JPH0123479B2 - - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
既に多くの抗生物質が知られているが、改善さ
れた抗生物質が求められ続けている。抗生物質は
病原体に対する効力の点でそれぞれ異つており、
現在使用されている抗生物質に対する耐性株が発
生しつゝある。さらに、患者によつては、過敏性
および/または毒性のため、特定の抗生物質に対
する重篤な反応に悩まされることが少くない。こ
のような事情から、新しくかつ優れた抗生物質が
断えず求められているのである。 抗生物質A−21978C群は、相互に密接に関連
した酸性ペプチド抗生物質である。過去に知られ
ているこの部類の抗生物質には次のようなものが
含まれる。 クリスタロマイシン(crystallomycin)、アン
ホマイシン(amphomycin)、ザオマイシン
(zaomycin)、アスパルトシン(aspartocin)お
よびグルママイシン(glumamycin)〔T.
Korzybski,Z.Kowszyk−Gindifer and W.
Kurylowicz,“Antibiotics−Origin,Nature
and ProPerties,”Vol.I,Pergamon Press,
New York,N.Y.,1967,pp397−401and404−
408〕;ツシマイシン(tsushimycin)〔J.Shoji,
et al,J.Antibiotics,21,439−443(1968)〕;ラ
スパルトマイシン(laspartomycin)〔H.
Naganawaet al,J.Antibiotics,21,55
(1968)〕;ブレビスチン(brevistin)〔J.Shoji
and T.kato,J.Antibiotics,29,380−389
(1976)〕;セレキシンA(cerexinA)〔J.Shoji et
al.,J.Antibiotics,29,1268−1274(1976)〕お
よびセレキシンB〔J.Shoji and T.Kato,J.
Antibiotics,29,1275−1280(1976)〕。 これらのうち、新規抗生物質A−21978C群と
最も近い先行技術と見られるのはブレビスチン、
セレキシンAおよびセレキシンBである。 本発明は抗生物質、特に類種の要素(成分)か
ら成る抗生物質混合物に関する。A−21978混合
物は、主要素Cと共に要素A,B,DおよびEを
含む。A−21978の要素Cはまた近似した抗生物
質要素の混合物であつて、A−21978Cの要素C0,
C1,C2,C3,C4およびC5を含む。従つて、ここ
では、A−21978の要素CをA−21978C混合物と
呼ぶことにする。A−21978、A−21978C混合物
ならびにA−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4
およびC5の塩もまた本発明の一部である。 発酵分野で用いられる場合と同様に、この明細
書において用いる“混合物”は、同時に生産され
る個々の抗生物質要素の混合物を意味する。当業
者にはよく知られていることであるが、抗生物質
混合物に含まれる各要素の数および生成比は、発
酵条件によつて変化する。A−21978C混合物に
おいては、要素C1,C2およびC3が主要素であり、
要素C0,C4およびC5は副要素である。 本発明の抗生物質は、本明細書中では、任意に
抗生物質A−21978群と称する。また、有用性に
関する説明の便宜上、“抗生物質A−21978”とい
う用語でA−21978混合物、A−21978C混合物、
A−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4およびC5
ならびに薬剤として許容されるそれらの塩を表わ
すことにする。 本発明は、ストレプトマイセス属に属するA−
21978生産菌、例えばストレプトマイセス・ロゼ
オスポラス(Streptomyces roseosporus)
NRRL−11379またはそのA−21978生産性変異
株を好気的に培養して得られる抗生物質A−
21978混合物を提供する。 本発明はまた、抗生物質A−21978C混合物な
らびにその成分である要素C0,C1,C2,C3,C4
およびC5を提供する。 さらにまた、本発明は、ストレプトマイセス属
に属するA−21978生産菌を、好気的条件下に、
資化可能な炭水化物源、窒素源および無機塩類を
含む培地中で、実質的な量の抗生物質活性が得ら
れるまで培養することからなるA−21978混合物
の製造法を提供する。 抗生物質活性が実質的水準に達した後、A−
21978混合物の分離は、培養培地を過し、液
のPHを約3にまで低下させて目的混合物を沈澱さ
せ、これを取することによつて行われる。この
混合物は、さらに抽出法によつて精製されてもよ
い。A−21978C混合物および各要素の単離には、
クロマト分離が必要である。本発明の抗生物質A
−21978群は種々の病原菌、殊にグラム陽性菌の
発育を阻止する。 下記の抗生物質A−21978C群の赤外線吸収ス
ペクトル(ナトリウム塩として、臭化カリウム錠
による)は、別紙添付の図面に示されている。 第1図 A−21978C 混合物 第2図 A−21978C 要素C1 第3図 A−21978C 要素C2 第4図 A−21978C 要素C3 第5図 A−21978C 要素C0 第6図 A−21978C 要素C4 第7図 A−21978C 要素C5 A−21978Cの要素は、互いに近似したペプチ
ド抗生物質である。本発明の発酵により、少くと
も6種の抗生物質要素が生成し、それらが混合
物、すなわちA−21978C混合物として得られる。
各要素、すなわちC0,C1,C2,C3,C4およびC5
は、以下に述べるように単一化合物として分離さ
れた。 A−21978Cの各要素は、互いに近似した酸性
環状ポリペプチド抗生物質であり、末端アミノ基
上に脂肪酸アシル基を有する。加水分解すると、
いずれの要素も下記のアミノ酸を与える。アミノ酸 モル数 アスパラギン酸* 4 グリシン 2 アラニン 1 セリン 1 トレオニン 1 トリプトフアン 1 オルニチン 1 キヌレニン 1 3−メチルグルタミン酸** 1 〓その1個はアスパラギン由来であり得る。 〓〓3−メチルグルタミン由来もあり得る。 A−21978Cの各要素はすべて脂肪酸を有する。
その脂肪酸の炭素数、同定できているものについ
てはその各称を表に示す。 【表】 基質エドマン分解により、N端アミン酸がトリ
プトフアンであり、その次の位置にアスパラギン
酸があることが示される。 ガスクロマト質量分析により、A−21978C要
素C2の構造が下記のいずれかの序列であること
が示される。 1 C11H23CO−NH−Trp−Asx−Asx−Thr−
Gly−Orn−Asx−Ala−Asx−Gly−Ser−
MeGlx−Kyn 2 C11H23CO−NH−Trp−Asx−Thr−Gly−
Orn−Asx−Ala−Asx−Asx−Gly−Ser−
MeGlx−Kyn (Asxはアスパラギン酸またはアスパラギンで
あり、MeGlxは3−メチルグルタミン酸または
3−メチルグルタミンである。) A−21978Cの要素C2をカルボキシペプチダー
ゼYによつて酵素的に加水分解すると、C端アミ
ノ酸がキヌレニンであり、C端カルボキシル基が
トレオニンの水酸性をエステル化していることが
認められた。 前記の検討に基いて、抗生物質A−21978C群
の構造は下記のとおりであると推定される。 式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグルタ
ミン酸を、Rは脂肪酸残基を表わす。各要素とR
の関係は下記のとおりである。A−21978C要素 R C1 8−メチルデカノイル C2 10−メチルウンデカノイル C3 10−メチルドデカノイル C0 C10−アルカノイル* C4 C12−アルカノイル* C5 C12−アルカノイル* 〓未同定。 A−21978C混合物および各要素(ナトリウム
塩として)は、水および酸性またはアルカリ性の
溶液(ただし、PH約3.5以下を除く)、低級アルコ
ール(たとえば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール)、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびテトラ
ヒドロフランに可溶、アセトン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、ベンゼン、酢酸エチルおよび
炭化水素溶媒に僅溶もしくは不溶である。また、
A−21978C混合物および各要素の塩は、水、メ
タノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
スルホキシドに可溶、エタノール、ブタノールお
よびジオキサンに不溶である。 A−21978C要素のナトリウム塩の元素分析値
は表に示されている。 また、A−21978C混合物および各要素(ナト
リウム塩として)の臭化カリウム錠による赤外吸
収スペクトルは、第1−7図に示されている。そ
の特性吸収は表に示すとおりである。 【表】 * 差引値
【表】 【表】 A−21978Cの要素の凡その分子量および分子
式は表にまとめられている。 【表】 【表】 A−21978Cの3個の主要素の紫外極大吸収値
(ナトリウム塩として中性エタノール中で測定)
は、表にまとめられている。 【表】 A−21978C混合物および3主要素(ナトリウ
ム塩)について、66%水性ジメチルホルムアミド
中の電気滴定データは表にまとめられている。 表 滴定 (66%DMF)A−21978C pka値* 要素C1 ** 5.7,5.9;7.2,7.6 要素C2 ** 5.8,5.93;7.6,7.63 要素C3 ** 5.73,5.75;7.54,7.58 混合物 5.62;7.16 〓すべて11.5−12に、さらに弱い基を有する。 〓〓2回測定 表は、A−21978Cの各要素(ナトリウム塩)
の旋光度〔α〕25 D(水溶液)をまとめたものであ
る。 表 旋 光 度 A−21978C要素 〔α〕25 D C0 +11.9゜(c0.7,H2O) C1 +16.9゜(c0.7,H2O) C2 +18.6゜(c0.9,H2O) C3 +20.9゜(c0.4,H2O) C4 +14.8゜(c0.7,H2O) C5 +17.9゜(c0.7,H2O) A−21978C要素は、下記の条件を用いる高速
液体クロマトグラフイー(HPLC)によつて分離
され得る。 カラム:ガラス,1×21cm 充填剤:シリカゲルC18(QuantumLP−1) 溶 媒:水:メタノール:アセトニトリル (95:30:75),0.2%酢酸および0.2%ピリジ
ン含有。 検出器:UV,285nm 圧 力:100psi A−21978C要素(ナトリウム塩)の保持時間
が表にまとめられている。 【表】 A−21978C混合物は、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにより分離され、A−21978の要素
A,B,DおよびEと識別され得る。好ましい溶
媒系はアセトニトリル:水(3:1)であり、好
ましい検出法はMicrococcus luteusによるバイ
オオートグラフイーである。A−21978の要素
(ナトリウム塩)のRf値は表に示すとおりであ
る。 表 A−21978要素 Rf値 A 0.66 B 0.57 C混合物 0.31 D 0.51 E 0.48 A−21978C混合物の各要素は、逆相シリカゲ
ルTLCにより分離可能であり、相互に区別する
ことができる。好ましい溶媒系は、水:メタノー
ル:アセトニトリル(45:15:40)の混液に0.2
%のピリジンと0.2%の酢酸を加えたものである。
検出には、長波長紫外光(365nm)を用いること
ができる。A−21978Cの各要素(ナトリウム塩
として)の上記クロマト系におけるRf値は、表
に示されているとおりである。 表 A−21978C要素 Rf値 C0 0.71 C1 0.64 C2 0.56 C3 0.47 C4 0.63 C5 0.53 A−21978C要素およびA−21978C混合物は
PH2−9の溶液中5℃および25℃において少く
