JP2003505396A - プソイドマイシンプロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ａ）： 【化４２】 ［式中、Ｒ^１はアシルオキシアルキルカルバメート結合基である］によって示されるプソイドマイシンプロドラッグに関するものであって、該プロドラッグは、有害な副作用が少ない抗真菌活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、プソイドマイシン化合物、特にプソイドマイシン化合物のプロドラ
ッグに関する。

【０００２】 （背景技術） プソイドマイシンは、プソイドモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｓｙｒｉｎｇａｅ）（植物に関連する細菌）の液体培養物から単離された天然
物であって、抗真菌活性を有することが分かっている（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏ
ｎ，Ｌ．らによる「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎｓ，ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｎｏ
ｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇ
ａｅ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｆｕｎ
ｇａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１３７
（１２），２８５７−６５（１９９１）、並びに米国特許第５，５７６，２９８
号および５，８３７，６８５号を参照）。これまでに記載されているＰ．シリン
ガエ由来の抗真菌剤（例えば、シリンゴマイシン、シリンゴトキシンおよびシリ
ンゴスタチン）と違って、プソイドマイシンＡ−Ｃはヒドロキシアスパラギン酸
、アスパラギン酸、セリン、デヒドロアミノ酪酸、リシンおよびジアミノ酪酸を
含む。プソイドマイシンＡ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＣおよびＣ’のペプチド部分は、
末端カルボキシル基がＮ−末端ＳｅｒのＯＨ基上で閉環してマクロサイクルを形
成している、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｄａｂ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｄａｂ−
Ｌ−ａＴｈｒ−Ｚ−Ｄｈｂ−Ｌ−Ａｓｐ（３−ＯＨ）−Ｌ−Ｔｈｒ（４−Ｃｌ）
に対応している。該アナログはＮ−アシル側鎖によって区別され、すなわちプソ
イドマイシンＡは３，４−ジヒドロキシテトラデコノイルによって、プソイドマ
イシンＡ’は３，４−ジヒドロキシペンタデカノイルによって、プソイドマイシ
ンＢは３−ヒドロキシテトラデカノイルによって、プソイドマイシンＢ’は３−
ヒドロキシドデカノイルによって、プソイドマイシンＣは３，４−ジヒドロキシ
ヘキサデカノイルによって、そしてプソイドマイシンＣ’は３−ヒドロキシヘキ
サデカノイルによってＮ−アシル化されている（すなわち、Ｂａｌｌｉｏ，Ａ．
らによる「Ｎｏｖｅｌ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｌｉｐｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ：ｔｈｅ ｐｓｅ
ｕｄｏｍｙｃｉｎｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５５（１）；９６−１０
０（１９９４）およびＣｏｉｒｏ，Ｖ．Ｍ．らによる「Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｏ
ｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇ
ａｅ ＭＳＵ １６Ｈ ｐｈｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｉｐｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉ
ｄｅ Ｐｓｅｕｄｏｍｙｓｉｎ Ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｕ
ｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｏｍｅ
ｔｒｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｆｒｏｍ ＮＭＲ
ｄａｔａ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５７（２）、４４９−４５６（
１９９８）を参照。

【０００３】 プソイドマイシンはある有害な生物学的な影響を有していることが知られてい
る。例えば、プソイドマイシンを静脈内注射した時に、静脈の内皮の破壊、組織
の破壊、炎症および宿主の組織に対する局所的な毒性が観察される。従って、現
在観察されている有害な副作用を有しない、真菌感染を処置するのに有用なこの
種類の化合物を同定する必要がある。

【０００４】 （本発明の概要） 本発明は、抗真菌剤として有用な以下の構造式によって示されるプソイドマイ
シンプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を提供する
。

【化２１】 ［式中、 Ｒは、式：

【化２２】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_４アル
コキシであるか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６シク
ロアルキル環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
ある） であるか； Ｒは、式：

【化２３】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式：

【化２４】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
、２または３である） であるか； Ｒは、式：

【化２５】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式：

【化２６】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して、水素、アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−
オン（例えば、以下に示す化合物１（ａ））またはアシルオキシメチレンカルボ
キシレート（例えば、以下に示す化合物１（ｂ））である。

【化２７】 １（ａ） １（ｂ） （ここで、Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、
ベンジルまたはアリールである。そして、 Ｒ^１ｂは水素またはメチルである。 但し、少なくとも１つのＲ^１はアシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン
−２−オンまたはアシルオキシメチレンカルボキシレートである。 Ｒ^２およびＲ^３は独立して、−ＯＲ^２ａまたは−Ｎ（Ｒ^２ｂ）（Ｒ^２ｃ）であ
る。 ここで、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチレン、メチルシク
ロペンチル、シクロヘキシルなど）、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、ア
ルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例えば、メトキシエチル）、Ｃ_２〜Ｃ_１０ アルケニル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例えば、
ベンジル）、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル（例えば、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル）またはシクロヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ア
ルキル（例えば、Ｎ−テトラヒドロ−１，４−オキサジニルエチルおよびＮ−ピ
ペラジニルエチル）であるか、または Ｒ^２ｂはアミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基（例えば、−Ｃ
Ｈ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＯ_２ ＣＨ_３）ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＯ _２ ＣＨ_３）ＣＨ_２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ ＳＨ、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ _３ ）ＣＨ_２（４−または５−イミダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ
Ｏ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨ_２など）である］

【０００５】 本発明の別の実施態様においては、上記のプソイドマイシンプロドラッグおよ
び医薬的に許容し得る担体を含む医薬製剤を提供する。

【０００６】 本発明の更なる別の実施態様においては、抗真菌感染の処置が必要な動物にお
ける該感染の処置法を提供するが、該方法は該動物に以下に示すプソイドマイシ
ンプロドラッグを投与することを含む。動物における真菌感染を処置するのに使
用するための薬物の製造における上記のプソイドマイシンプロドラッグの使用を
も提供する。

【０００７】定義 本明細書で使用する用語「アルキル」とは、特に指示しなければ、１〜３０の
炭素数を含有する一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。該アルカン基
は直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝（例えば、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルなど）、環状（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど）、または多環（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、スピ
ロ［２．２］ペンタンなど）であり得る。該アルカン基は置換されていたり、ま
たは無置換であり得る。同様に、アルコキシ、アルカノイル、またはアルカノエ
ート基のアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。

【０００８】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非環式
の炭化水素を意味する。該アルケン基は直鎖、分枝、環状または多環であり得る
。該アルケン基は置換されていたり、または無置換であり得る。アルケンオキシ
、アルケノイルまたはアルケノエート基のアルケニル部分は、上記と同じ定義を
有する。

【０００９】 用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、
ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族分子を意味す
る。該アリール基は置換されていたり、または無置換であり得る。

【００１０】 有機化学の分野において、特に有機生物化学の分野において、化合物の有意な
置換は許容されるか、または有用でさえあることは広く理解されている。本発明
において、例えば置換基としての用語「アルキル基」とは、典型的なアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ス
テアリルなど）を許容する。用語「基」は具体的に構想することができ、当該分
野で一般的であるアルキル上の置換基としては例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、
アルコキシ、カルボニル、ケト、エステル、カルバメートなどが許容されるが、
併せて無置換のアルキル部分を含む。しかしながら、化合物の薬理学的な性質に
有害な影響を及ぼさず、または薬物の使用を有害に妨害しないように、置換基を
選択するべきであることが、当該分野の当業者によって通常理解されている。上
で定義するいずれかの基の適当な置換基としては、例えばアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、４
級アンモニウム塩、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアル
キルチオ、カルバミル、カルボニル、カルボキシ、グリコイル、グリシル、ヒド
ラジノ、グアニルおよびそれらの組合せを含む。

【００１１】 用語「プロドラッグ」とは、体内の代謝反応による変換（すなわち、生体内変
換）によって薬理学的な作用を引き起こす１群のドラッグを意味する。本発明に
おいて、プソイドマイシンプロドラッグ化合物は、血漿中のエステラーゼによっ
て切断されて活性な薬物を与え得る連結基を含む。

【００１２】 用語「動物」とは、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ
）、食料源の動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼鳥類）、動物園の動物
、海洋動物、鳥類および他の同様な動物種を意味する。

