JPS58213744A - Ａ−２１９７８ｃ環状ペプチド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗生物質活性を有する環状ペプチドの新規
誘導体および半合成手法によるこれら抗生物質誘導体の
製造法に関する。

病原性微生物の特定抗生物質に対する耐性株が出現する
大きな可能性と絶え間のない脅威のために、新規抗生物
質の開発が強く要請される。特に。

ダラム陽性のスタフィロコッカスおよびストレプトコッ
カスに属する病原菌は、しばしば通常使用される抗生物
質９例えばペニシリンやエリスロマイシンに対して耐性
である（例えば、　Ｗ、　Ｏ，Ｆｏｙｅ　。

Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
１＋ｅｒｎｉｓｔｒｙ　、　　ｐｐ、　Ａざ’１−Ａｆ
ｔ（／９７４Ｚ）参照、）。

本発明により、Ａ−２／９７♂Ｃ環状ペプチドの新規誘
導体およびその製薬上許容される塩が有効な抗生物質で
あることが見出された。

これらの新規誘導体は、適当に保護されているＡ−２／
　９７，５’Ｃ複合体または適当に保護されているその
個々の因子Ｃ６，Ｃ，、Ｃユ、Ｃ３，Ｃ，もしくはＣよ
を脱アシル・化して得られるＡ−２／９７ｒＣ基本骨格
化合物または適当に保護されたその誘導体を、所望のア
シル化剤またはその活性誘導体と反応させることによっ
て製造され得る。

本発明によれば、下記式（１）のＡ−２１９７ＩＣ環状
ペプチドまたはその製薬上許容される塩は、半合成抗生
物質として、またその製造上有用である。

（以下余白） 式中、　Ｒ、Ｒ’およびＲ２は、独立して、水素、ｌ−
メチルデカノイル、ＩＯ−メチルドデカノイル。

ｌθ−メチルウンデカノイル、Ａ−２１９７ＩＣ因子Ｃ
，Ｊこ特有の”１０−アルカノイル、　Ａ−２１９７Ｆ
Ｃ因子Ｃ４ＩまたはＣ，に特有の０７ユーアルカノイル
、アミノ保護基。

（Ａ）式 一賢→擢も ・で示されるアミノアシル基［式中、ＱはＣ７−Ｃ／４
アルキレンである。］もしくは 式 で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル基［式中、Ｗ
は （１）　−Ｃ−Ａ−ＮＨ− Ａはｃ−ｃ　　アルキレンまたはＣ，−〇、シ／　　　
　１０ クロアルキレン Ｒｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプ
トメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、２−
チェニル。

３−インドールメチル、フェニル、ベンジル、置換フェ
ニルまたは置換ベンジル（但し、ベンゼン環上の置換基
は塩素。

臭素、ヨウ素、ニトロ、Ｃ，−Ｃｊフルキル。

ヒドロキシ、ｃ、−ｃヨアルコキシ、ｃ、−ｃ３アルキ
ルチオ、カルバミルまたはＣ，Ｃ３アルキルカルバミル
）。

（３） λ Ｘは水素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ。

ニトロ、Ｃ，−ＣＪフルキル、ヒドロキシ。

Ｃ，−Ｃ３７ＪＬ／：］　＊　シ、　メＪＬ／カブ””
／”３アルキルチオ、カルバミルまたはＣ，−Ｃ３アル
キルカルバミル。

Ｘ値塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ，−
ＣＪアルキルまたはＣ，−Ｃ，ｙルコキシ。

（５） あるいは （６） Ｂは−（ＣＨ，）ｎ−（ｎは／ないし３の整数）。

−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ’　−ｔ　？、ニー
　ハで示される２価のアミノアシル鎖であり。

ケニルである。］。

で示される置換ベンゾイル基［式中　ＢＡはＣ−Ｃ７５
アルキル、ｘ２は水素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、
ｃ、−ＣＪフルキル、ヒドロキシ。

Ｃ，−Ｃ３アルコキシまたはＣ，−ＣＪアルキルチオを
表わす。］あるいは （Ｃ）任意に置換されたＣ２−Ｃ，アルカノイル。

Ｃ，−０７，アルケノイル、ｃ、−ｃ、、アルキル（但
し　Ｒ、Ｒｊおよび−は１合計して少なくともｔ個の炭
素原子を有する） を表わし、　Ｒｊ、　ｆおよびＲ′は（ｉ）水素を表わ
すか。

（ｉｉ　）隣接するＲ　、　Ｒ’もしくはＶと一体にな
ってＣ７゜Ｃ７７アルキリデンを表わす。但し　Ｂ／お
よび−が共に水・素であるとき、Ｒはざ−メチルデヵノ
イル。

ｌθ−メチルウンデカノイル、ｌθ−メチルドデカノイ
ル、Ａ−２／９７♂Ｃ因子Ｃ６に特有のＣ７ｏ−アルカ
ノイルまたはＡ−２／９７♂Ｃ因子ｃ７およびＣ，Ｊこ
特有の０７２−アルカノイルではないものとする。

式（１）において、Ｒが！−メチルデカノイル、１０−
メチルウンデカノイル、１０−メチルドデカノイル、　
Ａ−２／９７ｒＣ因子ｃｃｌＤｃ、、−アルカノイルま
ｆニー　はＡ２／９７ＩＣ因子Ｃｐオヨ（ＦｃＪｏ：）
Ｃ，−７Ｊｌ／カツイルであり　Ｈ／およびＲ２の一方
がアミノ保護基である化合物は、保護された抗生物質Ａ
−、２／９７♂ｃ因子ｃｏ、ｃ、・Ｃ２・Ｃ３・Ｃ軸た
はＣ５である。これらの保護された抗生物質化合物は１
式（１）のある種のペプチド、すなわちＲが水素であり
、Ｒｊと−の少なくとも一方がアミノ保護基である化合
物のための有用な中間体である。

式（１）においてＲ，Ｒｊおよび−がすべて水素である
化合物は、抗生物質Ａ−２１９７ｆｃ因子ｃ。、Ｃ２゜
Ｃ，２，ＣＪ、ＣＩＩおよびｃノこ共通して存在する環
状ペプヘ骨格化合物という。この化合物は９式（２）に
よって表わすこともできる。

式中、　３ＭＧハＬ−スレオー３−メチルグルタミン酸
である。

本発明は、また、Ａ−２／９７♂Ｃ複合体、Ａ−−２／
９７ざＣ因子Ｃ，，Ｃ，，Ｃλ・Ｃ３・ｃ、およびＣ，
、保護されたＡ−２／９７♂Ｃ複合体ならびに保護され
たＡ−２／９７ｆＣ因子Ｃ６，Ｃ，、Ｃ，、Ｃｊ、Ｃ，
およびＣ，から選ばれた抗生物質を、酵素的に脱アシル
化する方法に関する。天然に存在するＡ−２ノ９７ＩＣ
因子は共通の環状ペプチド骨核を有し、トリプトファン
残基のα−アミノ基に結合している脂肪酸がそれぞれ愚
Ｃでいる。本発明によって提供されるＡ−２１９７ＩＣ
因子および保護された因子から脂肪酸基を脱離する方法
は、水性媒質中で、抗生物質または禄護された抗生物質
を、アクチップラナシ−科（Ｆａｍｉｌｙ　ＡｃＬｉｎ
ｏｐｌａｎａｃｅａｅ　）の微生物によって生産される
酵素と、実質的に脱アシル化が終了するまで接触させる
ことからなる。

本発明の好ましい方法は、脂肪酸側鎖を開裂させるのに
、アク千ノブランス・ユタエンシ犬ｑＲＬ７２θ３２　
（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｕｔａｈｅｎｓ　ｉｓ　
）によって産生される酵素を使用するものである。脱ア
シル化は。

通常、Ａ、ユタエンシスの培養物中に適当な抗生物質ま
たは保護された抗生物質を加え、脱アシル化が完成する
までこの培養物をインキュベートすることにより行われ
る。こうして得られたＡ−２／９７ｆＣ環状ペプチドま
たは保護されたペプチドは、既知方法により発酵ブロス
から分離される。

Ａ−２／９７ｆＣ基本骨格化合物は、再アシル化して新
規抗生物質を製造するのに有用である。そのような新物
質についてはあとで詳しく述べる。

添付した図面は、臭化カリウム錠で測定した赤外線吸収
スペクトルであって。

第１図　Ａ−２／　９７ＩＣ基本骨格化合物（式ｌ。

Ｒ＝Ｒ’＝ピ＝Ｈ 第２図　Ａ−，２／９７Ｊ’ＣＮｏ、ｎ−１−ＢＯＣ（
式ｌ。

Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；　ｄ＝　ｉ−ブチルオキシカルボニル） である。

本明細書中では１次のような略号（殆んどは。

この分野でよく知られている）が用いられる。

Ａｈａ　　：　　アラニン Ａｓｐ　　：　　アスパラギン酸 Ｇｌｙ　　：　　グリシン Ｋｙｎ　　：　　キヌレニン Ｑｒｎ　　：　　オルニチン Ｓｅｔ　　：　　セリン Ｔｈｒ　　：　　スレオニン Ｔｒｐ　　：　　トリプトファン ｔ−ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニルＣｂｚ　　：
　　ベンジルオキシカルボニルＤＭＦ　　：　　ジメチ
ルホルムアミドＴＨＦ　　：　　テトラヒドロフラン ＨＰＬＣ：　　高速液体クロマトグラフィーＴＬＣ：　
　薄層クロマトグラフィー ＵＶ：　　紫外線 Ａ−，２／９７Ｊ’Ｃ抗生物質は、相互に近似した複数
の酸性ペプチド抗生物質である（　Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、　
’ＡＸ）ｌ’１−０３参照）。同特許に記載されている
ように、抗生物質Ａ−２１９７１複合物の主成分は因子
Ｃであって。

後者もまた類縁の因子の複合体である。Ａ−２１９７１
ｒ因子Ｃは、Ａ−２／９７ｆＣ複合体とも呼ばれ９個々
の因子としてＣ６，Ｃ，、Ｃ２，Ｃヨ、Ｃ７およびＣ，
を含んでいる。因子Ｃ，，Ｃ，およびＣ，ｌま大量成分
であり、Ｃ，。

Ｃ７およびＣ，は微量成分である。Ａ−２／９７ざＣ因
子の構造を式（３）によって示す。

Ｃ以下余白） 式中、　ＪＭＧはＬ−スレオ−３−メチルグルタミン酸
を表わし、ＲＮ＃よ特定の脂肪酸残基を表わす。

各因子の特定１−は次のとおりである。

Ａ−２／９７Ｊ’Ｃ因子ＲＮ基 Ｃ，！−メチルデカノイル Ｃユ　　　　　　１０−メチルドデカノイルＣＪ　　　
　　　　ｌθ−メチルドデカノイルｃ、　　　　　　　
ｃ　　−アルカノイル６ｃ、　　　　　　　ｃ　　−ア
ルカノイル１１＋２ Ｃｊ　　　　　　　Ｃ／Ｊ−アルカノイル０秦　未同定 ペプチド抗生物質を脱アシル化するという課題に直面し
て、この目的に使用できる酵素が存在するかどうかを知
ることは極めて困難である。このような酵素の探索は、
基質抗生物質が環状ペプチド核を有するときは、さらに
困難となる。酵素は高度の特異性を有するので、基質中
のペプチド部や側鎖部の相異が脱アシル化の結果に影響
を与える。さらに、多くの微生物は多数のペプチダーゼ
を産生じ、それらがペプチド鎖の異なった部分を攻撃す
る。このため、しばしば手のつけられないような複雑な
混合物を生成させる。

Ａ−，２／９７１ｒＣ抗生物質（式３）においては、脂
肪酸側鎖（ＲＮ）は、トリプトファン残基のα−アミノ
基に結合している。本発明者らは、この脂肪酸側鎖が、
Ａ−２／９７ｒＣペプチドの他の部分の化学構造に影響
を与えることなく酵素によって除去され得ることを見出
した。

本発明はまた９式（４） ％式％） で示される化合物または製薬上許容されるその塩の新規
製法に関する。

式（４）において、Ｒは水素、アミノ保護基、♂−メチ
ルデカノイル、ｌθ、−メチルウンデカノイル。

ｌθ−メチルドデカノイル、　Ａ−１１９７１ｒｃ因子
Ｃ６に特有の”１０−アルカノイルまたはＡ−２／９７
１Ｃ因子ヘオよびＣノこ特有のＣ７２−アルカノイル　
Ｈ／およびＲ′は独立して水素またはアミノ保護基を表
わす。但し、Ｒが水素またはアミノ保護基以外のもので
あるとき、ＲＪおよびＲＪ（７）少なくとも一方はアミ
ノ保護基であるものとする。式（４）で表わされる環状
ペプチドまたはその製薬上許容される塩は。

特にダラム陽性の微生物に対して有用な半合成抗菌物質
の製造上有用な中間体である。

本明細書中で用いられる”アミノ保護基″という用語は
、Ａ−２／９７ＩＣ分子の他の官能基を阻害しない既知
アミノ保護基を意味する。好ましくは。

ｙ＝ノ保護基は、後で容易に除去され得るものである。

適当な保護基の例は、　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒ
ｅｅｎｓ著”　Ｐｒｏｔｅｃｔ　ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”　Ｊ
ｏｌｒｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ　、　ＮｅｗＹ
ｏｒｋ　、　／　９ざ１伴出版、第７章に示されている
。特に好ましいアミノ保護基はｔ−ブチルオキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル基である。

式（４）において、Ｒが水素であり、ＲＪまたはＲ２が
アミノ保護基または水素である環状ペプチドには。

Ａ−２／９７１Ｃ因子Ｃ６，ｃ、、ｃ、、Ｃ３，ｃ弘お
よびＣノこ共通の環状ペプチド（すなわち、Ａ−２／９
７ｇＣ基本骨格化合物）およびＡ−２／９７♂Ｃ基本骨
格化合物の保護された誘導体が含まれる。Ａ−２／９７
♂Ｃ基本骨格化合物、すなわち式（４）においてＲ、Ｒ
’および妃のすべてが水素である化合物は１式（２）に
よつっても表わされている。

Ａ−２／９７ざＣ基本骨格化合物は次のような性質を有
している。

形状：短波長Ｗのもので蛍光性を示す白色無晶形の固体 実験式：Ｃ６２ＨＩ２ＮｌｔＯ２を 分子量：／ＩＡ、ｇ 溶解性：水に可溶 派外線吸収スペクトル（臭化カリウム錠）：別紙第１図
に示すとおり。次の極大吸収が見られる（α−′）： ３３θθ（巾広）、３０１１−２Ｃ弱）、２９θ９（弱
）、ｌ乙ｓｓ（強）、／！；３０Ｃ強）、ｌグ３１Ｃ弱
）、／Ｊ９９（中）、　１２ＷＣ中）、／／乙ｊ（弱）
、＃）乙３（弱）、７３ｔＣ市Ｉ岱）紫外線（ＵＶ）吸
収スペクトル（メタノール）：Ｕｖｒｎａｘ２２３ｎ７
Ｉ（ε　’ｌ−１１１−ざ２）、２ＡＯｎｙｎＣε　ぺ
乙ざ７）　　　゛電気滴定（乙乙係水性ジメチルホルム
アミド）：ｐＫａ値約１２．ｔ、７．Ｉ３およびｌ／、
／を示す４個の滴定可能な基の存在を示す（初期ｐＨｇ
、　／　２　）式（４）で示される特に有用な環状ペプ
チドは、ＲおよびＲ′が水素であり　Ｂ２がｔ−ブチル
オキシカルボニルである化合物である。便宜上、この化
合物を〃ｔ−ＢＯＣ基本骨格化合物“と略記する。Ａ−
２／９７１Ｃｔ−ＢＯＣ基本骨格化合物は次のような性
質を有している。

形状：短波長ＵＶのもとで蛍光性を示す白色無晶形の固
体 実験式：ＣＡ７Ｈ７ｏＮ７Ａ０．２Ｆ 溶解性：水に可溶 赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム錠）：別紙第２図
に示すとおり。次の極大吸収が見られる（ｍ’）： ３３弘ｊ（鉱）、３θ乙ｊ（弱）、Ｊ９７ｊ（弱）、ユ
９３乙（弱）、〜／７／θ（肩）４．ｌ乙乙θ（強＞、
／！；３θ（強）。

ｌ弘５２（弱）、１３灯（中）、／３１．１Ｃ弱）　、
　／３１１／　（弱）。

／２３０（中）、１２２ｇ（中）、／／乙６（市Ｉ弓）
、ｌθ乙３（弱） 紫外線吸収スペクトル（９０係エタノール）：ＵＶ１ｎ
ａ　Ｘ２２θｎ１１１（ε　ｑ２θθ０）、２乙θ騙（
ε　１４乙０θ）高速液体クロマトグラフィー二保持時
間６分（弘乙×３θθ鶴シリカゲルＣ７，カラム、水／
アセトニトリル／メタノール（ｌｒＯ：ＩＳ：３）、０
．２係酢酸アンモニウム含有、流速２　ｍｌ　／分、Ｕ
Ｖ検出器） 本発明の保護されたＡ−２／９７ＩＣ因子は　Ｈｌおよ
び−の少なくとも一方がアミノ保護基であり。

Ｒがｌ−メチルデカノイル、ｌθ−メチルウンデカノイ
ル、ｌθ−メチルドデカノイル、　Ａ−２／　９７♂Ｃ
因子ＣＪこ特有のＣ７ｏ−アルカノイルまたはＡ−２ｔ
９７ｆＣ因子Ｃ７およびりこ特有のＣ／２−アルカノイ
ルである化合物である。

本発明の保護されたＡ−２１９７ざＣ因子および環状ペ
プチドは塩形成能を有し、そのような塩も本発明の一部
である。この種の塩は１例えば、化合物の分離および精
製に有用である。製薬上許容されるアルカリ金属、アル
カリ土金属、アミンおよび酸付加塩が特に有用である。

′製薬上許容される“塩とは、温血動物の化学療法に有
用な塩を意味する。

例えば１式（１）のＡ−２／９７ＦＣ環状ペプチドは。

塩形成能のある５個の遊離カルボキシ基を有してらの塩
を製造するには、化合物の不安定性のためＩＯを超える
ｐＨは避けるべきである。

式（１）のＡ−２／９７１Ｃ環状ペプチドの適切なアル
カリ金属塩およびアルカリ土金属塩の代表的なものには
、他のものと共に、ナトリウム、カリウム。

リチウム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム塩が含まれる。Ａ　−２１９７♂
Ｃ環状ペプチドの適当なアミン塩には。

