EA010294B1 - Композиции на основе производных липопептидных антибиотиков и способы их применения - Google Patents
Композиции на основе производных липопептидных антибиотиков и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA010294B1 EA010294B1 EA200600280A EA200600280A EA010294B1 EA 010294 B1 EA010294 B1 EA 010294B1 EA 200600280 A EA200600280 A EA 200600280A EA 200600280 A EA200600280 A EA 200600280A EA 010294 B1 EA010294 B1 EA 010294B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- amphomycin
- compound
- amino acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 391
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 title abstract description 190
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 161
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 698
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 29
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 205
- -1 p-aminophenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 201
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 112
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 36
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 25
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 12
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 11
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 10
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 claims description 6
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 6
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 claims description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 5
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 4
- BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000116710 Ferula foetidissima Species 0.000 claims description 3
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 claims description 3
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims description 2
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 claims description 2
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010582 ecthyma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 claims description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010036410 Postoperative wound infection Diseases 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 86
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 74
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 71
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 293
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 265
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 190
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 189
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 120
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical class CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 116
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 63
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 46
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 46
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 46
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 40
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YWZWLQHZTXCDIN-BQGUCLBMSA-N aspartocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YWZWLQHZTXCDIN-BQGUCLBMSA-N 0.000 description 32
- 101710199746 Aspartocin Proteins 0.000 description 31
- 229950003403 aspartocin Drugs 0.000 description 31
- 229930184776 aspartocin Natural products 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 101100170365 Arabidopsis thaliana At5g60805 gene Proteins 0.000 description 24
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101150002475 mae1 gene Proteins 0.000 description 24
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 101000969594 Homo sapiens Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 19
- 102100021440 Modulator of apoptosis 1 Human genes 0.000 description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1ON1C(=O)CCC1=O SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100032029 Epidermal growth factor-like protein 6 Human genes 0.000 description 13
- 101000921196 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 6 Proteins 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000006810 Caesalpinia ciliata Nutrition 0.000 description 12
- 241000059739 Caesalpinia ciliata Species 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101001036659 Paenarthrobacter nicotinovorans 4-methylaminobutanoate oxidase (formaldehyde-forming) Proteins 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 12
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 8
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- VJSWHFHHDROXKV-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CCC(N)(C(O)=O)C=C1 VJSWHFHHDROXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 5
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000001374 post-anti-biotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AQZKCOXFXDOYRA-PVASSXKPSA-N (3S)-4-[[2-[[(2R,3S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(10aR)-3-methyl-1,5-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepin-4-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[[2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(E)-10-methyldodec-3-enoyl]amino]propanoyl]-methylamino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1C(C)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C1=O AQZKCOXFXDOYRA-PVASSXKPSA-N 0.000 description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPDMOOCRWQNXAI-UHFFFAOYSA-N 1,5-diaminocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(N)(C(O)=O)C1 KPDMOOCRWQNXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCN=C=O YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanoic acid Chemical compound CC(N)C(N)C(O)=O SXGMVGOVILIERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C=C1 WOMVICAMAQURRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIZBCVSYGNENHS-GRHHLOCNSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SIZBCVSYGNENHS-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- AXCRTHNDHLRNOA-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(N)C1=CC=CC=C1 AXCRTHNDHLRNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIFAMMRBZBWEID-BQGUCLBMSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7,10-bis(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopenta Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VIFAMMRBZBWEID-BQGUCLBMSA-N 0.000 description 3
- XSUOEISSHQHRAR-UHFFFAOYSA-N 1,6-diaminocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1C=CC=CC1(N)C(O)=O XSUOEISSHQHRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFLXBRUGMACJLQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN=C=O GFLXBRUGMACJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFRHKNWLFLQWGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-2-phenylpropanoic acid Chemical compound NCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HFRHKNWLFLQWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANYWJCSOPVLRHC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ANYWJCSOPVLRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 ZXYKUPPWJMOKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DQUHYEDEGRNAFO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YRKFMPDOFHQWPI-IBGZPJMESA-N (2s)-6-azaniumyl-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YRKFMPDOFHQWPI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PUWCNJZIFKBDJQ-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PUWCNJZIFKBDJQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-azaniumyl-4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JOLPMPPNHIACPD-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 JOLPMPPNHIACPD-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 16-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INKWROLRQXBMOK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetic acid Chemical compound NC1(CC=C(C=C1)N)CC(=O)O INKWROLRQXBMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 RGLDALVJLSFYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQHAKPORXHHFKD-XRIGFGBMSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O JQHAKPORXHHFKD-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 2
- AYORUWNJMKYNAD-JEDNCBNOSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AYORUWNJMKYNAD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- WWSSKPRJIBPSPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;6-aminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCCCC(O)=O WWSSKPRJIBPSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- ALQLYJHDBAKLBB-UHFFFAOYSA-N 4-dodecoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALQLYJHDBAKLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BUXDACQHZOTTQO-UHFFFAOYSA-N 7-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-7-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)CCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUXDACQHZOTTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DLHLOYYQQGSXCC-DOFZRALJSA-N O-Arachidonoyl ethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCCN DLHLOYYQQGSXCC-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZSOAKOGXNICKT-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(Cl)Cl.CCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound S(=O)(=O)(Cl)Cl.CCCCCCCCCCCCCCC IZSOAKOGXNICKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015961 delipidation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKCQBBZBGYNOP-UHFFFAOYSA-N octatriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC BVKCQBBZBGYNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPWCNFWGBGOF-UHFFFAOYSA-N tridecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(Cl)=O FJRPWCNFWGBGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- UNEAIINSYNBMRP-QAYSAQNBSA-N (2r,3r)-5-(methylamino)-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@H]2[C@H](O)CC=3C=CC=C(C=3C2)N[11CH3])CCC1C1=CC=CC=C1 UNEAIINSYNBMRP-QAYSAQNBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QASFXMACXNRCRO-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(pentadecanoylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QASFXMACXNRCRO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WFVKOTYYEOGHGI-FDFHNCONSA-N (2s)-2-amino-n-[(6s,12r)-6-benzyl-1-methyl-5,8,11-trioxo-1,4,7,10-tetrazacyclotridec-12-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCCN(C[C@H](C(=O)NCC(=O)N1)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C)C1=CC=CC=C1 WFVKOTYYEOGHGI-FDFHNCONSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KMBQKHKEEHEPOE-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1\C=C\C(O)=O KMBQKHKEEHEPOE-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KMBQKHKEEHEPOE-WAYWQWQTSA-N (z)-3-(2-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1\C=C/C(O)=O KMBQKHKEEHEPOE-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- JOLPMPPNHIACPD-UTCJRWHESA-N (z)-3-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=C(\C=C/C(O)=O)C=C1 JOLPMPPNHIACPD-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- PYDAJROJMZJKFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1OC PYDAJROJMZJKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAUTXWJRIMXFV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrazinylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound N(N)C1(C(=O)O)CC=C(C=C1)NN ZKAUTXWJRIMXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHLRGHYMRVKGU-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydrazinylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound N(N)C1(C(=O)O)CC(=CC=C1)NN UTHLRGHYMRVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OOZQSVXPBCINJF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(Br)C=C1 OOZQSVXPBCINJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKESSRSRKDVNBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN=C=O UKESSRSRKDVNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULTVDSPXGVYBQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCN=C=O HULTVDSPXGVYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 2,3-didehydrophenylalanine zwitterion Chemical class OC(=O)C(N)=CC1=CC=CC=C1 YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- FGJQXCRHFJDUFW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetic acid Chemical compound NC1(CC(=CC=C1)N)CC(=O)O FGJQXCRHFJDUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBKBVGIKIZNHK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,6-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetic acid Chemical compound NC1(C(C=CC=C1)N)CC(=O)O TWBKBVGIKIZNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOCNFWVVRKKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(N)=C1 UMVOCNFWVVRKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(isocyanatomethyl)furan Chemical compound O=C=NCC1=CC=CO1 UIADMYLYGJYUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNFVIPIQXAIUAY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESFUUMVTXJOQR-VESAVYSMSA-N 2-[(3s,6s,9s,12s,18r,21r,27s,30r,33s,34r)-6,30-bis(2-aminoethyl)-21-(2-amino-2-oxoethyl)-3-benzyl-9-[(2s)-butan-2-yl]-18-(carboxymethyl)-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-34-methyl-33-(6-methyloctanoylamino)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaoxo-1-oxa-4,7,10,13, Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@H](CCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)=O)NC(=O)CCCCC(C)CC)C1=CC=CC=C1 IESFUUMVTXJOQR-VESAVYSMSA-N 0.000 description 1
- VTVRXSDIYXFXIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-dodecoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 VTVRXSDIYXFXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PAWSKKHEEYTXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEXSBVYSDUSEF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DPEXSBVYSDUSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyacetic acid Chemical compound CC(=O)OCC(O)=O MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQPIYCLBWONEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(N)C(O)=O MQQPIYCLBWONEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTACQLSDXBILH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C=1C=CSC=1 ONTACQLSDXBILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNQJSUPJXCUFZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)CC(N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FDNQJSUPJXCUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXNNJWRYPGWGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCC(N)C(O)=O YEXNNJWRYPGWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- VDFRQZSFJVSJQY-WCCKRBBISA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCC[C@H](N)C(O)=O VDFRQZSFJVSJQY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- QGTPORGEFWYTOC-MDTVQASCSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O QGTPORGEFWYTOC-MDTVQASCSA-N 0.000 description 1
- NYOGGQBMEGUVIX-WCCKRBBISA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.CC(C)[C@H](N)C(O)=O NYOGGQBMEGUVIX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- SGJGGSHOHRSMOQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(N)C(O)=O SGJGGSHOHRSMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminododecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(N)C(O)=O QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical class CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical class CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenylacetic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(O)=O KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoundecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(N)C(O)=O HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLLCIQICDMDKC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-(9h-fluoren-9-ylmethoxy)-5-oxopentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)CCC(N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NSLLCIQICDMDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-propan-1,1-diyl Chemical group [CH2]C([CH2+])=[CH-] REWCOXFGNNRNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1C PLYTVAFAKDFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBQKHKEEHEPOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O KMBQKHKEEHEPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXMJSYJCFTLJB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)-2-propenoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1 JNXMJSYJCFTLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLPMPPNHIACPD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical class NC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 JOLPMPPNHIACPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQMVSHUFUZTST-UHFFFAOYSA-N 3-butoxy-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XIQMVSHUFUZTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 3-cyano-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KYUTVBROIBVGCC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pentanoic acid Chemical compound CC(N)CC(C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C KYUTVBROIBVGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNKKGQJYAHQG-UHFFFAOYSA-N 4-pentylbenzoic acid Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CWYNKKGQJYAHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULLSWWGYZWBPHK-UHFFFAOYSA-N 5-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 ULLSWWGYZWBPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- CBASOQHXWFCIFM-UHFFFAOYSA-N 5-[9h-fluoren-9-yl(methoxycarbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(CCCCC(O)=O)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBASOQHXWFCIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOQMUVIDMLRDC-UHFFFAOYSA-N 5-aceto valeric acid Chemical compound CC(=O)CCCCC(O)=O IZOQMUVIDMLRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 9-aminononanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCC(O)=O VWPQCOZMXULHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083546 A 21978C1 Proteins 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 101100173447 Caenorhabditis elegans ger-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N N-dodecanoylglycine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCC(O)=O JWGGSJFIGIGFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- JAKAOZBPSFUBTJ-UHFFFAOYSA-N NC1(C(C=CC=C1)N)C(C(=O)O)C Chemical compound NC1(C(C=CC=C1)N)C(C(=O)O)C JAKAOZBPSFUBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVCPGBPDHZKQJ-UHFFFAOYSA-N NC1(CC(=CC=C1)N)C(C(=O)O)C Chemical compound NC1(CC(=CC=C1)N)C(C(=O)O)C KHVCPGBPDHZKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150091206 Nfkbia gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000566145 Otus Species 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122605 Short-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000036822 Small cell carcinoma of the ovary Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002932 Thiolase Human genes 0.000 description 1
- 108060008225 Thiolase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZSLJPOMCKRAC-UHFFFAOYSA-N [Sn].c1ccc2ncccc2c1 Chemical compound [Sn].c1ccc2ncccc2c1 UZZSLJPOMCKRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWMNQHEULUDBP-KZVFRWNDSA-N a 21978c1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCC(C)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1N JIWMNQHEULUDBP-KZVFRWNDSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- PQAZQCDCOCQVOU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-thiazol-2-amine Chemical class CC(O)=O.NC1=NC=CS1 PQAZQCDCOCQVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- BVUSIQTYUVWOSX-UHFFFAOYSA-N arsindole Chemical compound C1=CC=C2[As]C=CC2=C1 BVUSIQTYUVWOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C=C1 DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 108010028054 brevistin Proteins 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YVWBQGFBSVLPIK-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC=C1 YVWBQGFBSVLPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N cyclopropan-1,1-diyl Chemical group [C]1CC1 CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000009112 empiric therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021184 main course Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005292 ovarian small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DJIWKBNZEOPEAM-JEDNCBNOSA-N piperidine-2-carboxylic acid;(2s)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1.OC(=O)[C@@H]1CCCCN1 DJIWKBNZEOPEAM-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- VBUBYMVULIMEHR-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene;prop-1-yne Chemical compound CC#C.C=C=C VBUBYMVULIMEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical group O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 OWPIFQXNMLDXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical group 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложены производные липопептидных антибиотиков, проявляющие противомикробную активность по отношению к микроорганизмам, способы синтеза и соединения для синтеза подобных противомикробных производных и их аналогов, способы применения соединений в различных контекстах, в том числе для лечения и профилактики микробных инфекций.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится, в основном, к лечению инфекционных заболеваний, в частности, к способам и соединениям для приготовления композиций на основе производных липопептидных антибиотиков, содержащих производные липопептидных антибиотиков, и их терапевтическому применению.