とも7日間安定であり、PH11では不安定であつ
て、5℃および25℃で4時間後に完全に失活す
る。 A−21978混合物、A−21978C混合物およびA
−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4およびC5は
塩を形成する。これらの塩もまた本発明の一部で
ある。これらの塩は、例えば混合物や要素を分離
したり、精製したりするのに有用である。さら
に、薬剤として許容される塩は特に有用である。
この“薬剤として許容される”塩とは、その化合
物の温血動物に対する全体として毒性が、非塩型
に比して増大していない塩の意味である。 抗生物質A−21978群は、塩を形成し得るカル
ボキシル基を少くとも4個持つている。従つて、
部分塩、混合塩および完全塩のすべてが本発明に
含まれる。これらの塩を製造する場合、10より高
いPHは避けるべきである。これは、そのようなPH
において本抗生物質が不安定であるためである。 抗生物質A−21978群または2個のアミノ基を
有しており、従つてモノ−またはジ−酸付加塩を
形成することもできる。 薬剤として許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属およびアミン塩ならびに酸付加塩は特に
有用である。 抗生物質A−21978群のアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属塩として代表的でありかつ適当な
ものとしては、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の塩がある。抗生物質A−
21978群の適当なアミン塩としては、アンモニウ
ム塩、第1−、第2−および第3−(C1−C4)−
アルキルアンモニウム塩ならびにヒドロキシ
(C2−C4)−アルキルアンモニウム塩がある。ア
ミン塩の具体例には、抗生物質A−21978を水酸
化アンモニウム、メチルアミン、第2−ブチルア
ミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、エタノールアミン、トリエ
チルアミン、3−アミノ−1−プロパノール等を
反応させて得られる塩が含まれる。 抗生物質A−21978群のアルカリ金属およびア
リカリ土類金属カチオン塩は、カチオン塩製造の
常法に従つて製造される。例えば、A−21978C
要素C1の遊離酸を適当な溶媒(温メタノール、
エタノールなど)に溶かし、所望の無機塩基の化
学量論量を水性メタノールに溶かした溶液を加え
る。生成した塩は、過、溶媒留去などの常套手
段によつて単離される。 有機アミンで形成される塩も同様にして製造さ
れ得る。例えば、A−21978Cの要素C1を適当な
溶媒(例えばアセトン)に溶かし、ガス状もしく
は液状のアミンを加え、溶媒および過剰のアミン
を蒸発により除去すればよい。 抗生物質A−21978群の代表的かつ適切な酸付
加塩は、以下に掲げる有機または無機の酸を用い
て標準的な反応により形成し得る。このような酸
の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハ
ク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、D
−グルタミン酸、α−樟脳酸、グルタール酸、グ
リコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ス
テアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安
息香酸、桂皮酸などがある。 よく知られているように、動物薬の分野では、
動物を抗生物質で処理する場合抗生物質のかたち
は重要な意味を有しない。多くの場合、動物内の
条件によつて、薬物は投与時と異るかたちに変換
される。従つて、投与時における塩のかたちは重
要でない。しかし、塩の種類は経済性、便宜性お
よび毒性の面から選択されてもよい。 本発明の微生物はFrederick P.Mertz,Ralph
E.Kastner(Lilly Research Laboratories)によ
つて検討され、同定された。 抗生物質A−21978群の製造に有用な新規微生
物は、トルコ国アララト山(Mount Ararat)で
採取した土壌から分離された。本微生物は、スト
レプトマイセス・ロゼオスポラス
(Streptomycesroseosporus,Falca〓o de Marias
and Dalia Maria1961)の新株として同定され
た。この同定は下記刊行物の記載との比較に基く
ものである。 R.E.Buchanan and N.E.Gibbons,“Bergey′s
Manual of Determinative Bacteriology”,
The Williams and Wilkins Company,8th
Ed.,1974;E.B.Shirling and D.Gcttlieb,
“Cooperative Description of Type Strains of
Streptomyces”,Intern.Journal of Systematic
Bacteriol.,808−809(1972). 同定は、International Streptomyces Project
のために推唱されている方法〔E.B.Shirling and
D.Gottlieb,“Methods of Characterization of
Streptomyces Species”,Intern.Journal of
Systematic Bacteriol.,16,313−340(1966)〕
にいくつかの補足実験を加えて行つた。炭素源利
用能は、炭素源を最終濃度1.0%となるように加
えたISP#9の基本培地上で検定した。炭素源は
滅菌過し、基本培地はオートクレーブで滅菌し
た。培地上の観察は30℃で14日間培養した後に行
つた。細胞壁糖類はLechevalierの方法の変法を
用いて決定した〔M.P.Lechevalier,“Chemical
Methods as Criteria for the Separation of
Actinomycetes into Genera”,Workshop
sponsored by the Subcommittee on
Actinomycetes of the American Society of
Microbiology,Dr.Thomas G.Pridham,
Convenor;held at the Institute of
Microbiology,Rutgers University,The
State University of New Jersey,New
Brunswick,New Jersey,1971〕。ジアミノピ
メリン酸の異性体の同定は、Beckerらの方法に
よつた〔B.Becker,et al,“Rapid
Differentiation Between Norcardia and
Streptomyces by Paper Chromatography of
Whole Cell Hydrolysates”,Appl.Microbiol.,
11,421−423(1964)〕。アミノ酸分析は、洗浄し
た細胞壁片で行つた。メラノイド色素は、ISP
#1(tryptone−yeast extract broth).ISP#6
(peptone−yeast extract iron agar),ISP#7
(tyrosine agar),修飾ISP#7(ISP#7without
tyrosine)およびチロシン検定〔Y.Mikami,et
al,“Modified Arai and Mikami Melanin
Formation Test of Streptomyces”,Intern.
Journal of Systematic Bacteriol.,27(3),290
(1977)〕によつて検定した。澱粉の加水分解は澱
粉の存在をヨウ素で試験することによつて検定し
た。 温度範囲、食塩耐性、PH範囲および抗生物質感
受性はISP#2寒天培地上で調べた。温度範囲は
25,28,30,34,37,40,45,50および55℃とし
た。食塩耐性は、0,1,2,3,4,5,6,
8,10および12%の食塩を寒天に加えて検定し
た。培養は30℃で行つた。PH範囲は、寒天を流し
込みの直前にPH3.0から11.0まで1.0刻みに調整し
て検定した。抗生物質感受性の検定は、接種寒天
板上に感受性テストデイスクを乗せて行つた。 色の名称はISCC−NBS法(K.L.Kelly and D.
B.Judd,“The ISCC−NBS Methods of
Designating Colors and a Dictionary of
Color Names”,U.S.Department of
Commerce Circ.553,Washington,D.C.,
1955)によつて定めた。 カツコ内の数字はトレスナー・バカスのカラー
シリーズに対応する〔H.D.Tresner and E.J.
Backus,“System of Color Wheels for
Streptomycete Taxonomy,”Appl.Microbiol.,
11,335−338(1956)〕。カラー・タブの表示には
下線を付した。メルツ・パウルのカラー・ブロツ
クはカツコ内に示した(A.Maerz and M.R.
Paul,“Dictionary of Color,”McGraw−Hill
Book Company,Inc.,New York,N.
Y.1950)。 抗生物質A−21978群を産生するA−21978.6株
は、RF(Rectus−Flexibilis)型の胞子柄を持つ。
一胞子鎖の胞子数は10を越える数であり、胞子の
表面は平滑である。 A−21978.6を培養すると外面上優勢な赤色気
中胞子の色を呈し、裏面は赤褐色となる。明褐色
の水溶性色素も産生される。これらの特徴は14種
の寒天板中3種(ISP#2,ISP#7,TPO)で
観察される。また、これらの3培地でのみ豊富な
気中および基底生育が認められる。 2種の寒天培地(ISP#4およびグルコース−
アスパラギン寒天)では、白乃至灰色の気中胞子
色が見られ、裏面は黄色である。水溶性色素は認
められない。これら2種の培地では、気中基底の
生育は良好ではあるが豊富ではない。 他の9種の寒天培地では、生育および胞子形成
は、僅かであるか、全く認められない。気中菌糸
が認められる場合、その色は白乃至灰色である。 メラノイド色素はない。細胞壁の主構成々分は
LL−DAP、グリシン、グリコースおよびリボー
スである。このことは、I型の細胞壁とC型の糖
分布を有することを示す(R.E.Buchanan and
N.E.Gibbons,Eds.,“Bergey′s Manual of
Determinative Bacteriology,”The Williams
&Wilkins Company,8th Edition,1974,
p658)。 下記の5種の菌をA−21978.6と比較した。 ストレプトマイセス・アルボビナセアス
(Streptomyces albovinaceous)ISP5136;
ATCC15833; ストレプトマイセス・カンジダス
(Streptomyces candidus)ISP5141;
ATCC19891; ストレプトマイセス・モデラタス
(Streptomyces moderatus)ISP5529;
ATCC23443; ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
(Streptomyces roseosporus)ISP5122;
ATCC23958; ストレプトマイセス.セトニ(Streptomyces
setonii)ISP5395;ATCC25497。 これらは、白.赤色系に属し、胞子柄の形態が
RF型であり、平滑な胞子表面を有し、メラニン
陰性、明確な裏面色調および水溶性色素を有しな
い。これらの特徴と共に、炭素源利用能および二
次的特性をA−21978.6株と対比した。 これらの菌をA−21978.6株と実験室条件で比
較した結果、その4種とは相異が認められた。S.