アンモニウム、第１級、第２級および第３級Ｃ７−Ｃ４
，フルキルアンモニウムならびにヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ
７アルキルアンモニウム塩が含まれる。代表的なアミン
塩には、他のものと共に、　Ａ−２１９７１ｒＣ環状ヘ
フチドを水酸化アンモニウム、メチルアミン、’　５ｅ
ｅ−ブチルアミン、イソプロピルアミン。

ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシ
ルアミン、エタノールアミン、トリエチルアミンおよび
３−アミノ−ｌ−プロパノールト反応させて形成される
塩が含まれる。

式（１）のＡ−，２／９７ｆＣ環状ペプチドのアルカリ
金属およびアルカリ土金属カチオン塩は、カチオン塩の
製造に一般に用いられる方法によって製造される。例え
ば、Ａ−２１９７ＦＣ環状ペプチドの遊離酸形を適当な
溶媒１例えば温メタノールまたはエタノールに溶解し、
所望の無機塩基の化学量論量を含む水性メタノール溶液
をこれに加える。こうして形成された塩は常法１例えば
濾過や溶媒の蒸発によって単離される。塩を製造する他
の便利な方法はイオン交換樹脂を使用するものである。

有機アミンとの間で形成される塩も同様にして製造され
る。例えば、ガス状もしくは液状のアミンを、Ａ−２／
９７ｆＣ環状ペプチドを適当溶媒９例えばアセトンに溶
解した溶液に加え、その後溶媒および過剰のアミンを留
去する。

本発明のＡ−２／９７ざＣ環状ペプチドはまた遊離アミ
ノ基を持っており、従って酸付加塩を形成し得る。後者
もまた本発明の一部である。代表的かつ適当なＡ−２／
９７ｆＣ環状ペプチドの酸付加塩は。

他のものと共に、有機または無機の酸との標準的な反応
によって形成される塩を含む。この酸としては、塩酸、
硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リン
ゴ酸、フマル酸、パルミチン酸＊　：１−ル酸、　ハモ
酸、ムコ酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−カンファン酸、ゲ
ルタール酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリ
ン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、安息香酸、杵皮酸が
例示される。

Ａ−２１９７ＩＣ環状ペプチドの製造 式（１）においてＲが水素であり　Ｂ／またはＲ２がア
ミノ保護基または水素であるＡ−２／９７ｒＣ環状ペプ
チドは、Ａ−２／９７ＩＣ因子Ｃ６，ｃ　、　、ｃ、２
．ｃｊ、ｃ声よびＣ声らびに保護されたＡ−２／９７ｆ
Ｃ因子Ｃ６゜。。ｃ　ｏ　およびｃからなる群から選ば
れた／’　　２”　　Ｊ’　　ｌＩ　　　　　　　　　
ｊペプチド抗生物質を脱アシル化することによって得ら
れる。

■基質の製造 Ａ−２１９７ざＣ因子Ｃ６，Ｃ７，Ｃ２，Ｃ３，−βよ
びりよＵ、Ｓ、Ｐ、　　１Ａ２０１ｉ’ＡＯ３に記載さ
れているようにして製造される。これらの因子はＡ−，
２／９７Ｊ’Ｃ複合体の成分であり、Ａ−２／９７♂Ｃ
複合体はＡ−２１９７ｇ複合体の一部である。

Ａ−２／９７１ｒ複合体は、ストレプトマイセス・ロゼ
オスポラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｒｏｓｅｏｓ
ｐｏｒｕｓ　）ＮＲＲＬ／／３７９（１９７ざ年ｇ月２
９日寄託）を深部通気条件下に、実質量の抗生物質活性
が生産されるまで培養することにより製造される。Ａ−
２／９７ｆｆ複合体は、培養ブロスを濾過し、ろ液の声
を約３に下げ、複合体の析出を終了させ、これを枦取す
る。

分離された複合体は、さらに抽出法によって精製される
。個々のＡ−２／９７ざＣおよび因子の単離のためには
、クロマトグラフィーによる分離が必要である。

本発明における保護されたＡ−２／９７ｆＣ複合体なら
び龜保護されたＡ−２１５’７ざＣ因子Ｃ６，Ｃ，、Ｃ
，。

ＣＣおよびＣ（式（１）においてＲがｌ−メチルデ３１
４１　　　　　　　　ｊ カッイル、ｌθ−メチルウンデカノイル、ｌθ−メチル
ドデカノイルまたは因子Ｃ６，Ｃ７もしく　ハＣ。

のＣ１０−もしくはＣ，ニーアルカノイルである化合物
）は、ペプチドにおけゐアミノ基の保護方法によって製
造される。保護基は、既知の種々のアミ／保護基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、を−ブチルオキシカルボ
ニル、ｔ−アシルオキシカルボニル、イソボニルオキシ
カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、０−ニト
ロフェニルチオ、ジフェニルホスフィノチオイル、クロ
ロ−もシくハニトローペンジルオキシカルボニルなどで
ある。

基質としては、保護されたＡ−，２／９７Ｊ’Ｃ複合体
が特に有利である。水晶はＡ−２／９７ｒＣ複合体から
製造され、従って個々のＡ−２１９７ｒＣ因子を得るた
めに要請される分離工程を省略することがでキル。そし
て、脱アセチル化された後は単一な化合物、すなわち適
宜保護された基本骨格化合物が得られるのである。

■、脱アシル化方法 Ａ、酵素の製造 ／、生産菌 Ａ−２１９７ざＣ因子Ｃ６，ｃ、、Ｃ２，ｃｊ、ｃ、お
よびＣ，７，（らびに保護された因子Ｃ６，ｃ　、　、
Ｃ２，ｃＪ、ｃ、およびＣ。

）脱アシル化に有用な酵素はアクチップラナシ−科のあ
る種の微生物、好ましくは微生物アクチップラレス・ユ
タエンシスＮＲＲＬ　１２０！；２ＣＩ９７９年ｌθ月
９日寄託）によって産生される。Ａ、ユタエンシスＮＲ
ＲＬ　／２θｊ２を培養して本酵素を製造する方法は実
施例１に記載されるが、当業者は他の方法も利用できる
ことを知っている。

アクチップラナシ−は、アクチノマイセタレス目の微生
物の科名である。この科は、・Ｄｒ、　Ｊｏｈｎ　Ｎ。

Ｃｏｕｃｈ　によって最初に記載された後、１９！；！
ｉ年番こ確立された［　Ｊ、　ＥｌｉｓｂａＭｉｔｃｈ
ｅｌｌ　Ｓｃｉ、Ｓｏｃ、　、７ハ／ｇざ−／３！；　
（／　９！；！；　）］。この科およびその個々の属の
特性は、Ｂｅｒｇｅｙｓ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｄｅｔ
ｅｒｍｉ　ｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ″、
　、５’ｔｈ　ｅａ、　　Ｒ，Ｅ、　Ｂｕｃｈａｎａｎ
　ａｎｄ　Ｎ、　Ｅ。

Ｇｉｌ＋ｂｏｎｓ　、　Ｅｄｓ、　、　Ｔｈｅ　Ｗｉｌ
　ｌｉａｍｓ　＆Ｗｉｌｋｉｎｓ　Ｃｏ、　。

Ｂａ］　ｔｉｍｏｒｅ　、　Ｍｄ、　、　／　９７４Ｌ
　＋　ｐａｇｅｓ　７０乙−７２３に記載されている。

これまでにＩＯ属が設定されてし）る。

■、アクチップランス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｓ　、標
準属であり。

最も普遍的な属である）、■、スピＩＪロスポラ（Ｓｐ
ｉｒｉｌｌｏｓｐｏｒａ　）　、　ＩＩｌ、ストレプト
スポランジウム（ＳＬｒｃｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｒ
ｎ　）　、　ＩＶ、アモルホスポランジウム（Ａｍｏｒ
ｐｈｏｓｐｏｒａｎｇｉ　ｕｍ　）　、　Ｖ、アンプラ
リエラ（Ａｍｐｕｌ　−１ａｒｉｅｌｌａ　’）　　、
　■−ピリメリア（Ｐｉｌｉｍｅｌｉａ　）　、■プラ
ノモノスポラ（Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　）　＊
■、プラノビスポラ（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａ　）　
、　Ｋ、ダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐ
ｏｒａｎｇｉｕｍ　）　　、およびＸ、キタサトア（Ｋ
ｉｔａｓａｔｏａ　）。

現在までに分離され、同定された種および亜種の中には
１次のようなものがある。

アクチップランス・フイリピネンシス （Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｐｈｉｌｌｉｐｉｎｅｎ
ｓｉｓ　）アクチップランス・アルメニアカス （Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　　ａｒｍｅｎｉａｃｕｓ
　）アクチップランス・ユタエンシス （ＡｃＬｉｎｏｐｌａｎｃｓ　　　ｕｌ、ａｌ＋ｃｎｓ
ｉｓ　　）アクチップランス・ミズーリエンシス （Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｍ１ｓｓｏｕｒｉｅｎｓ
ｉｓ　）スピリロスポラ・アルビダ （５ｐｉｒｉｌｌｏｓｐｏｒａ　ａｌｂｉｄａ　）スト
レプトスボランジウム・ロゼラム （Ｓｉｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｒｒｉ　ｒｏｓｅ
ｕｍ　）ストレプトスポランジウム・プルガレ （Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ　ｖｕｌｇａｒ
ｅ　）ストレプトスポランジウム・ロゼラム・バール・
ホランデンシス （Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｄｉｕｍ　ｒｅｓｅｌｌ
ｍ　’ｖａｒ、　ｈｏｌｌａｎｄｅｎｓｉｓ　）ストレ
プトスポランジウム・アルブム （Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ　　ａｌｂｕｍ
　）ストレプトスポランジウム・ビリディアルブム（Ｓ
ｔ　ｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ　ｖｉ　ｒｉｄ　
ｉａｌ　ｂｕｍ　）アモルホスポランジウム・オウラン
チコロル（＃ｎｏｒｐｈｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ　ａｕ
ｒａｎｔｉｃｏ］ｏｒ　）アンプラリエラ・レグラリス （Ａｍｐｏｌｌａｒｉｅｌｌａ　ｒｅｇｕｌａｒｉｓ　
）アンプラリエラ・カンパヌラタ （Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ　Ｃａｍｐａｎｕｌａｔ
ａ　）アンプラリエラ・ロバータ （Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ　１ｏｂａｔａ　）アン
プラリエラ・ジギタータ （Ａ＋ｎｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ　ｄｉｇｉｆａｔａ　
）ピリメリア・テレパーサ （Ｐｉｌｉｍｅｌｉａ　ｔｅｒｅｖａｓａ　）ピリメリ
ア・アヌラータ （Ｐｉｌｉｍｅｌｉａ　ａｎｕｌａｔａ　）プラノモノ
スポラ・パロントスポラ （Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｐａｒｏｎｔｏｓｐ
ｏｒａ　）プラノモノスポラ・ベネスエレンシス （Ｐｌａｎｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ　ｖｅｎｅｚｕｅｌｅ
ｎｓｉｓ　）プラノビスポラ・ロンギスポラ （Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａ　ｌｏｎｇｉｓｐｏｒａ　
）プラノビスポラ・ロゼア （Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａ　ｒｏｓｅａ　）ダクチロ
スポランジウム・オーランチアクム（Ｄａｃｔｙｌｏｓ
ｐｏｒａｎｇｉｕｍ　ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ　）ダク
チロスポランジウム・タイランデンス（Ｄａｃｔｙｌｏ
ｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ　ｔｈａｉｌａｎｄｅｎｓｅ　）
。

アクチップランス属が９本発明上有用な酵素の好ましい
入手源となる。アクチップランス属の中でも、アクチッ
プランス・ユタエンシスが特に好ましい酵素源である。

酵素を生産する代表的な有用菌種は、　ｔｈｅ　Ｎｏｒ
ｔｈｅｒｎ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃ
ｅｎｔｅｒ　。

Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｕ１
ｔｕｒ。Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　（ＮＲＲＬ）。

Ｕ、　Ｓ、　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｇｒｉｃ
ｕｌ　ｔｕｒｅ　、　／ざｇ−ＮｏｒｔｈＩｊｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ　Ｓｔ、　、　　Ｐｅｏｒｉａ　、　ｌ１ｌ
ｉｎｏｉｓ　　ｌ／乙０１１゜Ｕ、　Ｓ、　Ａ、から、
下記寄託番号により入手できる。

アクチップランス・ユタエンシス ＮＲＲＬ　／２０６２（／９７９．１０．９　寄ｆｆ、
　）アクチップランス・ミズーリエンシス ＮＲＲＬ　１２０３３（／９７９１０．９寄託）アクチ
ップランス・エスピー ＮＲＲＬ　　７１２２（／９７９　１０．／７寄託）ア
クチップランス・エスピー ＮＲＲＬ　１２θ乙３Ｃ／９７９．　／／、　３；寄託
）ストレプトスポランジウム・ロゼラム・バール・ホラ
ンデンシス ＮＲＲＬ　／２θ乙ＩＩ（１９７９！　　／／、５寄託
）Ａ、ユタエンシｙ、　ＮＲＲＬ　／２０．！；２は、
　ｔｈｅ　ＡｒｒｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒ
ｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　（ＡＴＣＣ）　＋　１２３
θ／ＰａｒｋｌａｗｎＤｒｉｖｅ　、　Ｒｏｃｋｖｉｌ
ｌｅ　、　Ｍｄ、　２θｆ３−２に寄託されテいる親株
（Ａ、ユタ１　ンシ７．　ＡＴＣＣ／’１３３９　）か
ら誘導された。

Ａ、Ｅズーリｘ　ランスＮＲＲＬ　／２０．！；　３　
ハ、　ＡＴＣＣに寄託されている菌株（Ａ、ＥズーＩＪ
Ｉンシ、ＣＡＴＣＣ／１１．、！；３１　）　カラ誘導
された。後者もまた酵素源テある。

本発明の脱アシル化を行うのに、与えられたアクチップ
ラナシ−科の菌株がその効果を有するかどうかは次のよ
うにして決定される。当該菌を適当な増殖用培地に接種
し、約３θ°Ｃでロータリー・シェーカーを用い２−３
日間培養する。基質抗生物質のひとつを培地に加え、ｐ
Ｈを約７に維持する。培地中の活性を、ミクロコツカス
°ルテウス検定によりモニターする。この方法は、後記
り項に記載されている。抗生物質活性の消失は、その微
生物が脱アシル化に必要な酵素を産生していることを示
唆する。このことは、しかし１次のいずれかの方法で証
明される必要がある。ｌ）非置換の基本骨格の存在をＨ
ＰＬＣにより検出する。２）適当な側鎖（例えば、ラウ
ロイル、ｎ−デカノイル・ｎ−ドデカノイル）で再アシ
ル化することにより活性を復元する。保護基の導入は抗
生物質活性をざθ−９θ係減少させるので、保護された
Ａ−，２／９７Ｊ’Ｃ基質を脱アシル化するときは、抗
生物質活性の低下でこれを見分けることは困難である。

コ酵素製造の条件 酵素は、アクチップラナシ−科微生物の生育に適した条
件下で生産される。この条件は、約２．５ないし約３θ
６Ｃの温度、約よθないし約？θのｐＨ１そして攪拌と
通気を含む。培地は、ａ）　　シュクロース、グルコー
ス、グリセロールなどの資化可能な炭素源、ｈ）ペプト
ン、尿素、硫酸アンモニウムナトの窒素源・Ｃ）可溶性
リン酸塩などのリン酸源および（１）微生物の生育を促
進することが一般ニ認められている無機塩を含まなけれ
ばならない。有効量の酵素は生育サイクルの始まりから
一般に約グθないし約６θ時間で得られ、充分な生育に
達した後しばらくの間維持される。酵素の生産量は、微
生物の種ごとに異なり、生育条件に応じて変化する。

言うまでなく、酵素産生微生物２例えばアクチップラン
ス・ユタエンシスＮＲＲＬ　／２θｊ２は変異し得る。

例えば、これらの菌株の人工変異株は。

紫外線、Ｘｌａ、高周波、放射線、化学物質などの既知
変異原を作用させることにより得られる。アクチップラ
ナシ−がら得られ、酵素を生産するすべての天然および
人工の変異株が本発明において使用され得る。

Ｂ、脱アシル化の条件 出発物質として用いられる基質は、奸才しくは約４Ｊ’
時間培養した後アクチノプラナシーノ培養物中に添加さ
れる。変換媒質中における基質濃度は広範囲に変化させ
得る。しがしながら、酵素を最大限に利用し、３時間以
内に実質的に脱アシル化を完成させるためには、基質濃
度は一般に約７ないし約３　＃　／　ｍｌとする。これ
より低い濃度も用い得るが酵素を最大限に利用しないこ
とになり。

これより高い濃度も用い得るが発酵時間を延長しない限
り基質は完全に脱アシル化されない。

本発明による基質抗生物質のＡ−２１９７ざＣ基本骨格
化合物への変換は９発酵培地のｐＨが約Ｚθないし約７
２の範囲に保たれているときに最もよく行われる。ｐＨ
が７より下では脱アシル化の進行が遅（、ｐＨ値が７２
より上昇すると生成した基本骨格化合物がアルカリ加水
分解を受ける率が高くなる。攪ｎ下の発酵槽中では、ｐ
Ｈは士ンサー・コントローラーによって制御される。こ
れが不便であるとき、すなわち培養フラスコを用いると
きは。

ｐＨは基質の添加前に培地に０．１モルリン酸緩衝液を
加えることにより制御される。

基質の添加後、培養を約３ないし乙時間もしくはそれ以
上継続する。基質の純度が脱アシル化率に影響を与える
。例えば、純度がｊＯ憾より高い基質は３時間で抗生物
質として約２５η／　ｍｌの率で脱アシル化される。こ
れより低純度の基質が使用されると、脱アシル化はこれ
より遅い率で進行する。

基質の多数回添加も行われてよい。例えば、抗生物質０
．７３　Ｍｌ　／　ｔｅｌを２ｑ時間間隔で少なくとも
３回あるいはそれ以上添加する。

脱アシル化は広い温度範囲１例えば約２０ないし約ｇｔ
’ｃで実施され得る。しかしながら、至適脱アシル化と
基質ならびに基本骨格化合物の安定性のためには、脱ア
シル化を約３θ°Ｃで実施するのが好ましい。

Ｃ６基質 基質として精製された抗生物質を用いることは必須では
ないが好ましいことである。精製された基質は水もしく
は緩衝液に可溶であるから、より簡便に取扱うことがで
きる。さらに、精製基質を用いると脱アシル化はより速
く進行する。ｌｊ係程度の出発抗生物質を含む半精製基
質で満足すべき脱アシル化を行い得た。

基質抗生物質は抗菌活性を有している。従って。

基質（特に低純度のもの）が菌体または胞子を含有して
いて、これらが脱アシル化媒質中で生育し。

脱アシル化反応あるいは出発抗生物質または生成基本骨
格化合物の安定性に影響を与える可能性が推測されるが
、実際にはこれらのことは認められなかった。従って、
特に短時間の脱アシル化の場合には、基質を滅菌する必
要はない。

