JP2003515610A - シュードマイシンホスフェートプロドラッグ - Google Patents

シュードマイシンホスフェートプロドラッグ

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JP2003515610A JP2001542721A JP2001542721A JP2003515610A JP 2003515610 A JP2003515610 A JP 2003515610A JP 2001542721 A JP2001542721 A JP 2001542721A JP 2001542721 A JP2001542721 A JP 2001542721A JP 2003515610 A JP2003515610 A JP 2003515610A
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シュ・フイ・チェン
スン・シチェン
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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ａ）［式中、Ｒ１はホスフェート ベンジルオキシカルバメートまたはホスフェート メチレンオキシカルバメート結合である］によって示されるシュードマイシンプロドラッグを記載する。このホスフェートプロドラッグは抗真菌活性を示し、親シュードマイシン化合物より有毒な副作用が少ない。 【化５１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する分野 本発明はシュードマイシン化合物、特にシュードマイシン化合物のホスフェー
トプロドラッグに関する。
【０００２】 発明の背景 シュードマイシンは、シュードモナス・シリンガエ（Pseudomonas syringae）
（植物関連細菌）の液体培養から単離される天然産物であり、抗真菌活性を有す
ることが示されている（すなわち Harrison, L., et al., "Pseudomycins, a fa
mily of novel peptides from Pseudomonas syringae possessing broad-spectr
um antifungal activity," J. Gen. Microbiology, 137(12), 2857-65 (1991)
および米国特許第５，５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号を参照）
。以前に記載された P. syringae 由来の抗真菌剤（例えば、シリンゴマイシン
、シリンゴトキシンおよびシリンゴスタチン）と異なり、シュードマイシンＡ−
Ｃはヒドロキシアスパラギン酸、アスパラギン酸、セリン、デヒドロアミノ酪酸
、リシンおよびジアミノ酪酸を含有する。シュードマイシンＡ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’
、Ｃ、Ｃ’のペプチド部分は、Ｎ末端セリンのＯＨ基上でマクロ環式環を閉環す
る末端カルボキシル基を有するＬ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｄａｂ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｌｙ
ｓ−Ｌ−Ｄａｂ−Ｌ−ａＴｈｒ−Ｚ−Ｄｈｂ−Ｌ−Ａｓｐ（３−ＯＨ）−Ｌ−Ｔ
ｈｒ（４−Ｃｌ）に対応する。このアナログはＮ−アシル側鎖によって区別され
る。すなわち、シュードマイシンＡは３，４−ジヒドロキシテトラデカノエート
によって、シュードマイシンＡ’は３，４−ジヒドロキシペンタデカノエートに
よって、シュードマイシンＢは３−ヒドロキシテトラデカノエートによって、シ
ュードマイシンＢ’は３−ヒドロキシドデカノエートによって、シュードマイシ
ンＣは３，４−ジヒドロキシヘキサデカノエートによって、ならびにシュードマ
イシンＣ’は３−ヒドロキシヘキサデカノエートによってＮ−アシル化されてい
る（すなわち Ballio, A., et al., "Novel bioactive lipodepsipeptides from
Pseudomonas syringae: the pseudomycins," FEBS Letters, 355(1), 96-100,
(1994) および Coiro, V.M., et al., "Solution conformation of the Pseudom
onas syringae MSU 16H phytotoxic lipodepsipeptide Pseudomycin A determin
ed by computer simulations using distance geometry and molecular dynamic
s from NMR data," Eur. J. Biochem., 257(2), 449-456 (1998) を参照）。
【０００３】 シュードマイシンは一定の有害な生物学的作用を有することが知られている。
例えば、シュードマイシンを静脈内投与した場合、血管内皮の破壊、組織の破壊
、炎症、および宿主組織に対する局所的毒性が観察された。したがって、現在観
察されている有害な副作用を有さない、真菌感染の処置に有用なこのクラス内の
化合物を同定する必要がある。
【０００４】 本発明の簡単な要約 本発明は、抗真菌剤として有用な、以下の構造式によって示されるシュードマ
イシンプロドラッグを提供する。
【化２９】 ［式中、Ｒは
【化３０】 （式中、 ＲａおよびＲａ’は独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲａまた
はＲａ’のいずれかはアルキルアミノであり、ＲｂまたはＲｂ’といっしょにな
って６員シクロアルキル環、６員芳香環または二重結合を形成するか、あるいは
Ｒｃといっしょになって６員芳香環を形成し； ＲｂおよびＲｂ’は独立して水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるい
はＲｂまたはＲｂ’のいずれかはアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
ト、メトキシ、またはヒドロキシであり； Ｒｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アル
コキシであるか、あるいはＲｅといっしょになって６員芳香環またはＣ５−Ｃ６ シクロアルキル環を形成し； Ｒｅは水素であるか、あるいはＲｆといっしょになって６員芳香環、Ｃ５−Ｃ １４ アルコキシ置換６員芳香環、またはＣ５−Ｃ１４アルキル置換６員芳香環で
あり、ならびに、 ＲｆはＣ８−Ｃ１８アルキル、またはＣ５−Ｃ１１アルコキシである）である
か； Ｒは
【化３１】 （式中、 Ｒｇは水素、またはＣ１−Ｃ１３アルキルであり、ならびに、 ＲｈはＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ４−Ｃ１５アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ１０アル
キル)フェニル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、または−(ＣＨ２)ｎ−(Ｃ５−Ｃ６シ
クロアルキル)であり、ここにｎ＝１または２である）であるか；あるいは、 Ｒは
【化３２】 （式中、 Ｒｉは水素、ハロゲン、またはＣ５−Ｃ８アルコキシであり、ならびに、 ｍは１、２または３である）であるか； Ｒは
【化３３】 （式中、 ＲｊはＣ５−Ｃ１４アルコキシまたはＣ５−Ｃ１４アルキルであり、ならびに
ｐ＝０、１または２である）であるか； Ｒは
【化３４】 （式中、 ＲｋはＣ５−Ｃ１４アルコキシである）であるか；あるいは、 Ｒは−(ＣＨ２)−ＮＲｍ−(Ｃ１３−Ｃ１８アルキル)（ここに、ＲｍはＨ、−
ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３である）であり； Ｒ１は独立して水素または式１(ａ) 、１(ｂ) 、または１(ｃ)：
【化３５】 （式中、 Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、ベン
ジル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３であり、ならびに、 Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである） で表される基であり、 ただし少なくとも１つのＲ１は式１(ａ) 、１(ｂ) または１(ｃ) で表される
基であり； Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＲ２ａまたは−Ｎ(Ｒ２ｂ)(Ｒ２ｃ)であり、 ここに、 Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチルなど）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチレン、メチルシクロペンチル、シ
クロヘキシル、など）、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アルコキシ(Ｃ１
−Ｃ１０)アルキル（例えばメトキシエチル）、またはＣ２−Ｃ１０アルケニル
、アミノ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ
１０)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル（例えばベンジル）、ヘテロ
アリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル（例えば３−ピリジルメチル、４−ピリジルメ
チル）、またはシクロヘテロアルキル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル（例えばＮ−テト
ラヒドロ−１，４−オキサジニルエチルおよびＮ−ピぺラジニルエチル）である
か、あるいは、 Ｒ２ｂはアミノ酸アルキルエステルのアルキルカルボキシラート残基（例えば
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＯ２
ＣＨ３)ＣＨ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ ３ )ＣＨ２(ｐ−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ
Ｈ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ２)３ＮＨ２、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(４−
