JP2863934B2 - 抗生物質プラスバシン - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は式： （式中、ＸはＬ−HyProまたはＬ−Pro、Ｒは−CH3また
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす。） で表わされる化合物またはその塩、その製造方法ならび
にその産生菌に関する。
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす。） で表わされる化合物またはその塩、その製造方法ならび
にその産生菌に関する。
従来の技術 最近の抗生物質汎用に伴って、多剤耐性菌、特に、メ
チシリン耐性菌が臨床上問題となってきている。このメ
チシリン耐性菌は、メチシリンに対して耐性を示すだけ
ではなく、アミノグリコシド系抗生物質、テトラサイク
リン系抗生物質、セフエム系抗生物質、ペニシリン系抗
生物質、カルバペネム系抗生物質、マクロライド系抗生
物質など多くの抗生物質に対して耐性を示す。従って、
このメチシリン耐性菌に対してすぐれた抗菌作用を示す
化合物が待望されていた。
チシリン耐性菌が臨床上問題となってきている。このメ
チシリン耐性菌は、メチシリンに対して耐性を示すだけ
ではなく、アミノグリコシド系抗生物質、テトラサイク
リン系抗生物質、セフエム系抗生物質、ペニシリン系抗
生物質、カルバペネム系抗生物質、マクロライド系抗生
物質など多くの抗生物質に対して耐性を示す。従って、
このメチシリン耐性菌に対してすぐれた抗菌作用を示す
化合物が待望されていた。
本発明化合物のような、リポペプチド系構造をもつ抗
生物質としては、ダプトマイシン（特開昭55−92353）
が挙げられるが、構造的には異なる。
生物質としては、ダプトマイシン（特開昭55−92353）
が挙げられるが、構造的には異なる。
発明が解決しようとする課題 現在、臨床上メチシリン耐性菌による感染症が問題と
なってきており、これらに対して優れた抗菌作用を持つ
化合物が求められていた。本発明化合物は、このメチシ
リン耐性菌に、特にメチシリン耐性ブドウ球菌に対して
強い抗菌作用を有するので、医薬品の拡大に大きく貢献
できる。
なってきており、これらに対して優れた抗菌作用を持つ
化合物が求められていた。本発明化合物は、このメチシ
リン耐性菌に、特にメチシリン耐性ブドウ球菌に対して
強い抗菌作用を有するので、医薬品の拡大に大きく貢献
できる。
課題を解決するための手段 本発明者らは、シュードモナス属に属する菌株が式： （式中、ＸはＬ−HyProまたはＬ−Pro、Ｒは−CH3また
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす。） で示される、メチシリン耐性菌に対して強い抗菌活性を
有する化合物を産生することを見出した。
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす。） で示される、メチシリン耐性菌に対して強い抗菌活性を
有する化合物を産生することを見出した。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌は多くの抗菌物質に交
差耐性を示すことから、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
に確実に有効な抗菌物質を提供することは、極めて重要
なことである。本物質はこの目的に沿うものであり、有
用生は高い。
差耐性を示すことから、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
に確実に有効な抗菌物質を提供することは、極めて重要
なことである。本物質はこの目的に沿うものであり、有
用生は高い。
上記化合物において、式中、ＸがＬ−HyPro、ｎが1
0、Ｒが−CH3である化合物をプラスバシンA1;式中、Ｘ
がＬ−HyPro、ｎが９、Ｒが−CH（CH3）２である化合物
をプラスバシンA2;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎが10、Ｒが
−CH（CH3）２である化合物をプラスバシンA3;式中、Ｘ
がＬ−HyPro、ｎが12、Ｒが−CH3である化合物をプラス
バシンA4;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎが10、Ｒが−CH3で
ある化合物をプラスバシンB1;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎ
が９、Ｒが−CH（CH3）２である化合物をプラスバシンB
2;式中、ＸがＬ−Pro、ｎが10、Ｒが−CH（CH3）２であ
る化合物をプラスバシンB3;式中、ＸがＬ−Pro、ｎが1
2、Ｒが−CH3である化合物をプラスバシンB4と命名し
た。本発明はこれらの化合物だけでなく、その塩も包含
する。
0、Ｒが−CH3である化合物をプラスバシンA1;式中、Ｘ
がＬ−HyPro、ｎが９、Ｒが−CH（CH3）２である化合物
をプラスバシンA2;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎが10、Ｒが
−CH（CH3）２である化合物をプラスバシンA3;式中、Ｘ
がＬ−HyPro、ｎが12、Ｒが−CH3である化合物をプラス
バシンA4;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎが10、Ｒが−CH3で
ある化合物をプラスバシンB1;式中、ＸがＬ−HyPro、ｎ
が９、Ｒが−CH（CH3）２である化合物をプラスバシンB
2;式中、ＸがＬ−Pro、ｎが10、Ｒが−CH（CH3）２であ
る化合物をプラスバシンB3;式中、ＸがＬ−Pro、ｎが1
2、Ｒが−CH3である化合物をプラスバシンB4と命名し
た。本発明はこれらの化合物だけでなく、その塩も包含
する。