Ｄ、脱アシル化のモニター ＡＴ２１９７１ｒＣ因子Ｃ。、ｃ、、ｃ、２．ｃＪ、ｃ
、ｇ　Ｊ：　ヒＣｌハ抗菌性物質であって、それらは特
にミクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
　１ｕｔｅｕｓ　）に対して活性である。このため、基
質の存在量を知るには。

Ｍ、ルテウスを用いる検定が好ましい。生成するＡ−２
１９７ＩＣ基本骨格化合物は水溶性であるが、生物学的
には不活性である。従って、生物学的活性の低下は、脱
アシル化の即席かつ推定的検定に利用できる。

生成した基本骨格化合物の量は、前記の系を用いるＨＰ
ＬＣによって定量され得る。

Ｅ、休止細胞の使用 脱アシル化の別法は、培地からアクチップラナシ−細胞
を分離し、この細胞を緩衝液に再懸濁し。

８６項に記載したようにして脱アシル化を行うことを含
む。この方法によるときは、酵素的に活性な菌体を再使
用することができる。例えば、Ａ、ユタエンシスＮＲＲ
Ｌ　１２０に２の菌体は、冷所（ダーｇ’ｃ　）または
凍結下（−２０°Ｃ）にｌケ月もしくはそれ以上保存し
ても脱アシル化酵素活性を有する。

好ましい緩衝液は、　０．１モルリン酸緩衝液である。

Ｆ、固定化酵素 脱アシル化を行うためのさらに他の方法は、既知方法に
よって酵素を固定化ｒるものである（例えば、　”Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ
　１ｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄＥｎｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　Ｐ
ｒｏｔｅ＋ｉｎｓ“、　Ｔｈｏｍａｓ　Ｍｉｎｇ　Ｓｗ
ｉ　Ｃｈａｎｇ　。

Ｅｋｌ、　、　Ｐｌｅｎｕｅ　Ｐｒｅｓｓ　、　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ　、　／　９７７　；Ｖｏｌ、／を参照）。

固定化した酵素は、脱アシル化を行うに赦して、カラム
（または他の適当な形態の反応器）中で使用される。

さらに、微生物それ自体を固定化し、脱アシル化反応を
触媒するのに使用され得る。

Ａ−，１１９７１ｃ環状ペプチドの有用性Ａ−２／９７
１Ｃ環状ペプチド骨格化合物およびその塩は、半合成抗
菌性化合物の製造上有用な中間体である。

従って１本発明の他の観点においては１式（１）によっ
て示される構造を有する化合物またはその製薬上許容さ
れる塩は、化学療法上有用な抗生物質である。

（以下余白） アルキル、任意に置換されたＣＪ−Ｃ／ｆアルカノイお
よび／または（ｉｉｉ）Ｒ’とｄが一体となってＣ１，
Ｌ”ｉｐアルキリデンを表わす。但し、／）Ｒ，Ｒ’お
よびＲ２は合計して少なくとも１個の炭素原子を含み、
、２）Ｒ′および−が共に水素であるとき、Ｒはざ−メ
チルデカノイル、ｌθ−メチルウンデカノイル、１０−
メチルドデカノイル、Ａ−２／９７♂Ｃ因子Ｃ６に特有
のＣ１ｏ−アルカノイルまたはＡ−ユ／９７ｒＣ因子Ｃ
７ｉよびＣ５に特有のＣ７ユーアルカノイルでないもの
とする。

４′Ｃ４（’／４（アルキリデン′は。

Ｒ１／ ＼ で示される基であり、Ｒ″およびＨ／ｊは水素または３
−７３個の炭素原子を有するアルキルを表わす。

但し、Ｒ″およびＲ／Ｊの一方は水素ではないものとし
、ＲおよびＲの合計炭素数は１３以下とする。Ｒ，Ｒ’
またはＲＪ　Ｏ）少なくとも１個がＣ，−Ｃ，。

アルキリデンである化合物は、シップの塩基として知ら
れている。

＃Ｃ４’−Ｃ／ＩＩアルキル′は、１価で飽和の直鎖も
しくは有枝のアルキルであってｇ−／μ個の炭素原子を
有するものである。Ｒ，Ｒ’または−の１個がＣや−Ｃ
／４４アルキルである化合物は、そのＲ，Ｒ’またはＲ
２がＣ４Ｌ−Ｃ，４Ｉアルキリデンである対応する化合
物を還元することによって製造される。こうして得られ
るアルキル誘導体は、＃還元されたシップの塩基′と記
載される。

式（１）においてアミノ基の１個またはそれ以上がアル
キリデン（シッフの塩基）またはアルキル（還元された
シッフの塩基）で置換されている化合物は、シッフの塩
基を製造しまたはこの種の塩基を還元する既知方法によ
って、それぞれ製造される０従って、上記シッフの塩基
は、Ａ−２７９７ＦＣのトリプトファン、オルニチンま
たはキヌレニンの第１級アミノ基を適当な溶媒中所望の
アルデヒドまたはケトンと反応（縮合）させることによ
って製造される。このシッフの塩基のイミン結合を還元
して０式（１）において、Ｒ，Ｒ’またはＲ１がアルキ
ルである対応する化合物を得ることは、既知の選択的還
元方法によって達成される。この反応に好ましい還元剤
は水素化シアノホウ素ナトリウムである。

用いられた試験管内試験においては、シッフの塩基は抗
菌活性を示さない。これは、検定培地におけるこれらの
化合物の不安定性によＸるものと思われる。しかしなが
ら、これらの化合物は、シッフの塩基を還元するための
中間体として有用である。シックの塩基を中間体として
使用するときは、還元されたシッフの塩基を得るための
還元反応を行う前に中間体を単離する必要はない。

′任意に置換されたＣＪ−ＣＩ？アルカノイル′および
＃Ｃ，−Ｃ，アルケノイル′は、２ないし７９個および
オないし７９個を含むカルボン酸から誘導されたアシル
を意味する。Ｒがアルカノイルであるとき、そのアルキ
ル部分は、１価、飽和で。

直鎖もしくは分校の炭化水素基であって、任意に。

１個のヒドロキシまたは塩素、臭素およびフッ素から選
ばれた／−３個の置換基を有してもよい。

Ｒがアルケノイルであるとき、そのアルケニル部分は、
１価、不飽和で、直鎖または分枝の炭化水素であｔ）、
／−３個の二重結合を含む。不飽和鎖中の二重結合はい
ずれもシスまたはトランス配置を持ち得る。

′アミノ保護基′とは、先に述べたように、既知のアミ
ノ保護基を意味する。

式（１）で表わされる化合物のうち、好ましいものの４
体例は次のようなものである。

（ａ）Ｒが式 で示されるアルカノイルであって、ｎが３−／７の整数
である化合物。

（ｂ）　Ｒが式 ％式％ で示されるアルカノイルであって、ｎが５−／＆の整数
である化合物。

（ｃ）Ｒが式 で示されるアルカノイルであって、ｎおよびｍがそれぞ
れ独立してθ−／４Ｚの整数である化合物（但し、ｎ＋
ｍは／−／！；であり　Ｈ／およびＲ２が水素であるな
ら、ｎがθのときｍはざであってはならず、ｎがｌのと
）ｍはるまたはざであってはならない）。

（ｄ）Ｒが式 で示されるシスまたはトランスのアルケノイルであって
、ｎおよびｍがそれぞれ独立してθ−／４Ｚの整数であ
る化合物（但し、　ｎ＋ｍは／−１５である）。

（ｅ）Ｒが式 ％式％） で示されるシスまたはトランスのアルケノイルであって
、ｎが４−／３；の整数である化合物。

（ｆ）Ｒが式 ％式％ で示されるアルキルであってｎが３；−１２の整数であ
る化合物、および （ｇ）　Ｒが以下に記載する式で示される基のいずれか
である化合物： ＣＩ（３（ＣＨ，）、Ｃｏ− ＣＨ，（ＣＨ，）、Ｃｏ− ＣＨ３（ＣＨ，）、Ｃｏ− ＣＨ５（ＣＨユ）、Ｃ０− ＣＨ５（ＣＨユ）、Ｃ０− ＣＨＪ（ＣＨ２１，、Ｃｏ− ＣＨ，−ＣＨ−（ＣＨ２）　、−Ｃｏ−ＣＨｊ（ＣＨ，
）、　、Ｃｏ− ＣＨＪ（ＣＨ，）、、Ｃ０− ＣＨ（ＣＨ）−ＣＨ二ＣＨ−（ＣＨユ）７−ＣＯ−３＋
２３ ＣＨｊ（ＣＨ，）、、Ｃ０− ＣＨＪＣＨユＣＨ（ＣＨ，）−（ＣＨ，）、−Ｃｏ−Ｃ
ＨＪ（ＣＨ，）、　、− ＣＨＪ（ＣＨ２）、、ｃＨ＝ ＣＨＪ（ＣＨ，）、− ＣＨＪ（ＣＨユ）、ＣＨ＝ Ｃ）ＩＪ（ＣＩ（、）、− ＣＨ５（ＣＨ，）、Ｃし これら式（１）のアルカノイルおよびアルケノイル誘導
体は、Ａ−２／９７ざＣ基本骨格化合物を、アミド結合
を形成するための常法を用いて、所望のアルカノイルま
たはアルケノイル側鎖でアシル化することによって製造
される。一般に、このアシル化は、基本骨格化合物を所
望のアシル側鎖に対応する酸Ｃ式７）の活性誘導体と反
応させることにより遂行される。

Ｒ−ＣＯＯＨ （Ｒ″は、任意１こ置換されたＣ／　　”Ｉｔアシルル
またはＣや一〇、ｌｒアルケニルであ°る）本発明の他
の側面においては、他の化学療法的に有用な化合物は１
式（１）の一般式を有するか。

その製薬上許容される塩である。

ｃ以下余白） これらの誘導体は、Ｒが水素、ざ−メチルデヵノイル、
／θ−メチルドデカノイル、１０−メチルウンデカノイ
ル、Ａ−２／９７ざＣ因子Ｃ６に特有のＣ７ｏ−アルカ
ノイル、Ａ−２／９７ざＣ因子Ｃ７およびＣ５に特有の
Ｃ／Ｊ−アルカノイル、アミノ保護基。

式 （ＱはＣ，−Ｃ，アルキレン）で示されるアミノアシル
基または式 ％式％ で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル基テある。式
中、Ｗは　　　　　　。

（ａ）　　　−Ｃ−Ａ−ＮＨ− １ ＡはＣ／−Ｃ／１７アルキレンまたはＣよ−Ｃ６シクロ
アルキレン Ｒｒはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル。

メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチ
ル、２−チェニル、３−インドールメチル、フェニル、
ベンジル、置換フェニルオたは置換ベンジル（但し、ベ
ンゼン環上の置換基は塩基、臭素、ヨウ素、ニトロ、Ｃ
７−Ｃアルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−ＣＪアルコキシ、
Ｃ，−ＣＪアルキルチオ、カルバミルまたはＣ，−Ｃヨ
アルキルカルバミル） （ｃ） Ｘは水素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、Ｃ−
Ｃアルキル、ヒドロキシ、ｃ、−ｃＪ／　　　３ アルコキシ、メルカプト、Ｃ，−ＣＪアルキルチオ、カ
ルバミルまたはＣ，−Ｃ３アルキルカルバミル ｃ以下余白） Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ−
ＣアルキルまたはＣ，−Ｃ，アルコキシ　　　３ あるいは （Ｏ Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは／−３の整数）。

−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ）Ｌ＝ＣＨ−ＣＨ，−マタハ−Ｃ
Ｈ，ＮＨＣＯ−で示されるユ価のアミノアシル鎖、　Ｒ
７はＣ，−Ｃ，アルキルまたはｃ　−ｃ　　アルケニル
　Ｂｌ　、　Ｒ３、１４’お＋２　　　１７ よびＲ′は水素、Ｒ２は水素、アミノ保護基０式で示さ
れるアミノアシル基（Ｑは前記と同じ）または式 ％式％ で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル基（Ｗおよび
Ｒ７は前記と同じ）を表わす。但し、Ｒが水素、アミノ
アシル、アミノ保護基またはＮ−アルカノイルアミノア
シルでないとき　Ｈｊはアミノアシル、Ｎ−アルカノイ
ルアミノアシルまたはアミノ保護基でなければならない
。

ここで使用されている用語、＃アルキレン′。

〃アルキル′、＃アルコキシ′、＃アルキルチオ′およ
び′アルケニル′は、直鎖および分枝の炭化水素鎖を含
む。′アルキル′は１価、飽和の炭化水素基である。′
アルケニル′は／価、不飽和の炭化水素基であって、ｌ
−３個の二重結合を含んでおり、その二重結合はそれぞ
れシスまたはトランスの配置を有する。′アルキレン′
はユ価、飽和の炭化水素基である。′シクロアルキレン
タはユ価、環状の飽和された炭化水素基である。

好ましいＣ／−Ｃ１０またはＣ，−Ｃ，、、アルキレン
の代表例ハ、　−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ’）−（Ｒ′ハ
ｃ、−ｃ４．−ｙ　ＩＩ／アルキルなわちメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｉ−プチルマタはｌ−メチルプロピルである）、
＝（Ｃ４腎（ｍは、ｚ−ｉｏの整数である）およびＣＨ
Ｊ−（ＣＨ，）。

−ＣＨ−（ｃＨ，）、−（ｐはｌ−ざの整数、ｑは０−
７の整数、但しｐ＋ｑはｇより大きくないものとする）
である。

本発明において、好ましいＣ／　　’／７アルキルの例
としては次のものがある。

（ａ）　ＣＨＪ。

（ｂ）−（ＣＨ，）ｎＣＨＪ（ｎは／−／Ａの整数）お
よび（ｒおよび８は独立して０−／＆の整数、但しｒ十
ｇは／４Ｚより大きくないものとする）。

好ましい０．２−０７７アルキレン基の例としては。

（ａ）−（ＣＨ，、）、−ＣＬｃＨ−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ
ＨＪ（ｔおよびＵは独立して０−７ｇの整数、但しｔ　
＋　ｕ　ｒ；ｌ／’１より大きくないものとする）およ
び （ｂ）　−（ＣＨ，）ｖ−ＣＨｉＨ−（ＣＨ，）、−Ｃ
ＨＣＩ（−（ＣＨ，）、ＣＨ。

（Ｖおよび２は独立してθ−／／’の整数、ｙは／−／
２の整数、但し、　ｖ　＋　ｚ　−１−ｙは１２より大
きくないものとする） がある。

特ニ、ｃ、−ｃ７７アルキルの具体例として好ましいの
は。

ＣＨ３− ＣＨＪ（ＣＨ，）、− ＣＨＪ（ＣＨ２’）　、− ＣＨ，（ＣＨ，２）、− ＣＨ５（ＣＨ，）　、　、− ＣＨｊ（ＣＨ，２）、　、− ＣＨｊ（ＣＨ，）　、、− ＣＨ，（ＣＨ，）　、− である。

特にＣＪ−Ｃ／７アルケニルの具体例として好ましいの
は。

ｃ　ｉ　５−ＣＨＪ（ＣＨ，）　、ＣＨ−ｃＨ（ＣＨ，
）　７−１　ｒａｎｓ−ｃＨｊ（ＣＨＪ　）ｒｃ　Ｈ＝
＝ＣＨ（ＣＨＪ　）　７−史−ＣＨ，（ＣＨ，）、、Ｃ
ＨＣ町ＣＨ，）、−ｔｒａｎｓ−ＣＨＪ（ＣＨ，）　、
　、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ，稲−ｃ　ｒ　ｓ　−ＣＨ，（Ｃ
Ｈ，）　、Ｃ）ＬＣＨ（ＣＨ，）　、−ｔｒａｎｓ−Ｃ
）ｌＪｒＣＨ，）、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ，）　７−ｅｉ８
−ＣＨＪ（ＣＨ，）、ＣｋＣＨ（ＣＨ，）、−恕ツ−Ｃ
Ｈ，（ＣＨ，）、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨユ）、−ｃｉｓ　、
ｃｉｓ−ＣＨ，（ＣＨ，）、ＣＨ−ＣＨＣＨ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ，）、、−ｔ　ｒａｎｓ　、　ｔｒａｎａ−Ｃ
Ｈ，（ＣＨ２）、ＣＨ＝ＣＨｅＨｐ　Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ，
）７−ｃ　ｉｓ　、ｃ　ｉｓ　、ｅ　ｉ　ａ−４１１：
ＨＪＣＨ，ｌｒ　Ｈ−ＣＨＣＨ，ＣＨ＝ＣＨＣＩ（、Ｃ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ，）７− である。

Ｗが式 で示される２価の基であるときは、当然−〇〇−基と−
ＮＨ−基とはベンゼン環上相互にオルト、メ々およびパ
ラのいずれに配置されていてもよい。Ｘで表わされる基
は、ベンゼン環上の可能な位置のどこに存在していても
よい。好ましい例として。

Ｘが水素で、−ＣＯ−および−Ｍトがパラに配向されて
いる場合がある。

Ｂｒに関して用いられる′置換フェニル′および′置換
ベンジル′は、ベンゼン環上の空いている位置のどこで
も、換言すればオルト、メタおよびパラのどこでも置換
されてよいということを意味する。ＢｒおよびＸに関し
て用いられる＃Ｃ，−Ｃ３Ｃルール′は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む。

Ｒおよび／またはＲ１のアミノアシルおよびＮ−アルカ
ノイルアミノアシルの代表例は、後の実施例中に示され
ている。

その他のＲおよび／または−の実例としては次のような
ものがある： ＩＩ−［Ｎ　−（ｎ−オクタノイル）アミノ］シクロヘ
キサン−７−カルボニル。

ＩＡ−［Ｎ　−（ｎ−ヘプタノイル）アミノ］−ｎ−オ
クタノイル。

α−ヒドロキシメチル−ｕ　−［Ｎ　−（ｎ−ペンタデ
カノイル）アミノコアセチル。

α−（ｍ−メトキシフェニル）−ａ−［Ｎ−（ｎ−ヘプ
タノイル）アミノコアセチル。

ｍ−クロロ−ｐ−［Ｎ−（ｎ−ノナノイル）アミノコベ
ンゾイル。

２、Ｉｔ−へヒドロキシ−ｊ　−［Ｎ　−（ｎ−デカノ
イル）アミノコベンゾイル。

’ｔ−ＣＮ−（３−メチルブタノイル）アミノコニコチ
ノイル。

ＩＩ　−［Ｎ　−（ｎ−ヘプタデカノイル）アミノコフ
ェニルプロピオニルおヨヒ ｐ−［Ｎ　−（ｎ−ヘキサデカノイル）アミノ］ヒブリ
ル。

式（１）のこれら＼化合物は、アミド結合を形成するた
めの常法を用いて、Ａ−２／９７♂Ｃ基本骨格化合物を
、所望のＮ−アルカノイルアミノアシルまたはＮ−アル
ケノイルアミノアシル側鎖でアシル化することによって
製造される。アシル化は。