【００１３】 （発明の詳細な記載） 出願人は、プソイドマイシンの天然物または半合成産物のプロドラッグ誘導体
が対応する天然物よりも有害な副作用が少なく、且つＣ．アルビカンス（albica
n）、Ｃ．ネオフォルマンスおよびＡ．フミガーツスに対するインビボ効能を保
持していることを発見した。該プロドラッグは、プソイドマイシンのシクロペプ
チド環系におけるリシンまたは２，４−ジアミノ酪酸ペプチド単位に結合した少
なくとも１つのペンダントなアミノ基をアシル化してアシル置換基を得ることに
よって製造する。該アシル剤（または、連結基）は通常、プソイドマイシン構造
上のペンダントなアミノ基とのカルバメート連結基を形成することができるよう
な適当な脱離基を含有するアシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−
オンまたはアシルオキシメチレンカルボキシレートアシル化化合物である。適当
な脱離基については当該分野におけると当業者にとってよく知られており、例え
ばｐ−ニトロフェニルオキシおよびＮ−オキシスクシンイミドなどの基を含む。

【００１４】 アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オンアシル化化合物を、
下記の反応式Ｉにおいて示す合成経路を用いて製造することができる。例示の目
的で、具体的なアシル化化合物を示す。しかしながら、同じ基本的な合成法を用
いて多数の誘導体を製造することができることは、当該分野の当業者によって理
解されるであろう。

【化２８】 製造方法のより詳細な説明については、以下の実施例における製造の項を参照
のこと。

【００１５】 アシルオキシメチレンカルボキシレートアシル化化合物を、以下の反応式ＩＩ
に示す製造経路を用いて製造することができる。例示の目的で、具体的なアシル
化化合物を示す。しかしながら、同じ基本的な合成経路を用いて多数の誘導体を
製造することができることは、当該分野の当業者によって理解されるであろう。

【化２９】 製造方法のより詳細な説明については、以下の実施例における製造の項を参照
のこと。

【００１６】 上述した通り、プソイドマイシンはプソイドモナス・シリンガエ・バクテリア
から単離される天然物であり、これはラクトン結合によって閉環した環状のペプ
チド部分を含み、異常アミノ酸４−クロロトレオニン（ＣｌＴｈｒ）、３−ヒド
ロキシアスパラギン酸（ＨＯＡｓｐ）、２，３−デヒドロ−２−アミノ酪酸（Ｄ
ｈｂ）および２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）を含有するリポデプシノナペプチ
ドを特徴とする。様々な菌株のＰ．シリンガエを増殖させて異なるプソイドマイ
シンアナログ（Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＣおよびＣ’）を得る方法を以下に記載す
るが、より詳細にはＰＣＴ特許出願番号、ＰＣＴ／ＵＳ００／０８７２８（これ
はＨｉｌｔｏｎらにより、２０００年４月１４日に出願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｙｃｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｓｙｒｉ
ｎｇａｅ」；これは本明細書の一部を構成する）；ＰＣＴ特許出願番号、ＰＣＴ
／ＵＳ００／０８７２７（これは、Ｋｕｌａｎｔｈａｉｖｅｌらにより、２００
０年４月１４日に出願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ」；これは本明細書の一部を構成する）；および米国特許第５，
５７６，２９８号および第５，８３７，６８５号（これらは本明細書の一部を構
成する）に記載されている。

【００１７】 １つ以上のプソイドマイシンを産生するＰ．シリンガエの単離菌株については
当該分野でよく知られている。野生型菌株ＭＳＵ１７４、およびトランスポゾン
突然変異によって生成したこの菌株の変異体については、米国特許第５，５７６
，２９８号および第５，８３７，６８５号；Ｈａｒｒｉｓｏｎらによる「Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｙｃｉｎｓ，ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ
ｆｒｏｍ Ｐｅｓｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎ
ｇ ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ
」、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１３７、２８５７−２８６５（１
９９１）；およびＬａｍｂらによる「Ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ ｍｕｔａｇｅｎｅ
ｓｉｓ ａｎｄ ｔａｇｇｉｎｇ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ：Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｓ ｎｅｃｅ
ｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｄｕｔｃｈ ｅｌｍ ｄｉｓｅａ
ｓｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，６４４７−６
４５１（１９８７）に記載されている。

【００１８】 １つ以上のプソイドマイシンの産生に適当なＰ．シリンガエの菌株を植物（例
えば、大麦、カンキツ属およびライラック）を含む環境的な供給源、並びに土、
水、空気および埃などの供給源から単離することができる。好ましい菌株は植物
から単離する。環境的な供給源から単離するＰ．シリンガエの菌株を野生型と呼
ぶことができる。本明細書で使用する「野生型」とは、Ｐ．シリンガエの正常な
個体群（例えば、天然において見られ、且つ実験室での操作によって産生しない
Ｐ．シリンガエの菌株または単離物）において天然に存在する優勢な遺伝子型を
意味する。ほとんどの生物体と同様に、使用するプソイドマイシン産生の培養物
（ＭＳＵ１７４、ＭＳＵ１６Ｈ、ＭＳＵ２０６、２５−Ｂ１および７Ｈ９−１な
どのＰ．シリンガエ菌株）の性質は変異し易い。従って、これら菌株の後代（例
えば、組換え体、突然変異体および変異体）を当該分野で知られている方法によ
って得ることができる。

【００１９】 Ｐ．シリンガエＭＳＵ１６Ｈは、アメリカンタイプカルチャーコレクション（
Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，米国；寄託番号Ａ
ＴＣＣ６７０２８号）から公然と入手することができる。Ｐ．シリンガエ菌株２
５−Ｂ１、７Ｈ９−１および６７Ｈ１はアメリカンタイプカルチャーコレクショ
ンに２０００年３月２３日に寄託されており、これらは以下の寄託番号： ２５−Ｂ１（寄託番号ＰＴＡ−１６２２）、 ７Ｈ９−１（寄託番号ＰＴＡ−１６２３）、 ６７ Ｈ１（寄託番号ＰＴＡ−１６２１） が与えられている。

【００２０】 Ｐ．シリンガエの突然変異菌株もまた、１つ以上のプソイドマイシンの産生に
適当である。本明細書で使用する「突然変異体」とは、菌株の表現型における突
然の遺伝子変化を意味し、これは自然発生であるか、または公知の変異誘発物質
によって誘発され得る。該変異誘発物質としては、放射（例えば、紫外放射また
はｘ−線）、化学的変異誘発物質（例えば、メタンスルホン酸エチル（ＥＭＳ）
、ジエポキシオクタン、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ’−ニトロソグアニン（Ｎ
ＴＧ）および亜硝酸）、部位特異的突然変異誘発およびトランスポゾン媒介の突
然変異誘発を挙げられる。Ｐ．シリンガエにおけるプソイドマイシン産生の突然
変異体は、１つ以上のプソイドマイシンを過剰産生したり、他のプソイドマイシ
ンより過剰に１つのプソイドマイシン（例えば、プソイドマイシンＢ）を産生し
たり、または有利な増殖条件下で１つ以上のプソイドマイシンを産生するような
突然変異体を得るのに有効な量の変異誘発物質を用いて、該細菌を処理すること
によって得ることができる。使用すべき変異誘発物質の種類および量は変えるこ
とはできるが、好ましい方法はＮＴＧを１〜１００μｇ／ｍＬに及ぶレベルまで
連続希釈することである。好ましい突然変異体は、プソイドマイシンＢを過剰産
生し、且つ最小規定（defined）培地で増殖するものである。

【００２１】 Ｐ．シリンガエの環境単離物、突然変異菌株および他の所望する菌株を、増殖
習性における望む形質、増殖培地栄養源、炭素源、増殖条件、必須アミノ酸など
について選択することができる。Ｐ．シリンガエにおけるプソイドマイシン産生
の菌株は、最小培地（例えば、Ｎ２１培地）での増殖のために、および／または
１つ以上のプソイドマイシンを約１０μｇ／ｍＬより大きいレベルで産生させる
ために選別することが好ましい。好ましい菌株は、３つもしくはそれより少ない
アミノ酸、および場合により脂質、ポテト産物もしくはそれらの組み合わせを含
む培地で増殖させた場合に、１つ以上のプソイドマイシンを産生するという特徴
を示す。

【００２２】 当該分野で知られた方法を用いて、Ｐ．シリンガエ菌株を形質転換することに
よって、組換え菌株を開発することができる。組換えＤＮＡ技術を使用すること
によって、Ｐ．シリンガエ菌株を形質転換して、これらの菌株が産生する抗生物
質に加えて多数の遺伝子産物を発現することができる。例えば、内因性プソイド
マイシンの生合成遺伝子の多重コピーを導入するために該菌株を改良して、より
高収率のプソイドマイシンを得ることができる。