Уровень техники
В дополнение к иммунному ответу здорового индивида, терапевтические режимы, включающие применение антибиотиков, в настоящее время представляют собой основной курс лечения большинства инфекционных заболеваний в развитых странах. Липопептидные антибиотики являются важным классом антибиотиков, проявляющих противомикробную активность в отношении грамположительных бактерий. В основном, липопептидные антибиотики содержат либо циклическое пептидное ядро или циклическое депсипептидное ядро, ацилированное липофильным фрагментом. Длина липофильного фрагмента (например, ненасыщенной жирной кислоты) может варьировать, что влияет на активность данного липопептида.
Однако из-за широкого применения антибиотиков устойчивость к данным и другим антибиотикам становится все более общей проблемой при лечении некоторых ранее излечимых инфекционных заболеваний во всем мире. Например, получают все более широкое распространение инфекции, вызываемые грамположительными, лекарственно-устойчивыми организмами, такими как ванкомицин-устойчивые энтерококки (ЕпЮгососсг ΥΒΕ) и метициллин-устойчивые 81арйу1ососсик аигеик (ΜΒ8Ά). Более того, в большинстве случаев внутрибольничные инфекции вызываются грамположительными кокками и бактериями, обладающими устойчивостью по отношению ко многим антибиотикам, и количество таких случаев растет.
Количество штаммов микроорганизмов, устойчивых к традиционным видам терапии с применением антибиотиков, непрерывно растет, вследствие чего возникает необходимость разработки новых антибиотиков и антибиотиков с новыми механизмами воздействия. Настоящее изобретение отвечает данной потребности, кроме того, обладает другими преимуществами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает производные липопептидов, в частности производные амфомицина или аспартоцина и композиции подобных липопептидов для применения в лечении или профилактике, например, в очаге первичной инфекции, при вторичной инфекции, возникшей на фоне первичного заболевания, или при инфекциях, связанных с попаданием инородных тел.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены липопептидные антибиотики на основе амфомицина или аспартоцина, в которых антибиотик состоит из циклического пептидного «ядра» и липофильного заместителя. Циклическое пептидное ядро содержит одну или более аминокислот с боковой цепью, содержащей аминогруппу, и ее производные, обычно в положении 9 ядра макроциклического пептида. По одному примеру реализации аминокислота в положении 9 ядра макроциклического пептида представляет собой ЦаЬ9. Ядро макроциклического пептида включает также по меньшей мере одну экзоциклическую аминокислоту с концевой аминогруппой, причем обычно кислота представляет собой Акр или Акп. По другому примеру реализации экзоциклическая аминокислота с концевой аминогруппой занимает позицию между циклической частью ядра пептида и липофильным заместителем.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложены противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли со структурой (11а) В2-Ь-В-В3, где Β представляет собой циклическое пептидное ядро амфомицина или аспартоцина; В' представляет собой ОН или группу ΝΗ2 аминокислоты ядра циклического пептида В в положении 1; Ь выбран из по меньшей мере одной аминокислоты, по меньшей мере одной замещенной аминокислоты, -В'С(=О)-, ^Ό^^ΧΝ^)- и -О-Р11С(=О)-; В2 выбран из -С(=О)В5, -С(=О)ОВ5, -С(=О)Б1НВ4, -С(=О)К1В4В4, -С(=8)Б1НВ4, -С( 8)\1С1С. -С(\1Т)\Н1Т и -С(=NΒ4)NΒ4Β4; В3 выбран из группы, включающей -ОВ5, -8В5, NΒ5Β5, -ΟΝ, ^О2, -Ν3, -С(=О)В5, -С(=О)ОВ5, -С(=О^В5В5, -С(=8)Б1В5В5, -С(=К1В5)МВ5В5, -С(=О)Н, -В5С(=О), -8О2В5, -8(=О)В5, -Р(=О)(ОВ5)2, -Р(=О)(ОВ5), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10) арил, (С5-С15) ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота, и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; В4 независимо выбран из группы: (С7-С10)алкил, (С17С26)арилалкил и (17-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 7-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; В5 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил и (6-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота в любой комбинации; а В' независимо представляет собой один или
- 1 010294 несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для В3 или В5. Согласно настоящему изобретению, в некоторых примерах реализации предложены различные соединения, которые могут быть любыми из вышеупомянутых соединений, где В' представляет собой ОН или В' представляет собой ΝΗ2. Далее, в других примерах реализации, в любом из вышеупомянутых соединений В2 представляет собой -С(=О)ОВ5 или -С(=О)В5, или -С(=Ο)NΗВ4, -С(=8)NΗВ4, или -С(=NВ4)NΗВ4. В других примерах реализации предложены любые из вышеупомянутых соединений, где В3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: глицин, Р-аланин, саркозин, лизин - в любой комбинации или по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: О1у, (3-аланин, САВЛ, 5аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьук, §ОаЬ. 8аг, От, Эар. ЬЬук - в любой комбинации. В соответствующих примерах реализации аминокислота группы В3 представляет собой две аминокислоты, выбранные из группы глицин-лизин или саркозин-лизин. Согласно некоторым примерам реализации предложены различные соединения из вышеупомянутых соединений, где В3 дополнительно содержит по меньшей мере одну защитную группу. В некоторых примерах реализации предложены любые из вышеупомянутых соединений, где Ь представляет собой по меньшей мере одну замещенную аминокислоту, выбранную из группы: п-аминофенилацетил, (п-аминофенилпропаноил)п, где η равняется 1 или 2, м-аминофенилацетил, (м-аминофенилацетил)п, где η равняется 1 или 2, о-аминофенилацетил, (оаминофенилпропаноил)п, где η равняется 1 или 2, САВА, п-аминобензойная кислота (РАВА), маминобензойная кислота, о-аминобензойная кислота, п-гидразинобензойная кислота, мгидразинобензойная кислота, о-гидразинобензойная кислота, л-амино-транс-циннамил, м-амино-трансциннамил, о-амино-транс-циннамил, Ь-ВВТА - в любой комбинации. В некоторых примерах реализации В2 и В3 возможно содержат насыщенный алифатический или гидрокси-алифатический заместитель с прямой цепью, содержащей от 10 до 15 атомов углерода. В некоторых примерах реализации, предложены конкретные соединения, такие как соединение 91 табл. 6Ό, соединение 331 или 332 табл. 16, соединение 86 табл. 6Ό, соединение 87 или 280 табл. 7, иди соединение 89 табл. 8.
Согласно следующему аспекту изобретения, предложены противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли структуры (11а) В2-Ь-В-В3, где В представляет собой циклическое пептидное ядро амфомицина или аспартоцина; В1 представляет собой ОН или группу ΝΗ2 аминокислоты ядра циклического пептида В в положении 1; Ь выбран из по меньшей мере одной аминокислоты, по меньшей мере одной замещенной аминокислоты, -В'С(=О)- и -В'ОС(=О)^В')-; В2 выбран из группы, включающей ОВ5, -8В5, \1СВ\ -С(=О)ОВ5, -С(=О)В5, -С(=О)Р1НВ4, -С(=О)№4В4, -С(=8)1МНВ4, -С(8)\1ЫС -С( ΝΗ')ΝΙ 1В', -С(=NВ4)NВ4В4, -В8С(=О), -8О2В5, -8(=О)В5, -Р(=О)(ОВ5)2) -Р(=О)(ОВ5), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген и тригалометил; В3 представляет собой водород; В4 независимо выбран из группы: (С7-С10)алкил, (С17-С26)арилалкил и (17-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидрокси-алифатических составляющих с цепью, образуемой 7-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; В5 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С!0)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидрокси-алифатический компонент с углеродной цепью, образованной 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация; а В' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для В3 или В5.
Согласно некоторым примерам реализации настоящего изобретения предложены различные соединения из вышеупомянутых соединений, где В' представляет собой ОН или В' представляет собой ΝΗ2. Далее, в любом из вышеупомянутых соединений В2 представляет собой -С(=О)В5, -С(=О)NΗВ4, -С(=8)NΗВ4 или -С(=NВ4)NΗВ4. В других примерах реализации предложены любые из вышеупомянутых соединений, в которых В5 представляет собой (10-20)-членный гетероарилалкил или алифатическую или гидрокси-алифатическую составляющую с цепью, образуемой 5-17 атомами углерода; или В4 представляет собой алифатическую или гидроксиалифатическую ненасыщенную составляющую с прямой цепью, образуемой 8-16 атомами углерода. В некоторых примерах реализации Ь представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или по меньшей мере одну замещенную аминокислоту, такую как глицин, саркозин, фенилглицин, фенилаланин, О-метиласпарагиновая кислота, О-трет-бутиласпарагиновая кислота, п-аминобензойная кислота (РАВА), м-аминобензойная кислота, п-гидразино-бензойная кислота, паминофенилпропионовая кислота, (п-амино-фенилпропионовая кислота)п, где η равняется 1 или 2, ЬВВТА, м-аминофенилуксусная кислота, л-аминофенилуксусная кислота (Ара), п-амино-транс-коричная кислота, о-аминобензойная кислота, о,о-диаминобензойная кислота, о,м-диаминобензойная кислота, о,пдиаминобензойная кислота, м,п-диаминобензойная кислота, м,м-диаминобензойная кислота, оаминофенилуксусная кислота, м-аминофенилуксусная кислота, л-амино-фенилуксусная кислота (Ара), аминотиазолуксусная кислота - в любой комбинации. В иных примерах реализации предложены любые из вышеупомянутых соединений, где В3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: С1у, β-аланин, САВА, 5-аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьук,
- 2 010294 §ОаЬ, 8ат, От, Пар, или ЬЬу8. Далее, в иных примерах реализации, К3 содержит по меньшей мере одну защитную группу. Далее, в следующих примерах реализации любое из вышеупомянутых соединений включает соединение 103, 105, 106, 107, 112, 115, 116, 118, 311, 313, 314, 315, 316, 317, 344, 345, 346, 358, 359, или 360 табл. 3; соединение 104,108, 109, 1 10, 111, 113, 122, 119, 281, 293, 294, 296, 297, 300, 301, 303, 310, 312 или 361 табл. 6Ό; соединение 117 табл. 6С; соединение 21, 85, 282, 283, 284, 285 или 123 табл. 7; соединение 120 табл. 8; соединение 305, 320, 319, 337, 374, 337, 305, 320 или 319 табл. 14; соединение 286, 321, 304, 254, 307, 295 или 291 табл. 4; или соединение 288, 306, 290, 362, 289, 292, 287 или 302 табл. 6 А.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены противомикробные соединения и их фармацевтически приемлемые соли структуры (1Уа) К2-Ь-К-Ь-К3, где К1 представляет собой циклическое пептидное ядро амфомицина или аспартоцина; К1 представляет собой ОН или группу ΝΗ2 аминокислоты ядра циклического пептида К в положении 1; Ь независимо выбран из по меньшей мере одной аминокислоты, по меньшей мере одной замещенной аминокислоты, -С(=О)-, -К'С(=О)-, -8О2, -С(=8)-, Р(=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-, -К'ОС^ОХНК1)-, -К1НС(=О)-, -О-РЬС(=О)- и -НК'С(=О)-, если Ь в ОаЬ9 представляет собой -С(=О)-; К2 независимо выбран из группы -ОК4, -8К4, ΝΚ4Κ4, -СН -НО2, -Ν3, -С(=О)ОК4, С(=О)К4, -С(=О)К1К4К4, -С(=8)НК4К4, -С( Ν№)ΝΗΊ№ -С(=О)Н, -К4С(=О), -8О2К4, -8(=О)К4, Р(=О)(ОК4)2, -Р(=О)(ОК4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10) арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (510)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; К3 выбран из группы С(=О)ОК4, -С(=О)К1К4К4, -С(=8)НК4К4, -С( Ν№)ΝΗΊ№ -С(=О)Н, -К4С(=О), -СО2Н, замещенный (С1С25)алкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С5-С10)арил, замещенный (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)биарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, замещенный (С6-С26)арилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота, при условии, что К3 содержит по меньшей мере одну из следующих групп: -С(=О)-, -С(=8)- или -Ο(=ΝΗ4)-; К4 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил и (6-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой углеродной цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота и любая их комбинация; а К' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для К2, К3 или К4.