一般に、骨格化合物を、所望のアシル側鎖に対応する酸
（式ｊ）の活性誘導体と反応させることによって遂行さ
れる。− Ｈｏ−Ｗ−Ｃ−七７ １ （ＷおよびＲは前記と同意義。） 本発明のさらに別の側面における式（１）で表わされる
化合物は、Ｒが式 （ｘ２は水素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、Ｃ，−Ｃ
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ
，−Ｃ，アルキルチオである） で示される置換ベンゾイル、　Ｒ’　、　Ｒ３，Ｒ″お
よびＲ′が水素であり　ＨＪが水素またはアミノ保護基
であり、ＲＡがＣ，−Ｃ，、アルキルであるものならび
にその製薬上許容される塩である。

この置換ベンゾイル基においては、−ｃｏ−と−ＯＲ’
はベンゼン環上で相互にオルト、メタまたはパラのいず
れの配置をとってもよい。この置換基で好ましいのはパ
ラ配置である。Ｘ２によって示される置換基は、ベンゼ
ン環上前記２個の置換基によって占められていない＼ど
の位置を占めてもよい。

本発明のこの側面において、″アルキル′は直鎖および
分枝の炭化水素基を含む。

Ｒ′として好ましいＣ，−０７，アルキルの例として。

（ａ）　　（ＣＨＪ　）ｎＣＨＪ（ｎは７−／＆（７’
）整数）およびしてθ−７２の整数、但しｒ　十ｓはｊ
−／２である） が挙げられる。

式（１）で示されるこれらの化合物は、アミド結合物を
形成するための常法に従って、　Ａ−２７９７７０基本
骨格化合物をアシル化することによって製造される。こ
のアシル化は、一般に、所望のアシル基（Ｒ，Ｒ’、＆
＞に対応する置換安息香酸（式６）の活性誘導体を８選
ばれた核化合物と反応させることにより実施される。

（Ｘ２およびＲ′は前記と同じ） 式（６）で示される化合物の例には次のものが含ｉｎ　
る：　ｐ−（ｎ−オクチルオキシ）安息香酸。

ｐ−（ｎ−デシルオキシ）安息香酸、ｐ−（ｎ−ドデシ
ルオキシ）安息香酸＊　ｐ　　（ｎ　　−ヘンタデシル
オキシ）安息香酸９ｍ−クロロ−ｐ＝（ｎ−ドデシルオ
キシ）安息香酸、ｐ−クロロ−ｍ−（ｎ−デシルオキシ
）安息香酸、ｍ−（ｎ　　Ｆ７’ｉ’ルオキシ）−ｐ−
メチル安息香酸１ｍ−メトキシ−ｐ　−（ｎ−オクチル
オキシ）安息香酸およびｍ−１Ｆロキシーｐ　−（ｎ−
ペンチルオキシ）安息香酸。

本明細書を通じて用いられている′活性誘導体′トハ、
アシル化剤のカルボキシ官能を活性化して第１級アミノ
基と反応して、アシル側鎖を骨格に結合させるアミド結
合を形成する誘導体を意味する。適当な活性誘導体、そ
の製造法、第１級アミンに対するアシル化剤としての使
用法は当業者の認識しているところである。好ましい活
性誘導体は、（ａ）酸ハライド（例えば、酸クロライド
）、（ｂ）酸無水物（例えば、アルコキシギ酸無水物、
アリールオキシギ酸無水物）、（ｅ）活性エステル（例
え＋ｉ、２１Ａｓ−トＩＪクロロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシベンツトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロ
キジサクシンイミドエステル）である。カルボン酸官能
を活性化する他の方法に含まれるものとして、カルボン
酸をカルボジイミド（例えば。

Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＮｌＮ−ジ
イソプロピルカルボジイミド）と反応させて活性中間体
とする方法があり、後者は不安定であるため単離しない
。従って、第１級アミンとの反応は活性誘導体を製造し
た反応＼型中でそのま＼（ｉｎ　５ｉｔｕ）実施する。

当業者には明らかであるように１式（１）の化合物は、
アミノ保護基を利用するｉ択的アシル化によって製造さ
れる。例えば０式（１）においてＲ１Ｒ′およびＲ２が
水素である化合物が出発物質であるとき、アシル化は、
トリプトファンのａ−アミノ基とオルニチンのδ−アミ
ノ基の両方に起って。

ＮＴｒｐ、Ｎｏｒｎ−ジアシル誘導体を与え得る。トリ
プトファンのα−アミノ基だけがモノアシル化された誘
導体を得るためには、従って、オルニチンのδ−アミノ
基ｃｄの位置）をアミノ保護基で保護された式（１）の
化合物をアシル化するのが好ましい。このような出発物
質は、Ａ−２７９７ｆＣ因子の脱アシル化前にこの位置
を保護することにより好都合に製造される。キヌレニン
の芳香族アミノ基はＡ−２／９７ＫＣ基本骨格化合物が
持っている３個の遊離アミノ基の中で最も反応性が小さ
い。キヌレニンのアシル化はトリプトファンおよびオル
ニチンのアミノ基の適切な保護を要するが、ＲまたはＲ
２のアシル化は通常キヌレニンのアミノ基の保護を必要
としない。

Ｓｃｈｅｍｅ　Ｉ　、　Ｕおよび■は９式（１）におい
てＲ１Ｒ′またはＲ２がアルカノイル、アルケノイルま
たはアミノ保護基である化合物の製造のための一般的方
法の概要を示すものである。これらのＳｃｈｅｍａにお
いて１次のような記号が用いられている。

［秦］　＝　Ａ−ｚｔ９７ｚｃ　ノ残基ＮＴ−トリプト
ファンのα−アミノ基 Ｎ　−オルニチンのδ−アミノ基 ＮＫニキヌレニンの芳香族アミノ基 Ｒ，，Ｒ’、Ｒ２：前記と同意義 ＲＮ−天然因子のアシル基 Ｂ、Ｂ’−アミノ保護基 Ａｃｙｌ−アシル化工程 Ｄｅａｃｙｌ−脱アシル化工程 Ｂｌｏｃｋニアミノ保護基によるアシル化Ｄａｂ　１　
ｏｃｋ−アミノ保護基の脱離Ｓｃｂｅｍｅ　ｌにおいて
、　Ａ−２／９７．ｒｃのＮＴｒｐ−モノアシル誘導体
は一般式（３）によって表わされ。

またＡ−ユ／９７ざＣのＮＴｒｐ、）、□−ジアシル誘
導体は一般式（１／−）によって表わされる。ＮＩＩｒ
ｐ−アシル基が天然のＡ−２７９７１ｒＣ因子のそれと
同一であるＮＴｒｐ、Ｎｏｒｎ−ジアシル誘導体は一般
式（す）によつ（以下余白） Ｓｃｈｅｍｅ　１１において、Ａ−２／９７ｆＣのＮＴ
ｒｐ、ＮＫｙｎ−ジアシル誘導体は、一般式／θによっ
て表わされている。ＮＴｒｐ−アシル基が天然Ａ−２／
　ｑ７ｇｃ　因子のそれと同一である”Ｔｒｐ”Ｋｙｎ
−ジアシル誘導体は、一般式／２で表わされでいる。一
般式５゜６および７を有する化合物はＳｃｈｅｍｅ　ｌ
にも示されている。

ｃ以下余白） 躯　　　　　　　　　　　　　（ Ｓｃｈｅｍｅ　Ｉｌｌにおいて、Ａ−，２，／９７ＪＣ
のＮｏｒｎ−モノアシル誘導体は一般式／ｆで表わされ
ており、Ａ−，２／９７ｆＣのＮＫｙｎ−モノアシル誘
導体は一般式％式％ ＮＫｙｎ−ジアシル誘導体は一般式２θで表わされてい
る。一般式６を有する化合物は、　、Ｓｃｈｅｍｅ　■
および■にも示されている。

ｃ以下余白） 式（１）の化合物を製造する好ましい方法は、活性エス
テル法である。所望の酸の２．１Ａ３−トリクロロフェ
ニルエステルが好マしいアシル化剤である。この方法で
は、活性エステルの過剰量を、非反応性有機溶媒（例え
ば、　ＤＭＦ　、　ＴＨＦ　、ジエチルエーテルまたは
ジクロロメタン）中室温で式（１）の化合物と反応させ
る。反応時間は制限されなくてもよいが、約３ないし約
７２０時間が好ましい。

反応が終了したら、溶媒を除き、残渣をカラムクロマト
グラフィーのような既知方法で精製する。

ｔ−ＢＯＣ基は、トリフルオロ酢酸／アニソール／トリ
エチルシランまたは、そして好ましくはトリフルオロ酢
酸／／：Ｕ−エタンジチオールで、室温において約３な
いし約５分間処理することによって除去される。溶媒を
除去した後５残渣は逆相ＨＰＬＣによって精製され得る
。

対応ｆ　る酸の２．’Ａ３−トリクロロフェニルエステ
ルは、カップリング剤（例えば、　Ｎ　、　Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド）の存在下に、所望の酸を
、２．＋Ｊ−）ジクロロフェノールで処理することによ
り製造され得る。酸エステルを製造するのに適した他の
方法は、当業者によく知られている。

本発明の一部で出発原料として用いられるアル“カン酸
およびアルケン酸ならびにそれらの活性誘導体（特に、
酸クロライドおよび２，１Ａ３−トリクロロフェニルエ
ステル）は、既知化合物であるか既知化合物から既知方
法によって製造され得る。

２、ＩＡｊ−）ＩＪクロロフェニルエステルは、アルカ
ン酸またはアルケン酸のクロライドをピリジンの存在下
に２．１Ａ３−トリクロロフェノールで処理スるか、遊
離のアルカン酸またはアルケン酸をＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に２、％
５−）リクロロフェノールで処理することによって好都
合に製造される。２，１Ａ３−トリクロロフェニルエス
テル誘導体は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製され得る。

アルカノイルまたはアルケノイル誘導体を得るための他
の方法は改良ショツテン・バウマン法であって、保護さ
れていない骨格化合物を、ピリジケン酸のクロライドで
処理するものである。この方法では、過剰の酸クロライ
ドを非反応性有機溶媒（例えば、アセトン）に溶かした
溶液を、基本骨格化合物を９θ％ピリジン／ｌθ％水（
容積比）に溶かした溶液に徐々に加える。反応しなかっ
た酸クロライドは、非混和性有機溶媒（例えば。

ジエチルエーテル）中に抽出することにより反応生成物
から分離される。最終的精製は前記のとおり逆相ＨＰＬ
Ｃによって行われる。

式（ハの誘導体のための出発原料として用いられるＮ−
アルカノイルアミノ酸またはＮ−アルケノイルアミノ酸
は、既知化合物であるか、適当な７２）酸を常法によっ
て所望のアルカノイルまたはアルケノイルでアシル化す
ることによって製造され得る。Ｎ−アルカノイルアミノ
酸を製造するための好ましい方法は、適当なアミノ酸を
ピリジン中でアルカン酸クロライドと反応させるもので
ある。使用されるアルカンもしくはアルケン酸。

それらの活性化誘導体およびアミノ酸は既知であるか、
既知の方法もしくは既知方法の当業者に自明な改良法に
よって製造できる。

もし、特定のアミノ酸が目的とするアミノ基以外にアシ
ル化され得る官能基を有するときは、この種の基は、当
業者には理解されるように、アミノ酸をＮ−アルカノイ
ルもしくはＮ−アルケノイル基をもＴコらず反応材と反
応させる前に保護されなければならない。適当な保護基
としては、ペプチド合成において側鎖官能基を保護する
ために用いられる基が挙げられる。このような基はよく
知られており、特定の保護基の選択およびその使用法は
当業者が容易に知り得る（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”　、　ＰＪＬＭｃＯｍｉｅ、Ｅｄｉｔｏｒ。

Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅａｓ　、Ｎ、　Ｙｌ、　／　９７
３参照）。

これらの目的に使用されるある種のアミノ酸は光学活性
型としても存在する。天然型（Ｌ配置）およびＤ配置の
両方が出発原料として用いられ得る。

Ａ−，２／９７１Ｃ誘導体の一部のための原料物質とし
て用いられる置換安息香酸およびその活性化エステルは
、既知化合物であるか既知化合物から既知方法によって
製造され得る。アルコキシ安息香酸は、適当なヒドロキ
シ安息香酸をジナトリウム塩とし、これを適当なアルキ
ルハライドと反応させることにより都合よく製造される
。

上記の方法で出発原料として使用されるヒドロキシ安息
香酸およびその置換誘導体は、既知物質であるか、常法
により製造される。

Ａ−−２／９７ざＣ基本骨格化合物から製造された化合
物が病原性細菌の増殖を阻止することは、標準的な生物
試験法により証明される。従って、これらの化合物は、
環境表面における細菌増殖を制御・するために（防腐剤
として）あるいは細菌による感染症の治療のために用い
られる。本化合物の抗生物質活性は、試験管内では、寒
天平板ディスク拡散法および寒天稀釈法によって証明さ
れ、生体内では、スタフィロコッカス・アウレウスおよ
びストレプトコッカス・ピョゲネスを感染させたマウス
を用いる試験によって証明される。これらの化合物は、
ダラム陽性菌によって起される感染の治療に特に有用で
ある。

本発明のＡ−，２／９７．！Ｓ’Ｃ環状ペプチドを抗生
物質として使用するに当っては、経口的に、また非経口
的に使用される。当然、Ａ−，２／９７♂Ｃ化合物は。

製薬上許容される担体もしくは賦形剤と共に投与される
のが普通である。

本化合物はまた。無菌水溶液または懸濁液の形態に製造
し、注射°により静脈内または筋肉内に投与することも
できる。これらの注射剤には、必要に応じて３種々の常
用されかつ製薬上許容される保存剤、緩衝剤、可溶化剤
、懸濁剤が加えられてもよい。他の添加剤、すなわち食
塩やグルコースが、溶液を等張にするために用いられる
。これら添加剤の種類および比率は当業者には明らかで
ある。

経口的用法のためには５本化合物は、製薬上許容される
担体あるいは賦形剤と共に、カプセル剤。

錠剤あるいは粉剤として投与され得る。このような担体
が賦形剤の種類および混合比は、当業者が容易に決定し
得る。

Ａ−２７９７ＩＣ化合物の投与量は１例えば、使用され
るべき特定の化合物ならびに治療されるべき感染症の種
類および程度など多くの要因によって異なってくる。適
切な投与量の範囲あるいは単位投与量は、　ＭＩＣ値、
　ＥＤよ。値、毒性データ、さらには感染菌、患者もし
くは宿主の種類、薬動力学性質などの諸要因を考慮して
当業者が決定し得る。

本発明をより完全に説明するために以下に実施例を示す
が、これらは本発明を限定しようとするものではない。

Ｃ以下余白） 実施例１ Ａ−２／９７．ｒＣ基本骨格化合物の製造Ａ、アクチッ
プランス・ユタエンシス（Ａｃｔｉｎｏ−ｐｌａｎｅｓ
　ｕｔａｂｅｎａｉｓ　）の発酵アクチップランス・ユ
タエンシスＮＲＲＬ／、２θｊ２ノ保存菌株を寒天スラ
ント上で製造し維持した。

このスラントを製造するのに用いる裸地は０次に挙げる
もののうちのｔつである。

裸地Ａ 成　　分　　　　　　　　　使　用　量ブレクック・オ
ートミール　　　　　　　６０θダ酵母　　　　　　　
　　　　　　　ユ、５ｙＫ２ＨＰＯ，１０ｇ ツアペック（Ｃｚａｐｅｋ）の　　　　　　　　３．０
　ｍｌミネラルストック０ 寒天　　　　　　　　　　　　　　２３．０９脱イオン
水　　　　　　全量を／ｌとするだけの量オートクレー
ブに掛ける前のｐｌ（は約３．９であり。

ＮａＯＨを加えて声７ユに調整する。オートクレーブに
掛けた後のｐ■は約６．７である。

秦ツアペックのミネラルストックは以下の組成を有する
。

成　　分　　　　　　　　　　使　用　量Ｆ　！ＩＳＯ
ａ・７Ｈ，Ｏ（濃塩酸２ｍｌ中　　　　　　２ｇに溶解
） ＫＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　／θθｇＭｇＳ
Ｏ，−７Ｈ２０１０ｏｙ 脱イオン水　　　　　　　　全量を／！とするだけの量
裸地Ｂ 成　　分　　　　　　　　　　使　用　量ポテト・デキ
ストリン　　　　　ｓｏｙ酵母抽出物　　　　　　　　
　　ｏｓｙカセイン（Ｃａｓｅ目１）による　　　　　
３０ｇ酵素的水素化物” 牛肉抽出液　　　　　　　　　　ｏｓｙグルコース　　
　　　　　　　　／　、２．５９コーンスターチ　　　
　　　　　ｊｏｆ肉ペプトン　　　　　　　　　　５ｇ
ｇブラックストラップ糖蜜　　　　ｘ、ｓｙＭｇＳＯ，
，７Ｈ，Ｏθ２３１ Ｃａ　ＣＯＪｉθｆ ツアペックのミネラル・ストック　　　　２，０ｍｌ寒
天　　　　　　　　　　　　　２００ｇ脱イオン水　　
　　　　　　全量を／Ｅとするだけの電電Ｎ　−Ｚ−ア
ミンＡ　、４（ｕｍｋｏ　５ｈｅｆＴｉｅｌｄ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　。

ＬｙｎｄｈｕｒｓＬ　、Ｎ、　Ｊ。

スラントにアクチップランス・ユタエンシスＮＮＲＲＬ
７．ｌθｊ２を接種し、３θ°ＣでおよそＪ−／θ日間
インキュベートする。生育させたスラントのほぼ半量を
下記の組成を有する生育培地３０ｙｓｌに接種するのに
用いる。

プレタック・オートミール　　　２００ｇスクロース　
　　　　　　　　　２θＯｇ酵母　　　　　　　　　　
　　　　２．ｊｌ／ディスティラー社の乾燥穀物”　　
　　　よθｆＫ、！ＨＰＯ，１０ｇ ツアペックのミネラル・ストック　　　　ｊθｔ１１を
脱イオン水　　　　　　　　全量を／Ｅとするだけの量
ＮａＯＨでｐＨ７４ｔに調整した。オートクレーブに量
秦Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉｓｔｉｌｌｅｒｇ　Ｐｒｏｄ
ｕｃｔ８Ｃｏ、、　９９　Ｐａｒｋ　　Ａｒｅ、。

ＮｅｗＹｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ。

この接種した生育培地を、直径ユインチのアークで２５
θｒｐｍにて回転する振盪器上で３θ°Ｃ１約７２時間
、２３θｍｅ容広ロエーレンマイヤー・フラスコ中でイ
ンキュベートする。

上記のインキュベートした生育培地は、第２段階の生育
培地に接種するのにそのまま用いればよい。またはおよ
び好ましくは、液体窒素の蒸気相に培養物を保持するこ
とにより保存し後の使用に供することもできる。培養物
は、このような保存用に、多数の小バイアル中で次のよ
うにして製造する。各々のバイアルに、インキュベート
した生育培地２ｍｌおよびグリセロール−ラクトース溶
液、２ｔｔｌを入れるｇ　Ａ、　Ｄａｉｌｅｙ　ａｎｄ
　Ｃ０Ｅ、　Ｈｉｇｇｅｎｓ、　　「液体窒素のガス相
中での微生物の保護および保存」Ｃｒｙｏｂｉｏｌ　／
θ、３６４Ｌ３６７（／９７３）に詳細が記載されてい
るので参照のこと］。製造した懸濁液は液体窒素の蒸気
相で保存する。

かくして製造し保存した懸濁液（／ｍｅ）を第１段階の
生育培地（最初に記載しｔコ組成を有する）ｊθｔｇｔ
に接種するのに用いる。接種した第１段階の生育培地は
上述のようにインキュベートする。

大量の接種物を得るために、インキュベートした第２段
階生育培地／θｍｌを第１段階生育培地と同じ組成を有
する第２段階生育培地ｔθθｖｔｌに接種するのに用い
る。この第２段階生育培地を直径ユインチのアークで２
ｓθｒｐｍにて回転する振盪器上で３０’Ｃ，約ｑ♂時
間、２！容広ロエーレンマイヤ−・フラスコ中でインキ
ュベートする。

上述のようにして製造してインキュベートした第２段階
生育培地（ｌθ＃Ｉｌ　）を次に挙げるもののうちの１
つである無菌の生成培地１０１に接種するのに用いる。

裸地Ｉ あら粉ピーナツ　　　　　　　ｉｏ。

可溶性向ペプトン　　　　　　　よθ スフ。−ス　　　　　　　　　２θθ ＫＨ，ｐｏ、　　　　　　　　　　　　　　θｊＫユＨ
ＰＯ，／、　２ Ｍｇ５Ｏ，・７Ｈ，ＯＯスＳ 水道水　　　　　　　　　全量を／／ｌとするだけの量
／　２　／　°Ｃで４Ｅｌ分間およそ／６〜ｌざｐｓｉ
オートクレーブに掛けて殺菌した後の培地の鐸は約６．
９である。

裸地■ 成　分　　　　　　　　　使用量（Ｑ／ｌ　）スクロー
ス　　　　　　　　３θθ ペプトン　　　　　　　　　ｊθ に、ＨＰＯ，ｌθ Ｋ（Ｊ　　　　　　　　　　　　０３ Ｍｇ　ＳＯ、・７Ｅｌ、０　　　　　　　　　　０　！
；Ｆｅ　Ｓｏ、　’７ＩＩ、ＯＯθθ２ 脱イオン水　　　　　　　全量を／ｌとするだけの量Ｈ
Ｃ１でｐｆ（７θに調整。オートクレーブに掛けたのら
のｐｆ（は約Ｚθである。

媒地■ グルツース　　　　　　　　　２θ０ ＮＩＰ、ＣＪ　　　　　　　　　　　　　　３θＮａ、
Ｓｏ、　　　　　　　　　　　　　ｘ、θＺ　ｎ　ＣＡ
　２＜２θ／９ ＭｇＣす、６Ｈ，Ｏ’　　　　　　　　　０３０グＦ　
ｅ　ＣＪ　Ｊ・６Ｈ２０θθ６ユ ＭｎＣら・＆Ｈ，Ｏθθ３３ ＣｕＣｌ、　’２Ｈ，Ｏθ０θ５ ＣａＣＯ３６θ ＫＨ，ＰＯ，”　　　　　　　　　　　ＯＡ　７水道水
　　　　　　　　　全量を／にとするだけの電電別に殺
菌して無菌的に加える。

最終ｐＨは約６．６゜ 接種した生成培地を約３θ°Ｃで約乙乙時間、／グｌの
発酵容器で発酵させる。この発酵培地を約６θＯｒｐｍ
で汎用される攪拌器により攪拌し、溶解酸素レベルを大
気圧における空気飽和量の約３０％に維持するために無
菌空気を通気する。

Ｂ、、Ａ−２／９７ざＣの脱アシル化 人、ユタエンシスの発酵は、スラント裸地Ａおよび生成
裸地Ｉを用いて生成培地を約６７時間インキュベートす
ることにより、Ａ項記載のとおりに行う。アメリカ合衆
国特許Ｎａ１Ａ２θトクθ３に記載されたようにして製
造した粗製Ａ−２／９７ｆＣ複合体（ｔＯθＦＩ）を発
酵培地に加える。

Ａ−２／　９７ざＣ複合体の脱アシル化は、ミクロコツ
カス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　Ｉｕｔｅｕ
ｓ）に対する測定により追跡する。級ルテウスに対する
活性の消失を持って示される脱アシル化の完了時まで、
即ち、約２４Ｚ時間１発酵を継続させる。

他の微生物が所望のＡ−２／９７ｆＣ基本骨格化合物ｃ
以下単に骨格と記載する）を製造するがどうかを決定す
るために上記と同じ工程を用いｔコ。特に、アクチップ
ランス・ミズーリエンシス（ＡｃＬｉｎｏｐｌａｎｅｓ
　ｍ１ｓｓｏｕｒｉｅｎｓｉｓ　）ＮＲＲＬ　／＋２θ
３３．アクチップランス・エスピーＮＲＲＬＪ’／２２
　、アクチップランス・エスピーＮＲＲＬ／２０６！；
およびストレプトスポランジウム・ロゼラム・バール・
ホランデンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ
　ｒａａｅｔｕｎ　ｖａｒ、　ｈｏｌ　１ａｎｄｅｎａ
ｉｓ）ＮＲＲＬ／２０６１１を、上記の方法においてア
クチップランス・ユタエンシスＮＲＲＬ／、！θｊ２の
代わりに用いると所望の骨格を製造した。脱アシル化酵
素としてＡ、ユタエンシスを用いて上記の方法から得ｔ
コ本抗生物質骨格を、標品の試料を用いてＨＰＬＣで比
較して、上記の池の微生物はＡ−２，／９７１ｒＣ骨格
を製造することを確認した。

Ｃ，Ａ−２／９７ｆＣ骨格の単離 Ｂ項記載のようにして得た発酵ブロス全て（２θ７１）
を濾過助剤［Ｈｙｒｌｏ　５ｕｐｅｒ　ｃｅｌｌ、　Ｊ
ｏｈｎｓ　ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ、］で瀘過し、菌
体のケークを廃棄した。かくして得を曾戸液をＨＰ−２
０樹脂［ＤＩＡＩＯＮ多孔性ポリマー、　）Ｉ　Ｐ−シ
リーズ、三菱化成工業、東京１日本］　１！；Ａを含む
カラムに通じ、得られた流出液を廃棄しｔこ。そののち
、残留している沿過したブロスを除去するために、カラ
ムを脱イオン水（１０７りで洗浄し、この洗浄水を廃棄
した。

このカラムを水とアセトニトリルの混合液（９に：！；
：’？：／およびｔ：ｌの各々ｌθＥ）で溶出して、ｌ
１分画を集めた。

を 溶出は、シリカゲル／ｃ、’、および０Ｚ％酢酸アンモ
ニウムヲ含ム水−メタノール（１：／’Ｒａ媒系’ｘ　
用イ、−２！；　４’　ｎｍのＵＶモニターで目的の骨
格を検出する１分析的ＨＰ　ＬＣにより追跡した。また
。

溶出ｊ、ｔｎ−ブタン、ピリジン、酢酸および水（１５
：ｔθ：３：／２）の溶媒系を用い、目的化合物をＵＶ
蛍光により検出する。ペーパー・クロマトグラフィーに
よっても追跡し得る。水系において。

Ａ−２／９７ｆＣ因子の社値は約ｏｓｔであり、Ａ−２
／９７ｇＣ骨格の社債は約０３２である。目的骨格を含
有する分画を合し、アセトニトリルを除去するために真
空下に濃縮し、凍結乾燥して手積製すｆｉ　ｔ：、　Ａ
　−２／　９７１Ｃ骨格ｔｔｏｔｙを得た。

Ｄ、　　Ａ−ユ／９７♂Ｃ骨格の精製 ０項で記載したようにして得た手積製Ａ−２／９７にＣ
骨格（／３１１）を０２％酢酸および０ｇ％ピリジンを
含む水、メタノールおよびアセトニトリル（ｆ２：／θ
：ｌ）７才ｍｌ中に溶解した。この溶液をシリカゲル（
Ｑｕａｎｔｕｍ　ＬＰ−／　）／　Ｃ１ｇ　３．３３１
を含む１Ａ７０×７９２ｃｍのカラムに掛け、このカラ
ムを同じ溶媒系で展開し、容積３！；Ｏｐｎ？分の分画
を採取した。分離は２，５′θｎｍのＵＶモニターで追
跡した。目的骨格を含有する分画を合し、溶媒を除去す
るために真空下に濃縮し、凍結乾燥して精製されたＡ−
２／　９７．、ｒＣ骨格よ２７を得た。

実施例２ Ｂ項が幾分違う以外は実施例／の方法に従って。

Ａ−２７９７ＦＣ骨格を製造した。Ａ、ユタエンシス培
養物を先ず約１ｔｆ時間インキュベートした。基質は手
積製Ａ−２７９７ざＣ複合体（５０ｇ）とした。

基質を加えたのちに約７６時間インキュベートしｔこ。

ブロスの炉液をｆ（Ｐ−２０樹脂３．／Ａを含むカラム
に通し、このカラムを７０倍量の水で洗浄し、水とアセ
トニトリル（９！；：３）で溶出した。

溶出は実施例／と同様に追跡した。ユμｂ採取したのち
、溶出溶媒を水とアセトニトリル（９：／）に変え、こ
の溶媒で目的骨格を含有する分画を溶出し１こ。これら
の分画を合し、アセトニトリルを除去するために真空下
に濃縮し、凍結乾燥して手積製Ａ−、２／９７♂Ｃ骨格
２弘３ｆを得１こ。

水（４ｔθ０ｍ１）に溶解した。この溶液をシリカゲル
［：Ｑｕａｎｔｕｍ　ＬＰ−／］　／　Ｃ１ｚ　３．３
３７１を含有するり７ａｎ×ｉｑ２ｃｍのスチールカラ
ムに通し、０１％酢酸および０ｇ％ピリジンを含む水、
メタノールおよびアセトニトリル（１：／：／）中で製
造しＩこ。

このカラムを約２θθθＰ８１の圧力下に同じ溶媒で展
開して３！ｒＯｍｔ分の分画を採取した。溶出はユｌθ
騙のＵＶで追跡しｔコ。目的骨格を含有する分画を合し
、溶媒を除去するために真空下に濃縮シ、凍結乾燥シテ
高精製Ａ−２／９７ｆＣ骨格／’％ｆｌを得ｔこ。

実施例３ 造 χメリカ合衆国特許Ｎ１１Ａ２θに’１０３に記載され
ｊコようにして製造したＡ−２，／９７ｆＣ因子Ｃ，２
およびＣ３の混合物（７０ｇ）を超音波処理により水（
３θＩ１１／）中に溶解しｔ：　（２００１Ｉｕｉ／ｍ
ｔ）。コノ溶液のｐＨをｊ；ＮＮａＯＨ（３，６ｍｌ　
）で１１ｔ、０３−９．３に調整しｔこ。ンーｔｅｒＬ
−フ゛チル・ジカーボネート（３，０解ｔ）を加え１反
応液を室温で２時間攪拌した。手動で５　Ｎ　ＮａＯＨ
を加えることにより反応ｐｌ（を９５に維持した（２時
間内に乙３　ｍｌ添加）。

本反応は、　ＣＨ３ＣＮとＨ，０（７：　３およびど：
２）溶媒系を用いＵＶにより検出する。シリカゲルのＴ
ＬＣにより定期的に追跡した。

約７０分後に反応液は急速に濁り、塩基消費量が増大し
た。約３０分後に濁度の増加率および塩基消費率が減少
して反応が終了したことを示した。

しかし、確実に終了させるために反応を更に９０２分間
継続させｔコ。ユ時間の反応の終了時に反応物を即座に
凍結乾燥させてＮｏｒｎ−ｔ　−ＢＯＣ−Ａ　−２７９
７７因子Ｃ２およびＣｊ／　２．７　ｆを得た。

同じ方法を用いて、ｔｏｙで２回、３０Ｑでｔ回反応さ
せた。各々における反応時間は僅かに４０分であった。

ｌ０ｇの反応２回で生成物をそれぞれｔｉ’ｙｙおよび
／２．／　ｙ得１こ。３０９の反応により生成物を３５
グｙ得た。

実施例グ Ａ−２／９７ざＣ−Ｎｏｒｎ−ヒＢＯＣ骨格の製造Ａ、
Ａ、ユタエンシスの発酵 んユタエンシスの発酵は、スラント裸地Ａおよび生成裸
地Ｉを用いて生成培地を約６乙時間インキュベートする
ことにより、実施例１０）Ａ項に記載したとおりに行つ
ｔこ。

Ｂ、　　Ｎｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ複合体の脱アシル化Ａ　
−１／９’７Ｊ’ＣＮｏ、ｎＬ　ＢＯＣ複合体（Ａ　−
，２，ｔ９７ｆＣ複合体約ｔ７６Ｑを含有する粗製基質
ｌ／ざＳｇ）を発酵培地に加えて、脱アシル化を実施例
／のＢ項に記載したとおりに行った。約２４時間後に、
ＨＰＬＣは脱アシル化が完了したことを示した。

Ｃ，Ａ−２／９７１Ｃ−Ｎ□ｒｎ−ｔ−ＢＯＣ骨格の単
離Ｂ項で記載したようにして得た発酵ブロス（１０θ７
りを濾過助剤（ＢｙＣｌｏ　５ｕｐｅｒ−ｃｅｌ）で濾
過しｔこ６瀘液をＨＰ−２０樹脂（ＤＩＡＩＯＮ）　７
　！；　４１を含むカラムに掛け、カラムを水（３Ｌ！
ｒ１＞で洗浄した。溶出は、シリカゲル／　Ｃ，、ＨＰ
’ＬＣを用いて２　’ｌ　３　ｍのＵＶで検出して追跡
した。目的骨格の幾らかは洗浄液中に溶出される。続い
て、目的骨格の溶出を水とアセトニトリルの混合物（９
３二！；ｆｆ：１１０１．９：／をｑθＥ、ざ！；：／
３を１０θ７１）で行つｔコ。本抗生物質骨格を含む分
画を合し。

溶媒を除去するために真空下に濃縮し、凍結乾燥して手
積製Ａ−２／　９７１Ｃ−Ｎｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ骨格２
９１３ｇを得た。

Ｄ、　　Ａ−：Ｚ／９７Ｊ’Ｃ−Ｎｏｒ、−ｔ　−ＢＯ
Ｃ骨格の精製６項に記載したようにして得た手積製Ａ−
２／９７ざＣ−Ｎｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ骨格（３０ｇ）を
０２％酢酸および０ｇ％ピリジンを含有する水とアセト
ニトリル（９：／）（７５ｇ／）中に溶解した。この溶
液を上記と同じ溶媒系において平衡化したシリカゲル（
Ｑｕａｎｔｕｍ　ＬＰ−／　）／Ｃ１１１３３Ｊを含有
する弘７ｃ１ｓ×／９．２ｃｍのスチールカラムに通じ
た。このカラムを、０２％酢酸および０ｇ％ピリジンを
含有する水、アセトニトリルおよびメタノール（ｌｒＯ
：ｉｓ：ｓ）で圧力下に展開し、３！１０ｍ１分の分画
を採取し、２ｇＯｎｍのＵＶで生成物を検出した。

生成物を含有する分画を合し、溶媒を除去するために真
空下に濃縮し、凍結乾燥して精製Ａ−Ｊ／９７／Ｃ−Ｎ
ｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ骨格／ｌｆ、’Ａ（／を、得た。

実施例ｊ 実施例グの０項に記載したようにして得た手積製Ａ　−
２／９７Ｊ’ＣＮ□ｒｎｔ−ＢＯＣ骨格（１０１１１）
を水に溶解して、アムバーライト（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅ
）ＩＲＡ　−６、ｒ（酢酸サイクル）♂θｍｌを含むカ
ラムに掛けた。このカラムを水で洗浄し、続いて００３
Ｎ酢酸（１０ざθ屑ｌ）、ＯｔＮ酢酸（ｌ４０ｍ１）お
よびθユＮ酢酸（３／２０禦ｔ）で流速３ｍｌ／分にて
溶出−し、１２０ｗｚ１分の分画を採取した。このカラ
ムを０２％酢酸アンモニアを含む水、アセトニトリルお
よびメタノール（ざθ：／３：３）溶媒系を用いて２３
　’Ａ　ｎｍのＵＶで生成物を検出する。シリカゲル／
Ｃ１，の分析的ＨＰＣＬで追跡した。生成物を含む分画
を合し、溶液の声をピリジンで５ｇに調整した。得られ
た溶液を約ユθθ耐の容量まで真空下に濃縮した。この
濃縮物に水を加え、得られる溶液をピリジンを除去する
ために再び濃縮した。これを凍結乾燥して精製ｈ−２ｔ
　９７ｇＣ−Ｎ□　ｒｎ−ｔ−ＢＯＣ骨格３４を乙ｇ８
得た。

実施例６−２７ 式（１）で表わされる化合物の代表的製造例であるＡ−
２／９７ＩＣ骨格またはその保護誘導体をアシル化する
ことによる種々のアルカノイルおよびアルケノイル誘導
体の製造法を下記の第１表に示す。

第１表中の誘導体は、アシル化剤として酸塩化物を用い
るショツテン・バウマン反応の変法（方法Ａ）により、
または、アシル他剤トして２１Ａ３−トリクロロフェニ
ル・エステルを用いル活性エステル法（方法Ｂ）により
製造する。方法人または方法Ｂによるアシル化反応の一
般的方法を以下に記載する。

方法ＡＣショツテン・バウマン反応のｆ法）本方法は、
Ａ−２／９７ｉＣ骨格を所望のアシル側鎖に対応するア
ルカンまたはアルケン酸塩化物と反応させることを包含
する。