【００２３】 Ｐ．シリンガエの野生型または突然変異菌株から１つ以上のプソイドマイシン
を得るために、生物体を栄養培地水溶液（これは、有効な量の３つまたはそれよ
り少ないアミノ酸を含有しており、該アミノ酸はグルタミン酸、グリシン、ヒス
チジンまたはそれらの組合せであることが好ましい）中で撹拌しながら培養する
。別法として、グリシンを１つ以上のポテト産物および脂質と混合する。培養は
、Ｐ．シリンガエの増殖および目的のプソイドマイシンの産生に有効な条件下で
行なう。有効な条件とは、温度が約２２℃〜約２７℃で、且つ期間が約３６時間
〜約９６時間であることを含む。Ｐ．シリンガエの培養の間に、培地中の酸素濃
度を制御することは、プソイドマイシンの産生にとって有利である。酸素レベル
は約５〜約５０％の飽和を保つことが好ましく、約３０％の飽和であることがよ
り好ましい。空気、純粋な酸素または酸素含有のガス混合物をスパージングする
ことにより、培地中の酸素濃度を調節することができる。

【００２４】 ｐ．シリアガエの培養の間、培地のｐＨを制御することも有利となる。プソイ
ドマイシンは、塩基性のｐＨで不安定であり、該培地のｐＨが約１２時間以上に
わたって約６である場合には、有意な分解が起こり得る。培地のｐＨは６〜４を
保つことが好ましい。バッチ培地で増殖させた場合には、Ｐ．シリンガエは１つ
以上のプソイドマイシンを産生することができる。しかしながら、グルコースの
フィードバスまたは半連続的なフィード、および場合によりｐＨをコントロール
するための酸または塩基（例えば、水酸化アンモニウム）により、産生が増大す
る。グルコースおよび水酸化アンモニウムを自動的にフィードする連続培養法を
用いることによって、プソイドマイシンの産生を更に増大させることができる。

【００２５】 Ｐ．シリンガエ菌株の選択は、得られるプソイドマイシンの量および分布に影
響を及ぼし得る。例えば、ＭＳＵ１６Ｈおよび６７Ｈ１菌株は各々、優先的にプ
ソイドマイシンＡを産生するが、プソイドマイシンＢおよびＣをも典型的に４：
２：１の割合で産生する。菌株６７Ｈ１は、典型的にＭＳＵ１６Ｈ菌株によって
産生するよりも約３〜５倍以上のレベルでプソイドマイシンを与える。ＭＳＵ１
６Ｈおよび６７Ｈ１菌株と比較して、２５−Ｂ１菌株はより多くのプソイドマイ
シンＢおよびより少ないプソイドマイシンＣを産生する。７Ｈ９−１菌株は、プ
ソイドマイシンＢを優位に産生し、且つ他の菌株よりも多量のプソイドマイシン
Ｂを産生する点で区別される。例えば、この菌株はプソイドマイシンＡまたはＣ
のどちらかの少なくとも１０倍以上の過剰量でプソイドマイシンＢを産生するこ
とができる。

【００２６】 別法として、該プロドラッグを、Ｎ−アシル半合成化合物から生成することが
できる。半合成プソイドマイシン化合物を、Ｌ−セリン単位でのＮ−アシル基を
交換することによって製造することができる。様々なＮ−アシル誘導体の例につ
いては、ＰＣＴ特許出願番号 （Ｂｅｌｖｏらによる同日出願、標題は「Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎ Ｎ−Ａｃｙｌ Ｓｉｄｅ−Ｃｈａｉｎ Ａｎａｌｏｇｓ
」、これは本明細書の一部を構成する）に記載されている。一般的に、以下の４
つの製造工程を使用して、天然に存在するプソイドマイシン化合物から半合成化
合物を製造することができる。該工程とは、（１）選択的なアミノ保護；（２）
Ｎ−アシル側鎖の化学的なまたは酵素的な脱アシル化；（３）異なる側鎖につい
ての再アシル化；および（４）該アミノ基の脱保護である。

【００２７】 ２、４および５位でのペンダントなアミノ基を、アミノ保護について当該分野
の当業者にとって知られているいずれかの標準的な方法を用いて保護することが
できる。誘導化されたアミノ基が中間体分子の他の位置での続く反応条件に対し
て安定であり、且つ該保護基をいずれかの他のアミノ保護基を含む分子の残り部
分を破壊することなく、適当な時点で選択的に除去することができる限り、使用
するアミノ保護基の正確な族および種類は重要ではない。適当なアミノ保護基と
しては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカル
ボニルおよびフタルイミドを含む。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカル
ボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フタルイミド
およびベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＣＢＺ）を挙げられる。適当な
保護基についての更なる例については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（２版、１９９１）の７
章に記載されている。

【００２８】 γまたはδ位のヒドロキシル化された側鎖を有するＮ−アシル基（例えば、３
，４−ジヒドロキシテトラデカノエート）の脱アシル化は、アミノで保護したプ
ソイドマイシン化合物を水性溶媒中で酸を用いて処理することによって達成する
ことができる。適当な酸としては、酢酸およびトリフルオロ酢酸を含む。好まし
い酸はトリフルオロ酢酸である。トリフルオロ酢酸を使用する場合には、反応を
室温でまたは室温近くで行なうことができる。しかしながら、酢酸を使用する場
合には、反応は通常約４０℃で行なう。適当な水性の溶媒系としては、アセトニ
トリル、水およびそれらの混合物を含む。有機溶媒は反応を促進することができ
るが、しかしながら、有機溶媒の添加により、他の副生成物が誘導され得る。側
鎖上にδまたはγヒドロキシ基を有しないプソイドマイシン化合物（例えば、プ
ソイドマイシンＢおよびＣ’）を、酵素学的に脱アシル化することができる。適
当なデアシラーゼ酵素としては、ポリミキシンアシラーゼ（これは、粗１６４−
１６０８１脂肪酸アシラーゼまたは純粋な１６４−１６０９１脂肪酸アシラーゼ
であって、これらは和光純薬から入手可能である）またはＥＣＢデアシラーゼを
含む。該酵素学的な脱アシル化は、当該分野における当業者にとってよく知られ
る標準的な脱アシル化法を用いて達成することができる。例えば、ポリミキシン
アシラーゼを用いる一般的な方法については、Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．らによるＡｒ ｇｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ，５３，３２４５（１９８９）およびＫｉｍｕｒ
ａ，Ｙ．らによるＡｒｇｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５３，４９７（１９８９
）において知ることができる。

【００２９】 脱アシル化産物（これは、プソイドマイシン骨格としても知られる）を、カル
ボニル活性化剤の存在下で対応する酸を用いて再アシル化する。「カルボニル活
性化基」とは、カルボニル上での求核付加反応を促進するカルボニルの置換基を
意味する。適当な活性化置換基とは、カルボニル上で実効電子吸引効果を有する
置換基である。該基としては、例えばアルコキシ、アリールオキシ、含窒素芳香
族性ヘテロ環またはアミノ基（例えば、オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリ
ル、ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミド、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルイソウレア−Ｏ−イルおよびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−
メトキシアミノ）；アセテート；ホルメート；スルホネート（例えば、メタンス
ルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびｐ−トリルスル
ホネート）；およびハライド（例えば、クロリド、ブロミドおよびヨード）を含
むが、これらに限定されない。

【００３０】 多数の酸をアシル化工程において使用することができる。適当な酸としては、
１つ以上のペンダントなアリール、アルキル、アミノ（これは、１級、２級およ
び３級のアミンを含む）、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミド基を含有する脂
肪族酸；脂肪族鎖中に窒素または酸素を含有する脂肪族酸；アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシおよび／またはアルキルアミノ基によって置換された芳香族酸；
並びにアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび／またはアルキルアミノ基によ
って置換された芳香族酸を含む。

【００３１】 別法として、固相合成（ここで、ヒドロキシベンゾトリアゾール樹脂（ＨＯＢ
ｔ−樹脂）はアシル化反応におけるカップリング剤として機能する）を使用する
ことができる。