カンジダスおよびS.セトニは多くの培地で黄色の
気中胞子塊を示し、この点でA−21978.6株と異
る。S.アルボビナセアスおよびS.モデラタスは暗
色の明確な裏面色、、水溶性色素およびメラノイ
ド色素を生産し、これらのすべてについてA−
21978.6株と異る。ISPの記載は、S.モデラタスは
赤褐色乃至強褐色の裏面色を有するとし、S.アル
ボビナセアスについてはこのような特性に触れて
いない。いずれの菌も、メラニン陽性とは記載さ
れていない。 従つて、A−21978.6株は、ストレプトマイセ
ス・ロゼオスポラス(Streptomyces
roseosporus,Falcao de Morias and Dalia
Maia1961)と同定された。この同定は、文献と
の対比および直接比較実験に基くものである。こ
の直接比較実験の結果を以下に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 A−21978産生菌株であるストレプトマイセ
ス・ロゼオスポラスNRRL11379の一部の特性
は、既知のストレプトマイセス・ロゼオスポラス
の特性と異なる。培養菌A−21978.6は、胞子の
大きさ、ニンジンおよびジヤガイモ−プラグ生
育、食塩耐性および硝酸塩還元能において公知菌
株と異なる。 抗生物質A−21978群の製造に有用なストレプ
トマイセス・ロゼオスポラスの菌株は、NRRL
〔the Northern Regional Research Center,U.
S.Department of Agriculture,Agricultural
Research Service,Peoria,Illinois,61604〕に
寄託されてその保存菌株となつており、
NRRL11379号として一般向分譲可能となつてい
る。本菌は、工業技術院微生物工業技術研究所
に、微工研菌寄(FERM−P)第5221号として
寄託してある。 他の微生物の場合と同様に、A−21978産生菌、
即ち、ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
NRRL11379の特性は、変異させることも出来
る。例えば、NRRL11379菌株の人工突然変異菌
または誘発突然変異菌は、紫外線、X線、高周
波、放射線および化学物質のような公知の変異誘
発因子を作用させると得られる。抗生物質A−
21978群を産生するストレプトマイセス・ロゼオ
スポラスNRRL11379のすべての自然および人工
変異株ならびに突然変異株は本発明に用いられう
る。 ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
NRRL11379の培養に用いられうる培地は、多く
のものから選択され得る。しかし、生産の経済
性、高収率および単離の便宜のためには、一定の
培地が好ましい。例えば、大規模発酵における好
ましい炭素源は、タピオカ・デキストリンである
が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、
マルトース、マンノース、ワタの実油、オレイン
酸メチル、グリセロール、精製大豆油なども使用
出来る。好ましい窒素源は酵素水解カゼインであ
るが、可溶性肉ペプトン、大豆粉、水解大豆、大
豆粗ひき、酵母、アミノ酸(例えば、L−アスパ
ラギンおよびDL−ロイシン)などを用いること
も出来る。培養培地に含まれていてもよい栄養無
機塩類は、カリウム、アンモニウム、塩素、硫
酸、硝酸などのイオンを与え得る可溶性塩類であ
る。これらの中では、硫酸カリウムが特に抗生物
質の生産に有用である。糖蜜灰、灰透析物質およ
び合成鉱物質も有用である。 抗生物質A−21978群の生産に際しては、発酵
培地において蒸留水または脱イオン水を用いるの
が好ましい。水道水を用いると、これに含まれる
ある種の鉱物、例えばカルシウムと炭酸塩が抗生
物質の生産を阻害する。 微生物の生育成長に必要な必須微量成分が培養
培地に含まれていなければならないが、この種の
微量成分は、一般に培地の他の構成成分中に、本
微生物の要求を満たすのに充分な量が不純分とし
て含まれている。 大規模発酵培地において発泡が障害となるよう
であれば、ポリプロピレングリコールのような消
泡剤を少量(例えば、0.2ml/L)加える必要が
ある。 抗生物質A−21978群の相当量を製造するには
タンクによる深部好気的発酵が好ましいが、少量
生産は振盪フラスコ法によつてもよい。微生物の
胞子体を大きなタンクに培養すると抗生物質の産
生に時間を要するので、接種用培養物
(vegetative inoculum)を用いるのが好ましい。
この接種用培養物は、微生物の胞子または菌糸片
を少量の培地に接種し、活発に生育している新鮮
な培養物を得ることによつて調整される。次にこ
の接種用培養物を大きなタンクに移す。 A−21978産生菌は約20℃乃至約37℃で生育す
る。A−21978Cの最良の生産は、約30〜32℃で
行われるようである。 深部好気的培養で通常行われるように、滅菌空
気を培地へ吹き込む。抗生物質A−21978群の効
率的生育のためには、30℃1気圧におけるタンク
培養の空気飽知度を20%以上、好ましくは30%以
上に保つ。 クンク培養の場合には、発酵培地のPH値を約
6.5〜7.0に保つのが好ましい。これは、例えば初
期段階において水酸化ナトリウム、および後期段
階において塩酸の適量を加えることによつて行な
われる。 抗生物質A−21978群の製造は、発酵中にブロ
スのテスト試料または菌子体の抽出液を取り出し
て感受性菌として知られる菌に対する抗菌活性を
調べることによつて追跡出来る。これらの抗生物
質のテストに有用な試験菌は、ミクロコツカス・
ルテウス(Micrococcus luteus)である。この生
物学的試験は、寒天プレート上のペーパー・デイ
スク試験で実施するのが好ましい。 深部好気的発酵条件下に製造した抗生物質A−
21978群は、発酵分野の常法によつて発酵培地か
ら回収される。抗生物質A−21978産生菌の発酵
によつて産生された抗菌活性は、主としてブロス
中に含まれる。従つて、抗生物質A−21978群の
最高の回収は、まず菌体を去することによつて
達成される。培養液は種々の方法によつて精製
し、A−21978混合物を得ることが出来る。A−
21978混合物を得る好ましい方法には、抽出およ
び沈澱操作が含まれる。 A−21978C混合物および個々のA−21978C要
素をさらに精製分離するには、吸着および抽出工
程がさらに加わる。A−21978C混合物およびそ
の要素の精製に用い得る有用な吸着物質としては
以下のものがある。 1 アニオン交換樹脂 (a) 強塩基性:ポリスチレン、Bio Rad AG1&
2,Bio−Rex,Dowex1&2,Amberlite
IRA400,401,410; (b) 緩知な塩基性:エポキシポリアミン,Bio−
Rex5,Duolite A30B; (c) 弱塩基性:ポリスチレンまたはフエノール性
ポリアミン,Bio−Rad AG3,Duolite A−
6,A−7,Amberlite IRA68,IR−45,IR
−4B; 2 シリカゲル; 3 フロリシル; 4 ポリマー吸着剤(XAD−2および4); 5 高多孔性ポリマー(Diaion HP−20); 6 セフアデツクスG−10,G−25およびG−
50,Bio−Gel P−2およびP−10; 7 逆層樹脂、シリカゲル/C18,シリカゲル/
C8; 8 炭素; 9 DEAEセルロース,DEAEセフアデツクス; 10 ポリアミド; 11 アルミナ;および 12 ミクロセルロース。 製造元 Bio−RadおよびBio−Gel樹脂−Bio Rad
Laboratories,Richmond,Cal.;Amberliteお
よびXAD樹脂−Rohm and Haas Co.,
Philadelphia,Pa;Duolite樹脂−Diamond
Shamrok Chemical Co.,Redwood City,
Cal.;Sephadex樹脂−Pharmacia Fine
Chemicals AB,Uppsala,Sweden;Dowex樹
脂−Dow Chemical Co.,Midland,Mich.;
Diaion−Mitsubishi Chemical Industries Ltd.,