Ａ−２／９７ｆＣ骨格もしくはその保護誘導体（／９５
〜２．／６９．ｉ３３〜／、ｑ７ミリモル）またはＡ−
２／９７ｆＣ因子（４０９１Ｍ１　、０２　！；　ｍｍ
ｏ　ｌ　）をピリジン／Ｈ，Ｏ（９：　／　）、２００
ｍ１に溶解する。

アシル化剤（アセトン／！ｒｍｌ中に溶解したｌざ〜２
θｍｍｏ　１過剰の塩４ヒアシル）を７〜３時間を要し
て滴加し、常温で更に２〜３時間攪拌する。この反応液
をアセトンを除去するために濃縮する。

残留する水相を水で容量約２００ｓｌまで希釈する。

この溶液のｐＨを氷酢酸でｐＨ３θ〜３Ｓに調整し。

等量のジエチルエーテルでざ回洗浄して凍結乾燥する。

粗製のアシル化誘導体は６次のようにして逆相Ｉ（ＰＬ
Ｃで精製する。水または溶出系（約μ〜６．３１ＩＩｔ
）中に溶解した試料を１．保持体ＬＰ／／Ｃ／Ｊ’を詰
めた３３インチ×５インチのステンレス−スチールカラ
ムに注入し、　Ｈ，Ｏ、ＭｅＯＨ，Ｃ）ｌＪＣＮ　、ピ
リジンおよびＨＯＡＣである溶媒系で溶出する。溶出は
、　ＬＤＣ二重ポンプ（ＭｉｌＬｏｎ　ＲＯｙ）を用い
て、およそ１５θ０−２θＯθｐｓｉの圧力下におよそ
１０−７２ｍ１７分の流速で行う。流出液は、２１ｒθ
ｎｍのｌ５Ｃｏ−ＵＡ−５検出器を用いてＵＶ検出で追
跡する。所望の分画を合し、真空下に蒸発乾固して所望
のアルカノイル誘導体を得る。精製した生成物を、逆相
フツート（Ｗｈａ　ｔｍａｎ　ＫＣ、、）ならびにＨ２
Ｏ。

Ｍｅ　ＯＨ、ＣｋＩ３ＣＮ　、ピリジンおよびＨＯＡＣ
（＆５　：／３；：ＩＩθ：２：２）溶媒系を用いてＴ
ＬＣで分析する。プレートをＵＶ燈の下で観察し生成物
を検出する。この生成物もＵＶ（，１２０ｎｍおよび２
６０ｎｍでの消滅係数）およびアミノ酸分析により分析
する。純度は、　Ｉ（，０、ＭｅＯＨ，ＣＨ３ＣＮ　、
ピリジンおよびＨＯＡＣ溶媒系を用いた分析的逆相ＨＰ
ＬＣＣ，。

Ｍｉ　ｃ　ｒｏｂｏｕｄａ　ｐａｋ　、Ｗａ　Ｌｅ　ｒ
ａ　Ｃｏ、　）に掛け、溶出液を、２！ｒθｎｍのＵＶ
で追跡することにより決定する。

方法Ｂ　（２，ＩＩ、　３−　）　ＩＪクロロフェニル
活性ニス　、チル法） Ｎｏｒｎｔ　ＢＯＣＡ　　２／９７１Ｃ骨格（ｌθｙ　
、ｏ乙グモル）、Ａ−２／９７７Ｃ骨格（０３〜１０ｆ
１．θ３グ〜０６♂ｍ＋ｎｏ１）またはＡ−２／９７ざ
Ｃ（９４ｔ６１Ｌｆ。

０！；ｆｍｍｏｌ）および３！モル過剰のトリクロロフ
ェニル−アシル活性エステルの溶液をＤＭＦ　（／θθ
ａｒｔ　）に溶解して、室温とほぼ同温〜約ｊθ℃で約
６〜約２θ時間攪拌する。この反応液を真とトルエン（
１：１）で磨砕し、Ｅｔ、Ｏで洗浄する。モノアシル化
およびジアシル化Ａ−２／９７ＩＣ骨格誘導体、アシル
化Ａ−，２／９７ｆＣ，およびアシル化＊−ＢＯＣ−Ａ
　−２／　９７ざＣ骨格は方法Ａで記載したとおりに精
製する。

アシル化ｔ−ＢＯＣ−Ａ−２／　９７ｆ　Ｃ骨格を、ｊ
θり／＃Ｉｔのトリフルオロ酢酸、アニソールおよびト
リエチルンラン（／θ：／：／）を約−１０°Ｃ〜約θ
°Ｃで３〜ｊ分間用いて脱保護化する。この反応液を真
空下に油状物質となるまで濃縮して、容量２゜ｄ　Ｏ）
Ｅ　ｔ　、２０で２回磨砕する。粗製アシル化生成物を
逆相ＨＰＬＣで精製し、Ａ法で記載したとおりに分析す
る。

下記第１表に要約した２３までの例に該当する個々の化
合物は式（１）で表わされる。

ｃ以下余日） ３２９ 実施例３２゜ 下記に、活性エステル法による化合物の大量製造法を示
す。

Ａ、ｎ−デカン酸２．久ｊ−トリクロロフェニルの製造 塩化デカノイル（ＰｆａｌＬｚ　ａｎｄ　Ｂａｕｅｒ、
　、５１ｓｓｌ）および２．　ＩＡｊ；　−トリクロロ
フェノール（Ｊ：Ａｇ）をジエチルエーテル（Ｉｌ）お
よびピリジン（７２０ｗｔ１　）に溶解してグ時間攪拌
する。この反応液を濾過し真空乾燥する。ｎ−デカン酸
λ、ｌＡｓ−トリクロロフェニルを、トルエンを溶出液
として用いてンリカゲル力ラム（Ｗｏｅｌｍ　）で精製
する。分画を。

短波長ＵＶを検出用に用いてＴＬＣで追跡する。

適する分画を貯蔵し真空乾燥してｎ−デカン酸２゜ＩＡ
ｊ−１−りクロロフェニル１ｏｙｙを得り。

Ｂ、Ｎ□ｒｎｔ　　ＢＯＣＡ　２／９７ざＣ骨格のｎ−
デカン酸２．’Ａ３−　トリクロロフェニルによるアン
ル化Ｎｏ、ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ａ−２／９７ざＣ骨格（／
！；、０ｆｌ）およびｎ−デカン酸２．　＜ｚ、　３−
１−リクロロフェニル（１１０ｇ）を無水ＤＭＦ（ｊＯ
ｏ履ｔ）に溶解して、Ｎ２下に常温で２！時間攪拌する
。これを６０°Ｃで５時間またはＴＬＣが反応の終了を
示すまで攪拌する。この反応液を真空下に約２０θｗｌ
ｔまで濃縮し、　ＥｔユＯ／トルエン（３：／）１２１
と共に攪拌する。生成物を濾過により分取し。

Ｅｉ、０で洗浄し、真空下に乾燥してＮＴｒｐ（ｎ−デ
カノイル）Ｎｏｒｎｔ　　ＢＯＣＡ　−２／９７Ｊ”骨
格中間体（式（１）においてＲ＝　ｎ−デカノイル、Ｒ
＝Ｈ。

Ｒ＝＝ｔ−ＢＯＣ）（／１０３１）　　を得る。

Ｃ０ＮＴｒｐ　　（ｎ−デカノイル）Ｎｏｒｎｔ　　Ｂ
ＯＣ−Ａ−２、／９７ざＣ骨格の精製 ＮＴｒｐ（ｎ−デカノイル）−Ｎｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ−
Ａ−，２／９７ざＣ骨格中間体を下記の方法で精製する
。

粗製物を溶出溶媒系約ｊθＭｔに溶解し、逆相Ｃ１゜シ
リカゲル吸着剤を詰めたカートリッジを含むＷａ　ｔｅ
　ｒＳＰｒ　ｏｐ　／　３θθ系を用いてＨＰＬＣで精
製する。

水系を０２％ピリジンおよび０．２％ＨＯＡｃを含有す
るＨａＯ＊−Ｍ　ｅ　ＯＨおよびＣＨＪＣＮ（ｊθ：／
３：３！；）で溶出する。分画を２１０ｎｍのＵＶで追
跡し、適当な分画を合し、真空乾燥して精製したＮＴｒ
ｐ　　’ｎ−テデカイル）−Ｎｏｒｎ−Ｌ−ＢＯＣ−Ａ
−２／９７ざＣ骨格１．３６９を得る。

Ｄ、Ｎｏｒｎ−ｔ−ＢＯＣ基の除去 ＮＴｒｌ、−（ｎ■テデカイル）−Ｎｏｒ、、−ｔ　−
Ｂ　ＱＣ−Ａ−，２／９７にＣ骨格（／、ｔａｑｙ　）
を常温で３分間トリフルオロ酢酸／／ニーエタンジチオ
ール（１０：／）（１３ｍ１）中にて攪拌することによ
り、　１−ＢＯＣ基を除去する。この反応液を真空乾燥
し、残渣をＥｔ２０（３θ７１Ｉｔ）で磨砕する。Ｅｔ
、２０２０πｔで洗浄したの、ち、磨砕物を真空乾燥し
て粗製のＮＴｒｐ−（ｎ−デカノイル）−Ａ−，２／９
７．ｒＣ骨格ｃ式（１）においてＲ−ｎ−デカノイル、
　Ｒ＝Ｒ＝Ｈ）（，２，、ｔ９Ｍ）を得る。

Ｅ、ＮＴｒ、−４ＩＩ−デカノイル）−Ａ−２／９７Ｊ
’Ｃ骨格の精製 粗製のＮＴｒ、　　（ｎ−デカノイル）−Ａ−２／９７
１Ｃ骨格を下記の方法で逆相ＨＰＬＣにより精製する。

この試料（２Ｊ９Ｑ）をＨ，Ｏ，ＭｅＯＨ，ＣＨ，ＣＮ
、ピリジンおよび）Ｋ）Ａｃ　（３０：　／！；　：３
３　：２：氾）（≠、θｖｔｌ　）中に溶解して、　Ｌ
ｐ−／／Ｃ，ｙ　吸着剤を詰めた３３インチ×／インチ
のステンレス−スチールカラムに注入する。このカラム
を上記と同じ溶媒系で溶出し、溶出は／２θθ−／７θ
０ｐｓｉの圧力下に流速／θ−／２ｙｔｒｌ／分でＬＤ
Ｃ二重ポンプ（ＭＨｔｏｉ丑ｏｙ）を用いて行う。流出
液を２．ｇＯｎｍでＵＶ検出器（ｌ５ｃｏ　Ｍｏｄｅｌ
　ＵＡ　−５、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　５ｐｅｃｉａ−
１ｉｓｔ　Ｃｏ、、　’Ａ７００　５ｕｐｅｒｉｏｒ　
Ａｖｅｎｕｅ、　Ｌｉｎｃｏｌｎ　、　ＮＢ乙Ｉｒ３θ
ｔ）により追跡する。分画（２θ−２’Ａｍｌ’）をユ
分毎に採取し、抗菌活性により示される所望の分画を合
し真空乾燥して生成物／θｊｇを得る。

上記の精製方法を４４３！；Ｑ　、’１．２！；Ｑ　、
２．／’ｉｔＱ、２．００９および、／７３１１の粗製
の誘導体原料について実施することにより合計５ｓｒｙ
の精製Ｎ　Ｔｒｐ　　（ｎ−デカノイル）　−Ａ−，２
／９７Ｊ’Ｃ骨格を得た。

実施例３３ ＮＴｒｐ−（ｎ−デカノイル）ＮＫｙｎ　　（ｎ−デカ
ノイル）−Ａ−２／９７ざＣ骨格０式（１）においてＲ
−Ｒ’＝ｎ−デカノイル、　Ｒ’＝　Ｈ）は、実施例２
７のＮＴｒｐ　　（ｎ−デカノイル）誘導体を製造する
際の反応副産物である。これはＥ項で記載した逆相ＨＰ
ＬＣ精製の間に単離される。所望の分画を合し。

真空乾燥して粗製生成物２／／ｑを得る。本化合物を、
　Ｈ，０，ＭｅＯＨ，ＣＨ，ＣＮ、　ＮＨ，ＯＨおよび
ＨＯＡｃ（乙：２３：／！；：θｊ：０Ｓ）を溶出液と
した分析的ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｃ，、Ｍｉｅｒｏｂｏｎｄａ
ｐａｋ　、　Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏ、）で精製して（３２
回繰り返す。注入試料はｊθθ〜づつ）ＮＴｒｐ−（ｎ
−デカノイル）ＮＫｙｎ　　（”−デカノイル’）−Ａ
−，２／９７Ｊ’Ｃ骨格ｑ、ｑ■を得る。これは３６０
ＭＨｚプｏ　ｌ−ンＮＭＲにより同定される。

実施例３グ 本方法は、Ｎｏｒｌ、−ｔ　−ＢＯＣ−Ａ−２／９７ざ
Ｃ骨格のトリゾｌ−’７アンａ　ＮＨ，２をｃｂａで保
護し、ｔ−ＢＯＣ基を除去し、トリクロロフェニル−ラ
ウロイル・エステルで（オルニチン（１−ＮＨ２を）ア
シル化することを包含する。

Ａ　、ＮＴｒ　ｐＣｂ　ｚ　　Ｎｏｒｎ−トＢＯＣ−Ａ
−２／９７ｒＣ骨格の製造 Ｎｏｒｎ−ｔ　−ＢＯＣ−Ａ−，２／９７ざＣ骨格（７
０ｇ）をＤＭＦ（／ｊθ１１ｔ）良溶解し、乙ｏ”ｃま
で暖める。

Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）ア士ドアミド（０！
；３ｍ１）７ｒ加えてペンタクロロフェニル炭酸ベンジ
ル（２３７Ｎｆ／）を加える。２０時間攪拌したのら２
反応液を容量約２０−２　！；　Ｍｌまで濃縮する。

水（／θＯｍｌ　）を加え、この溶液のｐＨを／　Ｎ　
Ｎａ　ＯＨで６１、θに調整し、　Ｅｔ、Ｏで洗浄（容
量ユθ０ｔｔｒｔて６回）して凍結乾燥する。

粗製誘導体を次のようにして逆相ＨＰＬＣで精製する。

この試料をＨ２Ｏ，Ｍｅａｎ、　ＣＨＪＣＮ、ピリジン
およびＨＯＡｃ（３３：／！；：３θ：２：２）約６ｍ
ｔ中に溶解して、ＬＰ−ｉ／Ｃ，ｇ保持体を詰めた３３
インチＸ％インチのステンレス−スチールカラムに注入
する。所望の分画をＵＶ吸収（２ｆθｎｍ　）および抗
菌活性により決定する。上記の分画を合し凍結乾燥して
Ｎ　　　Ｃｂ　ｚ　Ｎｏｒ、　　Ｌ　　ＢＯＣＡ　２　
／　９７ざＴｒｐ Ｃ骨格誘導体９３／〜を得る。

Ｂ、Ｌ−ＢＯＣ基の除去 上記の中間体をトリフルオロ酢酸、アニソールおよびト
リエチルシラン（／θ：ｌ：／）中に一／θ”Ｃで３分
間、ｊθＷ／ｍｅで溶解することにより、【−ＢＯＣ基
を除去する。これを油状物質となるまで濃縮し、容量２
．５ｔｇｌのＥｔ、２０で２回磨砕して粗製ＮＴｒｐ−
Ｃｂｚ−Ａ−２／９７１ｒＣ骨格ｊ２．θ■を得る。

Ｃ、ＮＴ　ｒｐ　’　ｂ　ｚ−Ａ　　’　／　９７　”
骨格のアシル化ＮＴｒｐ　Ｃｂ　ｚ　　’　　２　／　
９７ざＣ骨格をトリクロロフェニル活性エステルアシル
化法でアシル化する。

１２３■）をピリジン（１５０■）に溶解し。

ＮＴ　　Ｃｂｚ　　Ａ　　２／９７１”骨格（！；２０
ｑ’）を加ｐ える。２０時間、ＡＯ’Ｃで攪拌したのち１反応液を濃
縮し、残渣をＥｌＪＯ（容゛量２　！；　ｍｌで３回）
で磨砕してＮＴｒｐ　Ｃｂ　ｚ　　Ｎｏｒｎ−ラウロイ
ル−Ａ−２／９７♂Ｃ骨格（ｊｊθ■）を得る。

製造 幾つかの反応を下記のようにして行った。Ａ　−２７９
７ＩＣ骨格Ｃ１１ＯＷＩｆｌ）を水Ｃ２ｍ１）に溶解し
。

溶液のｐＨを／ＮＮａＯＨでｊ〜９に調整した。この溶
液の適量（０！；ｄ）をメタノール（ｌｌｔｔｒｔ’）
中で次の各々のアルデヒド（３ｔｄ）と混合した。

／）ヘプタアルデヒド ２）オクチルアルデヒド ３）デシルアルデヒド ｌ）ウンデシルアルデヒド 反応液を室温で一晩攪拌し、形成するシッフの塩基をＮ
＊　ＢＨＪＣＮ　（各反応につきλ、Ｊ［）により５分
間室温で還元した。

各反応をＣＨＪＣＮおよびＨ，Ｏ（７：　３　）溶媒系
を用いたソリ力ゲルＴＬＣならびにスタフィロコッカス
・アウレウスに対する活性測定により試験した。シッフ
塩基は、おそらく本測定条件下では不安定なためと思わ
れるが９本試験においてはＳ、アウレウスに対して活性
ではなかった。各々の還元反応により２つの因子が生成
した。これらの化合物はＳ、アウレウスに対して活性で
あり、ＴＬＣ系において同様の可能性を有した。このこ
とから式（１）で表わされる次の化合物（それぞれの化
合物についてＲ′は水素である）が生成したことが分っ
た。

（以下余白） 実施例３６ Ａ−２／９７１Ｃ骨格（７ｇ）を水（３０清ｌ）に溶解
し、ドテシルアルデヒド（ｊθ０Ｉｄ）のメタノール（
２００ｍｌ　）溶液を加え、−晩室温で攪拌した。これ
をＮ　ａＢＨｉ　ＣＮ　（＝２９７〜）を加えることに
よりｊθ分間還元して真空下にＷｈａｔｍａｎ　Ｎ［Ｌ
／　ｒＦ紙を用いて沖過し微粒子を除いた。上清を濃縮
して水溶液とし、これを凍結乾燥して生成物／、２３１
゜ｇを得た。この生成物を分析的ＨＰ　ＬＣにより評価
し製造的逆相ＨＰＬＣにより何回かに分けて精製した。