【００３２】 アミノ基を脱アシル化して再アシル化した（上記の通り）後、アミノ保護基（
２、４および５位）を水素添加触媒（例えば、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下での水
素添加によって除去することができる。アミノ保護基がアリルオキシカルボニル
である場合には、該保護基を水素化トリブチルスズおよびトリフェニルホスフィ
ンパラジウムジクロリドを用いて除去することができる。この特定の保護／脱保
護反応は、プソイドマイシン構造のＺ−Ｄｈｂ単位のビニル基を水素添加する能
力を低下させる利点を有する。

【００３３】 次いで、Ｎ−アシル修飾した半合成プソイドマイシン化合物のリシンまたは２
，４−ジアミノ酪酸ペプチド単位に結合したペンダントなアミノ基の少なくとも
１つをアシル化して、目的のカルバメート結合を生成することによって、該プロ
ドラッグを得る。

【００３４】 他の修飾したプロドラッグのプソイドマイシン化合物を、プソイドマイシン環
のアスパラギン酸および／またはヒドロキシアスパラギン酸単位のペンダントな
カルボン酸基のアミド化またはエステル化によって製造することができる。様々
な酸で修飾した誘導体の例については、ＰＣＴ特許出願番号 （Ｃｈｅｎら
による同時出願、標題は「Ｐｓｅｕｄｏｍｙｃｉｎ Ａｍｉｄｅ & Ｅｓｔｅ
ｒ Ａｎａｌｏｇｓ」、これは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
該酸で修飾した誘導体は、上記のいずれかのプロドラッグを適当なアルコールま
たはアミンと縮合させて製造することができて、それぞれエステルまたはアミド
を得る。

【００３５】 エステル基の生成は、当該分野の当業者にとってよく知られた標準的なエステ
ル化方法を用いて達成することができる。酸性条件でのエステル化は、典型的に
プソイドマイシン化合物をプロトン性の酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡなど）の存
在下、適当なアルコール中に溶解するかまたは懸濁することを含む。塩基性条件
下では、該プソイドマイシン化合物を通常、弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウ
ムおよび炭酸カリウム）の存在下で、適当なアルキルハライドを用いて反応させ
る。

【００３６】 アミド基の生成は、当該分野の当業者にとってよく知られた標準的なアミド化
法を用いて達成することができる。しかしながら、カップリング剤を選択するこ
とにより、酸基の選択的な修飾ができる。例えば、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）をカップリン剤として使用することにより、残基８位での純粋なモノアミド
および（場合により）純粋なビスアミドを同時に単離することができる。一方で
、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）をカップリング剤として使用するこ
とは、３位残基でのモノアミドを生成するのに有利である。

【００３７】 プソイドマイシンプロドラッグを単離して、そのままでまたはその医薬的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の形態で使用することができる。該プロドラッグは
、上記のアシルオキシアルキルカルバメート結合基の少なくとも１つを生成させ
ることによって製造される。用語「医薬的に許容し得る塩」とは、無機酸および
有機酸から誘導させた無毒の酸付加塩を意味する。適当な塩誘導体としては、ハ
ライド、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリール
スルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸
塩、アリールアルカン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、フマル塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリ
ン酸塩、ピバル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カ
ンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含む。

【００３８】 用語「溶媒和物」とは、１つ以上の溶質分子（すなわち、プソイドマイシンプ
ロドラッグ化合物）と一緒に、１つ以上の医薬的な溶媒（例えば、水、エタノー
ルなど）を含む凝集物を意味する。溶媒が水である場合には、凝集物は水和物と
呼ばれる。加熱しながら適当な溶媒中に該プロドラッグを溶解させ、そしてゆっ
くりと冷却させてアモルファス状または結晶性の溶媒和形態を得ることによって
、通常、溶媒和物は生成する。

【００３９】 各プソイドマイシン化合物、半合成プソイドマイシン誘導体、プソイドマイシ
ンプロドラッグおよびそれらの混合物を、当該分野の当業者にとって知られる様
々な方法のいずれかによって検出し、測定し、単離しおよび／または精製するこ
とができる。例えば、ブロスまたは単離物もしくは精製した組成物中でのプソイ
ドマイシンまたはプソイドマイシンプロドラッグの活性レべルを、真菌（例えば
、カンジダ）についての抗真菌作用によって測定することができ、且つ高速液体
クロマトグラフィーによって単離し、精製することができる。

【００４０】 活性成分（すなわち、プソイドマイシンプロドラッグ）は典型的に医薬的な投
与形態に製剤化されて、容易に制御可能な用量の薬物が得られて、且つ患者、医
師または獣医師は製品をエレガントで容易に取扱える。製剤は、０．１重量％〜
９９．９重量％（通常、約１０重量％〜約３０重量％がより好ましい）の活性成
分を含有することができる。

【００４１】 本明細書で使用する用語「単位量」または「単位用量」とは、目的の治療学的
な効果を与えるように算出した予め決定した量の活性成分を含む、物理的に別個
な単位を意味する。単位用量を経口投与または非経口投与する場合には、そのも
のは典型的に錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の小袋、局所組成物、坐剤、水剤、
計量したアンプル単位または多数回投与用の容器などの形態で得ることができる
。或いは、単位用量を、吸入したりまたは噴射することができる乾燥または液体
のエアロゾル剤の形態で投与することができる。

【００４２】 投与する用量は、動物の身体的な特徴、動物の症状の激しさ、薬物を投与する
のに使用する方法および動物の種類に依存して変わり得る。ある動物についての
具体的な用量は、通常看護している医師または獣医師の判断によって決まる。

【００４３】 適当な担体、希釈物および賦形剤は、当該分野の当業者にとってよく知られて
おり、このものは炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー
、親水性または親油性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。使用
するある担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分を適用する方法および目的に応
じて変わる。該製剤は、湿潤剤、滑沢剤、界面活性剤、緩衝化剤、張度調節剤（
tonicity agent）、バルク剤、安定剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、芳香
剤、香味剤およびそれらの組合せをも含むことができる。

【００４４】 医薬組成物を、多数の方法を用いて投与することができる。適当な方法として
は、例えば局所（例えば、軟膏またはスプレー剤）、経口、注射および吸入を含
む。使用するある処置法は立ち向かう感染の種類に応じて変わるであろう。

【００４５】 非経口静脈内適用の場合には、製剤は典型的に希釈するかまたは再構成するか
（凍結乾燥の場合）、必要ならば投与の前に更に希釈する。凍結乾燥製品につい
ての再構成の操作に関する指示の例としては、バイアルに注射用の水（ＷＦＩ）
（１０ｍＬ）を加えて、静かに撹拌して溶解させることである。典型的な再構成
の時間は、１分間よりも短い。次いで、投与する前に、得られた溶液を更に注入
溶液（例えば、水中のデキストロース５％（Ｄ５Ｗ））中で希釈する。

【００４６】 プソイドマイシン化合物は、抗真菌活性（例えば、様々な感染性真菌の増殖の
抑制）を示すことが分かっている。該真菌としては、例えばカンジダ種（すなわ
ち、Ｃ．アルビカンス、Ｃ．パロプシロシス（parapsilosis）、Ｃ．クルセイ（
krusei）、Ｃ．グラブラタ（glabrata）、Ｃ．トロピカリスまたはＣ．ルシタニ
アウ（lusitaniaw））；トルロプス（Torulopus）種．（すなわち、Ｔ．グラブ
ラタ）；アスペルギルス種（すなわち、Ａ．フミガーツス）；ヒストプラスマ種
（すなわち、Ｈ．カプスラーツム）；クリプトコックス種（すなわち、Ｃ．ネオ
ホルマンス）；ブラストミセス種（すなわち、Ｂ．デルマチチジス）；フサリウ
ム種；白癬菌種、シュードアルシェリア・ポイジイ、コクシジオイデス・イミテ
ィス（immitis）、スポロスリックス・シェンクキー（schenckii）などを含む。

【００４７】 それ故に、本発明の化合物および製剤は、全身真菌感染または真菌皮膚感染の
いずれかと闘うのに使用するための薬物の製造において有用である。従って、真
菌活性を阻害するための方法を提供するが、該方法は本発明のプソイドマイシン
プロドラッグと真菌とを接触させることを含む。好ましい方法は、カンジダアル
ビカンスまたはアスペルギルスフミガーツス活性を阻害することを含む。用語「
接触させること」とは、本発明の化合物と真菌との結合もしくは接合、または顕
著なタッチ、または相互に接することを含む。該用語は、プロセス（例えば、抑
制の機構によるプロセス）について更にいかなる限定を行なうものではない。該
方法は、該化合物の作用およびそれら化合物に内在する抗真菌性質によって寄生
虫および真菌の活性を阻害することを包含するものと定義する。