または５−イミダゾール)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ(
ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２ＮＨ２、など）であり、ならびに、 Ｒ２ｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］ ならびに製薬的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０００５】 好ましい態様では、Ｒは構造式：
【化３６】 （式中、Ｒｂ’は水素であり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは
すべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される。
【０００６】 本発明の別の態様では、上記シュードマイシンプロドラッグおよび製薬的に許
容される担体を含む医薬製剤を提供する。
【０００７】 本発明のさらに別の態様では、抗真菌感染を処置する方法であって、それを必
要としている動物に上記シュードマイシンプロドラッグを投与することを含む方
法を提供する。さらに動物における抗真菌感染の処置に使用するための薬物の製
造における上記シュードマイシンプロドラッグの使用を提供する。
【０００８】 定義 本明細書中で用いられる用語「アルキル」とは、特に記載しない限り、１〜３
０炭素原子を含む一般式：ＣｎＨ２ｎ＋１で示される炭化水素基を表す。アルカ
ン基は直鎖（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分岐鎖（例えば
イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ネオペンチル、など）、環式基（例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、
シクロヘキシル、など）、または多環式基（例えばビシクロ[２．２．１]ヘプタ
ン、スピロ[２．２]ペンタン、など）であり得る。このアルカン基は置換されて
いてもよいし、非置換であってもよい。同様に、アルコキシ基、アルカノイル、
またはアルカノエートのアルキル部分は上と同一の定義を有する。
【０００９】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１炭素炭素二重結合を含む非環式の炭化
水素を表す。このアルケン基は直鎖、分岐鎖、環式基または多環式基であってよ
い。このアルケン基は置換されていてもよいし、非置換であってもよい。アルケ
ノキシ、アルケノイルまたはアルケノエート基のアルケニル部分は上と同一の定
義を有する。
【００１０】 用語「アリール」とは、単一（例えばフェニル）または融合環系（例えばナフ
タレン、アントラセン、フェナントレン、など）を有する芳香族部分を表す。ア
リール基は置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００１１】 有機化学の分野内、および特に有機生化学の分野内では、化合物の重大な置換
が許容され、あるいは有用でさえあることが広く理解されている。本発明では、
例えば、用語アルキル基は伝統的アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、
ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ステアリル、などである置換基を許容する
。用語「基」とは、特に、当分野に一般的であるアルキル基上の置換基、例えば
ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カルバメー
ト、などを想定し、かつ許容し、ならびに非置換のアルキル部分を含む。しかし
、当業者に一般に理解されているように、置換基は化合物の薬理学的性質に有害
に影響しないようにか、あるいは薬物の使用を有害に妨害しないように選択され
るべきである。上に定義される任意の基に関して適当な置換基には、アルキル、
アルケニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メル
カプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、第四
級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアル
キルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒド
ラジノ、グアニル、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００１２】 用語「プロドラッグ」とは、体内の代謝過程による変換（バイオトランスフォ
ーメーション）のせいで薬理学的作用を生じさせるクラスの薬物を表す。本発明
では、シュードマイシンプロドラッグ化合物は血漿内のエステラーゼによって分
解可能であり、活性な薬物を生じさせるリンカーを含む。
【００１３】 用語「動物」とは、ヒト、伴生動物（例えばイヌ、ネコおよびウマ）、食用動
物（ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼鳥類）、動物界の動物、海洋動物、トリおよび
他の同様の動物種を表す。
【００１４】 発明の詳細な説明 発明者らは、シュードマイシン天然または半合成産物のプロドラッグ誘導体が
、対応する天然産物と比べてより少ない有害副作用を提供し、かつ C. albican
、C. neoformans、および A. fumigatus に対するインビボ効力を維持すること
を発見した。このプロドラッグは、シュードマイシンシクロペプチド環系内のリ
シンまたは２，４−ジアミノ酪酸ペプチド単位に結合した少なくとも１つのペン
ダントアミノ基をアシル化し、アシルホスフェート置換基（群）を形成させるこ
とによって生産される。このホスフェートアシル化剤（またはリンカー）は一般
に以下の式１ａ−Ｌ、１ｂ−Ｌまたは１ｃ−Ｌを有する化合物である：
【化３７】 ［式中、Ｌは、シュードマイシン構造上、ペンダントアミノ酸とのカルバメート
結合が形成可能である適当な脱離基である］。適当な脱離基は当業者に周知であ
り、これには、ｐ−ニトロフェノキシおよびＮ−オキシスクシンイミドのような
基が含まれる。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは上に定義されるとおりである。
【００１５】 ベンジルホスフェートリンカー（１ａ−Ｌ）は以下の反応式Ｉに示される合成
経路を用いて合成することができる。説明のために、ｐ−ニトロフェノキシ脱離
基を有する特定のパラ−フェニルメチレン置換アシル化化合物を記載する。しか
し、同一の基本的合成方法を用いて種々の誘導体（オルト置換誘導体（１ｂ−Ｌ
）を含む）を合成できることが当業者には理解されよう。
【化３８】 反応式Ｉ
【００１６】 合成手法のより詳細な説明に関しては、以下の実施例の製造段落を参照のこと
。
【００１７】 ホスフェートリンカー（１ａ−Ｌまたは１ｂ−Ｌ）（式中、Ｒ１ａは−ＣＨ２ ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３である）は、Li, J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.
, 8, 3159-3164 (1998) に記載されるように、四塩化炭素中、ビス−テオクホス
ファイト（bis-teocphosphite）を４−ヒドロキシベンジルアルコールと酸化的
カップリングさせることによって製造することができる。ビス−テオクホスファ
イトは、McCombie, et al., J. Chem. Soc., 381 (1945) に記載のように、２−
２−トリメチルシリルエタノールおよびＰＣｌ３から製造することができる。
【００１８】 メチレンホスフェートリンカー（１ｃ−Ｌ）は、以下の反応式ＩＩに示される
合成経路を用いて合成することができる。説明のために、Ｎ−スクシンイミド脱
離基を伴う特定のアシル化化合物を記載する。しかし、同一の基本的合成方法を
用いて種々の誘導体が合成できることが当業者には理解されよう。
【化３９】 反応式ＩＩ
【００１９】 この合成手法のより詳細な説明に関しては、以下の実施例の製造段落を参照の
こと。ホスフェートトリエステル（メチレンオキシおよびベンジルオキシ誘導体
）は、水素化（例えばメタノール中水素−Ｐｄ／Ｃ）によりそのモノエステル誘
導体に変換することができる。
【００２０】 上に記載されるように、シュードマイシンは細菌シュードモナス・シリンガエ
から単離された天然産物であり、これはラクトン結合によって閉環された環式ペ
プチド部分を含み、異常アミノ酸、４−クロロスレオニン（ＣｌＴｈｒ）、３−
ヒドロキシアスパラギン酸（ＨＯＡｓｐ）、２，３−デヒドロ−２−アミノ酪酸
（Ｄｈｂ）、および２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）を含むリポデプシノナペプ
チドとして特徴付けされている。種々のシュードマイシンアナログ（Ａ，Ａ’，
Ｂ、Ｂ’、Ｃ、およびＣ’）を生産する P. syringae の種々の株の培養方法は
以下に記載されるものであり、Hilton, et al. により２０００年４月１４日に
提出されたＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／０８７２８号（標題 "Pseudomy
cin Production by Pseudomonas Syringae"）（これは引用により本明細書中に
包含される）、Kulanthaivel, et al. により２０００年４月１４日に提出され
たＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／０８７２７号（標題 "Pseudomycin Natu
ral Products"）（これは引用により本明細書中に包含される）、ならびに米国
特許第５，５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号（これらはそれぞれ
引用により本明細書中に包含される）により詳細に記載されている。
【００２１】 １またはそれ以上のシュードマイシンを生産する P. syringae の単離株は当
分野に既知である。野生型株ＭＳＵ１７４およびトランスポゾン突然変異誘発に
より作成されたこの株の変異体、ＭＳＵ１６Ｈ（ＡＴＣＣ ６７０２８）は米国
特許第５，５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号；Harrison, et al.