В некоторых примерах реализации настоящего изобретения предложены различные соединения, которые могут быть любыми из вышеупомянутых соединений, где К' представляет собой ОН или К' представляет собой ΝΗ2. В следующих примерах реализации в любом из вышеупомянутых соединений К3 представляет собой -С(=О)- или -С(=8)-. В прочих примерах реализации любое из вышеупомянутых соединений включает соединение 210, 373, 223, 237, 235 или 81 табл. 12. В некоторых примерах реализации К3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы О1у, β-аланин, САВЛ, 5-аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьу§, дЭаЬ. 8ат, Огп, Пар и йЬук. Далее, в прочих примерах реализации, К3 дополнительно содержит по меньшей мере одну защитную группу.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли, такое как соединение 3 табл. 1; соединение 4 табл. 10; соединение 60 табл. 13; соединение 128 табл. 16; соединение 147 табл. 1; соединение 199 табл. 10; соединение 253 табл. 4; или соединение 278 табл. 4.
Согласно еще одному аспекту, каждое из вышеупомянутых соединений может быть структурно чистым, либо существовать в виде композиции, включающей смесь одного или более соединений различной структуры. В некоторых примерах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде свободной кислоты или основания, либо в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли. Далее, в других примерах реализации ядро циклического пептида представляет собой β-изомер, ангидроизомер или диангидроизомер.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические составы, включающие любые из вышеупомянутых соединений. В некоторых примерах реализации составы включают одно или несколько соединений согласно изобретению и фармацевтически или физиологически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Конкретно природа носителя, наполнителя или разбавителя зависит от предполагаемого применения состава, и может варьировать; состав может оказаться пригодным или приемлемым для промышленного применения или применения в области экологии; пригодным или приемлемым для применения в ветеринарии; пригодным или приемлемым для человека (т. е. фармацевтически приемлемым).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены способы синтеза соединений
- 3 010294 согласно настоящему изобретению. В одном примере реализации изобретения соединения по изобретению можно приготовить из исходных липопептидных антибиотиков на основе амфомицина или аспартоцина, изолированных из культуры, посредством взаимодействия исходного антибиотика и соответствующим образом защищенного реагента, такого как соответствующим образом защищенная аминокислота, при условиях, в которых возможно присоединение реагента к концевой аминогруппе амина экзоциклической аминокислоты или β-азоту макроциклического остатка ОаЬ9. В некоторых примерах реализации защитные группы могут быть удалены с целью получения соединений по изобретению с определенным концевым аминозаместителем, со связующим звеном (линкером) или без связующего звена, определенным заместителем ОаЬ9 со связующим звеном или без связующего звена, или любой их комбинации. В некоторых примерах реализации подобные исходные антибиотики представляют собой смесь соединений с различными структурами макроциклических пептидных ядер или различнымии липофильными заместителями. В некоторых примерах реализации конечный продукт - производное по концевой аминогруппе или ОаЬ9 согласно настоящему изобретению получают в виде смеси соединений, структуры и относительное количественное содержание которых зависят от структур и относительных количеств соединений, образующих смесь исходных антибиотиков. В некоторых других примерах реализации различные соединения - компоненты, образующие смесь исходных антибиотиков разделяют и выделяют до начала синтеза производных по аминоконцевой аминокислоте или макроциклическому остатку ОаЬ9. Альтернативно, разделять и выделять компоненты можно из конечного продукта реакции образования производных по аминоконцевой аминокислоте или ОаЬ9, либо до, либо после удаления любых защитных групп, для того, чтобы получить структурно чистые производные по аминоконцевой аминокислоте или производные ОаЬ9 согласно настоящему изобретению, или любую их комбинацию.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, связанному с предыдущим, структура остатка жирной кислоты, присоединенного по концевой аминогруппе исходного антибиотика, неизвестна. В некоторых примерах реализации липофильный остаток жирной кислоты удаляют и замещают его липофильным заместителем, аминокислотным заместителем и их комбинацией, возможно присоединенным через связывающую группу Ь определенной структуры, с целью получения аминокислотной производной по аминоконцу или ОаЬ9 производного согласно настоящему изобретению со строго определенными заместителями со связующим звеном или без связующего звена. В одном примере реализации в исходной смеси антибиотиков защищают β-аминогруппу макроциклического остатка ОаЬ9 и удаляют остатки липидов; в результате образуется промежуточный продукт не содержащий остатков липидов; далее, указанный промежуточный продукт вступает во взаимодействие с желательным липофильным заместителем в условиях ацилирования с образованием синтетического антибиотика со строго определенным липофильным компонентом. В другом примере реализации возможно получение производных этого синтетического антибиотика вышеописанным способом для получения ОаЬ9 производных согласно настоящему изобретению.
Вышеописанные пути синтеза позволяют получить защищенные соединения-полупродукты (промежуточные соединения) и эти полупродукты составляют другой аспект настоящего изобретения (как сказано выше и здесь, полупродукты содержат защитные группы).
Согласно другим аспектам настоящее изобретение предлагает способы ингибирования роста микроорганизмов, таких как грамположительные бактерии. В целом, способ включает воздействие на микроорганизм одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или их приемлемых солей) в количестве, эффективном для ингибирования роста указанного микроорганизма. Применяя данный способ, можно добиться либо бактериостатического эффекта - замедления размножения микробов, либо бактерицидного эффекта - уничтожения микробов.
Согласно аспекту, связанному с предыдущим, настоящее изобретение предлагает способы лечения или профилактики микробных инфекций, таких как инфекции, вызываемые грамположительными бактериями у человека, растения или животного. В некоторых примерах реализации, указанные способы заключаются во введении в организм субъекта одного или нескольких соединений или композиций по настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения или профилактики инфекционного заболевания. Соединения или композиции можно вводить системно, или применять локально, в зависимости от природы инфекции. В некоторых примерах реализации настоящего изобретения соединения и композиции по изобретению применяют для лечения или профилактики инфекций кожи или кожной структуры (включая осложненные инфекции), или пневмонии.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены примеры β-изомеров соединений - производных липопептидных антибиотиков согласно настоящему изобретению;
на фиг. 2 - примеры ангидро- или диангидроизомеров соединений - производных липопептидных антибиотиков согласно настоящему изобретению;
фиг. 3 иллюстрирует (схема I) два основных подхода к получению соединений - производных липопептидных антибиотиков согласно настоящему изобретению;
на фиг. 4Α-4Ι представлены кривые доза-эффект (кШ сигуек), иллюстрирующие бактерицидную ак
- 4 010294 тивность различных липопептидных производных в отношении в Еп1егососсик Гаесайк;
на фиг. 5А-5К представлены кривые доза-эффект (кт11 сигуек), иллюстрирующие бактерицидную активность различных липопептидных производных против 81арЬу1ососсик аигеик.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, согласно настоящему изобретению предложены композиции и способы их применения и получения производных противомикробных липопептидов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение, в основном, связано с тем, неожиданным открытием, заключающемся в том, что определенные липопептидные антибиотики можно химически модифицировать для максимального усиления их противомикробной активности ίη νί\Ό и ίη уйго. В частности, липопептидные антибиотики применимы для лечения или профилактики инфекций, вызываемых грамположительными бактериями, такими как ЕЩегососсг 81гер1ососс1 и 81ар11у1ососсг возникающими в при различных средах условиях (напр., внутрибольничные инфекции, акне, инфекции, связанные с внутрисосудистой нарушением целостности сосудов пенетрацией - напр., при введении подкожно игл, катетеров и других медицинских инструментов). Ниже более подробно обсуждаются производные липопептидов, применимые в рамках настоящего изобретения, а также репрезентативные композиции и их терапевтическое применение.
Перед тем, как приступить к подробному изложению изобретения, для облегчения понимания будет полезно дать определения некоторым терминам, которые используются в дальнейшем.
Термин «аминокислоты» здесь относится к природным (т.е. существующим в природе) аминокислотам, замещенным природным аминокислотам, неприродным аминокислотам, замещенным неприродным аминокислотам, а также к любым их комбинациям. Для обозначения природных аминокислот здесь используются либо однобуквенные, либо трехбуквенные коды. Природные полярные аминокислоты включают аспарагин (Акр или Ν) и глютамин глутамин (С1п или О), наряду с основными аминокислотами, такими как аргинин (Агд или В), лизин (Ьук или К), гистидин (Ηίκ или Н) и их производные; и кислые аминокислоты, такие как аспаргиновая кислота (Акр или Ό) и глутаминовая кислота (С1и или Е) и их производные. Природные гидрофобные аминокислоты включают триптофан (Тгр или XV). фенилаланин (РЬе или Р), изолейцин (11е или I), лейцин (Ьей или Ь), метионин (Ме1 или М), валин (Уа1 или V) и их производные, а также прочие неполярные аминокислоты, такие как глицин (С1у или С), аланин (А1а или А), пролин (Рго или Р) и их производные. Природные аминокислоты средней полярности включают серии (8ег или 8), треонин (ТЬг или Т), тирозин (Туг или Υ), цистеин (Сук или С) и их производные. Любая описанная здесь аминокислота может обладать как Ό-, так и Ь-конфигурацией, если не указано иное. Заглавная буква обозначает Ь-энантиомерную форму аминокислоты; маленькая буква указывает на Όэнантиомерную форму кислоты.