【００４８】 本発明の医薬製剤の有効な量を該処置が必要な宿主に投与することを含む真菌
感染の処置法をも提供する。好ましい方法としては、例えばカンジダ・アルビカ
ンスまたはアスペルギルス・フミガーツス感染を処置することを含む。用語「有
効な量」とは、活性化合物の真菌活性を阻害することができる量を意味する。投
与用量は、感染の性質および激しさ、宿主の年齢および通常の健康状態、抗真菌
剤に対する宿主の耐性および宿主の種類などの因子に依存して変わるであろう。
同様に、ある投与レジメはこれらの因子に従って変わり得る。該薬物を１日１回
投与で、または１日かけて多数回投与で与えることができる。該レジメは約２〜
３日から約２〜３週間またはそれ以上にわたって続けることができる。典型的な
１日用量（１回投与でまたは多数回投与で投与する）は、投与レベルが約０．０
１ｍｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの間の活性化合物であることを含む。
好ましい１日用量は通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇであり、約２
．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの間であることがより好ましい。宿主は通常
、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源の動物（
例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび飼鳥類）、動物園の動物、海洋動物、鳥類お
よび他の同様な動物種を含む。

【００４９】実施例 以下の略号を、各々の下記に示す物質を示すのに実施例を通して使用する。 ＡＣＮは、アセトニトリルを示す。 ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す。 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを示す。 ＥＤＣＩは、１−[３−(ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイ
ミド・塩酸塩を示す。 ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニル、（ＣＨ_３）Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示す。 ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を示
す。 ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニ
ウム・ヘキサフルオロホスフェートを示す。 ＴＢＴＵは、ｏ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートを示す。 ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示す。

【００５０】 以下の構造式ＩＩを、実施例１〜７において観察される生成物を記載するのに
使用する。

【化３０】

【００５１】抗菌活性の検出および定量化 抗菌活性を、標準寒天希釈試験またはディスク分散試験を用いて化合物の最小
阻止濃度（ＭＩＣ）を得ることによってインビトロで測定した。抗真菌活性を試
験する際に用いる典型的な真菌はカンジダ・アルビカンスである。試験試料（５
０μＬ）がＣ．アルビカンスｘ６５７を播種した寒天プレート上の直径１０〜１
２ｍｍの阻止ゾーンを生じた場合に、抗菌活性は有意であるとみなす。

【００５２】尾の静脈の毒性 マウスについて、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）の０．１ｍＬを用いて、外側
の尾の静脈に０、２４、４８および７２時間時に静脈内（ＩＶ）処理した。各群
は２匹のマウスを含む。注射のために、化合物を５．０％デキストロースおよび
減菌した水中で製剤化した。最初の処置後の７日間、該マウスを追跡し、刺激作
用の徴候（例えば、紅斑、膨張、変色、壊死、尾の欠失）および毒性の指標とな
る有害な影響の他のいずれかの徴候を綿密に観察した。

【００５３】 該研究で使用するマウスは非近交系であって、雄性のＩＣＲマウスは平均体重
が１８〜２０ｇである（これは、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐａｒａｎｇｕｅ Ｄａｗｌ
ｅｙ、インディナアナポリス、ＩＮから入手可能である）。

【００５４】 製造例４−ブロモメチル−１−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（１ａ− １）の製造：

【化３１】 ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（０．１モル）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（０．１モル）および２，２−アゾビス（２−メチルプロピ
オニトリル）（０．１ｇ）の四塩化炭素（ＣＣｌ_４）（７０ｍＬ）の混合物を加
熱還流した。６時間後、該混合物を氷を用いて冷却し、ろ過した。そのろ液を水
（２×５０ｍＬ）、塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）および更に水（５０ｍ
Ｌ）を用いて洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾固させて
、真空下で乾燥して油状物（１６．５ｇ、収率は８５％）を得た。このものの^１ Ｈ−ＮＭＲデータは構造１ａ−１と一致する。

【００５５】化合物（１ａ−２）の製造：

【化３２】 化合物１ａ−２を、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２２（
９），１２９７（１９９２）に記載の方法を用いて製造して、粗油状物（１１．
５ｇ、収率は７８％）を得た。

【００５６】化合物１ａ−３の製造：

【化３３】 化合物１ａ−２（粗油状物）（１１．５ｇ）、３７％ＨＣｌ（５００ｍＬ）お
よびメタノール（３００ｍＬ）の混合物を４℃で終夜撹拌した。次いで、該混合
物を濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
（１：１））による精製を行なうことにより、生成物（５．２７ｇ、３３．８％
）を得た。これらの^１Ｈ−ＮＭＲデータは構造１ａ−３と一致する。

【００５７】化合物１ａ−４の製造：

【化３４】 化合物１ａ−３（３．０ｇ）およびピリジン（２．０２ｇ）のクロロホルム（
３０ｍＬ）混合物を０〜４℃まで冷却した。該混合物に、ｐ−ニトロフェニルク
ロロホルメート（５．０８ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を加え、約４．
５時間撹拌させた。該混合物を冷１％水酸化ナトリウム（３×３０ｍＬ）、１Ｎ
ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ
）を用いて洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ジクロロメタン
を用いて洗浄した。溶媒を除去することにより、油状物を得て、このものは放置
すると固化した。該固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で砕き、ヘキサンを加
えて沈殿物を生成させた。該混合物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で終夜
乾燥させて生成物（６．３９ｇ、収率は９４％）を得た。このものの^１Ｈ−ＮＭ
Ｒデータは構造１ａ−４と一致した。

【００５８】化合物１ｂ−１の製造：

【化３５】 化合物１ｂ−１を、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１１５９（１９９０）に記載の方法
を用いて製造することができる。

【００５９】化合物１ｂ−２の製造：

【化３６】 粗１ｂ−１（４．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液
を０℃で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．９１ｇ、３４ｍｍｏｌ）および
ピリジン（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加
えた。０℃で３０分間撹拌後、該混合物を室温で終夜放置した。次いで、該混合
物を４回水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を蒸発
させて、油状の粗生成物（４．０ｇ、収率は５８％）を得た。このものの^１Ｈ−
ＮＭＲデータは構造１ｂ−２と一致した。

【００６０】ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（２ａ−１）の製造： ＤＭＦ（２０ｍｇ／ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ）中にプソイ
ドマイシンＢを溶解し／懸濁する。室温で撹拌しながら、Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）スクシンイミド（６当量）を加える。室温で３２時間撹拌さ
せた。ＨＰＬＣ（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、３００−ＳＢ、Ｃ８、Ｚｏｒ
ｂａｘカラム）によって反応を追跡する。室温で高圧回転蒸発機を用いて反応液
を１０ｍＬまで濃縮する。クロマトグラフィーによる精製を準備するまで、物質
を冷凍庫におく。凍結乾燥後、逆相プレパラティブＨＰＬＣ精製を行なうことに
より、アモルファス状の白色固体（化合物２ａ−１）を得る。

【００６１】化合物２ｂ−１の製造： Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’はＨである。 Ｒ^２は−ＮＨ（シクロプロピル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 ２ｂ−１ ＣＢＺで保護したプソイドマイシンＢ（２ａ−１）（４００ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解する。ＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２００μＬ、６当量）およびシクロプロピルアミン（１４
．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応液を窒素下、室温で撹拌
し、その間ＨＰＬＣによって追跡した。完結後、反応液を真空下で濃縮した。粗
生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥することにより、
無色の粉末（２０９．２ｍｇ、５１．１％）を得た。

【００６２】 ３−アミド化合物（２７９．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、水素バルーン
下、１％ＨＯＡＣ／ＭｅＯＨ中で１０％Ｐｄ／Ｃによる触媒作用によって水素添
加を行なった。反応液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を水：ＡＣＮ（１：１
）混合物中で砕き、次いで凍結乾燥して無色の粉末（２ｂ−１）（２０８，３ｍ
ｇ、９８．６％）を得た。該構造は^１Ｈ−ＮＭＲによって証明した。