塩としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどの
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカ
リ土類金属または塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素
酸などの無機酸および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、
フマル酸などの有機酸との塩が挙げられる。
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカ
リ土類金属または塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素
酸などの無機酸および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、
フマル酸などの有機酸との塩が挙げられる。
なお、本明細書中で言うプラスバシンとは、主に上記
の８化合物のうちのいずれか１つを意味するが、場合に
より、全ての化合物を指す。
の８化合物のうちのいずれか１つを意味するが、場合に
より、全ての化合物を指す。
なお、上記で使用した略語について説明する。
Ｌ−HyPro:L−トランス−３−ヒドロキシプロリン Ｄ−HyAsp:D−トレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸 Ｌ−HyAsp:L−トレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸 aThr:アロ−トレオニン 以下に本発明の物理化学的性状を示す。
・物理化学的性質 性質：プラスバシンA1〜A4およびB1〜B4はお互いに極め
て類似の性状を示し、両性物質で、塩酸塩が無色の粉末
として得られる。
て類似の性状を示し、両性物質で、塩酸塩が無色の粉末
として得られる。
溶解性：各塩酸塩はメタノール、ジメチルスルホキサイ
ドには易溶、エタノールには僅かに溶解し、アセトン、
酢酸エチル、クロロホルムなどには不溶である。また、
純水には難溶であるが、アルカリ性の水には可溶であ
る。
ドには易溶、エタノールには僅かに溶解し、アセトン、
酢酸エチル、クロロホルムなどには不溶である。また、
純水には難溶であるが、アルカリ性の水には可溶であ
る。
HPLC:プラスバシンの各成分はTLC（薄層クロマトグラフ
イー）では分離せず、HPLC（高速液体クロマトグラフイ
ー）によって分離される。HPLCの条件および溶出容量を
表１に示す。
イー）では分離せず、HPLC（高速液体クロマトグラフイ
ー）によって分離される。HPLCの条件および溶出容量を
表１に示す。
HPLCの分析条件 クロマトグラム１ カラム：ウルトロン7CN 4.6×250mm 移動層：アセトニトリル−50mM硫酸ナトリウムを含む50
mMリン酸緩衝液、pH2.2（25:75） 流速:1.575ml/分 検出:UV 220nm クロマトグラム２ かラム：ヌクレオシル5C18 4.6×150mm 移動層：アセトニトリル−50mM硫酸ナトリウムを含む50
mMリン酸緩衝液、pH7.5（34:66） 流速:1.575ml/分 検出:UV 220nm 呈色反応 ニンヒドリン反応：陰性 坂口反応：陽性 元素分析 プラスバシンA2の分子式はナトリウム塩の元素分析値
および塩酸塩についての高分解能質量分析により、C49H
81N11C20と決定された。元素分析の計算値はC49H80O20N
a・H2Oとしてのものである。
mMリン酸緩衝液、pH2.2（25:75） 流速:1.575ml/分 検出:UV 220nm クロマトグラム２ かラム：ヌクレオシル5C18 4.6×150mm 移動層：アセトニトリル−50mM硫酸ナトリウムを含む50
mMリン酸緩衝液、pH7.5（34:66） 流速:1.575ml/分 検出:UV 220nm 呈色反応 ニンヒドリン反応：陰性 坂口反応：陽性 元素分析 プラスバシンA2の分子式はナトリウム塩の元素分析値
および塩酸塩についての高分解能質量分析により、C49H
81N11C20と決定された。元素分析の計算値はC49H80O20N
a・H2Oとしてのものである。
分析値（％）:C,49.54;H,7.09;N,12.76;Na,1.91 計算値（％）:C,49.70;H,6.98;N,13.01;Na,1.94 質量分析:m/z 1144.5735（MH+） プラスバシンA2以外の成分については、高分解能質量
分析の分析値から以下のように決定された。
分析の分析値から以下のように決定された。
プラスバシンA1 分子式:C48H79N11O20 質量分析:m/z 1130.5569（MH+） プラスバシンB1 分子式:C48H79N11O19 質量分析:m/z 1114.5614（MH+） プラスバシンB2 分子式:C49H81N11O19 質量分析:m/z 1128.5796（MH+） プラスバシンA3 分子式:C50H83O20 質量分析:m/z 1158.5883（MH+） プラスバシンB3 分子式:C50H83N11O19 質量分析:m/z 1142.5943（MH+） プラスバシンA4 分子式:C50H83N11O20 質量分析:m/z 1158.5893（MH+） プラスバシンB4 分子式:C50H83N11O19 質量分析:m/z 1142.5934（MH+） プラスバシンA2以外の元素分析を行なっていないが、
これは高分解能質量分析による値から分子式が決定で
き、元素分析を行なう必要がない。
これは高分解能質量分析による値から分子式が決定で
き、元素分析を行なう必要がない。
構成アミノ酸および構成脂肪酸： 各成分を定沸点塩酸、110℃、20時間、加水分解し、
アミノ酸自動分析機で分析すると、表２に示すアミノ酸
が検出された。また、定沸点塩酸は110℃、４時間の水
解物より、脂肪酸をエーテルで抽出する。トリメチルシ
リルジアゾメタンでメチルエステルとしてガスクロマト
グラフイーによる分析を行い、標品との比較および質量