Среди других типичных аминокислот коричные (В-фенилакриловые) кислоты (такие как аминокоричные кислоты, амино-транс-коричные кислоты, амино-цис-коричные кислоты, о-аминокоричные кислоты, м-аминокоричные кислоты, п-аминокоричные кислоты, о-амино-транс-коричные кислоты, мамино-транс-коричные кислоты, п-амино-транс-коричная кислота, о-амино-цис-коричная кислота, мамино-цис-коричная кислота, п-амино-цис-коричная кислота), фенилглицин (РЬд), 2,3-диаминомасляная кислота (ОаЬ), 2,4-диаминомасляная кислота (дОаЬ), 2,3-диаминопропионовая кислота (Пар), βметиласпартат (МеАкр), циклогексилаланин (β-СЬа), норлейцин (№е), норвалин (ΝνΙ), изонипекотиновая кислота (1па), пипеколиновая кислота (гомопролин) (Р1р или ЬРго), фенилуксусные кислоты (такие как аминофенилуксусные кислоты, диаминофенилуксусные кислоты, триаминофенилуксусные кислоты, оамино-фенилуксусная кислота, м-аминофенилуксусная кислота, п-амино-фенилуксусная кислота (Ара), о,о-диаминофенилуксусная кислота, о,м-диаминофенилуксусная кислота, о,п-диаминофенилуксусная кислота, м,м-диаминофенилуксусная кислота, м,п-диаминофенилуксусная кислота, о,о,мтриаминофенилуксусная кислота, о,о,п-триаминофенилуксусная кислота, о,м,п-триаминофенилуксусная кислота, м,м,п-триаминофенилуксусная кислота, о,м,м-триаминофенилуксусная кислота, о,о,мтриаминофенилуксусная кислота), фенилпропионовые кислоты (такие как аминофенилпропионовые кислоты, диаминофенилпропионовые кислоты, триаминофенилпропионовые кислоты, оаминофенилпропионовая кислота, м-аминофенилпропионовая кислота, п-аминофенилпропионовая кислота, о,о-диаминофенилпропионовая кислота, о,м-диаминофенилпропионовая кислота, о,п
| диаминофенилпропионовая | кислота, | м,м-диаминофенилпропионовая | кислота, | м,п |
| диаминофенилпропионовая | кислота, | о,о,м-триаминофенилпропионовая | кислота, | о,о,п |
| триаминофенилпропионовая | кислота, | о,м,п-триаминофенилпропионовая | кислота, | м,м,п |
| триаминофенилпропионовая | кислота, | о,м,м-триаминофенилпропионовая | кислота, | о,о,м |
триаминофенилпропионовая кислота), 2-аминомасляная кислота (АЬи), саркозин (8аг или Ν-метил глицин), 6-аминогексановая кислота (АЬх), п-фторфенилаланин (р-Р-РЬе), γ-аминомасляная кислота (САВА), бензойные кислоты (такие как аминобензойные кислоты, диаминобензойные кислоты, триаминобензойные кислоты, о-аминобензойная кислота, м-аминобензойная кислота, п-аминобензойная кислота (РАВА), о,о-диаминобензойная кислота, о,м-диаминобензойная кислота, о,п-диаминобензойная кислота, м,м-диаминобензойная кислота, м,п-диаминобензойная кислота, о,о,м-триаминобензойная кисло- 5 010294 та, о,о,п-триамино-бензойная кислота, о,м,п-триаминобензойная кислота, м,м,п-триаминобензойная кислота, о,м,м-триаминобензойная кислота, о,о,м-триаминобензойная кислота), гидразинобензойные кислоты (такие как дигидразинобензойные кислоты, тригидразинобензойные кислоты, огидразинобензойная кислота, м-гидразинобензойная кислота, п-гидразинобензойная кислота, о,одигидразинобензойная кислота, о,м-дигидразинобензойная кислота, о,п-дигидразинобензойная кислота, м,м-дигидразинобензойная кислота, м,п-дигидразинобензойная кислота, о,о,м-тригидразинобензойная кислота, о,о,п-тригидразинобензойная кислота, о,м,п-тригидразинобензойная кислота, м,м,птригидразинобензойная кислота, о,м,м-тригидразинобензойная кислота, о,о,м-тригидразинобензойная кислота), гомофенилаланин (НотоРНе или НРНе), -цианоАланин (β-циано-А1а), метил- или этилариловые эфиры тирозина (Туг (Ме) или Туг (Е1), соответственно), аминоизомасляная кислота (А1Ь, известная также как, α,α-диметилглицин), 8-метилцистеин (МеСук), Ν'Ν'-диметиларгинин ((Ме)2Агд), гидроксипролин (Нур), цитруллин (С11), Ν,Ν,Ν-триметиллизин или ^^№(СН3)3-лизин или γ,γ,γ-триметиллизин ((Ме)3Ьук), гомолизин (НотоЬук или ЬЬук), 5-аминопентановая кислота или аминовалериановая кислота (5-Ауа), (8)-3-бензо [Ь]тиофен-3-ил-аминопропионовая кислота (Ь-ВВТА), пироглутаминовая кислота (рС1и), аминотиазолуксусные кислоты, 2-аминотиазол-4-илуксусная кислота, аминогептановые кислоты, аминооктановые кислоты, аминононановые кислоты, аминодекановые кислоты, аминоундекановые кислоты, аминододекановые кислоты, 7-аминогептановая кислота, 8-аминооктановая кислота, 9аминононановая кислота, 10-аминодекановая кислота, 11-аминоундекановая кислота, 12аминододекановая кислота, производные 3- или 4-меркаптолина, ^-ацетил-Ы5-гидрокси-Е-омитин, α-Νгидроксаминокислоты и тому подобные. Противомикробный липопептидный аналог или его производное могут включать любую из упомянутых выше аминокислот или их комбинацию, либо одну из упомянутых выше аминокислот, возможно замещенных, или их комбинацию.
Встречающееся здесь сокращение АТСС обозначает Ателсап Туре СиНите СоНеебоп - Американская коллекция типовых культур, Мапаккак, УА 20108 (см. также \ν\ν\ν. а!сс. огд), а ΝΚΚΕ - обозначает ЛдлсиНиге РекеагсН 8ету1се Си11иге Со11еейоп - Коллекция культур службы исследований в области сельского хозяйства, М1етоЬ1а1 Сепот1ек апб Вюртосеккшд РекеагсН Ипй - Отдел исследований геномов микроорганизмов и биотехнологий, №1бопа1 Сеп1ет Гот ЛдлсиНиге иНКхаНоп РекеагсН - Национальный центр прикладных сельскохозяйственных исследований, Реола, 1Ь 61604 (см. также пгг1. псаиг. икба. доу).
В данном описании указанные интервалы концентраций, процентные интервалы, интервалы соотношений включают любые значения в пределах указанного интервала - целое число с его дробной частью (напр., десятые или сотые доли числа), если не указано иное. Слова «приблизительно» или «состоит в основном из» здесь обозначают ± 15%. Предложение альтернативы (напр., союз «или») следует понимать как одно, или другое; и то, и другое; или любая комбинация альтернативных вариантов. Кроме того, следует понимать, что отдельные соединения или группы соединений, производных от различных комбинаций описанных здесь структур и заместителей, включены в настоящую заявку, точно так же, как если бы каждое соединение или группа соединений было описано индивидуально. Таким образом, выбор определенной структуры или определенного заместителя происходит в рамках настоящего изобретения.
Используемый здесь термин «алкил» относится к насыщенным или ненасыщенным, разветвленным, прямым или циклическим моновалентным углеводородным группам, образующимся путем удаления одного из атомов водорода от одиночного атома углерода или исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы - включают метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.д..; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут3-ин-1-ил, и т.д.; и тому подобные.
Термином «алкил», в частности, обозначают прямые или разветвленные углеводороды, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 20, наиболее предпочтительно от 10 до 18. Алкилы могут обладать разной степенью или уровнем насыщения, т.е., группы с исключительно простыми углерод-углеродными связями; группы с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями; группы с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и группы, содержащие вместе простые, двойные и тройные углерод-углеродные связи. Там, где подразумевается определенный уровень насыщения связей, используются термины «алканил», «алкенил» и «алкинил». Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, включающим от 1 до 8 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Термин «алканил» относится к насыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой углеродной цепью, либо к циклической алкильной группе. Типичные алканильные группы включают метанил; этанил; пропанилы -такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил, и т. д.; бутанилы - такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил, и т.д.; и тому подобные.
- 6 010294
Термин «алкенил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой углеродной цепью, либо к циклической алкильной группе или их комбинации с по меньшей мере одной двойной углерод-углеродной связью, образующейся вследствие удаления одного из атомов водорода от углеродного атома исходного алкена. Группа может либо в цис-, либо в транс-конфигурации относительно двойной связи (или связей). Типичные алкенильные группы включают этенил; пропенилы - такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобные. Алкенильная группа может быть как замещенной, так и не замещенной.
Термин «алкинил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой углеродной цепью, либо к циклической алкильной группе с по меньшей мере одной тройной углеродуглеродной связью, образующейся вследствие удаления одного из атомов водорода от углеродного атома исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают этинил; пропинилы - такие как проп-1-ин1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.д.; и тому подобные.
Термин «алкилдиил» относится к двухвалентной углеводородной группе, насыщенной или ненасыщенной, с разветвленной или прямой углеродной цепью, либо циклической, образующейся вследствие удаления одного атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина; или удалением двух атомов водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Два одновалентных радикальных центра или каждая валентность двухвалентного радикального центра могут образовывать связи с одинаковыми или различными атомами. Типичные алкидиильные группы включают метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1диил, проп-1-ин-1,3-диил, и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метанилиден-пропан-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3диил, бут-1-ин-1,3-диил, бут-1-ин-1,4-диил, бута-1,3-дин-1,4-диил, и т.д.; и тому подобные. Там, где подразумевается определенный уровень насыщения связей, используется номенклатура алканилдиил, алкенилдиил или алкинилдиил. По предпочтительным примерам реализации алкилдиильная группа представляет собой (С1-С4)алкилдиил. Также предпочтительны насыщенные ациклические алканилдиильные группы, в которых радикальные центры расположены при концевых атомах углерода, напр.: метандиил (метано); этан-1,2-диил(этано); пропан-1,3-диил (пропано); бутан-1,4-диил (бутано); и тому подобные (называемые также алкиленами, определено ниже).
Термин «алкилено» относится к алкилдиильной группе с прямой углеродной цепью, обладающей двумя концевыми одновалентными радикальными центрами, образованной удалением одного атома водорода от каждого из концевых углеродных атомов исходного алкана, алкена или алкина с прямой углеродной цепью. Типичные алкилено-группы включают метано; этилено - такие как этано, этено, этино; пропилено - такие как пропано, проп[1] ено, проп[1,2] диено, проп[1]ино, и т.д.; бутилено - такие как бутано, бут[1]ено, бут[2]ено, бута[1,3]диено, бут[1]ино, бут[2]ино, бут[1,3]диино, и т.д.; и тому подобные. Там, где подразумевается определенный уровень насыщения связей, используется номенклатура алкано, алкено или алкино. По предпочтительным примерам реализации алкиленогруппа представляет собой (С1С6) или (С1-С4)алкилено. Также предпочтительны насыщенные алканогруппы с прямой углеродной цепью, напр., метано, этано, пропано, бутано и тому подобные.
Термины «гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалканил, гетероалкилдиил и гетероалкилено» относится к алкильным, алканильным, алкенильным, алкинильным, алкилдиильным и алкилено группам соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и любой из связанных атомов водорода) - каждый независимо замещен одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые, возможно, входят в эти группы, включают: -О-, -8-, -8е-, -О-О-, -8-8-, -Ο-8-, -Ο-8-Ο-, -Ο-ΝΒ'-, -ΝΒ'-,-ΝΒ'-ΝΒ'-, =Ν-Ν=, -Ν=Ν-, Ν=Ν-ΝΒ'-, -ΡΗ-, -Ρ(=Ο)2-, -Ο-Ρ(=Ο)2-, -8Η2-, -8(=Ο)2-, -8ηΗ2- и тому подобные, и их комбинации, включая -ΝΒ'-8(=Ο)2-, где каждый В1 независимо выбран из группы: водород, алкил, алканил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, согласно данному здесь определению.
Термин «арил» относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода от углеродного атома исходной системы, содержащей ароматическое кольцо. Типичные арильные группы включают группы, производные ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гекса
- 7 010294 фена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена, и тому подобных. По предпочтительным примерам реализации арильная группа представляет собой (С5-С14)арил, (С5-Сю) наиболее предпочтительны. Особо предпочтительными арилами являются циклопентадиенил, фенил и нафтил. Арильная группа может быть как замещенной, так и незамещенной.