【００６３】化合物３ａ−１の製造： Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’はＨである。 Ｒ^２は−ＯＣＨ_３である。 Ｒ^３は−ＣＨ_３である。 ３ａ−１ ５０ｍＬの丸底フラスコを、無水エタノール（１０ｍＬ）およびＣＢＺで保護
したプソイドマイシンＢ（２ａ−１）（２５１．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）
で満たした。この混合物に、酸性化したエタノール（予めＨＣｌガスを用いて酸
性とする）（〜１ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌させた。次いで、溶媒
を真空下で除去し、その残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／氷酢酸（１．５ｍＬ）の
溶液中に溶解することによる更なる精製を行なうことなく、次の工程に使用した
。１０％Ｐｄ／Ｃ（２４９．７ｍｇ）を用いて標準的な水素添加を３０分間行な
い、ろ過することによって触媒を除き、プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、
凍結乾燥後、化合物３ａ−１（１２０．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（イオンスプレー
）（Ｃ_５５Ｈ_９６ＣｌＮ_１２Ｏ_１９として計算）（Ｍ＋Ｈ）^＋ 理論値：１２６
４．８９、実測値：１２６４．３。

【００６４】Ｃ１８側鎖（４ａ−１）の製造：

【化３７】 キラルアセタール４ａ−１（６．２２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１９０ｍＬ）溶液に、−７８℃でトリメチルアリルシラン（１０．９ｍＬ、
６８．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてニートのＴｉＣｌ_４（２．９４ｍＬ、２６
．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を−７８℃で１時間、次いで−４０℃で
２時間撹拌した。この後、反応液をメタノール（１５ｍＬ）を用いてクエンチし
、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。得られた反応混合物を１Ｎ
ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水およびブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥
し、真空下で濃縮して残渣を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して目的物４ｂ−１（５．５１ｇ、７
８％）を得た。

【００６５】 ４ｂ−１（８．５６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５５ｍｌ）
溶液に、ＰＣＣ（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１
８時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃
縮して赤みがかった残渣を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することによって、メチルケトン中間体
（構造は示さない）（８．３６ｇ、８０％）を得た。ここで得られた中間体（８
．３６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ
）に溶解した。この溶液に、７．５Ｍ ＫＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。室温で３
時間撹拌後、溶媒の一部を除去した。残りの反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ
（比率は３：１、３５０ｍＬ）を用いて希釈した。有機相を水（３×５０ｍＬ）
およびブラインを用いて洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮して
残渣を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、白色固体の目的物４ｃ−１（６．２２ｇ、９６％）
を得た。

【００６６】 カルビノール４ｃ−１（６．２２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を水性ＴＨＦ溶液（
水（５．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５５ｍＬ））に溶解した。この溶液に、ＮＭＯ
（４．４２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯｓＯ_４（２８０ｍｇをＴＨ
Ｆに溶解したもの、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌し
た。この後、二硫化ナトリウム（４ｇ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、次い
でＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて希釈した。混合物の全てを水（２×４０ｍ
Ｌ）およびブラインを用いて洗浄した。その得られた有機相を乾燥し、真空下で
濃縮して、相当するトリオール中間体を得た。この物質をＭｅＯＨ（２００ｍＬ
）および水（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＩＯ_４（１０．６ｇ、４
９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液をセライトを通してろ
過し、短いカラムシリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、粗β−ヒドロキシルアルデヒド（〜１０ｇ、＞１００％
）を得た。その結果得られた不純なアルデヒドをｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）お
よびシクロヘキセン（１４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、室温でＮａＣｌＯ_２ （１５．９７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびＫＨ_２ＰＯ_４（１７．８ｇ、１３２ｍ
ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌し、次いで
５Ｎ ＨＣｌを用いて０℃でクエンチしてｐＨを４とした。該反応液をＥｔＯＡ
ｃ／Ｅｔ_２Ｏの混合溶媒（３：１の比率）（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出した
。有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗酸４ｄ−１（７．３
ｇ、＞１００％）を得て、このものをカップリング反応に直接に使用した。

【００６７】プソイドマイシンＣ１８（化合物４ｂ−２）の製造：

【化３８】 粗酸４ｄ−１（２．１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）および
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＯＢｔ（１．２３ｇ、９．０８
ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
８時間撹拌後、ＣＢＺで保護したプソイドマイシン骨格（３．８７ｇ、２．８０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した。この後、溶媒を一部除去
した。その反応混合物を精製のためにプレパラティブ逆相ＨＰＬＣシステムにロ
ードした（４回注入）。凍結乾燥後、ＣＢＺで保護したＣ１８アシル誘導体４ａ −２ （５５０ｍｇ、１２％）と合わせてＨＯＢｔ活性側鎖エステル（１ｇ）を単
離した。次に、その回収した側鎖エステル（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦおよびＤＭＦ（各々１０ｍＬ）中で、ＣＢＺで保護したプソイドマイシ
ン骨格（１．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させた。直ぐ上に記載したのと
同じ精製法に従って、ＣＢＺで保護したＣ１８誘導体４ａ−２（６６０ｍｇ、３
８％）を更に得た。

【００６８】 ＣＢＺで保護したＣ１８誘導体４ａ−２（５５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の
１０％ ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶液（５５ｍＬ）に、−７８℃でＰｄ／Ｃ（５５０
ｍｇ、１０％パラジウム含有）を加えた。該反応液を１．５加圧下で４０分間水
素添加を行なった。反応の進行を分析用ＨＰＬＣによって追跡した。完結後、触
媒をろ過し、ろ液を真空下、３０℃で濃縮した。得られた残渣を水性アセトニト
リル（１：１）に再び溶解し、凍結乾燥して目的物４ｂ−２（２５０ｍｇ、６０
％）を得た。

【００６９】 以下の実施例の各々において、具体的なプソイドマイシン化合物を出発物質と
して使用する。しかしながら、異なるＮ−アシル基を有するプソイドマイシン化
合物を出発とすることを除いた同様な製法を用いて、他のＮ−アシル誘導体を製
造することができることを、当該分野の当業者は認めるであろう。

【００７０】実施例１ 以下の実施例は、プソイドマイシンＣ’（ｎ＝１２、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨ
である）のモノ−、ジ−およびトリ置換のアシルオキシカルキルカルバメートプ
ロドラッグの製造を示す。

【００７１】 プソイドマイシンＣ’（１．５ｇ、１当量）を含有するＤＭＦ溶液（１Ｌ）に
、化合物１ａ−４（１．５当量）を加え、該混合物を室温で約３日間撹拌した。
溶媒を一部除去して、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）、Ｄｅｌ
ｔａ Ｐａｋ Ｃ１８カラム）によって精製して、以下の生成物および該生成物
の混合物を得た： 純粋なモノ置換のプソイドマイシンＣ’（１−１）（８６ｍｇ）； モノ置換のプソイドマイシンＣ’（１−２）（８７ｍｇ）； ジ置換のプソイソマイシンＣ’（１−３）（１７７ｍｇ）； 純粋なジ置換のプソイドマイシンＣ’（１−４）（１３２ｍｇ）；および トリ置換のプソイドマイシンＣ’（１−５）（２４８ｍｇ）。 トリ置換プロドラッグまたはジ置換プロドラッグ混合物の場合には、尾静脈の
痙攣は全く観察されなかった。純粋なモノ置換プロドラッグ、モノ置換プロドラ
ッグ試料と純粋なジ置換プロドラッグ試料の混合物の場合には、ある程度の痙攣
が観察された。それと比較して、無置換のプソイドマイシンＣ’および無置換の
プソイドマイシンＢは、尾静脈の痙攣をはっきりと示した。純粋なジ置換プロド
ラッグ試料を除く全ての試料が、有意なインビボ効能（ＥＤ_５０＞２０ｍｇ／ｋ
ｇ×４）を示した。

【００７２】 Ｒ^１’、Ｒ^１’’および／またはＲ^１’’’は

【化３９】 であり、ｎは１０、１２および１４である構造式ＩＩのモノ−、ジ−およびトリ
−置換のプロドラッグ試料もまた、上と同様な製法を用いて製造した。

【００７３】 化合物１−１および１−５は、親化合物であるプソイドマイシンＣ’と同程度
のインビボ効能を示した。化合物１−５の場合には、尾静脈の痙攣は全く観察さ
れず、化合物１−１の場合には、改善された尾静脈の毒性プロフィールが観察さ
れた。驚くべきことに、化合物１−４の場合には、インビボ効能は全く観察され
なかった。

【００７４】 実施例２ 以下の実施例は、プソイドマイシンＢ（ｎ＝１０、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨで
ある）のモノ−、ジ−およびトリ−置換のアシルオキシアルキルカルバメートプ
ロドラッグの製造について例示する。