Tokyo,Japan;XAD樹脂、シリカゲル/C18お
よびシリカゲル/C8−E.Merck,Darmstadt,
Germany. あるいは、培地成分および菌体を含む培養固型
物は抽出もしくは分離をすることなく抗生物質A
−21978群の原体として用いることが出来るが、
好ましくは水分を除去してから用いる。例えば、
抗生物質A−21978群を製造した後、培養培地を
凍結乾燥して直接飼料に混ぜることが出来る。 本発明のテストに用いたA−21978C混合物お
よび個々のA−21978C要素は、常にナトリウム
塩の形で用いた。 A−21978混合物、A−21978C混合物および
個々のA−21978要素(C0,C1,C2,C3,C4およ
びC5)は、ある種の病原菌、特にグラム陽性菌
の生育を阻止する。標準寒天稀釈法で検定したA
−21978C各要素およびA−21978C混合物の特定
病原菌に対する最少阻止濃度(MIC)を表XIに
まとめた。 【表】 A−21978C混合物およびA−21978の主要素が
特定の病原菌の生育を抑制する最少阻止濃度を標
準培地稀釈法で検定した結果を表XIIに示した。 【表】 【表】 ひとつの重要な特性であるが、抗生物質A−
21978C群は、他の抗生物質に対する耐性菌の生
育を抑制する。表はICS寒天稀釈法によるA
−21978C各要素(C0,C1,C2,C3,C4および
C5)のMIC値を示したものである。 【表】 抗生物質A−21978C群はある種の嫌気性菌の
生育も抑制する。表XIは、種々の嫌気性菌に対
するA−21978C混合物およびA−21978Cの要素
C1,C2とC3の活性を標準寒天稀釈法で試験した
結果を示したものである。 【表】 A−21978C各要素は、実験的感染症に対して
in vivoで抗菌活性を示す。代表的な菌で感染さ
せたマウスにテスト化合物を2回投与し、その効
果をED50値〔テスト動物の50%を保護するため
の有効投与量(mg/Kg);Warren Wick et al.,
J.Bacterial,81,233〜235(1961)を参照〕で示
した。表には、A−21978C混合物およびA
−21978Cの要素C1,C2,C3,C0,C4とC5のED50
値を示した。 【表】 経口投与
また、A−21978C各要素およびA−21978C混
合物は腎盂腎炎の治療に有効である。例えば、ラ
ツトの実験的下行性腎盂腎炎感染症においてA−
21978Cの各要素が示した防御効果は、バンコマ
イシンの防御効果よりもすぐれている。このテス
トに用いた培養菌はストレプトコツカス・フエカ
ーリス(Streptococcus faecalis)(Guze)であ
る。この培養菌をトリプチカーゼ・ソイ・寒天
(BBL)で生育させ、ブレーン・ハート・インフ
ユージヨン・ブロス(BBL)に懸濁し、0.2ml単
位に分割し、液体窒素で凍結した。ラツト接種用
の細菌懸濁液は、凍結した菌を50mlフラスコ内の
トリプチカーゼ・ソイ・ブロス(BBL)に植菌
し、37℃において一夜振盪培養して調製した。ス
トレプトコツカス・フエカーリス培地は、1mlあ
たり5×108コロニー形成単位に稀釈した。テス
ト化合物は1日1回、7日間継続して皮下注射し
た。化合物はすべて0.125%カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁して用いた。 ラツトの実験的感染は次のように行なつた。ま
ず、体重190〜210gの無作為交配アルビーノラツ
ト(雌、コツクス・ウイスター種)に、ナトリウ
ムメトヘキシタール12mg(必要に応じて増量)を
腹腔内投与して麻酔した。実験的腎盂腎炎モデル
はGuzeとBeesonの研究に基づくもので、左の輸
尿管を20分間閉塞してテスト菌0.5mlを大腿骨の
静脈に注射した。抗菌療法は、テスト菌を注入し
てから4〜5時間後に開始した。最後の処理が終
わつてから4時間後にラツトを屠殺部検して左の
腎臓を取り出し、生理食塩水9mlを含むデユアル
グラインダーで均一化した。これは腎臓組織の
10-1稀釈に相当する。組織ホモジネート中に存在
すると予見し得る菌細胞に基づいてさらに食塩水
による10倍稀釈を行なつた。最後に、これらの稀
釈液のいくつかから寒天混釈プレートを2個ずつ
調整して37℃で一夜培養した。この療法による結
果は2つの方法で表わした。その1つは、腎臓組
織1gあたり102以下の腎臓カウントを有するラ
ツトの百分率(%)であつて“治癒したラツト”
として表わされ、他の1つは、感染したコントロ
ール腎臓と比較して細菌タイターが少なくとも4
−log10の減少を示すラツトの百分率(%)であ
る。コントロール群のラツトは0.125%カルボキ
シメチルセルロースだけで処理した。S.フエカー
リスによるコントロール・ラツトの腎臓組織中の
細胞生存数は、均一組織1gあたり1.2×108ない
し4.6×108であつた。 この実験結果は表にまとめた。 【表】 感受性
皮下投与
A−21978Cの主要素およびA−21978C混合物
の毒性データを表に示した。 【表】 A−21978C混合物またはA−21978Cの要素を
抗菌剤として用いる場合には、経口的に投与して
もよいし、非経口的に投与してもよい。当業者に
明らかなように、A−21978C混合物もしくはそ
の要素は、通常、製薬的に許容され得る担体もし
くは稀釈剤と共に投与する。A−21978C混合物
もしくはその要素の投与量は、いくつかの条件、
例えば、治療すべき特定な感染症の性質および重
篤さに依存する。当業者には周知のことである
が、適切な投与量範囲および/または投与単位
は、患者もしくは宿主および感染菌などの諸因子
と共にMIC,ED50および毒性を考慮して決定さ
れ得る。 抗生物質A−21978群は動物における成長促進
剤としても有用である。例えば、A−21978C混
合物をニワトリに与えると体重の増加および飼料
効率増進がみとめられた。表は、この作用を
示す2回のテスト結果を示したものである。この
テストにおいては、飼料1トンあたり25gの濃度
でA−21978C混合物を動物に与えた。各8羽か
ら成る4つのレプリケートに抗生物質を与え、鶏
舎でタイム−レプリケートスタデイを行つた(各
8羽のニワトリからなる計8つのレプリケート、
すなわち64羽)。テスト期間は、ニワトリの生後
7〜28日の21日間とした。成長効果データ(体重
増加、飼料消費量および飼料効率)は、同時にコ
ントロール処理を行なつた40レプリケートのデー
タと比較した。 【表】 処理値
(註)
れた抗生物質が求められ続けている。抗生物質は
病原体に対する効力の点でそれぞれ異つており、
現在使用されている抗生物質に対する耐性株が発
生しつゝある。さらに、患者によつては、過敏性
および/または毒性のため、特定の抗生物質に対
する重篤な反応に悩まされることが少くない。こ
のような事情から、新しくかつ優れた抗生物質が
断えず求められているのである。 抗生物質A−21978C群は、相互に密接に関連
した酸性ペプチド抗生物質である。過去に知られ
ているこの部類の抗生物質には次のようなものが
含まれる。 クリスタロマイシン(crystallomycin)、アン
ホマイシン(amphomycin)、ザオマイシン
(zaomycin)、アスパルトシン(aspartocin)お
よびグルママイシン(glumamycin)〔T.
Korzybski,Z.Kowszyk−Gindifer and W.
Kurylowicz,“Antibiotics−Origin,Nature
and ProPerties,”Vol.I,Pergamon Press,
New York,N.Y.,1967,pp397−401and404−
408〕;ツシマイシン(tsushimycin)〔J.Shoji,
et al,J.Antibiotics,21,439−443(1968)〕;ラ
スパルトマイシン(laspartomycin)〔H.
Naganawaet al,J.Antibiotics,21,55
(1968)〕;ブレビスチン(brevistin)〔J.Shoji
and T.kato,J.Antibiotics,29,380−389
(1976)〕;セレキシンA(cerexinA)〔J.Shoji et
al.,J.Antibiotics,29,1268−1274(1976)〕お
よびセレキシンB〔J.Shoji and T.Kato,J.