, "Pseudomycins, a family of novel peptides from Pseudomonas syringae po
ssessing broad-spectrum antifungal activity, " J. Gen. Microbiology, 137
, 2857-2865 (1991); and Lamb et al.,"Transposon mutagenesis and tagging
of fluorescent pseudomonas: Antimycotic production is necessary for cont
rol of Dutch elm disease," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 6447-6451 (19
87) に記載されている。
【００２２】 １またはそれ以上のシュードマイシンを生産するのに適当な P. syringae 株
は、植物（例えば大麦植物、カンキツ属植物、およびハシドイ属植物）、ならび
に土壌、水、空気、および塵を含む環境の供給源から単離できる。好ましい株は
植物から単離されるものである。環境の供給源から単離される P. syringae 株
は野生型と称することができる。本明細書中で用いられる「野生型」とは、P. s
yringae の通常集団中に天然に存在する優勢遺伝子型（例えば、天然に見られる
ものであり、実験室の操作によって生産されたものではない P. syringae の株
または単離体）を表す。ほとんどの生物と同様に、用いられるシュードマイシン
を生産する培養（P. syringae 株、例えばＭＳＵ １７４、ＭＳＵ １６Ｈ、ＭＳ
Ｕ ２０６、２５−Ｂ１、７Ｈ９−１）の特徴をバリエーションに付する。これ
ゆえ、これらの株の子孫（例えば、組換え体、変異体、バリアント）は当分野に
既知の方法によって得ることができる。
【００２３】 P. syringae ＭＳＵ １６Ｈは、American Type Culture Collection, Parklaw
n Drive, Rockville, MD, USA から受入れ番号ＡＴＣＣ ６７０２８として公に
利用可能である。P. syringae 株 ２５−Ｂ１、７Ｈ９−１、および６７ Ｈ１
は２０００年３月２３日に American Type Culture Collection に寄託され、以
下の受入れ番号を割り当てられた： ２５−Ｂ１ 受入れ番号ＰＴＡ−１６２２ ７Ｈ９−１ 受入れ番号ＰＴＡ−１６２３ ６７ Ｈ１ 受入れ番号ＰＴＡ−１６２１。
【００２４】 P. syringae の変異体株はまた、１またはそれ以上のシュードマイシンの生産
に適当である。本明細書中で用いられる「変異体」とは、株の表現型における突
然の遺伝的変化を表し、これは自発的であるか、あるいは既知の変異原性物質、
例えば放射線（例えば紫外線放射またはＸ線）、化学変異原（例えばメタンスル
ホン酸エチル（ＥＭＳ）、ジエポキシオクタン、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ’
−ニトロソグアニン（ＮＴＧ）、および亜硝酸）、部位特異的突然変異誘発、お
よびトランスポゾン媒介性突然変異誘発によって誘導されたものであり得る。P.
syringae のシュードマイシン生産変異体は、この細菌を、１またはそれ以上の
シュードマイシンを過剰生産する変異体を作成するのに有効な量の変異原性物質
で処理することによって生産でき、これは１シュードマイシン（例えばシュード
マイシンＢ）を他のシュードマイシンに比べて過剰に生産するか、あるいは有利
な生育条件下で１またはそれ以上のシュードマイシンを生産する。用いられるべ
き変異原性物質のタイプおよび量は変化し得るが、好ましい方法はＮＴＧを１〜
１００μｇ／ｍＬの範囲の量に連続希釈することである。好ましい変異体はシュ
ードマイシンＢを過剰発現し、最小規定培地で生育するものである。
【００２５】 P. syringae の環境単離体、変異体株、および他の望ましい株は、生育性の所
望の性質、培養培地栄養源、炭素源、培養条件、アミノ酸要求性、などに関する
選択に付することができる。好ましくは、P. syringae のシュードマイシン生産
株を最小規定培地、例えばＮ２１培地での生育ならびに／あるいは約１０μｇ／
ｍＬ以上の量の１またはそれ以上のシュードマイシンの生産に関して選択する。
好ましい株は、３種またはより少ない種類のアミノ酸および、場合により、脂質
、ポテト産物またはそれらの組み合わせを含む培地で培養した場合に、１または
それ以上のシュードマイシンを生産する性質を示すものである。
【００２６】 組換え株は、当分野に既知の手法を用いて P. syringae 株を形質転換するこ
とによって開発できる。組換えＤＮＡ技術の使用により、P. syringae 株を形質
転換し、これらの株が生産する抗生物質に加えて種々の遺伝子産物を発現するよ
うにできる。例えば、多重コピーの内因性シュードマイシン生合成遺伝子を導入
し、より多量のシュードマイシン収量を達成するように株を修飾できる。
【００２７】 P. syraingae の野生型または変異体株から１またはそれ以上のシュードマイ
シンを生産するために、生体を有効量の３種またはより少ない種類のアミノ酸、
好ましくはグルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、またはこれらの組み合わせを
含む水性栄養培地中、攪拌しながら培養する。別法では、グリシンを１またはそ
れ以上のポテト産物および脂質と混合する。P. syringae の生育および所望のシ
ュードマイシンまたはシュードマイシン（群）の生産に有効な条件下で培養を行
う。有効な条件は、約２２℃〜約２７℃の温度、約３６時間〜約９６時間の期間
を含む。P. syringae の培養中、培地中の酸素の濃度を制御することはシュード
マイシンの生産に有益である。好ましくは、酸素量を約５〜５０％飽和、より好
ましくは約３０％飽和で維持する。空気、純粋酸素、または酸素を含むガス混合
物でスパージし、培地中の酸素濃度を調節できる。
【００２８】 また P. syringae の培養中、培地のｐＨを制御することは有益である。シュ
ードマイシンは塩基性ｐＨで不安定であり、培養培地のｐＨが約６以上である場
合、約１２時間以上の間に重大な分解が生じ得る。好ましくは、培養培地のｐＨ
は６〜４の範囲で維持される。P. syringae はバッチ培養で培養された場合、１
またはそれ以上のシュードマイシンを生産できる。しかし、フィード槽（fed-ba
th）または半連続フィード（semi-continuous feed）のグルコースおよび場合に
より、ｐＨを制御するための酸または塩基（例えば、水酸化アンモニウム）は生
産を高める。シュードマイシン生産は、グルコースおよび水酸化アンモニウムが
自動的にフィードされる連続培養法を用いることによってさらに高めることがで
きる。
【００２９】 P. syringae 株の選択は、生産されるシュードマイシンまたはシュードマイシ
ン群の量および分布に影響し得る。例えば、株ＭＳＵ １６Ｈおよび６７ Ｈ１
はそれぞれ、主にシュードマイシンＡを生産するが、またシュードマイシンＢお
よびＣを、典型的には４：２：１の割合で生産する。株６７ Ｈ１は、株ＭＳＵ
１６Ｈと比べて典型的に約３〜５倍量のシュードマイシンを生産する。株ＭＳ
Ｕ １６Ｈおよび６７ Ｈ１と比べて、株２５−Ｂ１はより多くのシュードマイ
シンＢおよびより少ないシュードマイシンＣを生産する。株７Ｈ９−１は、主に
シュードマイシンＢを生産する点ではっきり区別でき、他の株より多量のシュー
ドマイシンＢを生産する。例えば、この株はシュードマイシンＡまたはＣのいず
れよりも少なくとも１０倍過剰のシュードマイシンＢを生産できる。
【００３０】 別法では、このプロドラッグはＮ−アシル半合成化合物から形成できる。半合
成シュードマイシン化合物は、Ｌ−セリンユニット上のＮ−アシル基を交換する
ことによって合成することができる。種々のＮ−アシル誘導体の例は、Chen, et
al により２０００年６月８日に提出されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１
５０１７号（標題 "Pseudomycin N-Acyl Side-Chain Analogs"）に記載されてお
り、これは引用により本明細書中に包含される。一般に、４つの合成工程を用い
て、天然に存在するシュードマイシン化合物から半合成化合物を製造する： （１）選択的アミノ保護；（２）Ｎ−アシル側鎖の化学的または酵素的脱アシル
化；（３）種々の側鎖を用いる再アシル化；および（４）アミノ基の脱保護。
【００３１】 第２位、第４位および第５位のペンダントアミノ基は、アミノ保護に関して当
業者に既知の任意の標準的手段を用いて保護することができる。用いられるアミ
ノ保護基の正確な類および種は、誘導されたアミノ基が、中間体分子の他の位置
での以後の反応の条件に対して安定であり、適当な時点で、任意の他のアミノ保
護基（群）を含む分子の残りの部分を乱すことなく選択的に除去できる限り重要
ではない。適当なアミノ保護基には、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル（p-methoxybenxyloxycarbonyl）、ｐ−メトキシフェ
ニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、およびフ
タリミドが含まれる。好ましいアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ
−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フタリミド、およびベン
ジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＣＢＺ）である。適当な保護基のさらなる
例は、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, " John Wiley
and Sons, New York, N.Y., (2nd ed., 1991), 第７章に記載されている。
【００３２】 ガンマまたはデルタヒドロキシル化側鎖（例えば、３，４−ジヒドロキシテト
ラデコノエート）を有するＮ−アシル基の脱アシル化は、このアミノ保護された
シュードマイシン化合物を水性溶媒中の酸で処理することによって達成すること
ができる。適当な酸には、酢酸およびトリフルオロ酢酸が含まれる。トリフルオ
ロ酢酸を用いる場合、この反応は室温または室温に近い温度で行うことができる
。しかし、酢酸を用いる場合、一般にこの反応は約４０℃で行う。適当な水性溶
媒系には、アセトニトリル、水、およびそれらの混合物が含まれる。有機溶媒は
反応を促進する；しかし、有機溶媒を加えると他の副産物が生じ得る。側鎖上の
デルタまたはガンマヒドロキシ基を欠いているシュードマイシン化合物（例えば
シュードマイシンＢおよびＣ’）は酵素的に脱アシル化することができる。適当
なデアシラーゼ酵素には、ポリミキシンアシラーゼ（Polymyxin Acylase）（１
６４−１６０８１ 脂肪アシラーゼ（Fatty Acylase）（粗製）または１６１−１
６０９１ 脂肪アシラーゼ（純粋）（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.））
またはＥＣＢデアシラーゼが含まれる。酵素的脱アシル化は、当業者に周知の標
準的脱アシル化手順を用いて行うことができる。例えばポリミキシンアシラーゼ
を用いる一般的手法は、Yasuda, N., et al., Agric. Biol. Chem., 53, 3245 (
1989) および Kimura, Y., et al., Agric. Biol. Chem., 53, 497 (1989) に見
出だすことができる。
【００３３】 カルボニル活性化剤の存在下、所望のアシル基の対応する酸を用いて、脱アシ
ル化生成物（シュードマイシン核としても知られている）を再アシル化する。「
カルボニル活性化基」とは、そのカルボニルにおける求核付加反応を促進するカ
ルボニルの置換基を表す。適当な活性化置換基は、カルボニルに対する正味の電
子吸引効果を有するものである。このような基には、アルコキシ、アリールオキ
シ、窒素を含む芳香族ヘテロ環式基、またはアミノ基（例えば、オキシベンゾト
リアゾ-ル、イミダゾリル、ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−
オキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルイソウレ−Ｏ−イル、およ
びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアミノ）；アセテート；フォルメート；スルホ
ナート（例えば、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナ
ート、およびｐ−トリルスルホナート）；およびハライド（例えば、クロライド
、ブロミド、およびヨーダイド）が含まれるがこれらに限定されない。
【００３４】 アシル化工程には種々の酸を用いることができる。適当な酸には、１またはそ
れ以上のペンダントアリール、アルキル、アミノ（第一級、第二級、および第三
級アミンを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミド基を含む脂肪族酸；
脂肪族鎖内に窒素または酸素を含む脂肪族酸；アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シおよび／またはアルキルアミノ基で置換されている芳香族酸；およびアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルキルアミノ基で置換されているヘ
テロ芳香族酸が含まれる。
【００３５】 別法では、ヒドロキシベンゾトリアゾール樹脂（ＨＯＢｔ−樹脂）をアシル化
反応のカップリング剤として用いる固相合成を用いることができる。
【００３６】 （上記のように）アミノ基を脱アシル化し、再アシル化した後、水素化触媒（
例えば１０％ Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化することによって（第２位、第４位
および第５位の）アミノ保護基を除去できる。アミノ保護基がアリルオキシカル
ボニルである場合、保護基は水素化トリブチルスズおよびトリフェニルホスフィ
ンパラジウムジクロライドを用いて除去できる。この特定の保護／脱保護反応工
程は、シュードマイシン構造のＺ−Ｄｈｂ単位のビニル基の水素化に関するポテ
ンシャルを減少させる利点を有する。
【００３７】 次いで、Ｎ−アシル修飾半合成シュードマイシン化合物のリシンまたは２，４
−ジアミノ酪酸ペプチド単位に結合した少なくとも１つのペンダントアミノ基ア
シル化することによって所望のカルバメート結合を形成させ、プロドラッグを生
産する。
【００３８】 シュードマイシン環のアスパラギン酸および／またはヒドロキシアルパラギン
酸単位のペンダントカルボン酸基のアミド化またはエステル化によって他の修飾
プロドラッグシュードマイシン化合物を合成することができる。種々の酸修飾誘
導体の例は、Chen, et al. により２０００年６月８日に提出されたＰＣＴ出願
第ＰＣＴ／ＵＳ００／１５０２１号（標題 "Pseudomycin Amide & Ester Analog
s"）に記載されており、これは引用により本明細書中に包含される。酸修飾誘導
体は、上に記載される任意のプロドラッグを適当なアルコールまたはアミンと縮
合させ、それぞれのエーテルまたはアミドを製造することによって形成させるこ
とができる。
【００３９】 当業者に周知の標準的エステル化手法を用いることによってエステル基の形成
を行うことができる。酸性条件下でのエステル化は、典型的に、適当なアルコー
ル中、プロトン性酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）の存在下、シュードマイシ
ン化合物を溶解あるいは懸濁することを含む。塩基性条件下において、一般に、
弱い塩基（例えば重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）の存在下、シュードマ
イシン化合物を適当なアルキルハライドと反応させる。
【００４０】 当業者に周知の標準的アミド化手法を用いてアミド基の形成を行うことができ
る。しかし、カップリング剤の選択は酸基の選択的修飾を提供する。例えば、カ
ップリング剤としてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いると、残基８にお
ける純粋なモノ−アミドおよび（場合により）同時に純粋なビスアミドを単離す
ることが可能になる。一方、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）をカッ
プリング剤として用いると、残基３におけるモノアミドの形成に好ましい。
【００４１】 シュードマイシンプロドラッグを単離し、そのままか、あるいはその製薬的に
許容される塩または溶媒和物の形態で用いることができる。前述のように少なく
とも１つのホスフェートカルバメート結合を形成させることによってプロドラッ
グを製造する。用語「製薬的に許容される塩」とは、無機および有機酸から誘導
された無毒の酸付加塩を表す。適当な塩誘導体には、ハライド、チオシアン酸塩
、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキル
硫酸塩、ホスホン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ
ホスホン酸塩、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸
塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン
酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸
塩s、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、
ジグルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、などが含まれる。
【００４２】 用語「溶媒和物」とは、１またはそれ以上の溶質分子（すなわちシュードマイ
シンプロドラッグ化合物）と、１またはそれ以上の製薬的溶媒、例えば水、エタ
ノール、などの集合物を表す。溶媒が水である場合、集合物は水和物と称される
。溶媒和物は一般に、プロドラッグを適当な溶媒に加熱しながら溶解し、ゆっく
り冷却することによって非晶性または結晶性溶媒和物形態を製造することによっ
て形成される。
【００４３】 各シュードマイシン、半合成シュードマイシン、シュードマイシンプロドラッ
グおよび混合物を、当業者に既知の任意の種々の方法によって検出し、測定し、
単離し、ならびに／あるいは精製することができる。例えば、ブロスまたは、単
離体または精製された組成物中のシュードマイシンまたはシュードマイシンプロ
ドラッグ活性のレベルは、真菌、例えば Candida に対する抗真菌活性によって
測定でき、高性能液体クロマトグラフィーによって単離精製できる。
【００４４】 活性成分（すなわちシュードマイシン誘導体）は典型的に、医薬投与剤型に製
剤化し、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、医者、患者、または獣医に簡潔
