程を含むプソイドマイシン化合物の８−アミド誘導
   体の製造方法； （ｉ）構造式Ｉ： 【化３１】 ［式中、 Ｒは、式： 【化３２】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）
   アルコキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６ シクロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化３３】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化３４】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化３５】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化３６】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は−ＮＨ_２である。 Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである］ を有するプソイドマイシン化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒
   和物を得て； （ｉｉ） ２，４，５位のアミノ基をアミノ保護基で保護して； （ｉｉｉ） カップリング剤としてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
   リピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを用いて８位のアミド
   連結基を形成して； （ｉｖ） 該アミノ保護基を除去する。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を
    含む医薬製剤。
11. 【請求項１１】 請求項２に記載のプロドラッグおよび医薬的に許容し得る
    担体を含む医薬製剤。
12. 【請求項１２】 抗真菌感染の処置が必要な動物における該感染の処置方法
    であって、該動物に請求項１に記載のプソイドマイシン化合物を投与することを
    含む方法。
13. 【請求項１３】 抗真菌感染の処置が必要な動物における該感染の処置方法
    であって、該動物に請求項２に記載のプロドラッグを投与することを含む方法。