７回分（３ｊθｇ）毎に３０％水性メタノール（６ｍｌ
　）に溶解し、超音波処理し、物質が溶解するまで加熱
した。この溶液を１ｓｔｍｘざ０ｍのＬＰＩＣｎカラム
に通じ、０２％ピリジンおよび０２％酢酸を含有するＣ
ＨヨＯＨ，ＣＨｊＣＮおよびＨ，０（，２，！；：４ｔ
Ｏ：３！；）で流速約７５肩ｔ／分にて溶出した。溶出
は２１０ｎｍのＵＶで追跡した。目的物質を含有する分
画を合して合計／θｔ■のＮＴｒｐ−（ｎ−ドデシル）
−Ａ−２／９７ｇＣ骨格（化合物２２）および／９２■
のＮＴ　ｒｐ　　（ｎ−ドデシル）−ＮＯｒｎ−（ｎ−
ドテシル）−Ａ−，２／９７ざＣ骨格（化合物２３）を
得た。

実施例３７ 式（１）の化合物の抗菌活性は生体外系で表わすことが
できる。式（１）の各々の化合物について標準の寒天プ
レート−ティスフ拡散試験を用いた抗菌試験の結果を第
７表に表わす。第７表において活性は９微生物の生育の
本試験化合物による阻害が観察される範囲の大きさく酎
での直径）により測定する。

Ｃ以下余白） 式（１）で表オ）される各々の化合物に関する。標準的
寒天−希釈試験による抗菌試験の結果を第ｇ表に要約す
る。第ｇ表中の活性は最小阻害濃度（ＭＩＣ）、即ち、
微生物の成育を阻害する被験化合物の最小濃度により測
定する。

Ｃ以下余白） 式（１）で表わされるＡ−２／９７Ｊ’Ｃ環状ペプチド
の実験的細菌感染症に対する生体内系における抗菌活性
を示す。被験化合物を例示した感染症に罹患したマウス
に２種類の用量で皮下投与または経口投与し、活性をＥ
　Ｄ　、、値〔実験動物の半数を保護するのに有効な投
与量（Ｈｐ／ｋ（／　）　、　Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋ
　。

ｅｔ　ｍｌ、、　Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ　Ｊ’／　、
　２３３．２３３（／９乙／）参照〕として測定した。

式（１）で表わされる代表的Ａ−２／　９７１ｒＣ化合
物について得られたＥＤ、ｏ値を第９表に示す。

（以下余白） 式（１）で表わされるＡ−２／　９７ｆＣ環状ペプチド
の幾つかについての毒性試験の結果を第１θ表に要約す
る。

Ｃ以下余白） 参考例／〜９ 多数の有用なＮ−アルカノイルアミノ酸の製造がアメリ
カ合衆国特許スス９λ’ｌｆＥ号に記載されている。こ
の化合物は下記の一般的方法で製造する。

適当なアルカン酸塩化物を、／：／のモル比で。

ピリジンに溶かした適当なアミノ酸に滴加する。

ピリジンの使用量は２反応物質濃度を０／−０２Ｍとす
るのに充分でなければならない。この溶液を室温で約３
〜６時間攪拌したのち、大量の水中へ注加する。溶液か
ら沈澱する生成物をＰ取し。

メタノールから結晶化した。

上記の方法によって製造される他のＮ−アルカノイルア
ミノ酸を第１／表に要約する。

Ｃ以下余白） 参考例、１０−／９ 種々のＮ−アルカノイルアミノ酸の２．久！；−トリク
ロロフェニルエステルはアメリカ会衆１１特許ＩＡ２９
３１１１３号に記載されている。このような化合物は下
記の一般的方法で製造する。

Ｎ−アルカノイルアミノ酸（１モル）、、ｌ’、ｔ−ト
リクロロフェニル（１１モル）およびＤＣＣ（１モル）
をジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨ’Ｆに
溶解する。この溶液を室温で約１６〜約２θ時間攪拌し
たのち、Ｐ遇する。Ｐ液を採取して乾固し、生成物をア
士トニトリルー水またはジエチルエーテル−石油エーテ
ルのどちらかから結晶化する。

上記の方法で製造するＮ−アルカノイルアミノ酸の他の
２．１Ａ３−トリクロロフェニルエステルの製造を第１
２表に要約する。

（以下余白） 実施例３ｇ−７０ 式（１）で表オ）されるＡ−２／９７１ＣのＮ−アルカ
ノイルアミノ酸誘導体は９本抗生物質骨格を活性型エス
テル法を用いてアシル化することを包含する下記の一般
的方法に従って製造する。

Ｎｏｒｎｉ　Ｂ（Ｘｌｌニー４．護−Ａ−１／９７ざＣ
骨格（ｔ　−ＢＯＣ骨格）をＤＭＦに溶解し、対応する
Ｎ−アルカノイルアミノ酸の２．　’Ｉ、−３−　）リ
クロロフェニルエステル（活性エステル）で処理した。

この反応液を室温で約／１時間〜約２μ時間窒素雰囲気
中で攪拌して減圧下に蒸発乾固させた。得られる残渣に
少量のメタノールを加え、メタノールに不溶の固形物（
Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素）をＰ取し廃棄した。

Ｐ液を真空蒸発させて粗製のＮｏｒｎ−Ｌ−ＢＯＣ−Ｎ
Ｔｒｐ−アシル−Ａ−２／９７ざＣ類似体である固形物
を得た。この類似体をＰｒｅｐ　Ｐａｋ　−３θθイ′
Ｃ／ＩカラムＣＷａ’ｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ
　Ｉｎｃ、’Ｉ　を装着した［Ｐｒｅｐ　ＬＣ／５ｙｓ
Ｌｅ＋ｎ　３００　ｊ　ユニーット（ＷａｔｅｒｓＡｓ
ｓｏｃｉａｔｅｓ　、　Ｉｎｃ、、　Ｍｉｌｆｏｒｄ、
　ＭＡ　）を用いて定常状態として精製した。このカラ
ムを０７％酢酸ピリジニウムを含有する水、メタノール
およびアセトニトリル（２：／：２）溶媒系を用いて定
常溶出しく１ｓｏｃｒａｔｉｃａｌ　ａｌｕｔｉｏｎ　
）、　７分間当り／分画（２３；０ｔｅｌ　）でｌＯ分
画溶出した。カラムに掛けた試料の量は約／ｇ〜約ｊｇ
の範囲内であった。未反応出発物質を含有する初期の分
画を廃棄した。目的物質は常に初期分画の次の主ピーク
（ＵＶ検出器を使用）であった。各々の分画をＴＬＣ（
逆相シリカゲル（Ｃ，，１゜水：メタノール：ア十トニ
トリル＝３：３：１１溶媒系。検出用にはＶｏｎ　Ｕｒ
ｋ　５ｐｒａｙ　）および生物自動分析〔シリカゲルＴ
ＬＣプレート（Ｍｅｒｃｋ　〕、アセトニトリル：アセ
トン：水＝２：２：ｌ溶媒系、測定用微生物はミクロコ
ツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕａ　１ｕｔａ
ｕｓ　）　：）に基づいて貯蔵した。

上記の方法で単一成分として得られるＮ０ｒｎ　’−Ｂ
ＯＣ−ＮＴｒｐ−アシルーＡ−２／９７１０類似体を凍
結乾燥し、２％アニソールを含有する無水トリフルオロ
酢酸（類似体０３−０３；’１当り／θｔｅｌ　）で０
°Ｃにて処理した。約５分後に反応液を減圧下に蒸発乾
固し、得られる残渣を少量のエーテルで磨砕し、固形沈
澱を採取して風乾した。この固形物を水に溶解し、ピリ
ジンを添加することにより溶液のｐＨをおよそ乙〜７ま
で上昇させたのち凍結乾燥した。得られる生成物は単一
成分として得られ。

そのクロマトグラフイル上の性質とアミノ酸分析により
特性を示した。

第７３表には上記の方法で製造されるＮＴｒｐ−アルカ
ノイルアミノアシル−Ａ−２／９７１Ｃ誘導体群を要約
する。

Ｃ以下余白） 同様の方法で製造される式（１）で表わされる他のＮ−
アルカノイルアミノ酸誘導体を第１１１−表に要約する
。

（以下余白） 出発物質としてＡ−２／９７１Ｃ因子を用いる以外は一
般的方法に従って製造したＡ−２１９７ＩＣ誘導体の例
を第ｉｓ表に要約する。

（以下余白） 一般的方法に従って製造しｆ：Ａ−２１９７ＩＣの他の
ＮＴｒｐ−ＮＯｒｎ　　ジアシル誘導体を第１乙表に列
記する。

第１乙表 ａ）　：　Ｒ＝Ｒ＝Ｒ＝Ｒ＝Ｈ 本本実何例より活性エステル法による化合物の大量製造
を示す。

Ａ、　　Ｎ　−（ｎ−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−２，スタートリクロロフェルレートの製造Ｎ　−
（ｎ−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラニルＣ３１９ｆ
　、０１モル）および２．　ｔＡ５−　）リクロロフェ
ノール（／９．７ｇ、０１モル）ヲ無水エーテルｌβに
溶解して、　Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（２θ乙ｇ、θ１モル）で処理しｔコ。この反応
液を室温で一晩攪拌し、沈澱したＮ　、　Ｎ’−ジシク
ロヘキシル尿素を炉腹し廃棄した。

炉液を真空下に濃縮乾固し、得られる残渣をエーテルで
磨砕して固形物（残留シクロヘキシル尿素）を枦去した
。炉液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を　　　　　・アセ
Ｉ・ニド４リルから結晶化して結晶性Ｎ−（ｎ−デカノ
イル）−Ｌ−フェニルアラニル−２，’ｌ、　３−トリ
クロロフェル−１−３６，９９ヲ得ｔ：。ｔ＋ｐ／２２
−ノ２１１ｔ０Ｃ。

Ｂ、　　ＮＴｒ−（、Ｎ　−（Ｉｆ−デカノイル）−Ｌ
−フエＩ） ニルアラニル−１−Ｎｏｒ、、−Ｌ　−ＢＯＣ−Ａ−２
／９７ざＣ骨格の製造 Ｎ　−（１１−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラニル−
２勲ｊ−トリクロロフェル− ００２モル）　、　Ｎｏｒ，、−ｔ−Ｂｏｃ　＝ｈー，
２／９７ざＣ骨格（／θｙ，ｏｏｏ乙モル）を無水ＤＭ
１ｉ’　（　／β）に溶解し，窒素雰囲気中で室温にて
９乙時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発除去し，残留物
質をジエチルエーテル（ざ００ｙｎｔ）おヨヒクロロホ
ルム（２００ｍｌ）の混合液と共に２時間攪拌し，生康
物を炉腹して薄茶色の粉末Ｃ１０３９　）を得た。この
物質Ｃ９．９９　）をメタノール（２００阿ｔ）に溶解
し，　「Ｐｒｃｐ　ＬＣ　／　Ｓｙｓｔｅｍ　ｊ；θ０
」ユニットおよびＰｒｅｐ　Ｐａｋ　−　３　Ｑ　Ｑ　
／　Ｃ，−ラムを用いて製造的ＨＰ　ＬＣにより定常状
態として精製した。このカラムを水，メタノールおよび
アセトニトリル：、／：、２）溶媒系を用いて定常溶出
し，１分間当り１分画の割で２！；Ｏｍｌｍ芳容を採取
した。目的物質は，９番目から２５番目の分画に溶出し
た。

分画をＴＬＣ（逆相シリカゲル／Ｃ，，．水：メタノー
ル：アセトニトリル＝３　：　３　：　Ｅテｉ開。

Ｖａ口Ｕｒｋ　ｓｐｒａｙで検出〕に基づいて合した。

合した分画を生物自動分析〔シリカゲルＴＬＣ，アセト
ニトリル：アセ１−ン：水Ｃ．２：　２：　／　）溶媒
系および検出微生物としてマイクロコツカス・ルテウス
使用〕により試験すると単一の生物学的に活性な成分で
あることが示された。上記の方法で。

式（１）で表わゝれるＮＴ　ｒ　ｐ　（　Ｎ　　（　、
ｎ−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎｏ，ｎ
−ｔ−ＢＯＣ　−Ａ−２／９７ざＣ骨格〔式（１）でＲ
　＝　Ｎ　−　（　ｎ　−　５’カッイル−Ｌ−フェニ
ルアラニル）　、　Ｒ２＝Ｌ−ＢＯＣ　である化合物〕
６．θ２ｇを得た。

Ｃ，　　ＮＴｒｐ−〔Ｎ　−　（　ｎ−デカノイル）−
Ｌ−フェニルアラニル）　−　Ａ−２／９７ｒＣ骨格の
製造フラスコ（ｌθθｎｔｌ　）を水浴中にてｊ′Ｃま
で冷却した。ここに、Ｂ項で記載したようにして製造し
たＮＴｒｐ　　（　Ｎ　　（　ｎ−デカノイル）−Ｌ−
フェニルアラニルＬｌ　−Ｎ□、ｎ−ｔ−ＢＯＣＡ−２
／　９７ｆ　Ｃ骨格ｉ、θ２ｇ、０θＯｇモル）および
２％アニソール（！θｍｌ　）を含有する無水１−　’
Ｊフルオロ酢酸を加えた。これらの混合物は約２分間の
うちに溶液となり、７０分間窒素雰囲気中で攪拌した。

この溶液を減圧下にグθ°Ｃ以下で蒸発乾固してガム状
固体を得て、ジエチルエーテルおよびジクロロメタン（
’ｌ：　７　）溶液で２回（ｌθθｍｅずつ）磨砕した
。固形物を戸数しジエチルエーテルで洗浄してＴＦＡ塩
を得た。これを水（ｊθｍｌ　）に溶解して溶液のｐＨ
をピリジンで３．ｌｌｔに調整し、凍結乾燥して黄白色
の凍結乾燥物６．７ｇを得た。

これをメタノール（３！；ｔｇｌ）に溶解し、逆相Ｃ／
１シリカケルカラム（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｅｓ　、　Ｐｒｅｐｊθθ）を用い、θ／％酢酸ピリジ
ニウムを含有するＨ、２０　、　ＣＨ３０ＨおよびＣＨ
３ＣＮを段階的に（混合比が３二／二λ、２：／：２お
よび／　：　２　：　、２）滴加して溶出し、容量２　
！；　Ｏｍｅの分画を採取することにより精製した。目
的物質は、２：／：２溶出液の間に溶出された。生成物
を含有する分画を凍結乾燥してクリーム色のＮＴ　ｒ　
ｐ−〔Ｎ　　（ｎ−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル）−Ａ−２／９７ＩＣ骨格（式（１）においてＲ＝Ｎ
−（ｎ−デカノイル）−Ｌ−フェニルアラニル、Ｒ／＝
Ｒ２＝Ｒ３：Ｒ”−Ｒ’＝Ｈである化合物）２．２３（
／を得た。

生成物を１分析的ＨＰＬＣ（逆相Ｃ／！シリカゲルカラ
ム、　ＭｅＯＨ：　ＣＨ３ＣＮ　：　Ｈ，２０：　Ｐｙ
ＯＡｃ　＝　／　！；　：３ｊニゲ９＝７　　溶媒使用
、２３θ綿のＵＶで検出〕。

ＴＬ、Ｃ（逆相Ｃ／Ｉ　シリカケルプレー　ｌ−（ＶＬ
７ｂａＬｍａｎ）　。

Ｈ，Ｏ：　ＣＨ３０Ｈ：　ＣＨＪＣＮ＝　３　：　３　
：　ｌｌ溶媒使用。

Ｖａｎ　Ｕｒｌｃ　５ｐｒａｙおよび短波ＵＶで検出〕
および生物自動分析ｒシリカケルＴ　Ｌ６Ｃ（Ｍｅｒｃ
ｌｃ’　）　。

Ｈ，Ｏ：　ＣＨヨＣＮ：アセトン＝／７２：２溶媒およ
び検出微生物としてミクロコツカス・ルテウスヲ使用〕
により評価した。どの方法でも生成物として同一の化合
物を示した。１．　ＩＪブトファンのＮ末端位が置換さ
れていることは３乙θ■ｈのＰＭＲで確認した。アミノ
酸分析によりｌ当量のＬ−フェニルアラニンが生成物に
取り込まれていることを確認した。

実施例７２ 式（１）で表わされる化合物の抗菌活性は、標準的寒天
−希釈試験を用いて生体外早番こお０て表わすことがで
きる。式（１）の代表的化合物につ０ての抗菌試験の結
果を第１７表に表わす。第１７表をこ第５いて、活性は
最小阻害濃度（ＭＩＣ）、即ち、微生物の成育を阻害す
る被験化合物の最小濃度番こより測定する。

（以下余白） 式（すで表４つされるＡ−２／９７ｆＣ環状ペプチドの
実験的細菌感染症に対する生体内系での抗菌活性を示す
。被検化合物を例示した感染症に罹患したマウスに２種
類の用量で皮下投与または経口投与１７て、活性をＥＤ
、、値〔実験動物の半数を保護するのに有効な投与量（
Ｉｌｌ　／　ｋＱ　）　、　Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋｅ
ｔ　ａｌ、　、　　Ｊ、ＢａｃＬｅｒｉａｌ　Ｕ、　２
３３−２３５　（）９６１）参照〕として測定した。Ａ
−２１９７ざＣ化合物のＥＤ、ｏ値を第１．！ｒ表およ
び第１９表に示す。

（以下余白） ３４９− Ａ−２／９７１Ｃ環状ペプチドの幾つかについての毒性
試験の結果を第２θ表に要約する。

第２θ表 第　２θ　表（続き） 実施例７３ Ａ、　　ＮＴｒｌ、−ｐ　−（ｎ−ドデシルオキシ）ベ
ンゾイル−Ｎｏ、　ｎ−ｔ　　Ｂ　ＯＣＡ　＝２　／　
９７ざＣ骨格の製造１１−（ロードデシル）安息香酸２
．’Ｉ、、！；−ト！Ｊクロロフェニル（０９ｇ）およ
びＡ−２／９７ざｃ−ｔ−ＢＯＣ骨格（０９ｇ）を無水
ジメチルホルムアミドｌθＯｍｌに溶解し、室温で１０
０時間窒素雰囲気中で攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発除
去し、残留物質をジエチルエーテル（ダθθｔｔｔｌ　
）およびクロロホルム（グθθｍｌ　）の混液で２時間
攪拌した。

生成物を戸数し、乾燥１７て淡黄色の粉末（θ９４；、
２ｇ）を得た。このうちの１部Ｃ０７１９）をメタノー
ルＣ２０θｍｌ　）に溶解し、　［Ｐｒｅｐ　ＬＣ／　
５ｙｓｉ；ｅｍｊθθ−１ユニツト（Ｗａｔｅｒｓ　Ａ
ｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｉｎｃ、。

Ｍｉ　１ｆｏｒｄ　Ｍａｓｓ、　）およびＰｒｃｐ　Ｐ
ａｋ−３θ０／”ｔｔｒカラム（Ｗａｆｅｒｓ　Ａｓ５
ｏｃｉａＬｅｓ　）を定常状態トシテ用いて製造的ＨＰ
ＬＣで精製した。このカラムを水。