かつ容易に取り扱うことができる製品を提供する。製剤には、０．１重量％〜９
９．９重量％、より一般的には約１０重量％〜約３０重量％の活性成分を含ませ
ることができる。
【００４５】 本明細書中で用いられる用語「単位用量」とは、所望の治療効果を生じさせる
ように計算された、あらかじめ決められた量の活性成分を含む物理的に分けられ
た単位を表す。単位用量を経口または非経口的に投与する場合、典型的には、錠
剤、カプセル剤、ピル剤、粉末小包剤、局所組成物、坐剤、カシェ剤、アンプル
または複数用量容器中の測定された単位、などの剤型で提供される。別法として
、単位用量は、吸入またはスプレーすることができる乾燥または液状エアロゾル
の剤型で投与することができる。
【００４６】 投与されるべき用量は、動物の肉体的特徴、動物の症状の重篤度、この薬物の
投与に用いられる手段に応じて変化し得る。規定の動物に関する具体的な用量は
、通常、担当医または獣医の判断によって決められる。
【００４７】 適当な担体、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、これにはカルボヒド
レート、ワックス、水溶性および／または吸水性ポリマー、親水性または疎水性
材料、ゼラチン、油状物、溶媒、水、などのような材料を含む。用いられる具体
的な担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分が適用される手段および目的に依存
するだろう。また、製剤には、湿潤剤、滑沢剤、界面活性剤、緩衝液、張性剤、
充填剤、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味料、香料剤、フレーバー剤
およびそれらの組み合わせを含ませることができる。
【００４８】 種々の方法を用いて医薬組成物を投与することができる。適当な方法には、局
所（例えば、軟膏またはスプレー）、経口、注射および吸入が含まれる。用いら
れる具体的な処置方法は、対処する感染のタイプに依存するだろう。
【００４９】 非経口ｉｖ適用では、典型的に、製剤を希釈し、あるいは再組成（凍結乾燥さ
れている場合）し、必要であればさらに希釈した後、投与する。凍結乾燥製品の
再組成説明の例は、注射用水（ＷＦＩ）１０ｍＬをバイアルに加え、穏やかに攪
拌し、溶解することである。典型的な再組成時間は、１分以下である。次いで得
られた溶液を、注入溶液、例えば水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）中でさらに
希釈した後、投与する。
【００５０】 シュードマイシン化合物は、抗真菌活性、例えば Candida spp. (すなわち C.
Albicans, C. Parapsilosis, C. Krusei, C. Glabrata, C. Tropicalis, or C.
Lusitaniaw)；Torulopus spp. (すなわち T. Glabrata); Aspergillus spp. (
すなわち A. Fumigatus); Histoplasma spp. (すなわち H. Capsulatum); Crypt
ococcus spp. (すなわち C. Neoformans); Blastomyces spp. (すなわち B. Der
matitidis); Fusarium spp.; Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii, C
occidioides immits, Sporothrix schenckii などを含む種々の感染性真菌の生
育阻害を示すことがわかっている。
【００５１】 その結果、本発明の化合物および製剤は、全身性真菌感染または真菌皮膚感染
を処置するのに用いられる医薬品の製造において有用である。したがって、本発
明のシュードマイシンプロドラッグを真菌と接触させることを含む真菌活性の阻
害方法を提供する。好ましい方法には、Candida albicans または Aspergillus
fumigatus 活性の阻害が含まれる。用語「接触」には、真菌に対する本発明の化
合物の結合または接合、見かけの接触または相互接触が含まれる。この用語は、
例えば阻害の機構による限定のような、この工程に対するさらなる限定を包含し
ない。この方法は、本化合物の作用およびその本来の抗真菌性による寄生性およ
び真菌性活性の阻害を包含するものとする。
【００５２】 また、本発明の医薬製剤の有効量を、その処置を必要としている宿主に投与す
ることを含む真菌感染の処置方法を提供する。好ましい方法には、Candida albi
cans、Cryptococcus neoformans、または Aspergillus fumigatus 感染の処置が
含まれる。用語「有効量」とは、真菌活性の阻害能を有する活性化合物の量を表
す。投与される用量は、感染の性質および重篤度、宿主の年齢および全体的健康
および抗真菌剤に対する宿主の許容度のような要因に応じて変化するだろう。具
体的な投与計画も同様にこれらの要因に応じて変化し得る。医薬品は一日一回の
用量で与えてもよいし、あるいはその日に複数回の用量で与えてもよい。治療は
約２〜３日から約２〜３週間あるいはもっと長期間続くかもしれない。（単一ま
たは分割用量の）典型的な一日の用量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜１００ｍ
ｇ／体重ｋｇの範囲の投与量レベルの活性化合物を含む。好ましい一日の用量は
一般に、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは約２．５
ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。宿主は、ヒト、伴生動物（例え
ば、イヌ、ネコおよびウマ）、食用動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼
鳥類）、動物界動物、海洋動物、鳥類などを含む任意の動物であってよい。
【００５３】 実施例 特に記載しない限り、すべての化学物質は Aldrich Chemical (Milwaukee, WI
) から入手できる。
【００５４】 生物学的サンプル P. syringae ＭＳＵ １６Ｈは、American Type Culture Collection, Parklaw
n Drive, Rockville, MD, USA から受入れ番号ＡＴＣＣ ６７０２８として公に
入手可能である。P. syringae 株２５−Ｂ１、７Ｈ９−１、および６７ Ｈ１は
American Type Culture Collection に２０００年３月２３日に寄託され、以下
の受入れ番号： ２５−Ｂ１ 受入れ番号 ＰＴＡ−１６２２ ７Ｈ９−１ 受入れ番号 ＰＴＡ−１６２３ ６７ Ｈ１ 受入れ番号 ＰＴＡ−１６２１ を付与された。
【００５５】 化学における略語 以下の略語は、実施例を通じて、それぞれの列記される材料を表すために用い
られる： ＡＣＮ − アセトニトリル ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ − １−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩 ＢＯＣ ＝ ｔ−ブトキシカルボニル、(ＣＨ３)３Ｃ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− ＣＢＺ ＝ ベンジルオキシカルボニル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− ＰｙＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート ＴＢＴＵ ＝ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラ
メチルウロニウム テトラフルオロボレート ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【００５６】 以下の構造式ＩＩを用いて、実施例１〜７において観察される生成物を記載す
る。
【化４０】
【００５７】抗真菌活性の検出および定量： 以下の実施例において、標準的寒天希釈試験またはディスク−ディフュージョ
ン（disc-diffusion）試験を用いて化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を得ること
により抗真菌活性をインビトロで測定した。抗真菌活性を試験するのに用いられ
る典型的な真菌は Candida albicans である。抗真菌活性は、試験サンプル（５
０μＬ）が、C. albicans x657 をまいた寒天プレート上１０〜１２ｍｍ直径ゾ
ーンの阻害を生じさせる場合に有意と考える。
【００５８】尾静脈毒性： ０、２４、４８および７２時間の時点で、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）０．
１ｍＬを用い、側面尾静脈を介してマウスを静脈内（ＩＶ）処置した。各群には
２匹のマウスが含まれた。化合物を５．０％デキストロースおよび注射用滅菌水
中で製剤化した。マウスを最初の処置後７日間モニターし、紅斑、膨張、変色、
壊死、尾部喪失を含む炎症の症状および毒性を示す有害作用の任意の他の症状に
関して綿密に観察した。
【００５９】 実験に用いたマウスは、平均重量１８〜２０ｇの、異系交配された雄性ＩＣＲ
マウスであった（Harlan Sprangue Dawley, Indianapolis, IN）。
【００６０】インビボ試験手順： 以下の実施例は、播種性カンジダ症のマウスモデルにおいて評価した。異系交