【００７５】 ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解したプソイドマイシンＢ（２．０
ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液に、化合物１ｂ−２（５７４ｍｇ、２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液を約５０ｍＬにまで
濃縮し、該生成物をＨＰＬＣ（０〜３０％の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮを５分間、
および３０〜７０％のＴＦＡ／ＡＣＮを４０分間とする勾配溶出スキームを使用
する）によって精製を行なった。合わせて５９％の収率を観察した。

【００７６】 ３つの単離した生成物（モノ置換プロドラッグ（化合物（２−１）、ここでＲ ^１’ およびＲ^１’’はＨであり、Ｒ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＡｃである
）；ジ置換プロドラッグ（化合物２−２）、ここでＲ^１’およびＲ^１’’は−Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＡｃであって、Ｒ^１’’’はＨである）およびトリ置換プロド
ラッグ（化合物２−３、ここでＲ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ_２ＯＡｃである））については全て試験を行ない、それらはマウスの全身
カンジダ症についてインビボ効能を示した。しかしながら、尾静脈の毒性は陽性
であった。

【００７７】実施例３ 上記の実施例２の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシンＢ（こ
こで、ｎは１０であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）のモノ−、ジ−およ
びトリ−置換プロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である）を製造した。以下の５つの試
料を単離した： ３−１ モノ置換Ｒ^１’’’、 ３−２ 混合型 モノ置換Ｒ^１’およびＲ^１’’、 ３−３ 混合型 ジ置換Ｒ^１’’’＋Ｒ^１’およびＲ^１’’’＋Ｒ^１’’、 ３−４ ジ置換 Ｒ^１’＋Ｒ^１’’、 ３−５ トリ置換 Ｒ^１’＋Ｒ^１’’＋Ｒ^１’’’。

【００７８】 試料３−１、３−３および３−５の各々は、陰性の尾静脈毒性を示した。５つ
全ての試料が、マウスの全身カンジダ症についてインビボ効能を示した。

【００７９】実施例４ 上記の実施例２の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシンＣ’（
ｎは１２であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）のモノ−、ジ−およびトリ
置換のプロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である）を製造した。以下の５つの試料を単
離した： ４−１ モノ置換 Ｒ^１’’’、 ４−２ 混合型 モノ置換Ｒ^１’およびＲ^１’’、 ４−３ 混合型 ジ置換Ｒ^１’’’＋Ｒ^１’およびＲ^１’’’＋Ｒ^１’’、 ４−４ ジ置換 Ｒ^１’＋Ｒ^１’’、 ４−５ トリ置換 Ｒ^１’＋Ｒ^１’’＋Ｒ^１’’’。

【００８０】 試料４−１については試験を行なわなかった。試料４−３、４−４および４− ５ の全てが、陰性の尾静脈毒性を示した。試料４−２、４−３、４−４および４ −５ 全てがマウスの全身カンジダ症についてインビボ効能を示した。

【００８１】実施例５ 上記の実施例２に記載の方法と同様の一般的な方法を用いて、プソイドマイシ
ンＢ（ｎは１０である）のモノー、ジ−およびトリ置換のプロドラッグ（ここで
、Ｒ^１’、Ｒ^１’’および／またはＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である）を製造した。トリ置換の誘導体（化合物５−１）につい
てだけ試験を行なった。該トリ置換の化合物は、陰性の尾静脈毒性を示した。

【００８２】実施例６ 上記の実施例２に記載の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシン
Ｂ（ｎは１０であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）のモノ−、ジ−および
トリ置換のプロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^１’’および／またはＲ^１’’’ は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である）を製造した。トリ置換誘
導体（化合物６−１）についてだけ試験を行なった。該トリ置換の化合物は、尾
静脈の痙攣を伴なわずに、マウスの全身カンジダ症について良好なインビボ効能
を示した。

【００８３】実施例７ 上記の実施例２に記載の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシン
Ｂ（ここで、ｎは１０であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）のモノ−、ジ
−およびトリ−置換プロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^１’’および／またはＲ
１^’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３である）を製造
した。該トリ置換誘導体（化合物７−１）についてだけ試験を行なった。該トリ
置換化合物は、尾静脈の痙攣を伴なわずに、マウスの全身カンジダ症について良
好なインビボ効能を示した。

【００８４】実施例８ 実施例８および実施例９は、半合成のプソイドマイシン化合物からのプロドラ
ッグ（ここで、該プソイドマイシン構造のＬ−セリン単位のペンダントなＮ−ア
シル基は修飾されている）の製造について例示する。

【００８５】 上記の実施例２に記載の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシン
Ｃ−１８（ここで、ｎは１４であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）（４ｂ −２ ）のモノ−、ジ−およびトリ−置換のプロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^{１ ’’} および／またはＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３ である）を製造した。該トリ置換の誘導体（化合物８−１）についてだけ試験を
行なった。該トリ置換の化合物は、陰性の尾静脈の毒性を示した。

【００８６】実施例９ 上記の実施例２に記載の方法と同様な一般的方法を用いて、プソイドマイシン
Ｃ−１８（ここで、ｎは１４であって、Ｒ^２およびＲ^３は−ＯＨである）（４ｂ −２ ）のモノー、ジーおよびトリ−置換のプロドラッグ（ここで、Ｒ^１’、Ｒ^{１ ’’} および／またはＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）
ＣＨ_３である）を製造した。該トリ置換の誘導体（化合物９−１）についてだけ
試験を行なった。該トリ置換の化合物は陰性の尾静脈の毒性を示した。

【００８７】実施例１０ 実施例１０は、上記のプロドラッグの更なる改良（ここで、プソイドマイシン
環のアスパラギン酸単位のカルボン酸基を修飾して、３−モノアミド誘導体を得
る）について更に例示する。

【００８８】化合物１０−１、１０−２、１０−３、１０−４および１０−５の製造： Ｒ^１’、Ｒ^１’’、Ｒ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３） _３ である。 Ｒ^２は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １０−１ プロドラッグ３−５（８６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶
液に、１−ジメチルアミノ−３−アミノエタン（５７．９μＬ，０．５２ｍｍｏ
ｌ）およびＴＢＴＵ（１６８．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイ
ソプロピルエチルアミン（４２３μＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、反応
混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ／水）によって精製した。凍
結乾燥することにより、化合物１０−１（２９５ｍｇ、３４％）を得た。

【００８９】 Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ _３ ）_３である。 Ｒ^２は−ＮＨ（シクロプロピル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １０−２ １−ジメチルアミノ−２−アミノエタンの代わりにシクロプロピルアミン（０
．０５２ｍｍｏｌ）を使用することを除いて上記の方法と同様の製法を用いて、
化合物１０−２を製造する。

【００９０】 Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ _３ ）_３である。 Ｒ^２は−ＮＨＣＨ_２（ＣＯ_２ＣＨ_３）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １０−３ １−ジメチルアミノ−２−アミノエタンの代わりにグリシンメチルエステルを
使用することを除いて上記の方法と同様な製法を用いて、化合物１０−３を製造
する。

【００９１】 Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２である。 Ｒ^２は−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １０−４ プロドラッグ３−５の代わりにプロドラッグ７−１（０．０５２ｍｍｏｌ）を
使用することを除いて上記の方法と同様な製法を用いて、化合物１０−４を製造
する。

【００９２】 Ｒ^１’、Ｒ^１’’およびＲ^１’’’は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２である。 Ｒ^２は−ＮＨ（シクロプロピル）である。 Ｒ^３は−ＯＨである。 １０−５ プロドラッグ３−５の代わりにプロドラッグ７−１（０．０５２ｍｍｏｌ）を
使用し、１−ジメチルアミノ−２−アミノエタンの代わりにシクロプロピルアミ
ンを使用する点を除いて上記の方法と同様な製法を用いて、化合物１０−５を製
造する。

【００９３】実施例１１ 実施例１１は、プソイドマイシン化合物（ここで、プソイドマイシン環のアス
パラギン酸単位のカルボン酸基は修飾されて３−アミド誘導体を形成する）の製
造について例示する。

【００９４】３−モノアミド誘導体１１−１の製造：

【化４０】 化合物２ｂ−１（１当量）を含有するＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、化合物１ａ−４
（１．５当量）を加え、該混合物を室温で約３日間撹拌した。該溶媒を一部除去
し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）、Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ
１８カラム）によって精製して、化合物１１−１と合わせて他のモノ−およびジ
−置換生成物を得た。

【００９５】 実施例１２ 実施例１２は、プロドラッグ（ここで、アスパラギン酸単位およびヒドロキシ
アスパラギン酸単位の両方のカルボン酸基は修飾されて、ビスエステル誘導体を
形成する）の製造について例示する。ビスエステル１２−１の製造