Antibiotics,29,1275−1280(1976)〕。 これらのうち、新規抗生物質A−21978C群と
最も近い先行技術と見られるのはブレビスチン、
セレキシンAおよびセレキシンBである。 本発明は抗生物質、特に類種の要素(成分)か
ら成る抗生物質混合物に関する。A−21978混合
物は、主要素Cと共に要素A,B,DおよびEを
含む。A−21978の要素Cはまた近似した抗生物
質要素の混合物であつて、A−21978Cの要素C0,
C1,C2,C3,C4およびC5を含む。従つて、ここ
では、A−21978の要素CをA−21978C混合物と
呼ぶことにする。A−21978、A−21978C混合物
ならびにA−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4
およびC5の塩もまた本発明の一部である。 発酵分野で用いられる場合と同様に、この明細
書において用いる“混合物”は、同時に生産され
る個々の抗生物質要素の混合物を意味する。当業
者にはよく知られていることであるが、抗生物質
混合物に含まれる各要素の数および生成比は、発
酵条件によつて変化する。A−21978C混合物に
おいては、要素C1,C2およびC3が主要素であり、
要素C0,C4およびC5は副要素である。 本発明の抗生物質は、本明細書中では、任意に
抗生物質A−21978群と称する。また、有用性に
関する説明の便宜上、“抗生物質A−21978”とい
う用語でA−21978混合物、A−21978C混合物、
A−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4およびC5
ならびに薬剤として許容されるそれらの塩を表わ
すことにする。 本発明は、ストレプトマイセス属に属するA−
21978生産菌、例えばストレプトマイセス・ロゼ
オスポラス(Streptomyces roseosporus)
NRRL−11379またはそのA−21978生産性変異
株を好気的に培養して得られる抗生物質A−
21978混合物を提供する。 本発明はまた、抗生物質A−21978C混合物な
らびにその成分である要素C0,C1,C2,C3,C4
およびC5を提供する。 さらにまた、本発明は、ストレプトマイセス属
に属するA−21978生産菌を、好気的条件下に、
資化可能な炭水化物源、窒素源および無機塩類を
含む培地中で、実質的な量の抗生物質活性が得ら
れるまで培養することからなるA−21978混合物
の製造法を提供する。 抗生物質活性が実質的水準に達した後、A−
21978混合物の分離は、培養培地を過し、液
のPHを約3にまで低下させて目的混合物を沈澱さ
せ、これを取することによつて行われる。この
混合物は、さらに抽出法によつて精製されてもよ
い。A−21978C混合物および各要素の単離には、
クロマト分離が必要である。本発明の抗生物質A
−21978群は種々の病原菌、殊にグラム陽性菌の
発育を阻止する。 下記の抗生物質A−21978C群の赤外線吸収ス
ペクトル(ナトリウム塩として、臭化カリウム錠
による)は、別紙添付の図面に示されている。 第1図 A−21978C 混合物 第2図 A−21978C 要素C1 第3図 A−21978C 要素C2 第4図 A−21978C 要素C3 第5図 A−21978C 要素C0 第6図 A−21978C 要素C4 第7図 A−21978C 要素C5 A−21978Cの要素は、互いに近似したペプチ
ド抗生物質である。本発明の発酵により、少くと
も6種の抗生物質要素が生成し、それらが混合
物、すなわちA−21978C混合物として得られる。
各要素、すなわちC0,C1,C2,C3,C4およびC5
は、以下に述べるように単一化合物として分離さ
れた。 A−21978Cの各要素は、互いに近似した酸性
環状ポリペプチド抗生物質であり、末端アミノ基
上に脂肪酸アシル基を有する。加水分解すると、
いずれの要素も下記のアミノ酸を与える。アミノ酸 モル数 アスパラギン酸* 4 グリシン 2 アラニン 1 セリン 1 トレオニン 1 トリプトフアン 1 オルニチン 1 キヌレニン 1 3−メチルグルタミン酸** 1 〓その1個はアスパラギン由来であり得る。 〓〓3−メチルグルタミン由来もあり得る。 A−21978Cの各要素はすべて脂肪酸を有する。
その脂肪酸の炭素数、同定できているものについ
てはその各称を表に示す。 【表】 基質エドマン分解により、N端アミン酸がトリ
プトフアンであり、その次の位置にアスパラギン
酸があることが示される。 ガスクロマト質量分析により、A−21978C要
素C2の構造が下記のいずれかの序列であること
が示される。 1 C11H23CO−NH−Trp−Asx−Asx−Thr−
Gly−Orn−Asx−Ala−Asx−Gly−Ser−
MeGlx−Kyn 2 C11H23CO−NH−Trp−Asx−Thr−Gly−
Orn−Asx−Ala−Asx−Asx−Gly−Ser−
MeGlx−Kyn (Asxはアスパラギン酸またはアスパラギンで
あり、MeGlxは3−メチルグルタミン酸または
3−メチルグルタミンである。) A−21978Cの要素C2をカルボキシペプチダー
ゼYによつて酵素的に加水分解すると、C端アミ
ノ酸がキヌレニンであり、C端カルボキシル基が
トレオニンの水酸性をエステル化していることが
認められた。 前記の検討に基いて、抗生物質A−21978C群
の構造は下記のとおりであると推定される。 式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグルタ
ミン酸を、Rは脂肪酸残基を表わす。各要素とR
の関係は下記のとおりである。A−21978C要素 R C1 8−メチルデカノイル C2 10−メチルウンデカノイル C3 10−メチルドデカノイル C0 C10−アルカノイル* C4 C12−アルカノイル* C5 C12−アルカノイル* 〓未同定。 A−21978C混合物および各要素(ナトリウム
塩として)は、水および酸性またはアルカリ性の
溶液(ただし、PH約3.5以下を除く)、低級アルコ
ール(たとえば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール)、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびテトラ
ヒドロフランに可溶、アセトン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、ベンゼン、酢酸エチルおよび
炭化水素溶媒に僅溶もしくは不溶である。また、
A−21978C混合物および各要素の塩は、水、メ
タノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
スルホキシドに可溶、エタノール、ブタノールお
よびジオキサンに不溶である。 A−21978C要素のナトリウム塩の元素分析値
は表に示されている。 また、A−21978C混合物および各要素(ナト
リウム塩として)の臭化カリウム錠による赤外吸
収スペクトルは、第1−7図に示されている。そ
の特性吸収は表に示すとおりである。 【表】 * 差引値
【表】 【表】 A−21978Cの要素の凡その分子量および分子
式は表にまとめられている。 【表】 【表】 A−21978Cの3個の主要素の紫外極大吸収値
(ナトリウム塩として中性エタノール中で測定)
は、表にまとめられている。 【表】 A−21978C混合物および3主要素(ナトリウ
ム塩)について、66%水性ジメチルホルムアミド
中の電気滴定データは表にまとめられている。 表 滴定 (66%DMF)A−21978C pka値* 要素C1 ** 5.7,5.9;7.2,7.6 要素C2 ** 5.8,5.93;7.6,7.63 要素C3 ** 5.73,5.75;7.54,7.58 混合物 5.62;7.16 〓すべて11.5−12に、さらに弱い基を有する。 〓〓2回測定 表は、A−21978Cの各要素(ナトリウム塩)
の旋光度〔α〕25 D(水溶液)をまとめたものであ
る。 表 旋 光 度 A−21978C要素 〔α〕25 D C0 +11.9゜(c0.7,H2O) C1 +16.9゜(c0.7,H2O) C2 +18.6゜(c0.9,H2O) C3 +20.9゜(c0.4,H2O) C4 +14.8゜(c0.7,H2O) C5 +17.9゜(c0.7,H2O) A−21978C要素は、下記の条件を用いる高速
液体クロマトグラフイー(HPLC)によつて分離
され得る。 カラム:ガラス,1×21cm 充填剤:シリカゲルC18(QuantumLP−1) 溶 媒:水:メタノール:アセトニトリル (95:30:75),0.2%酢酸および0.2%ピリジ
ン含有。 検出器:UV,285nm 圧 力:100psi A−21978C要素(ナトリウム塩)の保持時間
が表にまとめられている。 【表】 A−21978C混合物は、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにより分離され、A−21978の要素
A,B,DおよびEと識別され得る。好ましい溶
媒系はアセトニトリル:水(3:1)であり、好
ましい検出法はMicrococcus luteusによるバイ
オオートグラフイーである。A−21978の要素
(ナトリウム塩)のRf値は表に示すとおりであ
る。 表 A−21978要素 Rf値 A 0.66 B 0.57 C混合物 0.31 D 0.51 E 0.48 A−21978C混合物の各要素は、逆相シリカゲ
ルTLCにより分離可能であり、相互に区別する
ことができる。好ましい溶媒系は、水:メタノー
ル:アセトニトリル(45:15:40)の混液に0.2
%のピリジンと0.2%の酢酸を加えたものである。
検出には、長波長紫外光(365nm)を用いること
ができる。A−21978Cの各要素(ナトリウム塩
として)の上記クロマト系におけるRf値は、表
に示されているとおりである。 表 A−21978C要素 Rf値 C0 0.71 C1 0.64 C2 0.56 C3 0.47 C4 0.63 C5 0.53 A−21978C要素およびA−21978C混合物は
PH2−9の溶液中5℃および25℃において少く
とも7日間安定であり、PH11では不安定であつ
て、5℃および25℃で4時間後に完全に失活す
る。 A−21978混合物、A−21978C混合物およびA
−21978Cの要素C0,C1,C2,C3,C4およびC5は
塩を形成する。これらの塩もまた本発明の一部で
ある。これらの塩は、例えば混合物や要素を分離
したり、精製したりするのに有用である。さら
に、薬剤として許容される塩は特に有用である。
この“薬剤として許容される”塩とは、その化合
物の温血動物に対する全体として毒性が、非塩型
に比して増大していない塩の意味である。 抗生物質A−21978群は、塩を形成し得るカル
ボキシル基を少くとも4個持つている。従つて、
部分塩、混合塩および完全塩のすべてが本発明に
含まれる。これらの塩を製造する場合、10より高
いPHは避けるべきである。これは、そのようなPH
において本抗生物質が不安定であるためである。 抗生物質A−21978群または2個のアミノ基を
有しており、従つてモノ−またはジ−酸付加塩を
形成することもできる。 薬剤として許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属およびアミン塩ならびに酸付加塩は特に
有用である。 抗生物質A−21978群のアルカリ金属およびア
ルカリ土類金属塩として代表的でありかつ適当な
ものとしては、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、セシウム、ルビジウム、バリウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の塩がある。抗生物質A−
21978群の適当なアミン塩としては、アンモニウ
ム塩、第1−、第2−および第3−(C1−C4)−
アルキルアンモニウム塩ならびにヒドロキシ
(C2−C4)−アルキルアンモニウム塩がある。ア
ミン塩の具体例には、抗生物質A−21978を水酸
化アンモニウム、メチルアミン、第2−ブチルア
ミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、エタノールアミン、トリエ
チルアミン、3−アミノ−1−プロパノール等を
反応させて得られる塩が含まれる。 抗生物質A−21978群のアルカリ金属およびア
リカリ土類金属カチオン塩は、カチオン塩製造の
常法に従つて製造される。例えば、A−21978C
要素C1の遊離酸を適当な溶媒(温メタノール、
エタノールなど)に溶かし、所望の無機塩基の化
学量論量を水性メタノールに溶かした溶液を加え
る。生成した塩は、過、溶媒留去などの常套手
段によつて単離される。 有機アミンで形成される塩も同様にして製造さ
れ得る。例えば、A−21978Cの要素C1を適当な
溶媒(例えばアセトン)に溶かし、ガス状もしく
は液状のアミンを加え、溶媒および過剰のアミン
を蒸発により除去すればよい。 抗生物質A−21978群の代表的かつ適切な酸付
加塩は、以下に掲げる有機または無機の酸を用い
て標準的な反応により形成し得る。このような酸
の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハ
ク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、D
−グルタミン酸、α−樟脳酸、グルタール酸、グ
リコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ス
テアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安
息香酸、桂皮酸などがある。 よく知られているように、動物薬の分野では、
動物を抗生物質で処理する場合抗生物質のかたち
は重要な意味を有しない。多くの場合、動物内の
条件によつて、薬物は投与時と異るかたちに変換
される。従つて、投与時における塩のかたちは重
要でない。しかし、塩の種類は経済性、便宜性お
よび毒性の面から選択されてもよい。 本発明の微生物はFrederick P.Mertz,Ralph
E.Kastner(Lilly Research Laboratories)によ
つて検討され、同定された。 抗生物質A−21978群の製造に有用な新規微生
物は、トルコ国アララト山(Mount Ararat)で
採取した土壌から分離された。本微生物は、スト
レプトマイセス・ロゼオスポラス
(Streptomycesroseosporus,Falca〓o de Marias
and Dalia Maria1961)の新株として同定され
た。この同定は下記刊行物の記載との比較に基く
ものである。 R.E.Buchanan and N.E.Gibbons,“Bergey′s
Manual of Determinative Bacteriology”,
The Williams and Wilkins Company,8th
Ed.,1974;E.B.Shirling and D.Gcttlieb,
“Cooperative Description of Type Strains of
Streptomyces”,Intern.Journal of Systematic
Bacteriol.,808−809(1972). 同定は、International Streptomyces Project
のために推唱されている方法〔E.B.Shirling and
D.Gottlieb,“Methods of Characterization of
Streptomyces Species”,Intern.Journal of
Systematic Bacteriol.,16,313−340(1966)〕
にいくつかの補足実験を加えて行つた。炭素源利
用能は、炭素源を最終濃度1.0%となるように加
えたISP#9の基本培地上で検定した。炭素源は
滅菌過し、基本培地はオートクレーブで滅菌し
た。培地上の観察は30℃で14日間培養した後に行
つた。細胞壁糖類はLechevalierの方法の変法を
用いて決定した〔M.P.Lechevalier,“Chemical
Methods as Criteria for the Separation of
Actinomycetes into Genera”,Workshop
sponsored by the Subcommittee on
Actinomycetes of the American Society of
Microbiology,Dr.Thomas G.Pridham,
Convenor;held at the Institute of
Microbiology,Rutgers University,The
State University of New Jersey,New
Brunswick,New Jersey,1971〕。ジアミノピ
メリン酸の異性体の同定は、Beckerらの方法に
よつた〔B.Becker,et al,“Rapid
Differentiation Between Norcardia and
Streptomyces by Paper Chromatography of
Whole Cell Hydrolysates”,Appl.Microbiol.,
11,421−423(1964)〕。アミノ酸分析は、洗浄し
た細胞壁片で行つた。メラノイド色素は、ISP
#1(tryptone−yeast extract broth).ISP#6
(peptone−yeast extract iron agar),ISP#7
(tyrosine agar),修飾ISP#7(ISP#7without
tyrosine)およびチロシン検定〔Y.Mikami,et
al,“Modified Arai and Mikami Melanin
Formation Test of Streptomyces”,Intern.