配の雄性ＩＣＲマウス（平均重量、１８〜２０ｇ；Harlan Sprangue Dawley, In
dianapolis, IN）を、播種性カンジダ症ＥＤ５０生存実験において用いた。Cand
ida albicans A26 を３５℃で一晩、Sabouraud デキストロース寒天（ＳＤＡ；D
IFCO Laboratories; Detroit, MI）スラントにおいて培養した。滅菌塩水中、こ
のスラント表面からブラストコニディア（Blastoconidia）を洗浄し、血球計算
器を用いて定量した。マウスを４００ｒ２４時間、ｘ−放射した後、Gamacell 4
0（Atomatic Energy of Canada Limited Commercial Products, Ottawa, Canada
）で感染させた。マウスを、側面尾部静脈において０．１ｍＬの静脈内（ＩＶ）
注射（マウス当たり２×１０６ ブラストコニディア）によって感染させた。未
処置のコントロールは感染後３〜４日以内に瀕死であった。感染後０、４、２４
および４８時間の４時点で、試験化合物０．２ｍＬ（これは２０、１０および５
ｍｇ／ｋｇで与えられる）を投与した。化合物を４．０％ヒドロキシプロピル
シクロデキストリンおよび酢酸ナトリウム、ｐＨ７．０バッファーおよび１．７
５％デキストロース中で製剤化した。感染擬似処置マウス（１０動物）はビヒク
ルのみを投与した。罹患率および死亡率を７日間記録した。Reed and Muench の
方法を用いて５０％有効用量（ＥＤ５０）を測定した。Student's t 試験を用い
て未処置感染コントロールと比較した処置群における統計学的差異を測定した。
【００６１】 製造例（１ａ−１：Ｒ１ａ＝ベンジル）の製造
【化４１】 ４−ヒドロキシベンジルアルコール（６５７ｍｇ、５．３０mmol）の冷却（−
２０℃）アセトニトリル溶液（３１．５ｍＬ）に、ＣＣｌ４（２．５ｍＬ、２６
．５mmol）を加えた。得られた乳状溶液をＥｔＰｒ２Ｎ（１．９ｍＬ、１１．３
mmol）およびＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３mmol）で処理した。１０分後、−２
０℃において反応混合物を亜リン酸ジベンジル（１．３９ｇ、５．３０mmol）で
処理した。完了後、この反応混合物を０．５Ｎ ＫＨ２ＰＯ４でクエンチした。
有機層を分離し、保存した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有
機層をまとめ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮乾燥し、粗製の生成物１ａ−１ ２．２７ｇを〜１００％収率で得た。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ａ＝−
ＣＨ３（１ａ−２）、Ｒ１ａ＝−ＣＨ２ＣＨ３（１ａ−３）およびＲ１ａ＝−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３（１ａ−４）である化合物を製造した。
【００６２】（１ｂ−１：Ｒ１ａ＝ベンジル）の製造：
【化４２】 粗製の１ａ−１（２．２７ｇ、５．３mmol）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ
）に、０℃においてクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．１８ｇ、５．８mmol）
を加えた。次いでこれにピリジン（０．５ｍＬ、６．１mmol）を加えた。この反
応物を０℃で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。この反応
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層を
乾燥し、減圧下で濃縮し、油状残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、所望の生成物１ｂ−１ １．５５ｇ（５３％）を得た。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ａ＝−
ＣＨ３（１ｂ−２）、Ｒ１ａ＝−ＣＨ２ＣＨ３（１ｂ−３）およびＲ１ａ＝−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３（１ｂ−４）である化合物を製造した。
【００６３】（２ａ−１：Ｒ１ｂ＝ベンジル）の製造 ：
【化４３】 リン酸ジベンジル７．５１ｇ（２７mmol）を４０％水酸化テトラブチルアンモ
ニウム１．７５ｇ（２７mmol）と混合し、混合物を凍結乾燥し、油状物を形成さ
せた。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ｂ＝−
ＣＨ２ＣＨ３（２ａ−２）およびＲ１ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（２ａ−３）で
ある化合物を製造した。
【００６４】（２ｂ−１：Ｒ１ｂ＝ベンジル）の製造 ：
【化４４】 化合物２ａ−１（２．３４ｇ、４．３mmol）をＴＨＦ２５ｍＬに溶解した。Ｓ
−エチル−ヨードメチルチオカルボナート（１．１４ｇ、４．７mmol）（Folkma
nn, et al., Synthesis, 1159 (1990) にしたがって製造）を室温で上記溶液に
加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮し、茶色油状残留物を得、これをヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、２ｂ−１ ０．８６ｇ（５１％）を油状
物として得た。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ｂ＝−
ＣＨ２ＣＨ３（２ｂ−２）およびＲ１ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（２ｂ−３）で
ある化合物を製造した。
【００６５】（２ｃ−１：Ｒ１ｂ＝ベンジル）の製造 ：
【化４５】 化合物２ｂ−１（０．４６ｇ、１．１mmol）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し
、−７８℃に冷却した。スルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、１．４９mmol）
をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、室温にゆっくりあたた
めた。攪拌を室温で３時間継続した。この混合物を減圧下で濃縮し、必要とされ
るクロロギ酸塩中間体を得た。このように得られたクロロギ酸塩を有する粗製の
ホスフェートをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。エチルジプロ
ピルアミン（０．３ｍＬ）およびヒドロキシル スクシンイミド１３４ｍｇを加
えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、粗製の２ｃ−１を得、これを実施例
２において直接用いた。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ｂ＝−
ＣＨ２ＣＨ３（２ｃ−２）およびＲ１ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（２ｃ−３）で
ある化合物を製造した。
【００６６】 実施例１ 以下の実施例は、シュードマイシンＢのモノ−、ジ−およびトリ−置換ホスフ
ェート ベンジルオキシカルバメートプロドラッグ（ｎ＝１０、Ｒ２およびＲ３
＝−ＯＨ）の形成を示す。
【化４６】 シュードマイシンＢ（６０４ｍｇ、０．５０mmol）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ
）を、室温において１ｂ−１（０．９０９ｇ、１．６５mmol）で処理した。室温
で２４時間攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた（モノ−、
ジ−および所望のトリプロドラッグを含有する）反応混合物を逆相クロマトグラ
フィーによって精製し、所望のトリプロドラッグ（１Ａ−１）４１８ｍｇ（３４
％）を得た。 また、適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ａ＝−
ＣＨ３（１Ａ−２）、Ｒ１ａ＝−ＣＨ２ＣＨ３（１Ａ−３）、およびＲ１ａ＝−
ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(ＣＨ３)３（１Ａ−４）である化合物を製造した。
【００６７】 ホスフェート トリエステルプロドラッグ１Ａ−１は、水素化によりリン酸モ
ノエステルプロドラッグ１Ｂに変換することができる。
【化４７】 窒素下、１Ａ−１（１１０．６ｍｇ、０．０４５mmol）のＭｅＯＨ溶液（１０
ｍＬ）に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を注意して加えた。この反応混合物を、
１．５気圧Ｈ２下、標準的水素化に付した。３０分後、この反応をストップし、
触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾
燥して、生成物６７．６ｍｇ（８９％）を得た（質量分析によって判断すると主
にジプロドラッグ１Ｂ）。 適当な出発物質を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、オルトベンジル誘
導体（例えば、Ｒ１＝１(ｂ) 以下）を合成した。
【化４８】
【００６８】 実施例２ 以下の実施例は、シュードマイシンＢのモノ−、ジ−およびトリ−置換ホスフ