分析により表２に示される脂肪酸が見出された。
アミノ酸自動分析機で分析すると、表２に示すアミノ酸
が検出された。また、定沸点塩酸は110℃、４時間の水
解物より、脂肪酸をエーテルで抽出する。トリメチルシ
リルジアゾメタンでメチルエステルとしてガスクロマト
グラフイーによる分析を行い、標品との比較および質量
分析により表２に示される脂肪酸が見出された。
紫外線吸収スペクトル：末端吸収 赤外線吸収スペクトル：赤外線吸収スペクトルにおい
て、それぞれの化合物は類似の吸収を示し、代表とし
て、プラスバシンA2は塩酸塩およびB2塩酸塩の赤外線吸
収スペクトルを第１図に示す。
て、それぞれの化合物は類似の吸収を示し、代表とし
て、プラスバシンA2は塩酸塩およびB2塩酸塩の赤外線吸
収スペクトルを第１図に示す。
以上の物理化学的性状および諸種の化学的検討によ
り、本発明化合物プラスバシンは以下の構造式を有する
ものと推定される。
り、本発明化合物プラスバシンは以下の構造式を有する
ものと推定される。
（式中、ＸがＬ−HyProまたはＬ−Pro、Ｒが−CH3また
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす）。
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす）。
以上のように、プラスバシンは新規な構造からなるア
シルペプチドである。
シルペプチドである。
本発明のプラスバシンを産生する菌株の菌学的性状は
次に示す通りである。
次に示す通りである。
（１）形態学的性状 28℃、24時間、Heart infusion agar（Difco）上に生
育した若い菌体について、走査電子顕微鏡で調べた。そ
の経過、本菌は、やや細長い桿菌で、大きさは２〜３
（μｍ）×0.5（μｍ）である。菌体の先端は円形であ
り、ウインナーソーセージ様である。大部分の菌体に
は、鞭毛は着生していないが、ごく少数の菌体について
は細長いデリケートな１本以上の極鞭毛が存在し、この
ため、後述する様に、液体培地中で培養した菌体には、
ごく弱い運動性が認められた。
育した若い菌体について、走査電子顕微鏡で調べた。そ
の経過、本菌は、やや細長い桿菌で、大きさは２〜３
（μｍ）×0.5（μｍ）である。菌体の先端は円形であ
り、ウインナーソーセージ様である。大部分の菌体に
は、鞭毛は着生していないが、ごく少数の菌体について
は細長いデリケートな１本以上の極鞭毛が存在し、この
ため、後述する様に、液体培地中で培養した菌体には、
ごく弱い運動性が認められた。
（２）グラム染色 グラム陰性菌である。グラム染色は、肉汁寒天斜面培
地上で28℃、24時間培養した若い菌体について行なっ
た。尚、芽胞形成能は認められなかった。
地上で28℃、24時間培養した若い菌体について行なっ
た。尚、芽胞形成能は認められなかった。
（３）培養所見 肉汁液体培養：生育は余り良くない。一様に混濁す
る。菌膜の形成は見られなかった。ガスの発生はない。
可溶性色素の生成も見られなかった。菌体には、ごく弱
い運動性が認められた。
る。菌膜の形成は見られなかった。ガスの発生はない。
可溶性色素の生成も見られなかった。菌体には、ごく弱
い運動性が認められた。
肉汁寒天穿刺培養：穿刺線に沿って、糸状のごく弱
い生育が見られた。ガスの発生なし。可溶性色素の生成
なし。好気性である。表面の生育は、褐色を帯びた灰乳
色でにぶい光沢がある。
い生育が見られた。ガスの発生なし。可溶性色素の生成
なし。好気性である。表面の生育は、褐色を帯びた灰乳
色でにぶい光沢がある。
肉軸寒天斜面培養：生育は旺盛で糸状の生育を示
す。周縁は大部分が全縁だが、一部で波状であった。隆
起は隆起状ないし凸円状である。ガスの発生は見られな
かった。褐色の可溶性色素を作り、寒天斜面中に放出し
た。菌苔は褐色がかったクリーム色で光沢があり、湿潤
し、不透明である。
す。周縁は大部分が全縁だが、一部で波状であった。隆
起は隆起状ないし凸円状である。ガスの発生は見られな
かった。褐色の可溶性色素を作り、寒天斜面中に放出し
た。菌苔は褐色がかったクリーム色で光沢があり、湿潤
し、不透明である。
肉汁寒天平板培養：コロニーは円形、不透明、周縁
は全縁である。隆起は凸円状である。ガスの発生はない
が、褐色の可溶性色素を生成して培地中に放出する。菌
苔の色は、褐色を帯びたクリーム色で光沢があり、湿潤
している。
は全縁である。隆起は凸円状である。ガスの発生はない
が、褐色の可溶性色素を生成して培地中に放出する。菌
苔の色は、褐色を帯びたクリーム色で光沢があり、湿潤
している。
リトマスミルク：酸を生成する。ヘプトン化は強
い。表面に灰赤紫色のやや厚い菌膜と、表面の管壁に灰
色のリングとを作る。上層は、赤紫色半透明で、下層は
赤橙色半透明である。橙黄色の沈殿を少量生成する。ガ
スの発生は見られなかった。
い。表面に灰赤紫色のやや厚い菌膜と、表面の管壁に灰
色のリングとを作る。上層は、赤紫色半透明で、下層は
赤橙色半透明である。橙黄色の沈殿を少量生成する。ガ
スの発生は見られなかった。
マッコンキー寒天平板培地：生育は可能であり、良
好な生育を示す。暗褐色の可溶性色素を培地中に放出す
る。
好な生育を示す。暗褐色の可溶性色素を培地中に放出す
る。
0.2％（w/v）セトリミド含有トリプトン、ソイトン
寒天平板上での生育：生育は全く見られない。セトリミ
ド（セチルトリメチルアンモニウム・プロマイド）によ
り生育を阻止される。
寒天平板上での生育：生育は全く見られない。セトリミ
ド（セチルトリメチルアンモニウム・プロマイド）によ
り生育を阻止される。
6.5％（w/v）塩化ナトリウム含有トリプトン、ソイ
トン寒天平板上での生育：生育は全く見られなかった。
6.5％（w/v）濃度の塩化ナトリウムにより生育を阻止さ
れた。
トン寒天平板上での生育：生育は全く見られなかった。
6.5％（w/v）濃度の塩化ナトリウムにより生育を阻止さ
れた。
１％（w/v）TTC含有トリプトン、ソイトン寒天平板
上での生育：生育は全く認められなかった。TTC（トリ