Journal of Systematic Bacteriol.,27(3),290
(1977)〕によつて検定した。澱粉の加水分解は澱
粉の存在をヨウ素で試験することによつて検定し
た。 温度範囲、食塩耐性、PH範囲および抗生物質感
受性はISP#2寒天培地上で調べた。温度範囲は
25,28,30,34,37,40,45,50および55℃とし
た。食塩耐性は、0,1,2,3,4,5,6,
8,10および12%の食塩を寒天に加えて検定し
た。培養は30℃で行つた。PH範囲は、寒天を流し
込みの直前にPH3.0から11.0まで1.0刻みに調整し
て検定した。抗生物質感受性の検定は、接種寒天
板上に感受性テストデイスクを乗せて行つた。 色の名称はISCC−NBS法(K.L.Kelly and D.
B.Judd,“The ISCC−NBS Methods of
Designating Colors and a Dictionary of
Color Names”,U.S.Department of
Commerce Circ.553,Washington,D.C.,
1955)によつて定めた。 カツコ内の数字はトレスナー・バカスのカラー
シリーズに対応する〔H.D.Tresner and E.J.
Backus,“System of Color Wheels for
Streptomycete Taxonomy,”Appl.Microbiol.,
11,335−338(1956)〕。カラー・タブの表示には
下線を付した。メルツ・パウルのカラー・ブロツ
クはカツコ内に示した(A.Maerz and M.R.
Paul,“Dictionary of Color,”McGraw−Hill
Book Company,Inc.,New York,N.
Y.1950)。 抗生物質A−21978群を産生するA−21978.6株
は、RF(Rectus−Flexibilis)型の胞子柄を持つ。
一胞子鎖の胞子数は10を越える数であり、胞子の
表面は平滑である。 A−21978.6を培養すると外面上優勢な赤色気
中胞子の色を呈し、裏面は赤褐色となる。明褐色
の水溶性色素も産生される。これらの特徴は14種
の寒天板中3種(ISP#2,ISP#7,TPO)で
観察される。また、これらの3培地でのみ豊富な
気中および基底生育が認められる。 2種の寒天培地(ISP#4およびグルコース−
アスパラギン寒天)では、白乃至灰色の気中胞子
色が見られ、裏面は黄色である。水溶性色素は認
められない。これら2種の培地では、気中基底の
生育は良好ではあるが豊富ではない。 他の9種の寒天培地では、生育および胞子形成
は、僅かであるか、全く認められない。気中菌糸
が認められる場合、その色は白乃至灰色である。 メラノイド色素はない。細胞壁の主構成々分は
LL−DAP、グリシン、グリコースおよびリボー
スである。このことは、I型の細胞壁とC型の糖
分布を有することを示す(R.E.Buchanan and
N.E.Gibbons,Eds.,“Bergey′s Manual of
Determinative Bacteriology,”The Williams
&Wilkins Company,8th Edition,1974,
p658)。 下記の5種の菌をA−21978.6と比較した。 ストレプトマイセス・アルボビナセアス
(Streptomyces albovinaceous)ISP5136;
ATCC15833; ストレプトマイセス・カンジダス
(Streptomyces candidus)ISP5141;
ATCC19891; ストレプトマイセス・モデラタス
(Streptomyces moderatus)ISP5529;
ATCC23443; ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
(Streptomyces roseosporus)ISP5122;
ATCC23958; ストレプトマイセス.セトニ(Streptomyces
setonii)ISP5395;ATCC25497。 これらは、白.赤色系に属し、胞子柄の形態が
RF型であり、平滑な胞子表面を有し、メラニン
陰性、明確な裏面色調および水溶性色素を有しな
い。これらの特徴と共に、炭素源利用能および二
次的特性をA−21978.6株と対比した。 これらの菌をA−21978.6株と実験室条件で比
較した結果、その4種とは相異が認められた。S.
カンジダスおよびS.セトニは多くの培地で黄色の
気中胞子塊を示し、この点でA−21978.6株と異
る。S.アルボビナセアスおよびS.モデラタスは暗
色の明確な裏面色、、水溶性色素およびメラノイ
ド色素を生産し、これらのすべてについてA−
21978.6株と異る。ISPの記載は、S.モデラタスは
赤褐色乃至強褐色の裏面色を有するとし、S.アル
ボビナセアスについてはこのような特性に触れて
いない。いずれの菌も、メラニン陽性とは記載さ
れていない。 従つて、A−21978.6株は、ストレプトマイセ
ス・ロゼオスポラス(Streptomyces
roseosporus,Falcao de Morias and Dalia
Maia1961)と同定された。この同定は、文献と
の対比および直接比較実験に基くものである。こ
の直接比較実験の結果を以下に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 A−21978産生菌株であるストレプトマイセ
ス・ロゼオスポラスNRRL11379の一部の特性
は、既知のストレプトマイセス・ロゼオスポラス
の特性と異なる。培養菌A−21978.6は、胞子の
大きさ、ニンジンおよびジヤガイモ−プラグ生
育、食塩耐性および硝酸塩還元能において公知菌
株と異なる。 抗生物質A−21978群の製造に有用なストレプ
トマイセス・ロゼオスポラスの菌株は、NRRL
〔the Northern Regional Research Center,U.