【化４１】 化合物３ａ−１（１当量）を含有するＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、化合物１ａ−４
（１．５当量）を加え、該混合物を室温で約３日間撹拌した。溶媒を一部除去し
、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ（登録商標）、Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８
カラム）によって精製して、化合物１２−１を他のモノ−およびジ−置換生成物
と合わせて得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・ジョン・ロドリゲス アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、ゴードンシャー・コート 7649番 (72)発明者 スン・シチェン アメリカ合衆国80027コロラド州スペリオ ー、グレイズ・ピーク・ドライブ923番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA10 BA17 BA25 MA01 NA06 NA15 ZA902 ZB352 ZC612 4H045 AA10 AA30 BA15 BA33 CA11 EA29 FA52 FA73

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 を有するプソイドマイシンプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得る塩およ
   び溶媒和物。 ［式中、 Ｒは、式： 【化２】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシアルコキシであ
   るか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル
   環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化３】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化４】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化５】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化６】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して水素、アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オ
   ンまたはアシルオキシメチレンカルボキシレートであるが、但し、少なくとも１
   つのＲ^１はアシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オンまたはアシ
   ルオキシメチレンカルボキシレートである。 Ｒ^２およびＲ^３は独立して、−ＯＲ^２ａまたは−Ｎ（Ｒ^２ｂ）（Ｒ^２ｃ）であ
   って、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ _６ シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜
   Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル
   、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ_１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたはシクロ
   ヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか、あるいは Ｒ^２ｂは、アミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基である。そし
   て、 Ｒ^２ｃは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］
2. 【請求項２】 アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オンが
   、構造式１（ａ）： 【化７】 ［式中、Ｒ^１ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、ベンジル
   またはアリールであって、Ｒ^１ｂは水素またはメチルである］ によって示される、請求項１に記載のプロドラッグ。
3. 【請求項３】 アシルオキシメチレンカルボキシレートが、構造式（１ｂ）
   ： 【化８】 ［式中、Ｒ^１ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、ベンジルま
   たはアリールであって、Ｒ^１ｂは水素またはメチルである］ によって示される、請求項１に記載のプロドラッグ。
4. 【請求項４】 Ｒが構造式： 【化９】 ［式中、Ｒ^ｂ’はヒドロキシであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ ^ｅ は全て水素であり、そしてＲ^ｆはｎ−オクチルである］ によって示される、請求項２に記載のプロドラッグ。
5. 【請求項５】 Ｒは構造式： 【化１０】 ［式中、Ｒ^ｂ’はヒドロキシであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ ^ｅ は全て水素であり、そしてＲ^ｆはｎ−オクチルである］ によって示される、請求項３に記載のプロドラッグ。
6. 【請求項６】 アミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基が、−
   ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＯ _２ ＣＨ_３）ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
   Ｏ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ _２ ＳＨ、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＯ_２Ｃ
   Ｈ_３）ＣＨ_２（４−イミダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（５−イミ
   ダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＯ_２ ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨ_２）によって示される、請求項１に記載のプロドラッ
   グ。
7. 【請求項７】 構造式： 【化１１】 を有するプソイドマイシンプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得る塩およ
   び溶媒和物。 ［式中、 Ｒは、式： 【化１２】 （ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ ^ａ もしくはＲ^ａ’のいずれかがアルキルアミノであって、Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’と
   一緒になって６員シクロアルキル環、６員芳香環もしくは二重結合を形成するか
   、またはＲ^ｃと一緒になって６員芳香環を形成する。 Ｒ^ｂおよびＲ^ｂ’は独立して水素、ハロゲンもしくはメチルであるか、または
   Ｒ^ｂもしくはＲ^ｂ’のいずれかがアミノ、アルキルアミノ、α−アセトアセテー
   ト、メトキシもしくはヒドロキシである。 Ｒ^ｃは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシアルコキシであ
   るか、またはＲ^ｅと一緒になって６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル
   環を形成する。 Ｒ^ｅは水素であるか、またはＲ^ｆと一緒になって６員芳香環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ア
   ルコキシ置換の６員芳香環もしくはＣ_５〜Ｃ_１４アルキル置換の６員芳香環であ
   る。そして、 Ｒ^ｆは、Ｃ_８〜Ｃ_１８アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_１１アルコキシまたはビフェニルで
   ある） であるか； Ｒは、式： 【化１３】 （ここで、Ｒ^ｇは、水素またはＣ_１〜Ｃ_１３アルキルである。そして、 Ｒ^ｈは、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１５アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
   ルキル）フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_５ 〜Ｃ_６シクロアルキル）であって、ｎは１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１４】 （ここで、Ｒ^ｉは水素、ハロゲンまたはＣ_５〜Ｃ_８アルコキシであって、ｍは１
   、２または３である） であるか； Ｒは、式： 【化１５】 （ここで、Ｒ^ｊはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシまたはＣ_５〜Ｃ_１４アルキルであって
   、ｐは０、１または２である） であるか； Ｒは、式： 【化１６】 （ここで、Ｒ^ｋはＣ_５〜Ｃ_１４アルコキシである） であるか；または、 Ｒは、−（ＣＨ_２）−ＮＲ^ｍ−（Ｃ_１３〜Ｃ_１８アルキル） （ここで、Ｒ^ｍはＨ、−ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である） である。 Ｒ^１は独立して、水素、アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−
   オンまたはアシルオキシメチレンカルボキシレートであるが、但し、少なくとも
   １つのＲ^１はアシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オンまたはア
   シルオキシメチレンカルボキシレートである。 Ｒ^２およびＲ^３は独立して、−ＯＲ^２ａまたは−Ｎ（Ｒ^２ｂ）（Ｒ^２ｃ）であ
   って、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ _６ シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アルコキシ（Ｃ_１〜
   Ｃ_１０）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル
   、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、アリール（Ｃ _１ 〜Ｃ_１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルまたはシクロ
   ヘテロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキルであるか、あるいは Ｒ^２ｂは、アミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基である。そし
   て、 Ｒ^２ｃは、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］
8. 【請求項８】 アシルオキシメチレン−１，３−ジオキソレン−２−オンは
   構造式１（ａ）： 【化１７】 ［式中、Ｒ^１ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、ベンジルま
   たはアリールであって、そしてＲ^１ｂは水素またはメチルである］ によって示される、請求項７に記載のプロドラッグ。
9. 【請求項９】 アシルオキシメチレンカルボキシレートは、構造式１（ｂ）
   ： 【化１８】 ［式中、Ｒ^１ａはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、ベンジルま
   たはアリールであって、そしてＲ^１ｂは水素またはメチルである］ によって示される、請求項７に記載のプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 Ｒは構造式： 【化１９】 ［式中、Ｒ^ｂ’はヒドロキシであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ ^ｅ は全て水素であって、そしてＲ^ｆはｎ−オクチルである］ によって示される、請求項８に記載のプロドラッグ。
11. 【請求項１１】 Ｒは構造式： 【化２０】 ［式中、Ｒ^ｂ’はヒドロキシであり、Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ ^ｅ は全て水素であって、そしてＲ^ｆはｎ−オクチルである］ によって示される、請求項９に記載のプロドラッグ。
12. 【請求項１２】 アミノ酸アルキルエステルのカルボン酸アルキル残基が、
    −ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（Ｃ
    Ｏ_２ＣＨ_３）ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（
    ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ｐ−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）Ｃ
    Ｈ_２ＳＨ、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ（ＣＯ_２ ＣＨ_３）ＣＨ_２（４−イミダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２（５−イ
    ミダゾール）、−ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＯ _２ ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＮＨ_２）によって示される、請求項７に記載のプロドラ
    ッグ。
13. 【請求項１３】 全身真菌感染または真菌皮膚感染と闘う際に使用するため
    の薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】 請求項１〜７のいずれかに記載のプソイドマイシンプロド
    ラッグおよび医薬的に許容し得る担体を含む医薬製剤。
15. 【請求項１５】 動物の真菌感染を処置するための薬物であって、請求項１
    〜７のいずれかに記載の化合物を含む薬物。
16. 【請求項１６】 真菌感染の処置が必要な動物における該感染の処置法であ
    って、該動物に請求項７、８、９、１０または１１のいずれかに記載のプロドラ
    ッグを投与することを含む方法。