Термин «арилалкил» относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода связанный с атомом углерода, обычно концевым или §р3 атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобные. Там, где подразумеваются определенные алкильные компоненты, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил или арилалкинил. По предпочтительным примерам реализации арилалкильная группа представляет собой (С6-С20)арилакил, например алканил, алкенил или алкинил, входящий в состав арилалкильной группы представляет собой (С1-С6), а арил -(С5-С14). По особо предпочтительным примерам реализации арилакильная группа представляет собой (С6-С13), например алканил, алкенил или алкинил, входящий в состав арилалкильной группы представляет собой (С1-С3), а арил -(С5-С10).
Термин «гетероарил» относится к одновалентной гетероароматической группе, образуемой вследствие удаления одного атома водорода от одного из атомов исходной гетероароматической кольцевой системы, возможно, моноциклической системы или системы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами, обладающими сопряженной парой атомов). Типичные гетероарильные группы включают группы, производные от акридина, арсиндола, карбазола, Р-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадизола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобных. По предпочтительным примерам реализации гетероарильная группа представляет собой (5-10)-членный гетероарил, особенно предпочтителен (5-10)-членный гетероарил. Наиболее предпочтительны гетероарильные группы, производные от тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина. Гетероарильная группа может быть как замещенной, так и незамещенной.
Термин «гетероарилалкил» относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, - обычно с концевым или §р3 атомом углерода, замещен гетероарильной группой. Там, где подразумеваются определенные алкильные компоненты, используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил или гетероарилалкинил. По предпочтительным примерам реализации гетероарилалкильная группа представляет собой (6-20)-членный гетероарилалкил, напр., алканил, алкенил или алкинил, входящий в состав гетероарилалкильной группы, содержит от 1 до 6 членов, а гетероарильный компонент содержит от 5 до 14 членов. В наиболее предпочтительных примерах реализации гетероарильный компонент содержит от 6 до 13 членов, например алканил, алкенил или алкинил, входящий в состав гетероарилалкильной группы, содержит от 1 до 3 членов, а гетероарильный компонент содержит от 5 до 10 членов.
Термин «ацил» относится к группе С(=О)-К, где К. выбран предпочтительно из группы: водород, гидрокси, алкил, галоалкил, циклоалкил, арил, возможно замещенный одной или несколькими алкильными, галоалкильными, алкокси, гало или замещенными аминогруппами; гетероарил (присоединенный через углеродный атом, входящий в кольцо), возможно замещенный одной или несколькими алкильными, галоалкильными, алкокси, гало или замещенными аминогруппами; и гетероалициклическая группа (присоединенная через углеродный атом, входящий в кольцо), возможно замещенная одной или несколькими алкильными, галоалкильными, алкокси, гало или замещенными аминогруппами. Ацильные группы включают альдегиды, кетоны, кислоты, хлорангидриды, сложные эфиры и амиды. Предпочтительными ацильными группами являются карбоксильные группы, напр., в кислотах и сложных эфирах. Сложные эфиры включают сложные эфиры аминокислот. Ацильная группа может быть присоединена к углеродному скелету с любого конца ацильной группы, т.е. через С или К. Если ацильная группа присоединена через К, то у С будет другой заместитель, такой как водород, алкил или тому подобные.
Термин «замещенный, -ая» относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода каждый независимо замещен (-ы) одинаковыми или различными заместителями (заместителем). Типичные заместители включают -X, -К13,-О-, =О, -ОК, -8К13, -8-, =8, -ΝΡ.13Β13, =ΝΚ13, СХ3, -СЕ3, -СЫ, -ОСЫ, -8СЫ, -ΝΟ, ЫО2, =N2, -N3, -8 (=О)2О-, -8 (=О)2ОН, -8(ОуК \ -О8(=ОЦО-, -О8(=ОЦОН, -О8( ОуК/ -Р(=О)(О)2, -Р(=О)(ОН)(О-), -ОР(=О)2(О-), -С(=О)К13, -С(=8)К13, -С(=О)ОК13, -С(=О)О-, -С(=8)ОК13, -ЫК13-С(=О)Ν(Κ13)2, -ЫК-С(=8)-Ы(К13)2, и -С(=ЫК.13)ЫК13К13, где каждый X независимо представляет собой галоген; каждый К13 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, арил, арилалкил, ариларил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил ЫК14К14, -С(=О)К14, и -8(=О)2К14; и каждый К14 независимо представляет собой водород, алкил, алканил, алкинил, арил, арилалкил, арилгетероалкил, ариларил, гетероарил или гетероарилалкил. Арилсодержащие заместители, содержащие или не содержащие один или
- 8 010294 несколько заместителей, могут находиться в пара- (п-), мета- (м-) или орто- (о-) положении, или в любой их комбинации.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям соединений по изобретению, фармацевтически приемлемым, обладающим желательной фармацевтической активностью исходного соединения. Подобные соли включают: (1) кислые соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; либо соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, три мети луксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и тому подобные; или (2) соли, в которых кислый протон исходного соединения либо замещен ионом металла, напр., ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо сопряжен с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и тому подобные.
Согласно другому аспекту любое из вышеупомянутых соединений может содержать пептидное ядро, которое является производным аспартоцина. Нативный аспартоцин отличается от нативного амфомицина лишь в области ацильного заместителя «хвоста». В общем, соединения по настоящему изобретению могут обладать нативным ацильным «хвостом», или же другой (не-нативный) ацильный «хвост» можно присоединить к пептидному ядру амфомицина или аспартоцина.
Производные липопептидные соединения по настоящему изобретению, обладающие пептидным ядром аспартоциновыам пептидным ядром синтезируют теми же (или идентичными) способами, что и производные, обладающие пептидным ядром амфомициновыма пептидным ядром; при этом различаются только источники исходного материала, получаемого от различных разновидностей БйерЮтусек (напр., Б1гер1отусе8 сапик продуцируют амфомицин, а Б1герЮтусек дпкеик - аспартоцин). Здесь, в любом общем описании синтеза липопептидных производных по изобретению фразу «на основе амфомицина» возможно заменить на фразу «на основе аспартоцина», оставаясь в области охвата изобретения, если не указано иное.
Следующие заместители обозначены здесь следующими аббревиатурами, они включают: циклогексил (сНех или сНеху1), пиколиновая кислота (Р1а), 2-пиразинкарбоновая кислота (Рса), ацетил (Ас), янтарная кислота (Бис). В наименованиях соединений, перечисляемых в примерах, заместитель, обозначенный перед названием «амфомицин» (или «аспартоцин») указывает на заместитель, такой как «ацильный хвост» или аминокислоту, присоединенный к концевому концевой амину аминогруппе пептидного ядра; в то время как заместитель, обозначенный после «амфомицин-9-» указывает на заместитель, присоединенный в положении ОаЬ9 пептидного ядра. Кроме того, сокращенная форма записи Сп (напр., С10, С12, С15) относится к соединению, включающему линейную углеродную цепь, такую как ацильный «хвост», где количество атомов углерода равняется п. В примере с ацильным «хвостом» обозначение Сп может объективно описывать ацильный «хвост» при помощи следующей структурной формулы: Сп = СН3(СН2)1-С(=О)-, где ί = п-2. Как указано выше строчные, выделенные курсивом буквы о,мили п в названии соединения указывают на положение заместителей: орто, мета и пара, соответственно. Применяемое здесь обозначение Рй относится к фенильному кольцу, а -ОБи относится к соединению, активированному суккцинимидом, такому как аминокислота (напр., А1а-ОБи), которое может быть получено по реакции, описанной здесь (см., например, пример 1) или приобретено в коммерческих компаниях (таких как Васйет СайГогша 1пс., Тоггапсе, СА).
Липопептидные антибиотики и их производные
Как отмечено выше, настоящее изобретение предлагает производные липопептидных антибиотиков, их фармацевтически приемлемые соли и способы их применения. Производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению включают «циклическое пептидное ядро» (называемое здесь также «макроциклическим пептидным ядром») и аминоконцевой липофильный заместитель. Термин «циклическое пептидное ядро» относится к циклической пептидной части или циклическому депсипептиду липофильного антибиотика, остающегося после удаления аминоконцевого липофильного заместителя, возможно включающего одну или несколько экзоциклических аминокислот. Производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению, возможно, имеют липофильный заместитель, присоединенный к циклическому пептидному ядру: (1) непосредственно (напр., в случае амидо- или аминолипофильного заместителя), (2) через одну или более экзоциклических аминокислот, или (3) через связующую группу («линкер») - (Ь), присоединенную либо непосредственно к циклическому пептидно
- 9 010294 му ядру, или либо через посредством вставки одной или более экзоциклических аминокислот, как описано здесь. В предпочтительном примере реализации «циклическое пептидное ядро» образовано от А1437, аспартоцина или амфомицина, наиболее предпочтительно от аспартоцина или амфомицина.
Традиционные липопептидные антибиотики амфомицинового ряда включают амфомицин (глумамицин) (Нешетапп е! а1., 1953, Ап!1Ью!. С’Нетобюг. 3: 1239-1242; Рирпо е! а1, 1965, Ви11. СНет. 8ос. 1ар. 38: 515; Вобапкхку е! а1, 1973, 1. Ат. СНет. Бое. 95: 2352; 81иЬа1а е! а1., и. 8. Ра!еп! Νο. 3,160, 561); аспартоцин (81ау е! а1., и. 8. Ра!еп! №. 3,057, 779; 8Нау е! а1., 1960, АпбЬюбск Апп. 194; Наиктап е! а1., 1964, АпбтюгоЬ. Ад. С’Нето1Нег. 352; Наиктап е! а1., 1969, 1. АпбЬюбск 22: 207; МатНп е! а1., 1960, 1. Ат. СНет. 8ос. 2079); кристалломицин (Саихе е! а1., 1957, АпбЬю!1к1 2: 9- 14); антибиотик А1437 (Наттапп е! а1., ЕР 0 629 636 В1 ; Наттапп е! а1., и. 8. Ра!еп! №. 6,194, 383; Ьа!1те11 е! а1., и. 8. Ра!еп! №. 5,629, 288); фриулимицин (Уейеку е! а1., 2000, 1. АпйЬюйск 53: 816); сушимицин (!кикЫтуст) (8Нор е! а1., 1968, 1. Ап!1Ью!юк 21: 439; МкЫтига е! а1., и. 8. Ра!еп! №. 3,781, 420); и заомицин (Нтитпа, 1954, ТАпйЬюйск 7 (4): 134-136; Кигоуа, 1960, АпОЬюйск Апп. 194; Кигоуа, 1Р 8150). Липопептидные антибиотики амфомицинового ряда проявляют антибиотическую активность по отношению к грамположительным бактериям, таким как, например, стрептококки, стафилококки и энтерококки; они состоят из макроциклического пептидного ядра, ацилированного по концевой аминогруппе липофильной жирной кислотой.
Примеры других липопептидных антибиотиков, применяемых в комбинации с соединениями по изобретению, либо применяемых в качестве исходных соединений для синтеза производных способами по настоящему изобретению, включают ласпартомицин (итеха\\'а е! а1., Ипйеб 8!а!ек Ра!еп! №. 3,639, 582; №дапа\\'а е! а1., 1968, 1. АпйЬю!, 21,55; №дапа\\'а е! а1., 1970, 1. АпйЬю!, 23, 423), бревистин (8Нор е! а1., 1976, 1. АпйЬюйск, 29,380), церексин А (8Нор е! а1., 1976, 1. АпйЬюйск, 29,1268), церексин В (8Нор е! а1., 1976, 1. АпйЬюйск, 29,1275), даптомицин (ЭеЬопо е!. а1., 1988, 1. АпйЬюйск, 41,1093), антибиотик А30912 (НоеНп е! а1., Иш!еб 8!а!ек Ра!еп! №. 5,039, 789), антибиотик А-54145 (Рикаба е! а1., Ипйеб 8!а!ек Ра!еп! №. 5,039, 789; Воеск е! а1., 1990, 1. АпйЬюйск, 43,587), и антибиотик А-21978С (ИеЬопо е! а1., 1988, 1. АпйЬюйск, 41,1093).