S.Department of Agriculture,Agricultural
Research Service,Peoria,Illinois,61604〕に
寄託されてその保存菌株となつており、
NRRL11379号として一般向分譲可能となつてい
る。本菌は、工業技術院微生物工業技術研究所
に、微工研菌寄(FERM−P)第5221号として
寄託してある。 他の微生物の場合と同様に、A−21978産生菌、
即ち、ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
NRRL11379の特性は、変異させることも出来
る。例えば、NRRL11379菌株の人工突然変異菌
または誘発突然変異菌は、紫外線、X線、高周
波、放射線および化学物質のような公知の変異誘
発因子を作用させると得られる。抗生物質A−
21978群を産生するストレプトマイセス・ロゼオ
スポラスNRRL11379のすべての自然および人工
変異株ならびに突然変異株は本発明に用いられう
る。 ストレプトマイセス・ロゼオスポラス
NRRL11379の培養に用いられうる培地は、多く
のものから選択され得る。しかし、生産の経済
性、高収率および単離の便宜のためには、一定の
培地が好ましい。例えば、大規模発酵における好
ましい炭素源は、タピオカ・デキストリンである
が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、
マルトース、マンノース、ワタの実油、オレイン
酸メチル、グリセロール、精製大豆油なども使用
出来る。好ましい窒素源は酵素水解カゼインであ
るが、可溶性肉ペプトン、大豆粉、水解大豆、大
豆粗ひき、酵母、アミノ酸(例えば、L−アスパ
ラギンおよびDL−ロイシン)などを用いること
も出来る。培養培地に含まれていてもよい栄養無
機塩類は、カリウム、アンモニウム、塩素、硫
酸、硝酸などのイオンを与え得る可溶性塩類であ
る。これらの中では、硫酸カリウムが特に抗生物
質の生産に有用である。糖蜜灰、灰透析物質およ
び合成鉱物質も有用である。 抗生物質A−21978群の生産に際しては、発酵
培地において蒸留水または脱イオン水を用いるの
が好ましい。水道水を用いると、これに含まれる
ある種の鉱物、例えばカルシウムと炭酸塩が抗生
物質の生産を阻害する。 微生物の生育成長に必要な必須微量成分が培養
培地に含まれていなければならないが、この種の
微量成分は、一般に培地の他の構成成分中に、本
微生物の要求を満たすのに充分な量が不純分とし
て含まれている。 大規模発酵培地において発泡が障害となるよう
であれば、ポリプロピレングリコールのような消
泡剤を少量(例えば、0.2ml/L)加える必要が
ある。 抗生物質A−21978群の相当量を製造するには
タンクによる深部好気的発酵が好ましいが、少量
生産は振盪フラスコ法によつてもよい。微生物の
胞子体を大きなタンクに培養すると抗生物質の産
生に時間を要するので、接種用培養物
(vegetative inoculum)を用いるのが好ましい。
この接種用培養物は、微生物の胞子または菌糸片
を少量の培地に接種し、活発に生育している新鮮
な培養物を得ることによつて調整される。次にこ
の接種用培養物を大きなタンクに移す。 A−21978産生菌は約20℃乃至約37℃で生育す
る。A−21978Cの最良の生産は、約30〜32℃で
行われるようである。 深部好気的培養で通常行われるように、滅菌空
気を培地へ吹き込む。抗生物質A−21978群の効
率的生育のためには、30℃1気圧におけるタンク
培養の空気飽知度を20%以上、好ましくは30%以
上に保つ。 クンク培養の場合には、発酵培地のPH値を約
6.5〜7.0に保つのが好ましい。これは、例えば初
期段階において水酸化ナトリウム、および後期段
階において塩酸の適量を加えることによつて行な
われる。 抗生物質A−21978群の製造は、発酵中にブロ
スのテスト試料または菌子体の抽出液を取り出し
て感受性菌として知られる菌に対する抗菌活性を
調べることによつて追跡出来る。これらの抗生物
質のテストに有用な試験菌は、ミクロコツカス・
ルテウス(Micrococcus luteus)である。この生
物学的試験は、寒天プレート上のペーパー・デイ
スク試験で実施するのが好ましい。 深部好気的発酵条件下に製造した抗生物質A−
21978群は、発酵分野の常法によつて発酵培地か
ら回収される。抗生物質A−21978産生菌の発酵
によつて産生された抗菌活性は、主としてブロス
中に含まれる。従つて、抗生物質A−21978群の
最高の回収は、まず菌体を去することによつて
達成される。培養液は種々の方法によつて精製
し、A−21978混合物を得ることが出来る。A−
21978混合物を得る好ましい方法には、抽出およ
び沈澱操作が含まれる。 A−21978C混合物および個々のA−21978C要
素をさらに精製分離するには、吸着および抽出工
程がさらに加わる。A−21978C混合物およびそ
の要素の精製に用い得る有用な吸着物質としては
以下のものがある。 1 アニオン交換樹脂 (a) 強塩基性:ポリスチレン、Bio Rad AG1&
2,Bio−Rex,Dowex1&2,Amberlite
IRA400,401,410; (b) 緩知な塩基性:エポキシポリアミン,Bio−
Rex5,Duolite A30B; (c) 弱塩基性:ポリスチレンまたはフエノール性
ポリアミン,Bio−Rad AG3,Duolite A−
6,A−7,Amberlite IRA68,IR−45,IR
−4B; 2 シリカゲル; 3 フロリシル; 4 ポリマー吸着剤(XAD−2および4); 5 高多孔性ポリマー(Diaion HP−20); 6 セフアデツクスG−10,G−25およびG−
50,Bio−Gel P−2およびP−10; 7 逆層樹脂、シリカゲル/C18,シリカゲル/
C8; 8 炭素; 9 DEAEセルロース,DEAEセフアデツクス; 10 ポリアミド; 11 アルミナ;および 12 ミクロセルロース。 製造元 Bio−RadおよびBio−Gel樹脂−Bio Rad
Laboratories,Richmond,Cal.;Amberliteお
よびXAD樹脂−Rohm and Haas Co.,
Philadelphia,Pa;Duolite樹脂−Diamond
Shamrok Chemical Co.,Redwood City,
Cal.;Sephadex樹脂−Pharmacia Fine
Chemicals AB,Uppsala,Sweden;Dowex樹
脂−Dow Chemical Co.,Midland,Mich.;
Diaion−Mitsubishi Chemical Industries Ltd.,
Tokyo,Japan;XAD樹脂、シリカゲル/C18お
よびシリカゲル/C8−E.Merck,Darmstadt,
Germany. あるいは、培地成分および菌体を含む培養固型
物は抽出もしくは分離をすることなく抗生物質A
−21978群の原体として用いることが出来るが、
好ましくは水分を除去してから用いる。例えば、
抗生物質A−21978群を製造した後、培養培地を
凍結乾燥して直接飼料に混ぜることが出来る。 本発明のテストに用いたA−21978C混合物お
よび個々のA−21978C要素は、常にナトリウム
塩の形で用いた。 A−21978混合物、A−21978C混合物および
個々のA−21978要素(C0,C1,C2,C3,C4およ
びC5)は、ある種の病原菌、特にグラム陽性菌
の生育を阻止する。標準寒天稀釈法で検定したA
−21978C各要素およびA−21978C混合物の特定
病原菌に対する最少阻止濃度(MIC)を表XIに
まとめた。 【表】 A−21978C混合物およびA−21978の主要素が
特定の病原菌の生育を抑制する最少阻止濃度を標
準培地稀釈法で検定した結果を表XIIに示した。 【表】 【表】 ひとつの重要な特性であるが、抗生物質A−
21978C群は、他の抗生物質に対する耐性菌の生
育を抑制する。表はICS寒天稀釈法によるA
−21978C各要素(C0,C1,C2,C3,C4および
C5)のMIC値を示したものである。 【表】 抗生物質A−21978C群はある種の嫌気性菌の
生育も抑制する。表XIは、種々の嫌気性菌に対
するA−21978C混合物およびA−21978Cの要素
C1,C2とC3の活性を標準寒天稀釈法で試験した
結果を示したものである。 【表】 A−21978C各要素は、実験的感染症に対して
in vivoで抗菌活性を示す。代表的な菌で感染さ
せたマウスにテスト化合物を2回投与し、その効
果をED50値〔テスト動物の50%を保護するため
の有効投与量(mg/Kg);Warren Wick et al.,
J.Bacterial,81,233〜235(1961)を参照〕で示
した。表には、A−21978C混合物およびA
−21978Cの要素C1,C2,C3,C0,C4とC5のED50
値を示した。 【表】 経口投与
また、A−21978C各要素およびA−21978C混
合物は腎盂腎炎の治療に有効である。例えば、ラ
ツトの実験的下行性腎盂腎炎感染症においてA−
21978Cの各要素が示した防御効果は、バンコマ
イシンの防御効果よりもすぐれている。このテス
トに用いた培養菌はストレプトコツカス・フエカ
ーリス(Streptococcus faecalis)(Guze)であ
る。この培養菌をトリプチカーゼ・ソイ・寒天
(BBL)で生育させ、ブレーン・ハート・インフ
ユージヨン・ブロス(BBL)に懸濁し、0.2ml単
位に分割し、液体窒素で凍結した。ラツト接種用
の細菌懸濁液は、凍結した菌を50mlフラスコ内の
トリプチカーゼ・ソイ・ブロス(BBL)に植菌
し、37℃において一夜振盪培養して調製した。ス
トレプトコツカス・フエカーリス培地は、1mlあ
たり5×108コロニー形成単位に稀釈した。テス
ト化合物は1日1回、7日間継続して皮下注射し
た。化合物はすべて0.125%カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁して用いた。 ラツトの実験的感染は次のように行なつた。ま
ず、体重190〜210gの無作為交配アルビーノラツ
ト(雌、コツクス・ウイスター種)に、ナトリウ
ムメトヘキシタール12mg(必要に応じて増量)を
腹腔内投与して麻酔した。実験的腎盂腎炎モデル
はGuzeとBeesonの研究に基づくもので、左の輸
尿管を20分間閉塞してテスト菌0.5mlを大腿骨の
静脈に注射した。抗菌療法は、テスト菌を注入し
てから4〜5時間後に開始した。最後の処理が終
わつてから4時間後にラツトを屠殺部検して左の
腎臓を取り出し、生理食塩水9mlを含むデユアル
グラインダーで均一化した。これは腎臓組織の
10-1稀釈に相当する。組織ホモジネート中に存在
すると予見し得る菌細胞に基づいてさらに食塩水
による10倍稀釈を行なつた。最後に、これらの稀
釈液のいくつかから寒天混釈プレートを2個ずつ
調整して37℃で一夜培養した。この療法による結
果は2つの方法で表わした。その1つは、腎臓組
織1gあたり102以下の腎臓カウントを有するラ
ツトの百分率(%)であつて“治癒したラツト”
として表わされ、他の1つは、感染したコントロ
ール腎臓と比較して細菌タイターが少なくとも4
−log10の減少を示すラツトの百分率(%)であ
る。コントロール群のラツトは0.125%カルボキ
シメチルセルロースだけで処理した。S.フエカー
リスによるコントロール・ラツトの腎臓組織中の
細胞生存数は、均一組織1gあたり1.2×108ない
し4.6×108であつた。 この実験結果は表にまとめた。 【表】 感受性
皮下投与
A−21978Cの主要素およびA−21978C混合物
の毒性データを表に示した。 【表】 A−21978C混合物またはA−21978Cの要素を
抗菌剤として用いる場合には、経口的に投与して
もよいし、非経口的に投与してもよい。当業者に
明らかなように、A−21978C混合物もしくはそ
の要素は、通常、製薬的に許容され得る担体もし
くは稀釈剤と共に投与する。A−21978C混合物
もしくはその要素の投与量は、いくつかの条件、
例えば、治療すべき特定な感染症の性質および重
篤さに依存する。当業者には周知のことである
が、適切な投与量範囲および/または投与単位
は、患者もしくは宿主および感染菌などの諸因子
と共にMIC,ED50および毒性を考慮して決定さ
れ得る。 抗生物質A−21978群は動物における成長促進
剤としても有用である。例えば、A−21978C混
合物をニワトリに与えると体重の増加および飼料
効率増進がみとめられた。表は、この作用を
示す2回のテスト結果を示したものである。この
テストにおいては、飼料1トンあたり25gの濃度
でA−21978C混合物を動物に与えた。各8羽か
ら成る4つのレプリケートに抗生物質を与え、鶏
舎でタイム−レプリケートスタデイを行つた(各
8羽のニワトリからなる計8つのレプリケート、
すなわち64羽)。テスト期間は、ニワトリの生後
7〜28日の21日間とした。成長効果データ(体重
増加、飼料消費量および飼料効率)は、同時にコ
ントロール処理を行なつた40レプリケートのデー
タと比較した。 【表】 処理値
(註)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ストレプトマイセス属に属するA−21978生
産菌を培養することによつて得られ、そして、下
記の性質を有するA−21978C要素C0、A−
21978C要素C1、A−21978C要素C2、A−
21978C要素C3、A−21978C要素C4、A−
21978C要素C5、A−21978C混合物およびそ
れらの塩類からなる群から選ばれる抗生物質: A−21978C要素C0: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC10−アルカノイルを表わ
す。)を有し、かつ a およその分子式C72H101N17O26を有し; b およその分子量1621を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.07%、水素5.95
%、窒素12.73%、酸素25.84%およびナトリウ
ム3.41%を有し; d 第5図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.71であり; h 比旋光度[α]2D5+11.9゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C要素C1: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、Rは8−メチルデカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C73H103N17O26を有し; b およその分子量1635を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.47%、水素5.93