フエニルテトラソリウム・クロライド）により生育を阻
止された。
上での生育：生育は全く認められなかった。TTC（トリ
フエニルテトラソリウム・クロライド）により生育を阻
止された。
（４）生理学的、生化学的諸性状 1. 菌体内におけるPHBの蓄積:PHB（Poly−β−hydroxy
butyrate）の蓄積は認められなかった。
butyrate）の蓄積は認められなかった。
2. カタラーゼ・テスト：弱陽性 3. オコシダーゼ・テスト：強陽性 4. Ｏ−Ｆ・テスト:oxidative（Ｏ型）。グルコースを
酸化型に資化する。
酸化型に資化する。
5. デオキシリボヌクレアーゼ・テスト：陰性 6. ウレアーゼ・テスト：陰性 7. オルニチン・デカルボキシラーゼ・テスト：陰性 8. リジン・デカルボキシラーゼ・テスト：陰性 9. アルギニン・ヂヒドロラーゼ・テスト：陰性 10. アシルアミダーゼ・テスト：陰性 11. ゼラチンの液化能：陽性、肉汁ゼラチン穿刺培養
を室温（22〜25℃）で行なった。
を室温（22〜25℃）で行なった。
12. 澱粉の加水分解能：陰性 13. リパーゼ・テスト（Tween80の加水分解能）：陽性 14. クエン酸の利用能：陽性（シモンズ培地によりテ
スト） 15. 硝酸塩の還元能：陰性 16. 脱窒反応：陰性 17. H2Sの生成：陰性 18. インドールの生成：陰性 19. 螢光性色素の生成：陰性 20. VP・テスト：陰性 21. MR・テスト：陰性 22. エスクリンの加水分解能：陽性 23. ONPG・テスト：陰性（β−ガラクトシダーゼは存
在しない） 24. フエニルアラニンの脱アミノ・テスト：陰性 25. Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、マルトー
ス、トレハロースから酸を生成する。しかし、ガスは発
生しない。Ｌ−アラビノース、ラクトース、Ｄ−マンニ
ット、シュクロース、Ｄ−キシロースからは酸およびガ
スを生成しない。
スト） 15. 硝酸塩の還元能：陰性 16. 脱窒反応：陰性 17. H2Sの生成：陰性 18. インドールの生成：陰性 19. 螢光性色素の生成：陰性 20. VP・テスト：陰性 21. MR・テスト：陰性 22. エスクリンの加水分解能：陽性 23. ONPG・テスト：陰性（β−ガラクトシダーゼは存
在しない） 24. フエニルアラニンの脱アミノ・テスト：陰性 25. Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、マルトー
ス、トレハロースから酸を生成する。しかし、ガスは発
生しない。Ｌ−アラビノース、ラクトース、Ｄ−マンニ
ット、シュクロース、Ｄ−キシロースからは酸およびガ
スを生成しない。
26. Ｇ＋Ｃモル％:69.4％（DNAのＧ＋Ｃモル％） 以上の諸性状により、本プラスバシン産生菌は次の様
に判断される菌株である。即ち、本プラスバシン産生菌
はグラム陰性の好気性桿菌で、沖縄県下にて採集した一
土壌試料から分離された。本菌はカタラーゼ陽性であ
り、芽胞形成能は認められず、オキシダーゼ陽性である
点からPseudomonadaceaeあるいはFlavobacteriumに帰属
されるが、FlavobacteriumについてはBergey′s Manual
of Systematic Bacteriology １（1984）の記載に従え
ば、DNAのＧ＋Ｃモル％が31〜42％（Tm法）とあり、本
菌のそれが69.4％（HPLC法）と桁外れに高いことを考え
ると、Flavobacteriumに帰属させるのは妥当ではない。
それに、本菌は弱いながらも運動性を有し、ごく少数で
はあるが、一部の菌体に鞭毛が認められた。それゆえ、
本菌はPseudomanadaceaeに帰属させるのが妥当である。
に判断される菌株である。即ち、本プラスバシン産生菌
はグラム陰性の好気性桿菌で、沖縄県下にて採集した一
土壌試料から分離された。本菌はカタラーゼ陽性であ
り、芽胞形成能は認められず、オキシダーゼ陽性である
点からPseudomonadaceaeあるいはFlavobacteriumに帰属
されるが、FlavobacteriumについてはBergey′s Manual
of Systematic Bacteriology １（1984）の記載に従え
ば、DNAのＧ＋Ｃモル％が31〜42％（Tm法）とあり、本
菌のそれが69.4％（HPLC法）と桁外れに高いことを考え
ると、Flavobacteriumに帰属させるのは妥当ではない。
それに、本菌は弱いながらも運動性を有し、ごく少数で
はあるが、一部の菌体に鞭毛が認められた。それゆえ、
本菌はPseudomanadaceaeに帰属させるのが妥当である。
次に、Pseudomonadaceaeの中でも、本菌が帰属される
と考えられる属としては、PseudomonasまたはXanthomon
asがある。このうち、Xanthomonasは、一本の極鞭毛に
より運動し、オキシダーゼテストが陰性、もしくは弱陽
性を示すと上記のBergey′s Manual of Systematic Bac
teriology １（1984）に記載があり、また、菌体の大き
さも0.7〜1.8（μｍ）×0.4〜0.7（μｍ）と短桿菌であ
る点が異なっている。XanthomonasのDNAのＧ＋Ｃモル％
は63〜71％（Tm、Bd法）であり、本菌のそれは69.4％で
あるので、DNAのＧ＋Ｃモル％について見れば、本菌はX
anthomonasに近いといえる。しかし、前述の菌体の大き
さ、オキシダーゼ・テストの強陽性、運動性などについ
て考えると、Xanthomonasに帰属させるものも妥当では
ない。残ったPseudomonasについて考えると、本菌は前
記のBergey′s Manual of Systematic Bacteriology １
（1984）に記載のある種に該当するものがない。敢えて
近似のものを挙げれバ、Pseudomonas paucimobilisがあ
るが、生化学的諸性状において明らかに異なっている。