Термины «амфомициновый липопептидный антибиотик», «липопептидный антибиотик на основе амфомицина» или «аспартоциновый липопептидный антибиотик», «липопептидный антибиотик на основе аспартоцина», здесь относятся к антибиотику, содержащему макроциклическое пептидное ядро, включающее аминокислоту с боковой цепью с первичной аминогруппой, например остаток ЭаЬ и липофильный заместитель, такой как жирнокислотный компонент. Макроциклическое пептидное ядро аспартоцина или амфомицина включает по меньшей мере одну экзоциклическую аминокислоту, обычно Акп или Акр. Экзоциклическая аминокислота (или кислоты) может (могут) размещаться между циклическим пептидом и липофильным заместителем, или между циклическим пептидом и связующей группой (линкером), к которой присоединен липофильный заместитель. По некоторым аспектам изобретения К. относится к циклическому пептидному ядру амфомицина или аспартоцина, что иллюстрирует следующая структурная формула:
В вышеописанной группировке, которая представляет собой циклическое пептидное ядро, пунктирная линия, отходящая от экзоциклической аминокислоты, указывает точку присоединения, например, линкера Ь, одной или нескольких дополнительных экзоциклических аминокислот, липофильного заместителя или любой их комбинации. Пунктирная линия, отходящая от остатка ОаЬ9'. указывает на точку присоединения, например, линкера Ь, одной или нескольких дополнительных экзоциклических аминокислот, липофильного заместителя или любой их комбинации, как описано здесь. Альтернативно, вышеописанный компонент - циклическое пептидное ядро объективно эквивалентно и равноценно иллюстрирует следующая структурная формула (где концевой амин циклического пептидного ядра теперь расположен на иллюстрации с правой стороны):
- 10 010294
Согласно некоторым примерам реализации К циклического пептидного ядра представляет собой -ОН (т.е., экзоциклическая аминокислота представляет собой Акр), такое соединение может быть названо по номенклатуре ИЮПАК (ШРАС) (СКС НаибЬоок οί Сйеш1к1гу апб Рйуккк, СКС Ргекк, 1пс., Воса Ка1оп, РЬ, \Уеак1. К. С, (еб.) и включенные в него ссылки) следующим образом: 3-амино-Ы-[16-(1-аминоэтил)31-(1-карбоксиэтил)-22,28-бис-(карбоксиметил)-13-изопропил-4-метил-2,6,12,15,18,21,24,27,30,33-декаоксо-1,5,11,14,17,20,23,26,29,32-декаазатрицикло[32.4.0.0'.07,11]октатриаконт-3-ил]сукцинаминовая кислота.
Трициклическое макроциклическое ядро данного пептида носит название 2,6,12,15,18,21,24,27,30,33-декаоксо-1,5,11,14,17,20,23,26,29,32-декаазатрицикло-[32.4.0.07,11]октатриаконтан, здесь Рго11 представляет собой одно кольцо, Р1р3 представляет другое кольцо, циклическое лактамовое ядро циклического пептида представляет третье, 31-членное кольцо. Каждый атом азота в трициклическом ядре находится в положении 1, 5, 11, 14,17, 20, 23, 26, 29 и 32. Каждая карбонильная группа в трициклическом ядре находится в положении 2, 6, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33. Атомы азота и карбонильные группы, вместе взятые, представляют амидные связи циклического пептидного ядра. Атомы углерода в положениях 3, 7, 13,16, 19, 22, 25, 28, 31 и 34 представляют собой α-атомы углерода аминокислот, образующих циклическое пептидное ядро. Атом углерода в положении 4 представляет собой β-углерод боковой цепи ОаЬ2, образующей циклический лактам через образование цикла с концевым карбоксилом липопептида.
β-метильная боковая цепь ЭаЬ7 находится в положении 4 и к ней также относится наименование «4метил». К α-атому азота ЭаЬ7 относится также наименование «3-амино» заместитель в положении 3. Фрагмент Ν-[ ...]сукцинаминовая кислота представляет Акр1 аминокислоту (т.е., в случае, когда К1 представляет собой -ОН), которая может быть возможной точкой замещения, например, ацильных «хвостов» (т.е., при Акр'). Боковая цепь β-Акр4 также носит наименование «1-карбоксиэтил» в положении 31 трициклического ядра. К боковым цепям Акр5 и Акр7 относятся также наименования «бискарбоксиметил» в положении 28 и 22 трициклического ядра, соответственно. К боковой цепи Уа110 относится также наименование «изопропил» в положении 13 трициклического ядра. Наконец, к боковой цепи ОаЬ9 относится наименование «1-аминоэтил» в положении 16 трициклического ядра, возможной точке присоединения заместителей ОаЬ9. Следует понимать, что наименование будет идентичным для циклического липопептидного ядра, где К1 представляет собой ΝΗ2 (т.е., там, где экзоциклическая аминокислота представляет собой Аки), за исключением того, что сукцинаминовая кислота следует заменить на сукцинамид.
В качестве примера: соединение С-15-амфомицин-9-(в-А1а), будет иметь наименование 3(пентадеканоил)амино-№[16-[1 -(3 -аминопропиониламино)-этил]-31-(1 -карбоксиэтил)-22,28-бис-(карбоксиметил)-13-изопропил-4-метил-2,6,12,15,18,21,24,27,30,33-декаоксо-1,5,11,14,17,20,23,26,29,32-декаазатрицикло[32.4.0.07,11]октатриаконт-3-ил]сукцинаминовая кислота, где в двух заместителях, ацильный хвост - группа С15 (к которому относится наименование пентадеканоил) и группа ЭаЬ9 β-Λ1η (к которому относится наименование [1-(3-аминопропиониламино)-этил]), выделены жирным шрифтом для наглядности.
Согласно одному примеру реализации липопептидный антибиотик на основе амфомицина обладает структурой I
- 11 010294
где Я1 представляет собой ОН или ΝΗ2; и каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из группы водород, -ОЯ4, -8Я4, NЯ4Я4, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Ν3) -С(=О)ОЯ4, -С(=О)Я4, -С(=О^Я4Я4, -С‘(8)\1ТЯ\ -С(=МЯ4)МЯ4Я4, -С(=О)Н, -Я4С(=О), -8О2Я4, -8(=О)Я4, -Р(=О)(ОЯ4)2, -Р(=О)(ОЯ4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10) арил, замещенный (С5-С10) арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26) арилалкил, замещенный (С6-С2б)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)членный гетероарилалкил, одна аминокислота и одна замещенная аминокислота. В некоторых примерах независимо выбранные заместители включают -ОЯ4, -8Я4, NЯ4Я4, -ΟΝ, -ЫО2, -Ν3, -С(=О)Оя4, -С(=О)Я4, -С(=О^Я4Я4, -С‘(8)\Я4Я\ -С(=МЯ4)МЯ4Я4, -С(=О)Н, -Я4С(=О), -8О2Я4, -8(=О)Я4, -Р(=О)(ОЯ4)2, -Р(=О)(ОЯ4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил; где каждый Я4 независимо выбран из группы (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С16)арилалкил и (6-16)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидрокси-алифатических составляющих с цепью, образуемой 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; или любая их комбинация; при условии, что Я2 и Я3 одновременно не являются атомами водорода.
Согласно некоторым примерам реализации, изобретение предлагает полупродукты (промежуточные продукты) структуры (I), где Я' представляет собой ОН или ΝΗ2; Я2 представляет собой водород; а Я3 обладает защитной группой, например, в случае защищенных аминокислот О1у, 8аг, β-аланин, С1у-Яу5 или 8аг-Ьу5.
Согласно другому примеру реализации липопептидный антибиотик на основе амфомицина обладает структурой II
где Я1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь независимо выбран из группы: по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна, замещенная аминокислота, -С(=О)-, -Я'С(=О)-, -8О2, -С(=8)-, -Р(=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-, Я'ОС(=О)(ЯЯ')-, -ЯНС(=О)-, -О-РйС(=О)- или -ЯЯ'С(=О)-; и каждый из Я2 и Я3 независимо выбран из
- 12 010294 группы: водород, -ОВ4, -8В4, \1С1Г -ΟΝ, -ΝΟ. -N3, -С(=О)ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)1МВ4В4, -С(=8)№4В4, С(=NΒ4)NΒ4Β4, -С(=О)Н, -В4С(=О). -8О2В4, -8(=О)В4, -Р(=О)(ОВ4)2, -Р(=О)(ОВ4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (Ц-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (510)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, одна аминокислота и одна замещенная аминокислота. В некоторых примерах независимо выбранные заместители включают -ОВ4, -8В4, NΒ4Β4, -ΟΝ, ΝΌ. -Ν3, -С(=О)ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)МВ4В4, -С(=8)МВ4В4, -С(=МВ4)МВ4В4, -С(=О)Н, -В4С(=О), 8О2В4, -8(=О)В4, -Р(=О)(ОВ4)2, -Р(=О)(ОВ4), -СО2Н, -8О3Н,-РО3Н, галоген, тригалометил; где каждый В4 независимо выбран из группы (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С5-С16)арилалкил и (6-16)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; или любая их комбинация; В' и В независимо представляют собой одинаковые или различные заместители, определенные для В2, В3 или В4; при условии, что В2 и В3 одновременно не являются атомами водорода.
Согласно предпочтительному примеру реализации предложена структура (II), где
В1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь выбран из группы: по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна замещенная аминокислота, -В'С(=О)-, Β'ΟС(=Ο)(NΒ')-, и -О-РйС(=О)-, где В' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных здесь для В3 или В5;
В2 независимо выбран из группы: -С(=О)В5, -С(=О)ОВ5, -С(=Ο)NΗΒ4, -С(=О^В4В4, -С(=8)NΗΒ4, СНАВТ, -С(=NΒ4)NΗΒ4, и -С(=NΒ4)NΒ4Β4;
В3 независимо выбран из группы: -ОВ5, -8В5, NΒ5Β5, -С(=О)ОВ5, -С(=О)В5, С(=Ο)NΗΒ4, С(=О)МВ4В4, -С(8)\'1 ПС -С(=8Ж4В4, -С(=МВ4)МНВ4, -С( ΝΙΟΝΗΊΤ. -В8С(=О), -8О2В5, -8(=О)В5, Р(=О)(ОВ5)2, -Р(=О)(ОВ5), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25) алкил, замещенный (С1С25) алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10) арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (С6С26)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6С26)арилалкил, (6- 26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; и каждый В4 независимо выбран из группы: (С7-С10) алкил, (С17-С26)арилалкил и (17-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидрокси-алифатических составляющих с цепью, образуемой 7-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; и В5 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидроксиалифатический компонент с углеродной цепью, образованной 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация.
Согласно некоторым примерам реализации В2 представляет собой -С(=О)ОВ5 или -С(=О)В5, или -С(=Ο)NΗΒ4, -С(=8)NΗΒ4, или -С(=NΒ4)NΗΒ4. По другим примерам реализации В3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы глицин, Р-аланин, саркозин, лизин, или любую их комбинацию, или представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: глицин, β-аланин, САБА, 5-аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьук, дЭаЬ. 8аг, Огп, Эар, ЬЬук и любую их комбинацию. По связанным с предыдущим примерам реализации аминокислота В3 включает две аминокислоты, такие как глицин-лизин или саркозин-лизин. Предпочтительно В3 представляет собой аминокислоту глицин или β-аланин. По некоторым примерам реализации В2 и В3 возможно замещены насыщенным алифатическим или гидроксиалифатическим компонентом с прямой углеродной цепью, образованной 10-15 атомами углерода. По особым примерам реализации, в которых предпочтительны полупродукты структуры (II), предложены любые из вышеупомянутых соединений, где В3 дополнительно содержит по меньшей мере одну защитную группу, согласно данному здесь описанию.