%、窒素13.38%、酸素26.19%ナトリウム1.40
%を有し; d 第2図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.64であり; h 比旋光度[α]2D5+16.9゜(c、0.7、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm307)、 260nm(E1% 1cm62)、280nm(E1% 1cm39)、 290nm(E1% 1cm35)および360(E1% 1cm33)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.8およ
び7.4である; A−21978C要素C2: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、Rは10−メチルウンデカノイルを
表わす)。 を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素51.87%、水素6.05
%、窒素13.66%、酸素25.86%ナトリウム2.56
%を有し; d 第3図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグリタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.56であり; h 比旋光度[α]2D5+18.6゜(c、0.9、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm303)、 260nm(E1% 1cm62)、280nm(E1% 1cm41)、 290nm(E1% 1cm36)および360(E1% 1cm33)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.9およ
び7.6である; A−21978C要素C3: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグリ
タミン酸残基、Rは10−メチルドデカノイルを表
わす。) を有し、かつ a およその分子式C75H107N17O26を有し; b およその分子量1663を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素54.18%、水素6.35
%、窒素13.34%、酸素25.06%ナトリウム1.07
%を有し; d 第4図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.47であり; h 比旋光度[α]2D5+20.9゜(c、0.4、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm300)、 260nm(E1% 1cm63)、280nm(E1% 1cm42)、 290nm(E1% 1cm38)および360(E1% 1cm32)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.74お
よび7.56である; A−21978C要素C4: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC12−アルカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.73%、水素5.99
%、窒素14.07%、酸素25.81%ナトリウム3.4%
を有し; d 第6図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、、ベン
ゼン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶も
しくは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.63であり; h 比旋光度[α]2D5+14.8゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C要素C5: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC12−アルカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.76%、水素6.71
%、窒素13.97%、酸素25.60%ナトナリウム1
%を有し; d 第7図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンセ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.53であり; h 比旋光度[α]2D5+17.9゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C混合物: 該A−21978C要素C0、A−21978C要素C1、A
−21978C要素C2、A−21978C要素C3、A−
21978C要素C4およびA−21978C要素C5でなる群
から選択される少なくとも一種を含有し、かつ a 第1図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; b 66%水性ジメチルホルムアミド中で電気滴定
により測定したpka値は5.62および7.16であ
り; c アセトニトリル:水(3:1)を展開溶媒と
したシリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値は約0.31であり;(a)〜cはナトリウム
として); d PH2〜9の溶液中で5℃および25℃におい
て、それぞれ少なくとも7日間安定であり;PH
11では5℃および25℃において4時間で失活す
る。 2 A−21978C混合物である特許請求の範囲1
に記載の抗生物質。 3 薬剤として許容される塩である特許請求の範
囲1から2のいずれかに記載の抗生物質。 4 ナトリウム塩である特許請求の範囲3に記載
の抗生物質。 5 ストレプトマイセス属に属するA−21978生
産菌もしくはその変異株を培地に培養し、培養物
から下記の性質を有するA−21978C要素C0、
A−21978C要素C1、A−21978C要素C2、
A−21978C要素C3、A−21978C要素C4、A
−21978C要素C5およびA−21978C混合物から
なる群から選ばれる抗生物質を採取することを特
徴とする抗生物質の製造方法: A−21978C要素C0: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC10−アルカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C72H101N17O26を有し; b およその分子量1621を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.07%、水素5.95
%、窒素12.73%、酸素25.84%およびナトリウ
ム3.41%を有し; d 第5図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.71であり; h 比旋光度[α]2D5+11.9゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C要素C1: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、Rは8−メチルデカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C73H103N17O26を有し; b およその分子量1635を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.47%、水素5.93
%、窒素13.38%、酸素26.19%ナトリウム1.40
%を有し; d 第2図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.64であり; h 比旋光度[α]2D5+16.9゜(c、0.7、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm307)、 260nm(E1% 1cm62)、280nm(E1% 1cm39)、 290nm(E1% 1cm35)および360(E1% 1cm33)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.8およ
び7,4である; A−21978C要素C2: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、Rは10−メチルウンデカノイルを
表わす)。 を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素51.87%、水素6.05
%、窒素13.66%、酸素25.86%ナトリウム2.56
%を有し; d 第3図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.56であり; h 比旋光度[α]2D5+18.6゜(c、0.9、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm303)、 260nm(E1% 1cm62)、280nm(E1% 1cm41)、 290nm(E1% 1cm36)および360(E1% 1cm33)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.9およ
び7.6である; A−21978C要素C3: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、Rは10−メチルドデカノイルを表
わす。 を有し、かつ a およその分子式C75H107N17O26を有し; b およその分子量1663を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素54.18%、水素6.35
%、窒素13.34%、酸素25.06%ナトリウム1.07
%を有し; d 第4図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.47であり; h 比旋光速[α]2D5+20.9゜(c、0.4、H2O)を
示し; i 中性エタノール中で測定した紫外線吸収スペ
クトルの極大吸収が223nm(E1% 1cm300)、 260nm(E1% 1cm63)、280nm(E1% 1cm42)、 290nm(E1% 1cm38)および360(E1% 1cm32)であ
り; j 66%水性ジメチルホルムアミド中で滴定可能
な2個の基のおよそのpka値がそれぞれ5.74お
よび7.56である; A−21978C要素C4: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC12−アルカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.73%、水素5.99
%、窒素14.07%、酸素25.81%ナトリウム3.4%
を有し; d 第6図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶もし
くは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.63であり; h 比旋光度[α]2D5+14.8゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C要素C5: 下記の仮構造式 (式中、3MGはL−トレオ−3−メチルグル
タミン酸残基、RはC12−アルカノイルを表わ
す。) を有し、かつ a およその分子式C74H105N17O26を有し; b およその分子量1649を有し; (以下すべてナトリウム塩として) c およその元素構成、炭素52.76%、水素6.71
%、窒素13.97%、酸素25.60%ナトリウム1%
を有し; d 第7図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; e 加水分解によつて生成するアミノ酸として、
アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリ
ン、トレオニン、トリプトフアン、オルニチ
ン、キヌレニンおよび3−メチルグルタミン酸
を与え; f メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン
および水ならびに酸性(PHが約3.5より低い場
合を除く)および塩基性の溶液に可溶、アセト
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼ
ン、、酢酸エチルおよび炭化水素溶媒に僅溶も
しくは不溶であり; g 水:メタノール:アセトニトリル(45:15:
40)にピリジン0.2%と酢酸0.2%を加えた溶媒
を用いる逆相シリカゲルTLCでRf値がおよそ
0.53であり; h 比旋光度[α]2D5+17.9゜(c、0.7、H2O)を
示す; A−21978C混合物: 該A−21978C要素C0、A−21978C要素C1、A
−21978C要素C2、A−21978C要素C3、A−
21978C要素C4およびA−21978C要素C5でなる群
から選択される少なくとも一種を含有し、かつ a 第1図記載の赤外線吸収スペクトル(臭化カ
リウム錠)を示し; b 66%水性ジメチルホルムアミド中で電気滴定
により測定したpka値は5.62および7.16であ
り; c アセトニトリル:水(3:1)を展開溶媒と
したシリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値は約0.31であり;(a〜cはナトリウムと
して); d PH2〜9の溶液中で5℃および25℃おいて、
それぞれ少なくとも7日間安定であり;PH11で
は5℃および25℃において4時間で失活する。 6 A−21978生産菌がストレプトマイセス・ロ
ゼオスポラスNRRL−11379またはその変異株で
ある特許請求の範囲5に記範の方法。 7 炭水化物、窒素源および無機塩を含む培地中
で深部好気的発酵条件下に培養を行う特許請求の
範囲5または6に記載の方法。
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