と考えられる属としては、PseudomonasまたはXanthomon
asがある。このうち、Xanthomonasは、一本の極鞭毛に
より運動し、オキシダーゼテストが陰性、もしくは弱陽
性を示すと上記のBergey′s Manual of Systematic Bac
teriology １（1984）に記載があり、また、菌体の大き
さも0.7〜1.8（μｍ）×0.4〜0.7（μｍ）と短桿菌であ
る点が異なっている。XanthomonasのDNAのＧ＋Ｃモル％
は63〜71％（Tm、Bd法）であり、本菌のそれは69.4％で
あるので、DNAのＧ＋Ｃモル％について見れば、本菌はX
anthomonasに近いといえる。しかし、前述の菌体の大き
さ、オキシダーゼ・テストの強陽性、運動性などについ
て考えると、Xanthomonasに帰属させるものも妥当では
ない。残ったPseudomonasについて考えると、本菌は前
記のBergey′s Manual of Systematic Bacteriology １
（1984）に記載のある種に該当するものがない。敢えて
近似のものを挙げれバ、Pseudomonas paucimobilisがあ
るが、生化学的諸性状において明らかに異なっている。
一方、DNAのＧ＋Ｃモル％について見ると、58〜70％
（Bd法）とあり、本菌のそれが69.4％と高い点を見て
も、本菌をPseudomonasに帰属させるのが良いと思われ
る。
（Bd法）とあり、本菌のそれが69.4％と高い点を見て
も、本菌をPseudomonasに帰属させるのが良いと思われ
る。
本菌はPseudomonasの新種であるかも知れないが、一
方Pseudomonas sp.PB−6250と称することにした。本菌
株は、平成１年６月27日から茨城県つくば市東１丁目１
番３号の微生物工業技術研究所にPseudomonas sp.PB−6
250（微工研菌寄第10794号）として寄託されている。
方Pseudomonas sp.PB−6250と称することにした。本菌
株は、平成１年６月27日から茨城県つくば市東１丁目１
番３号の微生物工業技術研究所にPseudomonas sp.PB−6
250（微工研菌寄第10794号）として寄託されている。
なお、本明細書においては、上記Pseudomonas sp.PB
−6250株ならびにその天然および人工変異株は勿論のこ
と、シュードモナス属に属し、プラスバシンA1〜A4およ
びB1〜B4のうち少なくとも一種の化合物を産生する菌株
はすべて使用でき本発明の範囲内とする。
−6250株ならびにその天然および人工変異株は勿論のこ
と、シュードモナス属に属し、プラスバシンA1〜A4およ
びB1〜B4のうち少なくとも一種の化合物を産生する菌株
はすべて使用でき本発明の範囲内とする。
プラスバシンの生産はプラスバシン生産株を栄養培地
に好気的条件下で培養し、培養終了、培養物からプラス
バシンを分離することにより行なう。
に好気的条件下で培養し、培養終了、培養物からプラス
バシンを分離することにより行なう。
以下にプラスバシンの一般的製造方法を記載する。
培地組成、培地条件などは抗生物質の節酸に一般に用
いられているものを用いるとよい。培地は原則として、
炭素源、窒素源、無機塩などを含む。必要に応じて、ビ
タミン類、先駆物質などを加えてもよい。炭素源として
は、例えば、グルコース、澱粉、デキストリン、グリセ
リン、糖蜜、有機酸などが単独でまたは混合物として用
いられる。窒素源としては、例えば、大豆粉、コーンス
チープリカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉、ペプト
ン、小麦胚芽、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムな
どが単独または、混合物として用いられる。無機塩とし
ては、例えば、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、塩化マンガン、
硫酸亜鉛、塩化コバルト、各種リン酸塩などがあげら
れ、必要に応じて培地に添加する。
いられているものを用いるとよい。培地は原則として、
炭素源、窒素源、無機塩などを含む。必要に応じて、ビ
タミン類、先駆物質などを加えてもよい。炭素源として
は、例えば、グルコース、澱粉、デキストリン、グリセ
リン、糖蜜、有機酸などが単独でまたは混合物として用
いられる。窒素源としては、例えば、大豆粉、コーンス
チープリカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉、ペプト
ン、小麦胚芽、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムな
どが単独または、混合物として用いられる。無機塩とし
ては、例えば、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、塩化マンガン、
硫酸亜鉛、塩化コバルト、各種リン酸塩などがあげら
れ、必要に応じて培地に添加する。
培養は一般に抗生物質の製造に用いられる方法に準じ
て行なえばよく、好ましくは液体培養が、大量生産を行
なう場合は、深部通気培養がよい。培地のpHが変動しう
る場合には、培地に炭酸カルシウムなどの緩衝剤を加え
てもよい。培養は約20〜40℃で行なうとよく、特に25〜
32℃が好ましい。培養時間は発酵の規模に大きく左右さ
れるが、約１日〜７日が大量生産を行なう場合に要する
培養時間である。培養中に激しい発泡が起こる場合に
は、培養前または培養中に例えば、植物油、ラード、ポ
リプロピレグリコールなどの消泡剤を適宜添加するとよ
い。
て行なえばよく、好ましくは液体培養が、大量生産を行
なう場合は、深部通気培養がよい。培地のpHが変動しう
る場合には、培地に炭酸カルシウムなどの緩衝剤を加え
てもよい。培養は約20〜40℃で行なうとよく、特に25〜
32℃が好ましい。培養時間は発酵の規模に大きく左右さ
れるが、約１日〜７日が大量生産を行なう場合に要する