ェートおよびリン酸モノエステル メチレンオキシカルバメートプロドラッグ（
ｎ＝１０、Ｒ２およびＲ３＝−ＯＨ）の形成を説明する。
【化４９】 粗製の２ｃ−１を、ＤＭＦ１００ｍＬ中のシュードマイシンＢ３００ｍｇ（０
．２５mmol）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を
濃縮し、逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、２Ａ−１（１９％）５０ｍｇを得
た。 また、適当な出発化合物を用い、上記と同一の一般的手法を用いて、Ｒ１ｂ＝
−ＣＨ２ＣＨ３（２Ａ−２）およびＲ１ｂ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（２Ａ−３）
である化合物を製造した。
【００６９】 ホスフェートトリエステルプロドラッグ２Ａ−１は水素化によりリン酸モノエ
ステルプロドラッグ２Ｂに変換することができる。
【化５０】 精製された生成物２Ａ−１をメタノール５ｍＬに溶解した。窒素下、１０％
Ｐｄ／Ｃ ５０ｍｇを加えた。水素を適用し、反応混合物を室温で１時間攪拌し
た。この混合物をろ過し、溶媒を除去した。生成物を水／アセトニトリル（１／
１）に溶解し、凍結乾燥して所望の生成物２Ｂ ３２ｍｇ（９０％収率）を得た
。 シュードマイシンＢと比較した、シュードマイシンＢのリン酸トリエステルお
よびモノエステル ベンジルオキシカルバメートプロドラッグ（１Ａ−１、１Ａ
−２、１Ａ−３、１Ａ−４および１Ｂ）およびリン酸トリエステルおよびモノエ
ステル メチレンオキシカルバメートプロドラッグ（２Ａ−１、２Ａ−２、２Ａ
−３および２Ｂ）における尾部静脈毒性の改善を観察した。パラおよびオルトリ
ン酸モノエステル ベンジルオキシカルバメートプロドラッグ両者はインビボ活
性を示したが、最高のインビボ活性は化合物１Ｂを用いて観察された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スン・シチェン アメリカ合衆国80027コロラド州スペリオ ー、グレイズ・ピーク・ドライブ923番 (72)発明者 ジャン・ヤンジ アメリカ合衆国02067マサチューセッツ州 シャロン、ハックルベリー・レイン３番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA09 BA17 BA27 BA33 CA04 DC50 NA06 NA07 NA15 ZB35 4H045 AA10 AA30 BA15 BA33 CA11 DA83 EA29

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 ［式中、Ｒは 【化２】 （式中、 ＲａおよびＲａ’は独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲａまた
    はＲａ’のいずれかはアルキルアミノであり、ＲｂまたはＲｂ’といっしょにな
    って６員シクロアルキル環、６員芳香環または二重結合を形成するか、あるいは
    Ｒｃといっしょになって６員芳香環を形成し； ＲｂおよびＲｂ’は独立して水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるい
    はＲｂまたはＲｂ’のいずれかはアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
    ト、メトキシ、またはヒドロキシであり； Ｒｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシアルコキシであ
    るか、あるいはＲｅといっしょになって６員芳香環またはＣ５−Ｃ６シクロアル
    キル環を形成し； Ｒｅは水素であるか、あるいはＲｆといっしょになって６員芳香環、Ｃ５−Ｃ １４ アルコキシ置換６員芳香環、またはＣ５−Ｃ１４アルキル置換６員芳香環で
    あり、ならびに、 ＲｆはＣ８−Ｃ１８アルキル、Ｃ５−Ｃ１１アルコキシ、またはビフェニルで
    ある）であるか； Ｒは 【化３】 （式中、 Ｒｇは水素、またはＣ１−Ｃ１３アルキルであり、ならびに、 ＲｈはＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ４−Ｃ１５アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ１０アル
    キル)フェニル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、または−(ＣＨ２)ｎ−(Ｃ５−Ｃ６シ
    クロアルキル)であり、ここにｎ＝１または２である）であるか；あるいは、 Ｒは 【化４】 （式中、 Ｒｉは水素、ハロゲン、またはＣ５−Ｃ８アルコキシであり、ならびに、 ｍは１、２または３である）であるか； Ｒは 【化５】 （式中、 ＲｊはＣ５−Ｃ１４アルコキシまたはＣ５−Ｃ１４アルキルであり、ならびに
    ｐ＝０、１または２である）であるか； Ｒは 【化６】 （式中、 ＲｋはＣ５−Ｃ１４アルコキシである）であるか；あるいは、 Ｒは−(ＣＨ２)−ＮＲｍ−(Ｃ１３−Ｃ１８アルキル)（ここに、ＲｍはＨ、−
    ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３である）であり； Ｒ１は独立して水素または式１(ａ) 、１(ｂ) 、または１(ｃ)： 【化７】 （式中、 Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(
    ＣＨ３)３であり、ならびに、 Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである） で表される基であり、 ただし少なくとも１つのＲ１は式１(ａ) 、１(ｂ) または１(ｃ) で表される
    基であり； Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＲ２ａまたは−Ｎ(Ｒ２ｂ)(Ｒ２ｃ)であり、 ここに、 Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シク
    ロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アルコキシ(Ｃ１−Ｃ１０)ア
    ルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アミノ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、モノ−また
    はジ−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキ
    ル、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、シクロヘテロアルキル(Ｃ１−Ｃ
    １０)アルキルであるか、あるいは、 Ｒ２ｂはアミノ酸アルキルエステルのアルキルカルボキシラート残基であり、
    ならびに、 Ｒ２ｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］ を有するシュードマイシンプロドラッグならびに製薬的に許容されるその塩およ
    び溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が構造式１（ａ）： 【化８】 （式中、Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ Ｓｉ(ＣＨ３)３である） で表される、請求項１に記載のプロドラッグ。
  3. 【請求項３】 Ｒ１ａが水素である、請求項２に記載のプロドラッグ。
  4. 【請求項４】 該アシルオキシメチレンカルボキシラートが構造式１（ｂ）
    ： 【化９】 （式中、Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ Ｓｉ(ＣＨ３)３である） で表される、請求項１に記載のプロドラッグ。
  5. 【請求項５】 Ｒ１ａが水素である、請求項４に記載のプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が構造式： 【化１０】 （式中、Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである） で表される、請求項１に記載のプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 Ｒが構造式： 【化１１】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項２に記載のプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 Ｒが構造式： 【化１２】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項３に記載のプロドラッグ。
  9. 【請求項９】 Ｒが構造式： 【化１３】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項４に記載のプロドラッグ。
  10. 【請求項１０】 Ｒが構造式： 【化１４】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項５に記載のプロドラッグ。
  11. 【請求項１１】 Ｒが構造式： 【化１５】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項６に記載のプロドラッグ。
  12. 【請求項１２】 アミノ酸アルキルエステルの該アルキルカルボキシラート
    残基が、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ
    (ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ
    Ｏ２ＣＨ３)ＣＨ２(ｐ−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２Ｓ
    Ｈ、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ２)３ＮＨ２、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ ２ (４−イミダゾール)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(５−イミダゾール)、−Ｃ
    Ｈ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ ２ ＮＨ２で表される、請求項１に記載のプロドラッグ。
  13. 【請求項１３】 以下の構造式： 【化１６】 ［式中、Ｒは 【化１７】 （式中、 ＲａおよびＲａ’は独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲａまた
    はＲａ’のいずれかはアルキルアミノであり、ＲｂまたはＲｂ’といっしょにな
    って６員シクロアルキル環、６員芳香環または二重結合を形成するか、あるいは
    Ｒｃといっしょになって６員芳香環を形成し； ＲｂおよびＲｂ’は独立して水素、ハロゲン、またはメチルであるか、あるい
    はＲｂまたはＲｂ’のいずれかはアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
    ト、メトキシ、またはヒドロキシであり； Ｒｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシアルコキシであ
    るか、あるいはＲｅといっしょになって６員芳香環またはＣ５−Ｃ６シクロアル
    キル環を形成し； Ｒｅは水素であるか、あるいはＲｆといっしょになって６員芳香環、Ｃ５−Ｃ １４ アルコキシ置換６員芳香環、またはＣ５−Ｃ１４アルキル置換６員芳香環で
    あり、ならびに、 ＲｆはＣ８−Ｃ１８アルキル、Ｃ５−Ｃ１１アルコキシまたはビフェニルであ
    る）であるか； Ｒは 【化１８】 （式中、 Ｒｇは水素、またはＣ１−Ｃ１３アルキルであり、ならびに、 ＲｈはＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ４−Ｃ１５アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ１０アル
    キル)フェニル、−(ＣＨ２)ｎ−アリール、または−(ＣＨ２)ｎ−(Ｃ５−Ｃ６シ
    クロアルキル)であり、ここにｎ＝１または２である）であるか；あるいは、 Ｒは 【化１９】 （式中、 Ｒｉは水素、ハロゲン、またはＣ５−Ｃ８アルコキシであり、ならびに、 ｍは１、２または３である）であるか； Ｒは 【化２０】 （式中、 ＲｊはＣ５−Ｃ１４アルコキシまたはＣ５−Ｃ１４アルキルであり、ならびに
    ｐ＝０、１または２である）であるか； Ｒは 【化２１】 （式中、 ＲｋはＣ５−Ｃ１４アルコキシである）であるか；あるいは、 Ｒは−(ＣＨ２)−ＮＲｍ−(Ｃ１３−Ｃ１８アルキル)（ここに、ＲｍはＨ、−
    ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３である）であり； Ｒ１は独立して水素または式１(ａ) 、１(ｂ) 、または１(ｃ)： 【化２２】 （式中、 Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ(
    ＣＨ３)３であり、ならびに、 Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである） で表される基であり、 ただし少なくとも１つのＲ１は式１(ａ) 、１(ｂ) または１(ｃ) で表される
    基であり； Ｒ２およびＲ３は独立して−ＯＲ２ａまたは−Ｎ(Ｒ２ｂ)(Ｒ２ｃ)であり、 ここに、 Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シク
    ロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アルコキシ(Ｃ１−Ｃ１０)ア
    ルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アミノ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、モノ−また
    はジ−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキ
    ル、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、シクロヘテロアルキル(Ｃ１−Ｃ
    １０)アルキルであるか、あるいは、 Ｒ２ｂはアミノ酸アルキルエステルのアルキルカルボキシラート残基であり、
    ならびに、 Ｒ２ｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］ を有するシュードマイシンプロドラッグならびに製薬的に許容されるその塩およ
    び溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１が構造式１（ａ）： 【化２３】 （式中、Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ Ｓｉ(ＣＨ３)３である） で表される、請求項１３に記載のプロドラッグ。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１ａが水素である、請求項１４に記載のプロドラッグ。
  16. 【請求項１６】 該アシルオキシメチレンカルボキシラートが構造式１（ｂ
    ）： 【化２４】 （式中、Ｒ１ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、または−ＣＨ２ＣＨ２ Ｓｉ(ＣＨ３)３である） で表される、請求項１３に記載のプロドラッグ。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１ａが水素である、請求項１６に記載のプロドラッグ。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１が構造式： 【化２５】 （式中、Ｒ１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである） で表される、請求項１３に記載のプロドラッグ。
  19. 【請求項１９】 Ｒが構造式： 【化２６】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項１５に記載のプロドラッグ。
  20. 【請求項２０】 Ｒが構造式： 【化２７】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項１７に記載のプロドラッグ。
  21. 【請求項２１】 Ｒが構造式： 【化２８】 （式中、Ｒｂ’はヒドロキシであり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、および
    Ｒｅはすべて水素であり、ならびにＲｆはｎ−オクチルである） で表される、請求項１８に記載のプロドラッグ。
  22. 【請求項２２】 アミノ酸アルキルエステルの該アルキルカルボキシラート
    残基が、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ
    (ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ(フェニル)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(Ｃ
    Ｏ２ＣＨ３)ＣＨ２(ｐ−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＯＣＨ３)ＣＨ２ＳＨ
    、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(ＣＨ２)３ＮＨ２、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ (４−イミダゾール)、−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２(５−イミダゾール)、−ＣＨ
    (ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＨ(ＣＯ２ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２ ＮＨ２で表される、請求項１３に記載のプロドラッグ。
  23. 【請求項２３】 請求項８、１０、１９または２０に記載のシュードマイシ
    ンプロドラッグおよび製薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
  24. 【請求項２４】 請求項８、１０、１９または２０に記載の化合物を含む、
    動物における抗真菌感染を処置するための医薬品。
  25. 【請求項２５】 抗真菌感染を処置する方法であって、それを必要としてい
    る動物に請求項８、１０、１９または２０に記載のシュードマイシンプロドラッ
    グを投与することを含む方法。
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