Согласно некоторым примерам реализации в структуре (II) Ь представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или по меньшей мере одну замещенную аминокислоту. Например, аминокислоты или замещенные аминокислоты могут представлять собой п-аминофенилацетил, (паминофенилпропаноил)п, где п равняется 1 или 2, м-аминофенилацетил, (м-аминофенилацетил)п, где п равняется 1 или 2, о-аминофенилацетил, (о-аминофенилпропаноил)п, где п равняется 1 или 2, САВА, паминобензойная кислота (РАВА), м-аминобензойная кислота, о-аминобензойная кислота, л
- 13 010294 гидразинобензойная кислота, м-гидразинобензойная кислота, о-гидразинобензойная кислота, п-аминотранс-циннамил, м-амино-транс-циннамил, о-амино-транс-циннамил, Ь-ВВТА; или любую их комбинацию. Предпочтительно Ь представляет собой п-аминофенилацетил, РАВА, м-аминобензойную кислоту, о-аминобензойную кислоту, п-амино-транс-циннамил, м-амино-транс-циннамил, о-амино-трансциннамил или любую их комбинацию.
Согласно некоторым предпочтительным примерам реализации настоящего изобретения предложены определенные антимикробные липопептидные соединения, пригодные, например, для лечения и профилактики микробных инфекций. Примеры соединений, производных структуры (II), включают соединения 91, 331, 332, 86, 87, 280 или 89. По предпочтительному примеру реализации изобретение предлагает соединение 280.
Согласно еще одному примеру реализации липопептидный антибиотик на основе амфомицина обладает структурой II
где
В1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь независимо выбран из группы: по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна замещенная аминокислота, -В'С(=О)- и -В'ОС (=Θ)(ΝΚ.')-, где В' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для В2 или В5;
В2 выбран из группы: -ОВ5, -8В5, ЫК5В5, -С(=О)ОВ5, -С(=О)В5, (ι ОМПС -С(=О)№4В4, С(=8)МНВ4, -С(=8)МВ4В4, -С^МК^МНВ4, -С(=МВ4)МВ4В4, В5С(=О), -8О2В5, -8(=О)В5, -Р(=О)(ОВ5), Р(=О)(ОВ5)2, -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил;
В3 представляет собой водород;
где каждый В4 независимо выбран из группы: (С7-С10)алкил, (С17-С26)арилалкил и (17-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 7-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота; и В5 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидрокси-алифатический компонент с углеродной цепью, образованной 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация;
Согласно некоторым примерам реализации В2 представляет собой -С(=О)В5, -С(=О)ЯНВ4, -С(=8)МНВ4, или -С(=ПК.4)ПНК.4. Согласно другим примерам реализации В5 представляет собой 10-20 членный гетероарилалкил, или насыщенный алифатический или гидроксиалифатический компонент с прямой углеродной цепью, образованной 5-17 атомами углерода. Согласно некоторым примерам реализации Ь представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или замещенную аминокислоту, такую как глицин, саркозин, фенилглицин, фенилаланин, О-метиласпарагиновая кислота, О-трет-бутиласпарагиновая кислота, п-аминобензойная кислота (РАВА), м-аминобензойная кислота, лгидразинбензойная кислота, п-аминофенилпропионовая кислота, (п-аминофенилпропионовая кислота)п, где п равняется 1 или 2, Ь-ВВТА, м-аминофенилуксусная кислота, п-аминофенилуксусная кислота (Ара), п-амино-транс-коричная кислота, о-аминобензойная кислота, о,о-диаминобензойная кислота, о,мдиаминобензойная кислота, о,п-диаминобензойная кислота, м,п-диаминобензойная кислота, м,мдиаминобензойная кислота, о-амино-фенилуксусная кислота, м-аминофенилуксусная кислота, п-аминофенилуксусная кислота (Ара), аминотиазолуксусная кислота или любую их комбинацию. Предпочти
- 14 010294 тельно Ь представляет собой м-аминобензойную кислоту, о-аминобензойную кислоту, м,мдиаминобензойную кислоту, аминотиазолуксусную кислоту или РАВА, наиболее предпочтительно Ь представляет собой РАВА.
Согласно другим примерам реализации В3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: С1у, β-аланин, САБА, 5-аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьу8, дЭаЬ. 8ат, Огп, Пар, ЬЬук. Альтернативно, там, где предлагаются полупродукты, производные от структуры II, В3 включаетдополнительно содержит по меньшей мере одну защитную группу.
В предпочтительных примерах реализации противомикробные соединения по настоящему изобретению способны лечить или предотвращать микробные инфекции, вызванные, например, грамположительными бактериями. Примеры соединений включают соединения 21, 85, 103, 104, 105, 106, 107,108,
109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 254, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288,
289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 310, 311, 312, 313, 314,
315, 316, 317, 319, 320, 321, 337, 344, 345, 346, 358, 359, 360, 361, 362 и 374. По некоторым предпочтительным примерам реализации липопептидные производные по настоящему изобретению включают соединения 85 или 108 или 119.
В другом примере реализации липопептидный антибиотик на основе амфомицина характеризуется структурой III
где
В1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь выбран из по меньшей мере одной аминокислоты или замещенной аминокислоты, -С(=О)-, -В'С(=О)-, -8О2, -С(=8)-, -Р(=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-, -В'ОС(=О)(ЯВ'В)-, -1ЧНС(=О)-, -О-РЬС(=О)- или -ΝΒΌ(=Ο)-; и каждый из В2 и В3 независимо выбран из группы: водород, -ОВ4, -8В4, ΝΒ4Β4, -ΟΝ, -ЫО2, -Ν3, -С(=О)ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)МВ4В4, -С(=8)ИВ4В4, -С(=МВ4)МВ4В4, -С(=О)Н, -В4С(=О), -8О2В4, -8(=О)В4, -Р(=О)(ОВ4)2, -Р(=О)(ОВ4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, природные аминокислоты, неприродные аминокислоты, замещенные природные и неприродные аминокислоты. Примеры независимо выбранных заместителей включают -ОВ4, -8В4, МВ4В4, -СИ, -ЫО2, -Ν3, -С(=О)ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)МВ4В4, -С(=8)МВ4В4, -С(=МВ4)МВ4В4, -С(=О)Н, -В4С(=О), -8О2В4, -8(=О)В4, -Р(=О)(ОВ4)2, -Р(=О)(ОВ4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил; где каждый В4 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6С16)арилалкил, (6-16)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидроксиалифатический компонент с углеродной цепью, образованной 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация; а каждый В' и В независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для В2, В3 или В4; при условии, что В2 и В3 не могут одновременно представлять собой водород.
Согласно некоторым примерам реализации предложены полупродукты структуры III, в которых В1 представляет собой ОН или ΝΗ2; Ь представляет собой аминокислоту выбранную из пары С1у и 8ат; В2 представляет собой водород, а В3- аминокислоту с защитной группой, такую как Ьу§.
- 15 010294
Согласно другому примеру реализации липопептидный антибиотик на основе амфомицина обладает структурой IV
где
К1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь выбран из по меньшей мере одной аминокислоты или замещенной аминокислоты, -С(=О)-, -К'С(=О)-, -ОС(=О)-, С(=О)К'-, 8О2, -С(=8)-, -Р(=О)-, -ОР(=О)-, -К'ОС(=О)(ИК'К) -, -ИНС(=О)-, -ОРйС(=О)- или -ИК'С(=О)-; и каждый из К2 и К3 независимо выбран из группы: водород, -ОК4, -8К4, ΝΚ4Κ4, -СН, -ИО2, -Ν3, -С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ИК4К4, -С(=8)ИК4К4, -С(=НК4)ИК4К4, -С(=О)Н, -К4С(=О), -8О2К4, -8(=О)К4, -Р(=О)(ОК4)2, -Р(=О)(ОК4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10) арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С!5)ариларил, (С5-С!5)биарил, замещенный (С5С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота или замещенная аминокислота.
Примеры независимо выбранных заместителей включают -ОК4, -8К4, ΝΚ4Κ4, -СН, -ИО2, -Ν3, -С (=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ИК4К4, -С(=8)ИК4К4, -С(=НК4)ИК4К4, -С(=О)Н, -К4С(=О), -8О2К4, -8(=О)К4, -Р(=О)(ОК4)2, -Р(=О)(ОК4), -СО2Н, -8О3Н,-РО3Н, галоген, тригалометил; где каждый К4 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С16)арилалкил, (616)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидроксиалифатический компонент с углеродной цепью, образованной 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация; а каждый К' и К независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для К2, К3 или К4; при условии, что К2 и К3 не могут одновременно представлять собой водород.
Согласно предпочтительным примерам реализации липопептидные антибиотики на основе амфомицина или аспартоцина имеют структуру (IV), где К1 представляет собой ОН или ΝΗ2;
Ь независимо выбран из группы: по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна замещенная аминокислота, -С(=О)-, -К'С(=О)-, -8О2, -С(=8)-, -Р (=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-, -К'ОС(=О)ИК'К)-, -ИНС(=О)-, -О-РЬС(=О)- и -ИК'С(=О)-. При условии, что Ь при ОаЬ9 представляет собой -С(=О), где К' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для К2, К3 или К4;
К2 выбран из группы: -ОК4, -8К4, ΝΚ4Κ4, -СИ, -ИО2, -Ν3, -С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ИК4К4, -С(=8)ИК4К4, -С(=НК4)НК4К4, -С(=О)Н, -К4С(=О), -8О2К4, -8(=О)К4, -Р(=О)(ОК4)2, -Р(=О)(ОК4), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота.
К3 выбран из группы: -С(=О)К4, -С(=О)ИК4К4, -С(=8)Н1К4К4, -С(=НК4)ИК4К4, -С(=О)Н, -К4С(=О), -СО2Н, замещенный (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С5-С10)арил, замещенный (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)биарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, заме
- 16 010294 щенный (С6-С26)арилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота, при условии, что Я3 по меньшей мере одну из групп -С(=О)-, -С(=8)- или -Ο(=ΝΚ4)-;
где каждый Я4 независимо выбран из группы: водород, (С1-Сю)алкил, (С5-Сю)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С16)арилалкил, (6-16)-членный гетероарилалкил, прямой или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или несколько ненасыщенных связей алифатический или гидроксиалифатический компонент с углеродной цепью, образованной 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота или любая их комбинация.
Согласно некоторым примерам реализации настоящее изобретение предлагает липопептидные производные - соединения структуры (IV), где Я1 представляет собой ОН или ΝΗ2. По другим примерам реализации Я3 представляет собой -С(=О) или -С(=8)-. По другим предпочтительным примерам реализации предложены соединения, обладающие противомикробной активностью. Примеры соединений включают 81, 210, 223, 235, 237 или 373. По некоторым примерам реализации Я3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или замещенную аминокислоту, выбранную из группы: О1у, β-аланин, САБА, 5-аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, Ьу8, дЭаЬ. 8аг, От, Пар, ЬЬук. По отдельным примерам реализации, где предпочтительны полупродукты структуры (IV), предложены любые из вышеупомянутых соединений, где, по меньшей мере, один из Ь или Я3 дополнительно содержит по меньшей мере одну защитную группу, описанную здесь.
Согласно другим примерам реализации изобретение предлагает липопептидные производные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, такие как соединения 3, 4, 60, 128, 147, 199, 253 или 278. Любые из данных производных или другие, здесь описанные, могут входить в фармацевтические составы вместе с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Согласно некоторым примерам реализации липопептидные производные соединения по настоящему изобретению могут быть структурно чистыми, или же существовать в виде композиции, включающей смесь одного, или нескольких соединений, различающихся по структуре. По некоторым примерам реализации соединения по согласно настоящему изобретению существуют в виде свободной кислоты или основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли. По другим примерам реализации циклическое пептидное ядро представляет собой β-изомер, ангидроизомер или диангидроизомер.