培養時間である。培養中に激しい発泡が起こる場合に
は、培養前または培養中に例えば、植物油、ラード、ポ
リプロピレグリコールなどの消泡剤を適宜添加するとよ
い。
培養終了後、培養物からプラスバシンを分離採取する
には、通常の発酵生産物を分離採取する方法を適宜用い
る。例えば濾過、遠心分離、各種イオン交換樹脂やその
他の活性吸着剤による吸脱着やクロマトグラフイー、各
種有機溶媒による抽出などを適当に組み合わせるとよ
い。
には、通常の発酵生産物を分離採取する方法を適宜用い
る。例えば濾過、遠心分離、各種イオン交換樹脂やその
他の活性吸着剤による吸脱着やクロマトグラフイー、各
種有機溶媒による抽出などを適当に組み合わせるとよ
い。
プラスバシンは分離操作のため、また医薬、動物薬と
して使用する便宜上、塩とするのが望ましいことがあ
る。プラスバシンと塩を形成しうる塩としてはリチウ
ム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属、マグネ
シウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属または塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸およ
び酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、
リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸などの有機
酸が挙げられる。
して使用する便宜上、塩とするのが望ましいことがあ
る。プラスバシンと塩を形成しうる塩としてはリチウ
ム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属、マグネ
シウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属または塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸およ
び酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、
リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸などの有機
酸が挙げられる。
プラスバシンおよびその塩は抗菌剤の活性成分として
経口的にまたは非経口的にヒトまたは動物に投与でき
る。汎用される賦形剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、界
面活性剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、粉剤として
経口投与することができ、注射剤、塗布剤、坐剤として
非経口的に投与することもできる。その投与量は治療目
的、患者の年齢、症状などによって異なるが、静脈注射
する場合には成人に対して１日おおよそ0.01〜10gであ
る。
経口的にまたは非経口的にヒトまたは動物に投与でき
る。汎用される賦形剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、界
面活性剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、粉剤として
経口投与することができ、注射剤、塗布剤、坐剤として
非経口的に投与することもできる。その投与量は治療目
的、患者の年齢、症状などによって異なるが、静脈注射
する場合には成人に対して１日おおよそ0.01〜10gであ
る。
以下に実施例によって本発明を詳述するが、本発明を
何ら限定するものではない。
何ら限定するものではない。
実施例１ （ａ）発酵生産行程： グルコース10g、酵母エキス5g、水道水1000ml（pH無
調製）よりなる培地１を含む２容エルレンマイヤー
フラスコにシュードモナス種（Pseudomonas sp.）PB−6
250（微工研菌寄第10794号）の培養スラントの菌体を無
菌的に懸濁させる。これを毎分250回転で、28℃、18時
間振盪培養を行なう。この培養物７を、コーンスター
チ10g、ポテトスターチ10g、CA−１（動物飼料）20g、
水道水1000ml（pH無調製）からなる培地200を含む500
タンクに接種し、通気量200／分で、毎分250回転、
28℃、72時間培養する。
調製）よりなる培地１を含む２容エルレンマイヤー
フラスコにシュードモナス種（Pseudomonas sp.）PB−6
250（微工研菌寄第10794号）の培養スラントの菌体を無
菌的に懸濁させる。これを毎分250回転で、28℃、18時
間振盪培養を行なう。この培養物７を、コーンスター
チ10g、ポテトスターチ10g、CA−１（動物飼料）20g、
水道水1000ml（pH無調製）からなる培地200を含む500
タンクに接種し、通気量200／分で、毎分250回転、
28℃、72時間培養する。
（ｂ）抽出、精製工程 （１） 上記の培養液約200に食塩25kgを加え、希塩
酸でpH3.0に調製し、シャープレス遠心機で遠心分離す
る。菌体部分を70％アセトン54で２回抽出し、抽出液
を減圧下で濃縮し、大部分のアセトンを留去する。残っ
た水性溶液（15）に水10を加え、希水酸化ナトリウ
ムでpH8.0に調製し、ダイヤオンHP−20（三菱化成社
製）のカラム（10）に通過せしめ、抗生物質を吸着さ
せる。カラムを水洗後、30％アセトンから100％アセト
ンまでの濃度勾配溶出法により溶出する。活性のある溶
出分画を集め（10）、減圧下、大部分のアセトンを留
去した後、pH2.5（希塩酸により調製）でブタノール５
で抽出する。ブタノール抽出液を減圧下で濃縮し、ア
セトンを加えることにより、抗生物質を含む粗粉末23.9
gを得た。
酸でpH3.0に調製し、シャープレス遠心機で遠心分離す
る。菌体部分を70％アセトン54で２回抽出し、抽出液
を減圧下で濃縮し、大部分のアセトンを留去する。残っ
た水性溶液（15）に水10を加え、希水酸化ナトリウ