メタノールおよびアセトニトリル＜２：　／　：ｕ）溶
媒系を用いて定常溶出し、２３；θｍｌの分画（７分画
／分）を採取した。目的物質は第２分画から第６分画に
溶出した。

ＴＬＣ（逆相／Ｃ７，シリカゲル、水：メタノール：ア
セトニトリル＝３：３：’ｌで展開、ＶａｎＵｒｌｃ　
５ｐｒａｙで検出〕に基づいて分画を合した。

合した分画を、アセトニトリル、アセトンおよび水Ｃ２
：　２．：　／　）溶媒、シリカゲルＴＬＣならびに検
出菌としてスタフィロコッカス・アウレウスを用いて生
物自動分析すると、生成物は単一の生物学的に活性な成
分であった。上記の方法によりＮＴｒｐ−ｐ−（ｎ−ド
デシルオキシ）ベンゾイル−ＮＯｒｎ−ｔ−ｎ　ｏｃ−
Ａ−２１９７ＩＣ骨格０’１２．／ｆ／を得た。

Ｂ、ＮＴｒｐ−ｐ−（ＩＩ−ドテシルオキシ）ベンゾイ
ル−Ａ−２／９７！ｒＣ骨格の製造 ＮＴｒＰ−１３＝（ＩＩ−ドデシルオキシ）ベンゾイル
’０ｒｎ−も−ＢＯＣ−Ａ−２／９７ＩＣ骨格（２３０
ｆＨｆ／）を２チアニソールを含有するトリフルオロ酢
酸ｊ１１Ｉｔに溶解し、Ｏ′ＣでＳ分間攪拌しｔコ。こ
の溶液を真空下に油状物質となるまで濃縮し、　Ｅｔ２
０（／θθｔｅｌ　）で磨砕した。この固形物を分取し
、風乾して水中に採取した。この溶液の声をピリジン添
加により３２５〜７に調整した。得られた溶液を凍結乾
燥して白色無定形のＮＴｒｐ　Ｐ　　（ｎ−ドデシルオ
キシ）ベンゾ６イルーＡ−２／９７１ｒＣ骨格／７９１
Ｍ’１を得た。この化合物のピ値は、アセトニトリル。

アセトンおよび水Ｃ２：２：／）溶媒系を用い。

Ｖａｎ　Ｕｒｋ　５ｐｒａｙで検出したシリカゲルＴＬ
Ｃによれば、約θ７１である。

実施例７ダ 実施例７３の化合物の抗菌活性は生体外系において表わ
すことができる。これらの化合物についての標準的寒平
プレートーディスク拡散試験を用いた抗菌試験結果を第
２１表に表わす。第２７表において、活性は、微生物の
成育が被検化合物により阻害される範囲の大きさくＵで
の直径）により測定する。

（以下余白） 標準的寒天−希釈試験を用いた代表的安息香酸誘導体の
抗菌試験結果を第２２表に要約する。第２２表において
、活性は最小阻害濃度（ＭＩＣ）。

即ち、微生物の成育を阻害する化合物の最小濃度により
測定する。

第２２表 スタフィロコッカス・アウレウス　Ｘｌｌ　　　　　　
　／７　　　　□　　Ｖ弘、ｂ）７ Ｃ） 〃　　　　　　　〃　　　恥θθ　　　　　２／／　　
　　　　　　ｔｔ　　　　Ｓ　／　３　Ｅ　　　　　　
／／／　　　　　・エビデルミゾイスＥＰＩ／　　　　
　グｔｔ　　　　　　　　　　／／　　　　ＥＰＩ、２
　　　　．２ストレブＩ・コツカス・ビョゲネス　Ｃ２
θ３　　　　　０２！；〃　　　　・ニューモニアエ　
パークＩ　　　　００／３；〃　　　　・グループＤ　
　Ｘ４Ａ　　　　　　　２”　　　　　　　　’７　　
　９９６０　　　　　　／ｂ）：ペニシリン耐性株 Ｃ）：メチシリン耐性株 Ａ−２／９７ＩＣ骨格の代表的安息香酸誘導体の実験的
細菌感染症に対する生体内系における抗菌活性を示す。

例示した感染症に罹患したマウスに被検化合物を２種類
の用量で投与したときの活性をＥＤ、、値〔実験動物の
半数を保護するのに有効な投与量（Ｉｑ／ｋｇ）　、　
Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋ、　ａＬ　＋ｔｌ、　、　Ｊ。

Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　！　／　、　２３３−２３！；
　（／　９６／　）参照〕で測定した。得られたＦＤ、
、値を第２３表に示す。

（以下余白） 第２３表 ）Ｌ）　：　Ｒ’＝Ｒ’＝Ｒ３＝Ｒ４′＝Ｒ’＝Ｈｂ）
：単位はｌ１ｊｆｌ／にり×２ マウスに静脈内投与した場合のＮＴｒｐＰ（”−ドデシ
ルオキシ）ベンゾイル−Ａ−２／９７１ｒＣの急性毒性
はＬＤ、、として表わすと乙７！；ｑ／に９であった。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、それぞれ、Ａ−２／９７ざＣ基
本骨格化合物およびＡ−２／９７１ＣＮＱｒｎ　’−Ｂ
ＯＣの臭化カリウム錠で測定した赤外線吸収スペクトル
である。 特許出願人　　イーライ・リリー・アンド・カン七−第
１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
Ｉ２　Ｐ　２１１０４ Ｃ１２Ｒ１／６２　） 優先権主張　０１９８２年５月２１日■米国（ＵＳ）■
３８０４９８ ■１９８２年５月２１日■米国（ＵＳ）■３８０４９９ ■１９８２年５月２１日■米国（ＵＳ）■３８２０１２ ０発　明　者　マニュエル・デボノ アメリカ合衆国インディアナ州 インディアナポリス・ヒンズリ ー・アベニュー５２５７番地 ０発　明　者　デビット・ニス・フクダアメリカ合衆国
インディアナ州 ブラウンスバーグ・ボックス１０ ３Ｔアール・アール２ ３５５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７式（１）で表わされるＡ−２／９７１Ｃ環状ペプチド
   誘導体およびその製薬上許容される塩。 （以下余白） 式中、　Ｒ、Ｒ’およびＲ２は、独立して、水素、ざ−
   メチルデカノイル、１０−メチルドデカノイル。 ｌθ−メチルウンテカノイル、Ａ−、２／９？７Ｃ因子
   Ｃｏに特有のＣ７ｏ−アルカノイル、Ａ−２／９ＶｆＣ
   因子ＣやまたはＣ，に特有のＣ７２−アルカノイル、ア
   ミノ保護基。 （Ａ）式 ％式％ で示されるアミノアシル基し式中、ＱはＣ２−Ｃ７６ア
   ルキレンである。コもしくは 式 で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル基［式中、Ｗ
   は （１）　−Ｃ−Ａ−Ｎ）← １ ＡはＣ／−Ｃ１０アルキレンまたはｃ、−ｃ、シクロア
   ルキレン Ｈｌはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メルカプ
   トメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチ、ル、２
   −チェニル。 ３−インドールメチル、フェニル、ベンジル−ｔｍフェ
   ニルまたは置換ベンジル（但し、ベンゼン環上の置換基
   は塩素。 臭素、ヨウ素、ニトロ、Ｃ，−ＣＪアルキル。 ヒトｏキシ、　Ｃ，−ＣＪフルコ＊シ、　Ｃ，−ＣＪア
   ルキルチオ、カルバミルまたはＣ，−Ｃ。 アルキルカルバミル）。 入 Ｘは水素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ。 ニトロ、Ｃ，−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ。 ｃ、−ｃヨアルコキシ、メルカプト、ｃ、−ｃＪアルキ
   ルチオ、カルバミルまたはＣ，−Ｃｊアルキルカルバミ
   ル。 Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ７
   −ＣｊアルキルまたはＣ２−Ｃｊフルコキシ。 あるいは Ｂ　バー（ＣＨ２）。−（ｎは１ないし３の整数）　、
   　−ＣＨ＝ＣＨ−、−（：ＨＣＨ−ＣＨ，−ｔ　ｔニー
   １ｌ−ＣＨ−ＮＨ−Ｃ− １１ で示される２価のアミノアシル鎖であり。 Ｒ７ハＣ７Ｃ７７フルキルマｔ：　ハＣ，−Ｃ７７７Ｊ
   ｌ／ケニルである。］　。 で示される置換ベンゾイル基［式中　Ｒ４はＣ。 −Ｃ７，アルキル　ｙＪは水素、塩素、臭素、ヨウ素、
   ニトロ、Ｃ，−Ｃヨアルキル、ヒドロキシ。 Ｃ，−ＣＪアルコキシまたはＣ，−ＣＪアルキルチオを
   表わす。］あるいは （Ｃ）任意に置換されたＣ、−Ｃ，アルカノイル。 Ｃ−Ｃアルケノイル、Ｃ，−Ｃ，、アルキル（ｊ／り 但し、　Ｒ、Ｒ’およびＲ２は０合計して少なくともｔ
   個の炭素原子を有する） を表わし、Ｒ３，Ｒ″およびＲ′は（ｉ）水素を表わす
   か。 （ｉｉ）隣接するＲ　、　Ｒ’もしくはＲ２と一体にな
   ってＣ７−Ｃ７４ｔアルキリデンを表わす。但し　Ｒ＜
   および−が共に水素であるとき、Ｒはざ−メチルデカノ
   イル、ｌθ−メチルウンデカノイル、ｌθ−メチルドデ
   カノイル、　Ａ−２／９７Ｊ’Ｃ因子Ｃ６に特有のＣｉ
   。 −アルカノイルまたはＡ−２／９７／Ｃ因子Ｃ７および
   Ｃ，に特有のＣ７，２−アルカノイルではないものとす
   る。 ２．Ｒが水素、ざ−メチルデカノイル、ｌθ−メチルド
   デカノイル、ｌθ−メチルウンデカノイル、　Ａ−２／
   ９７１Ｃ因子ｃ、ｉこ特有のＣ７ｏ−アルカノイル、Ａ
   −２／９７ざＣ因子ＣヶおよびＣ，Ｊこ特有のＣｌｕ−
   アルカノイル、アミノ保護基１式 で示されるアミノアシル基［式中、　Ｑ　ハＣ７−Ｃｔ
   ＜アルキレンである。］または式 で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル基［式中、Ｗ
   は （Ｊ ＡはＣ−ＣアルキレンまたはＣ，−Ｃ，シクロ／　　　
   　１０ アルキレン メルカプトメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチ
   ル、２−チェニル、３−インドー−ルメチル、フェニル
   、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジル（但し、
   ベンゼン環上の置換基は塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、
   Ｃ７−Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃヨアルコキ
   シ、Ｃｌ−Ｃ５アルキルチオ、カルバミルまたはＣ７−
   ＣＪアルキルカルバミル）。 Ｘは水素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、ｃ、
   −ｃＪｙルキル、にドロキシ、ｃ、−ｃ３アルコキシ、
   メルカプト、Ｃ２−Ｃ５アルキルチオ、カルバミルまた
   はＣ，−Ｃｊアルキルカルバミル。 （以下余白） （ｄ） Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ，
   −ＣＪｙルキルまたはｃ、−ｃ、アルコキル。 あるいは Ｂは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは／ないし３の整数）。 υ で示されるユ価のアミノアシル鎖であす、　Ｒ７はＣｌ
   −Ｃ７７アルキルまたは”２−Ｃ／７アルケニルである
   コであり、Ｒ′！が水素、アミノ保護基１式％式％ で示されるアミノアシル基［式中、Ｑは上記と同意義と
   する］または式 で示されるＮ−アルカノイルアミノアシル［式中。 ＷおよびＲ７は前記と同意義とする］である特許請求の
   範囲を記載の化合物 ３、Ｒ′起よび的（水素であり、ＲがＪ−［Ｎ−（ｎ−
   ドデカノイル）アミノ］−〇−ペンタノイＪＬ／　、　
   ｍ　−［Ｎ　−（ｎ−ドデカノイル）アミノコベンゾイ
   ル、Ｐ−［Ｎ−（ｎ−ドデカノイル）アミノコシンナモ
   イル、　２−　［Ｎ　−（ｎ−ドデカノイル）アミノコ
   ニコチノイルまたはＮ　二（ｎ−デカノイル）フェニル
   アラニルである特許請求の範囲２記載の化合物。 ｌＡ　Ｒが水素、アミノ保護基、ざ−メチルデカノイル
   、ｌθ−メチルウンデカノイル、１０−メチルデカノイ
   ル、Ａ−２／９７ＩＣ因子Ｃ，）こ特有の”ｉ。 −アルカノイルまたはＡ−２／？７１”Ｃ因子Ｃヶおよ
   びｃ、ｉコ特有のＣ２，２−アルカノイルであす、　Ｒ
   ／および妃が独立して水素またはアミノ保護基である（
   但し、Ｒが水素またはアミノ保護基でないとき　Ｈ／お
   よびＲ＋Ｄ少なくとも一方はアミノ保護基でなければな
   らない。）特許請求の範囲ｆ記載の化合物。 ｊＲが水素である特許請求の範囲値記載の化合物。 ２−が水素である特許請求の範囲よ記載の化合物。 ７Ｒ′が水素である特許請求の範囲よまたは乙。 記載の化合物。 とＲ２がアミノ保護基である特許請求の範囲ま記載の化
   合物。 ９、Ｒが式 で示される置換ベンゾイル基［式中　Ｒ′はＣＩ　　”
   ／ｊデアルル　）（ｊは水素、塩素、臭素、ヨウ素、ニ
   トロ、Ｃ，−Ｃｊアルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−ＣＪア
   ルコキシまたはＣ，−ＣＪアルキルチオである］であり
   。 −が水素またはアミノ保護基である特許請求の範囲Ｚ記
   載の化合物。 １０、Ｒ，Ｒ’および−が独立して水素、Ｃ４Ｚ−Ｃ／
   ４／アルキル、任意に置換されたＣ／、２−Ｃ／９アル
   カノイル”＃　　’／？アルケノイルまたはアミノ保護
   基であり、Ｒ’、Ｒ″およびＲ６がすべて水素であるか
   。 ＶとＲ′および／またはＲ４’とＲおよび／またはＶと
   だが一体となってＣ＆−〇／４（アルキリデンを形成し
   ている（但し、　Ｒ、Ｒ’およびＲ１は１合計して少な
   くともμ個の炭素原子を含んでいる）特許請求の範囲Ｚ
   記載の化合物。 ／／、Ｒ’およびＶが水素であり、Ｒが９−テトラデセ
   ノイル、ｌθ−ウンデセノイルまたはドテシルである特
   許請求の範囲／　０．記載の化合物。 ／２．Ａ−２／９７ＩＣ環状ペプチトノ因子１式（３）
   ％式％） ［式中　Ｒ／およびＲｏは独立して水素またはアミノ保
   護基である］で示されるＡ−２／９７１Ｃの基本骨格物
   質または適宜保護された誘導体あるいはそれら０塩を式
   （゛）　　　　　　　　　　　　　　しである（但し、
   　Ｑ、Ａ、Ｒ’、Ｒ７，Ｒ’、ｘ、ｘ’、ｘ’、　　お
   よびＢは前記と同意義を有する）］で示される化合物ま
   たはその活性誘導体でアシル化し、その生成物中には存
   在する保護基を必要に応じて除去して特許請求の範囲λ
   、３．またはり記載の化合物を得ることを特徴とするＡ
   −，２／９７１Ｃ環状ペプチド誘導体の製造方法。 ／　３．　　（ａ　）　ＮＨＲ、ＮＨＲ’およヒＮＨＲ
   ’（７）少す＜トもひとつを保護して式（Ｉ）において
   Ｒ，Ｒ’およびＲ′の少なくともひとつがアミノ保護基
   である化合物を得ること（但し、　ｆｔ　、　Ｒ’およ
   びＲ−２の少なくともひとつは当初水素である）および
   ／または（ｂ）Ｒが水素またはアミン保護基でない式（
   Ｉ）の化合物を脱アシル化してＲが水素である式（Ｉ）
   の化合物とし、必要に応じて生成物中に存在するアミノ
   保護基Ｒ′またはだを除去することにより特許請求の範
   囲仏ないしｒに記載されている化合物を得ることを特徴
   とするＡ−２１９７♂Ｃ環状ペプチド誘導体の製造方法
   。 ｌｊ　式（１）の化合物を、水性媒質中で、アクチップ
   ラナシ−科に属する微生物が産生じ、脱アシル化を行う
   酵素と、実質的なアシル化を達成するまで接触させるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲／３゜記載の方法。 ｌｊ　微生物がアクチップランス・ユタエンシスＮＲＲ
   Ｌ　／２！；０２　、ストレプトスポランジウム・ロゼ
   ラム・バール・ホランテンシスＮＲＲＬ　／、２θ６４
   ｔ。 アクチップランス・ミズーリエンシスＮＲＲＬ／２．θ
   ３３．アクチップランス・エスピーＮＲＲＬ１２θ乙ｊ
   まｔこはアクチップランス・エスピーＮＲＲＬｊ／２２
   あるいはそれらの変異株である特許請求の範囲ｌｔ記載
   の方法。 ／＆、酵素がアクチップラナシ−科の微生物の培養物中
   に存在している特許請求の範囲ｌｊまたはｌＪ：記載の
   方法。 ／７　式３のＡ−２／９７♂Ｃ環状ペプチド基本骨格化
   合物を、（ａ）式（７） ％式％ ［式中、Ｒ″は置換されていてもよいＣ／−Ｃ／ｒアル
   キルまたはＣ４”ＩＩアルケニルである］で示される化
   合物またはその活性誘導体と反応させるか。 （１））式（８） ［式中　Ｂ／／Ｒ／２Ｃ−は’ｌ−Ｃ／＆アルキリデン
   である］で示されるカルボニル誘導体と反応させ、（Ｃ
   ）必要に応じて上記（ｂ）のＣ，−Ｃ，□アルキリデン
   生成物を還元してＲ、Ｒ’またはＶがＣ，−Ｃ，□アル
   キルである式（１）の化合物を得、（ｄ）さらに必要に
   応じて上記（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）の生成物から保
   護基を除去して特許請求の範囲／　０．または／　／、
   に記載された化合物を得ることを特徴とする製造方法。 ／１．　式（Ｉ）のＡ−，２／９７ざＣ誘導体またはそ
   の製薬上許容される塩を有効成分として含有し、生理学
   的に許容される担体または賦形剤を加えてなる医薬組成
   物。 ｌｚ　式（Ｉ　）（７）Ａ−２／９７ｔＣ環状ペプチド
   誘導体またはその製薬上許容される塩の治療的有効量を
   動物に投与することからなる温血動物における微生物感
   染症の治療法。