ムでpH8.0に調製し、ダイヤオンHP−20（三菱化成社
製）のカラム（10）に通過せしめ、抗生物質を吸着さ
せる。カラムを水洗後、30％アセトンから100％アセト
ンまでの濃度勾配溶出法により溶出する。活性のある溶
出分画を集め（10）、減圧下、大部分のアセトンを留
去した後、pH2.5（希塩酸により調製）でブタノール５
で抽出する。ブタノール抽出液を減圧下で濃縮し、ア
セトンを加えることにより、抗生物質を含む粗粉末23.9
gを得た。
（２） クロロホルム−エタノール−10％酢酸（4:7:
2）溶媒で充填したシルカゲルカラム（メルク社製、70
−230メッシュ、1000g）に、上記の粗粉末（23g）を上
記溶媒で溶解した溶液を載せ、同溶媒で展開溶出する。
活性のある溶出分画を集め、減圧下、水およびブタノー
ルを加えながら濃縮する。濃縮液より抗生物質をpH2.0
でブタノールで抽出し、この抽出液を水洗し、減圧下で
濃縮し、アセトンを加えることにより、抗生物質の粗粉
末6.34gを得た。
2）溶媒で充填したシルカゲルカラム（メルク社製、70
−230メッシュ、1000g）に、上記の粗粉末（23g）を上
記溶媒で溶解した溶液を載せ、同溶媒で展開溶出する。
活性のある溶出分画を集め、減圧下、水およびブタノー
ルを加えながら濃縮する。濃縮液より抗生物質をpH2.0
でブタノールで抽出し、この抽出液を水洗し、減圧下で
濃縮し、アセトンを加えることにより、抗生物質の粗粉
末6.34gを得た。
（３） 上記粗粉末を、下記の条件による高速液体クロ
マトグラフイーに付し、精製分画を得た。
マトグラフイーに付し、精製分画を得た。
カラム:YMC AP−324 S15/30 300A ODS（山村化学社製） 移動層：アセトニトリル−50mM硫酸ナトリウムを含む50
mMリン酸緩衝液、pH7.5（36:64） 流速:100ml/分 紫外線吸収検出機により220nmで検出。試料はpH8.0の水
に溶解し、１回につき500mgを注入した。
mMリン酸緩衝液、pH7.5（36:64） 流速:100ml/分 紫外線吸収検出機により220nmで検出。試料はpH8.0の水
に溶解し、１回につき500mgを注入した。
上記のクロマトグラフイーにより、最初に成分A1およ
びB1を含む分画が、次に、成分A2およびB2を含む分画
が、最後に成分A3、A4、B3およびB4を含む分画が溶出さ
れる。各々の分画を分取して集め、減圧下で濃縮後、pH
2.5でブタノールで抽出する。この抽出液を0.1N塩酸、
次いで水を洗浄する。更に、減圧下濃縮し、アセトンを
加えることにより、A1およびB1塩酸塩混合物150mg、A2
およびB2塩酸塩混合物2.14gおよびA3、A4、B3およびB4
を塩酸塩混合物1.0gが得られた。
びB1を含む分画が、次に、成分A2およびB2を含む分画
が、最後に成分A3、A4、B3およびB4を含む分画が溶出さ
れる。各々の分画を分取して集め、減圧下で濃縮後、pH
2.5でブタノールで抽出する。この抽出液を0.1N塩酸、
次いで水を洗浄する。更に、減圧下濃縮し、アセトンを
加えることにより、A1およびB1塩酸塩混合物150mg、A2
およびB2塩酸塩混合物2.14gおよびA3、A4、B3およびB4
を塩酸塩混合物1.0gが得られた。
（４） A1〜A4およびB1〜B4各成分は、上記の各々の混
合物から、下記の条件による高速液体クロマトグラフイ
ーを再び行なって分離した。
合物から、下記の条件による高速液体クロマトグラフイ
ーを再び行なって分離した。
カラム：ウルトロン7CN 20×250mm（信和化工社製） 移動層：アセトニトリル−50mM硫酸ナトリウムを含む50
mM流０リン酸緩衝液、pH2.2 （A1およびB1の分離の場合、26:74;A2およびB2、A3、
B3、A4およびB4の場合、28:72） 流速:11.25ml/分 紫外線吸収検出機により220nmで検出。試料は50％メタ
ノールに溶解し、１回につき5mgを注入した。
mM流０リン酸緩衝液、pH2.2 （A1およびB1の分離の場合、26:74;A2およびB2、A3、
B3、A4およびB4の場合、28:72） 流速:11.25ml/分 紫外線吸収検出機により220nmで検出。試料は50％メタ
ノールに溶解し、１回につき5mgを注入した。
各成分の分画を分取し、減圧下、濃縮し、pH2.5でブ
タノールで抽出し、その抽出液を0.1N塩酸、次いで、水
で洗浄後、更に減圧下濃縮し、アセトンを加えることに
より、各成分の塩酸塩を得た。
タノールで抽出し、その抽出液を0.1N塩酸、次いで、水
で洗浄後、更に減圧下濃縮し、アセトンを加えることに
より、各成分の塩酸塩を得た。
A1およびB1の混合物77mgからA1塩酸塩23mgおよびB1塩
酸塩6mgが得られた。
酸塩6mgが得られた。
A2およびB2の混合物100mgからA2塩酸塩68mgおよびB2
塩酸塩4mgが得られた。
塩酸塩4mgが得られた。
A3、A4、B3およびB4の混合物150mgからA3塩酸塩52m
g、A4塩酸塩10mg、B3塩酸塩5mgおよびB4塩酸塩2mgが得
られた。
g、A4塩酸塩10mg、B3塩酸塩5mgおよびB4塩酸塩2mgが得
られた。
ヘ．発明の効果 プラスバシンA1〜A4およびB1〜B4のinvitroでの抗菌
力を日本化学療法学会所定の方法に準じ、以下の条件下
で測定した。
力を日本化学療法学会所定の方法に準じ、以下の条件下
で測定した。
菌体懸濁液の調製 斜面培地上の被検菌株１白金耳（106CFU/ml）を成育
培地（感受性ディスク用寒天培地、ニッスイ（株））1m
lに接種し、37℃で18〜20時間培養する。培養物の100倍
希釈物を接種用菌体懸濁液として使用する。
培地（感受性ディスク用寒天培地、ニッスイ（株））1m
lに接種し、37℃で18〜20時間培養する。培養物の100倍
希釈物を接種用菌体懸濁液として使用する。
サンプル溶液 サンプルを９−10mg正確に秤量し、蒸留水に2mg/mlと
なるように溶解する。
なるように溶解する。
寒天平板 サンプル溶液を滅菌水で段階倍数希釈する（2000〜0.
25μg/ml）。希釈サンプル溶液それぞれの0.5mlを減菌
プラスチックペトリ皿（直径9cm）に移し、そこへ9.5ml
の寒天培地（感受性試験培地、栄研化学（株））を注
ぎ、緩やかに撹拌した後、凝固させる。
25μg/ml）。希釈サンプル溶液それぞれの0.5mlを減菌
プラスチックペトリ皿（直径9cm）に移し、そこへ9.5ml
の寒天培地（感受性試験培地、栄研化学（株））を注
ぎ、緩やかに撹拌した後、凝固させる。
MIC値の測定接種用懸濁液１白金耳（0.5−１μｌ）
を上記方法で調整した様々な濃度のサンプルを含む寒天
平板の表面に移す。37℃で18−20時間培養した後、寒天
表面での菌の成育を観察する。菌の成育が完全に阻止さ
れたと観察される最低濃度をMICとしμg/mlで表わす。
を上記方法で調整した様々な濃度のサンプルを含む寒天
平板の表面に移す。37℃で18−20時間培養した後、寒天
表面での菌の成育を観察する。菌の成育が完全に阻止さ
れたと観察される最低濃度をMICとしμg/mlで表わす。
結果は表３に示す。
第１図はプラスバシンA2およびB2の塩酸塩の赤外線吸収
スペクトルを示す。
スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:38） Ｃ０７Ｋ 105:00 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 7/06 C12P 21/00 - 21/06 C12N 1/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式： （式中、ＸはＬ−HyProまたはＬ−Pro、Ｒは−CH3また
は−CH（CH3）２、ｎは９〜12の整数を表わす。） で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】請求項１記載のｎが９、10または12である
請求項１記載の化合物またはその塩。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を産生するシュウド
モナス属に属する菌株を培地に培養し、該培養培地から
請求項１記載の化合物またはその塩を採取することを特
徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造方
法。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を産生するシュウド
モナスsp.PB−6250（FERM BP−2938）。
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| JP1262634A JP2863934B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-10-06 | 抗生物質プラスバシン |
| CA002019463A CA2019463C (en) | 1989-07-24 | 1990-06-20 | Antibiotics plusbacin |
| US07/545,565 US5171836A (en) | 1989-07-24 | 1990-06-29 | Antibiotics plusbacin |
| DE69013809T DE69013809T2 (de) | 1989-07-24 | 1990-07-20 | Antibiotikum. |
| ES90113940T ES2066054T3 (es) | 1989-07-24 | 1990-07-20 | Nuevo antibiotico. |
| EP90113940A EP0413967B1 (en) | 1989-07-24 | 1990-07-20 | Novel antibiotic |
| DK90113940.2T DK0413967T3 (da) | 1989-07-24 | 1990-07-20 | Antibiotikum |
| AT90113940T ATE113608T1 (de) | 1989-07-24 | 1990-07-20 | Antibiotikum. |
| AU59726/90A AU631666B2 (en) | 1989-07-24 | 1990-07-23 | Antibiotics plusbacin |
| KR1019900011264A KR960007618B1 (ko) | 1989-07-24 | 1990-07-24 | 항생물질 플러스박신 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-192317 | 1989-07-24 | ||
| JP19231789 | 1989-07-24 | ||
| JP21823889 | 1989-08-24 | ||
| JP1-218238 | 1989-08-24 | ||
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| CA (1) | CA2019463C (ja) |
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| DK (1) | DK0413967T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6103231A (en) * | 1992-08-25 | 2000-08-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibiotic stalobacins |
| AU669187B2 (en) * | 1992-08-25 | 1996-05-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibiotic stalobacins |
| US7442683B2 (en) * | 2001-02-19 | 2008-10-28 | Takara Bio Inc. | Cyclic peptide |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208403A (en) * | 1978-10-16 | 1980-06-17 | Eli Lilly And Company | A-21978 Antibiotics and process for their production |
| US4370266A (en) * | 1980-04-07 | 1983-01-25 | Sankyo Company, Limited | Mycoplanecin derivatives and their preparation |
| US4533631A (en) * | 1982-01-15 | 1985-08-06 | Bristol-Myers Company | Fermentation process for preparation of antibiotic Bu-2517 |
| US4409210A (en) * | 1982-01-15 | 1983-10-11 | Bristol-Myers Company | Antibiotic compound |
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