Для удобства для обозначения производных циклических пептидов амфомицинового ядра применяются следующие сокращения:
(1а) Я2-Я-Я3;
(11а) Я2-Ь-Я-Я3;
(111а) Я2-Я-Ь-Я3; и (ГУа) Я2-Ь-Я-Ь-Я3 где Я представляет собой амфомициновое циклическое пептидное ядро амфомицина (включающее экзоциклическую аминокислоту в положении 1, где присоединен Я1),
Я2 и Я3 представляют собой любой из описанных заместителей, включая, например: водород, (С1С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)членный гетероарилалкил, аминокислоты, замещенные аминокислоты или тому подобные, при условии, что Я2 и Я3 одновременно не представляют собой водород. Я2 и Я3 возможно связаны с циклическим пептидным ядром через описанное здесь связующее звено - линкер Ь, содержащий любую химическую функциональную группу, способную к образованию ковалентной связи с азотом, известную специалистам в данной области. Например, связующее звено - линкер Ь возможно включает амид, имид, сульфонамид, сульфонимид, амидин, карбонат, карбамат, тиомочевину, мочевину и тому подобное. По некоторым примерам реализации Ь выбран из одной или нескольких аминокислот, одной или нескольких замещенных аминокислот, -С(=О)-, -8О2, -С(=8)-, -Р(=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-, -Я'ОС(=О)(NЯ'Я)-, -ΝΗΟ=0)-, -О-РйС(=О)- и ^Я'С(=О)-; каждый Я' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместители, определенных здесь для Я2, Я3 или Я4.
Как известно специалистам в данной области, липопептидные антибиотики (например, амфомицин, аспартоцин), изолированные из культуры обычно состоят из смеси соединений, различающихся структурами макроциклических ядер (определено ниже) или липофильными заместителями (например, жирнокислотными компонентами). Различные соединения, образующие смесь, можно выделить и изолировать либо в виде суб-смесей или в виде соединений, описанных здесь, как «структурно чистые». Термин «липопептидный антибиотик» здесь включает, среди прочего, смеси естественно вырабатываемые продуцирующим штаммом, так же, как и любые суб-смеси или структурно чистые соединения, которые выделяют и синтезируют их производные.
Далее, пептидное циклическое ядро может содержать модификации, включая β-изомеры, ангидрои
- 17 010294 зомеры и диангидроизомеры. Например, пара Акр-С1у (в положениях 5, 6 и 7,8 соответственно) циклического пептида амфомицинового или аспартоцинового ядра может изменить модификацию - αсвязывание на β-связывание. В измененной модификации протяженная пептидная основа вместо αкислоты аспартатного остатка содержит β-кислоту. Образовавшиеся β-изомеры могут содержать одну или несколько вероятных структурных модификаций, выбранных из следующих трех, без учета возможных стереохимических изменений: (а) 5,6-β и 7,8-α, (Ь) 5,6-α и 7,8-β, или (с) 5, 6-β и 7,8-β. Каждый из βизомеров циклических пептидов амфомицинового или аспартоцинового ядра амфомицина или аспартоцина имеет тот же молекулярный вес, что и циклический пептид ядра α-амфомициновогоа ядра. Аналогично, пару Акр-О1у (в положениях 5, 6 и 7,8 соответственно) циклического пептида амфомицинового ядра амфомицина можно модифицировать, убрав молекулу воды, и получить ангидроизомер или диангидроизомер. Два возможных моно-ангидроизомера образуются при удалении одной молекулы воды. Если модификации происходят в обоих положениях, диангидроизомер образуется при удалении двух молекул воды. Следует понимать, что возможны комбинации β-изомеров и ангидроизомеров; также как и стереохимические модификации индивидуальных аспартатных остатков. Отсюда следует, что: термин «липопептидный антибиотик» включает любые модифицированные структуры, а также их комбинации. Структуры β-изомеров циклического пептида амфомицинового ядра показаны на фиг. 1. Структуры ангидро- и диангидроизомеров циклического пептида амфомицинового ядра показаны на фиг. 2.
Термин «структурно чистый» относится к композиции соединений, в которых процент вещества, состоящего из молекул, определенного вида, образующих композицию, содержащих одинаковое количество атомов одного типа, соединенных друг с другом в одинаковом порядке связями одинаковой природы, количественно составляет от 95 до 100%, предпочтительно 95, 96, 97, 98, 99% и более. Термин «структурно чистый» здесь не предназначен для различения геометрических или оптических изомеров. Например, описанная здесь смесь цис- и транс-бут-2,3-енов считается структурно чистой, так как представляет собой рацемическую смесь. Когда композиция должна включать значительное процентное количество определенного геометрического или оптического изомера, используется номенклатура «геометрически чистый» или «оптически или энантиометрически чистый» соответственно.
Термин «структурно чистый» здесь не предназначен ни для описания различных таутомерных форм или степеней ионизации молекулы, ни прочих молекулярных форм, образующихся по причине равновесных явлений или других обратимых превращений. Таким образом, композиция, например, органической кислоты является структурно чистой, несмотря на то, что у некоторых карбоксильных групп возможно присоединен протон (-СООН), а у других протон отсутствует (-СОО-). Аналогично, композиция, состоящая из смеси кето или енольных таутомеров, если не указано другое, считается структурно чистой.
Согласно некоторым примерам реализации соединения по изобретению представляют собой липопептидные производные исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда, продуцированных культурами. Примеры исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда включают амфомицин (глумамицин), аспартоцин, кристалломицин, фриулимицин (Гпийтуст), сушимицин (1кнкйшст) и заомицин (хаотют). Специалист в данной области понимает, что по этим примерам реализации структуры экзоциклических аминокислот и липофильный заместитель В2 в структурных формулах (Ι)-(ΐν) в основном определяется определяются природой продуцирующего штамма и условиями, в которых находится культура. Специалист в данной области понимает также, что по этим примерам реализации исходные липопептидные антибиотики амфомицинового ряда возможно содержат смеси соединений с различными структурами экзоциклических аминокислот или липофильных заместителей В2. Далее, в связи с описанием синтеза соединений по настоящему изобретению, подробно обсуждается возможность получения желательных соединений при соответствующем выборе исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда в качестве исходного материала. Например, в состав препаратов амфомицина, аспартоцина, заомицина и сушимицина, изолированных из культур, входят смеси соединений, однако все они обладают общим (одинаковым) макроциклическим ядром одного и того же амфомицинового ряда: в макроциклическом пептидном ядре В, где заместитель В' представляет собой -ОН. Аналогично, все компоненты смеси, входящие в состав препаратов фриулимицина, обладают одинаковыми макроциклическими ядрами одного и того же, амфомицинового ряда: в макроциклическом пептидном ядре В, где заместитель В' представляет собой -ΝΗ2. Таким образом, считается, что соединения, входящие в состав этих анитибиотических смесей, отличаются друг от друга только структурами липофильного заместителя (т.е. жирнокислотного компонента). Альтернативно, в состав антибиотика А1437 входит смесь соединений, которые, как полагают, отличаются друг от друга структурами макроциклических ядер амфомицинового ряда и жирнокислотных компонентов (см., напр., патент США №. 6,194,383).
Все названные исходные липопептидные антибиотики амфомицинового ряда можно использовать в качестве исходного материала для получения липопептидных антибиотиков по изобретению (напр., обладающих определенным липофильным заместителем или замещающим компонентом ОаЬ9). Структурно чистые липопептидные производные по изобретению можно получить путем разделения и выделения соединений, входящих в состав исходного материала для получения исходного липопептидного антибиотика, перед синтезом производных макроциклического пептида ядра; или же, в качестве альтернати
- 18 010294 вы, путем разделения соединений - компонентов смеси, образовавшейся после синтеза производных, ниже это будет описано подробнее.
Кроме того, во многих случаях, точные структуры жирнокислотных компонентов исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда не установлены. Соединения по изобретению, обладающие жирнокислотными компонентами определенной структуры, можно синтезировать путем удаления липидного компонента исходного материала для получения исходного липопептидного антибиотика и взаимодействием данного делипидированного полупродукта с жирной кислотой или другим заместителем (напр., липофильным заместителем) определенной структуры. От полученного продукта можно образовать производные, например, по компоненту (остатку) ИаЬ9, в результате образуется производное соединение ОаЬ9 по изобретению, обладающее определенным липофильным заместителем при концевой аминогруппе. В качестве альтернативы, ОаЬ9 производное соединение согласно настоящему изобретению, синтезированное путем образования производного исходного липопептидного антибиотика амфомицинового ряда, можно удалить липидный компонент, и производный делипидированный ОаЬ9 полупродукт ОаЬ9 производного привести во взаимодействие с жирной кислотой или другим заместителем определенной структуры.
Специалистам в данной области хорошо известны жирные кислоты, образующие соответствующие жирнокислотные компоненты; либо способные присоединять соответствующие жирнокислотные компоненты к макроциклическому пептиду ядра (см., напр., Котрр СТепие Ьех1соп, Ρτοί. Еа1Ье апй Ρτοί. ΡοβίΙζ. д!11 Еййюп, Сеогд ТЫете Ует1ад 81ийдай, №\ν Уогк; апй На^1еу, 3гй Еййюп Уап Иокйапй Рет1ю1й Сотрапу, Уогк, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки). По одному примеру реализации, выбирают жирную кислоту, образующую соединение по изобретению, обладающее жирнокислотным компонентом, идентичным жирнокислотному компоненту определенного липопептидного антибиотика амфомицинового ряда. Такие жирные кислоты хорошо известны специалистам в данной области. Иллюстративные примеры приведены, например, в патенте США Ио. 6,194,383, (см., в частности, Сок. 5-8), включенном посредством ссылки.
Жирная кислота, однако, не обязательно соответствует жирной кислоте известного липопептидного антибиотика амфомицинового ряда. Подходящие жирные кислоты возможно включают неразветвленные и насыщенные кислоты (такие как, напр., капроновая, энантовая, каприловая, пеларгоновая, каприновая, ундекановая, лауриновая, тридекановая, муристиновая, пентадекановая, пальмитиновая, маргариновая (татдапс), стериновая, нонадекановая, арахиновая, бегеновая, лигноцеровая (Ндпосепс), пентакозеновая (реп1асокепо1с), и тому подобные); разветвленные и насыщенные (напр., изомасляная, изовалериановая, изопальмитиновая и тому подобные, и соответствующие кислоты в анте-изо конфигурации, возможно содержащие метокси или гидрокси заместители); моноенойные (напр., обтузиловая (оЬШкШс), капролеиновая (сартоШс), додециновая, линдеровая (Нпйепс), миристоловая (тупКоШс), фистеровая (рЬуке1епс), цузуивая (1к^шс), палмитоловая (ра1тйо1ею), петроселиновая (рейокейшс), олеиновая, ваксценовая (уассешс), гадолеиновая, гондоловая (допйок), цетоловая (се!о1е1с), эруковая, нервоновая (петуошс), и тому подобные кислоты); полиенойные (напр., линолевая, γ-линолевая, арахидоновая, Кеапйошс, и тому подобные кислоты, а также полиеновые кислоты (линоловая, гамма-линоловая, арахидоновая, стеаридоновая и подобные кислоты), прерванные метиленовыми или полиметиленовыми группами (вставками), сопряженные жирные кислоты, галогенированные жирные кислоты). См. также патент США Ио. 6,194,383, включенный посредством ссылки.
Согласно некоторым предпочтительным примерам реализации жирная кислота представляет собой жирнокислотный компонент или гидроксижирнокислотный компонент с углеродной цепью, образованной 6-25 атомами углерода и более предпочтительно 10-20 атомами углерода. Жирная кислота или гидрокси-жирная кислота возможно является разветвленной линейной, насыщенной или содержащей одну или несколько ненасыщенных связей и их комбинации. По одному примеру реализации жирная кислота представляет собой насыщенную или содержащую одну ненасыщенную связь жирную кислоту с углеродной цепью, образованной 10-18 атомами углерода, линейной или имеющей одно ответвление, предпочтительно изо или анте-изо конфигурации. По другому примеру реализации жирная кислота представляет собой насыщенную или содержащую одну ненасыщенную связь жирную кислоту с углеродной цепью, образованной 10-18 атомами углерода, линейной или имеющей одно ответвление, предпочтительно изо- или анте-изоконфигурации. По определенным примерам реализации гидроксижирные кислоты имеют гидроксильную группу в положении 2, 3 или в конце цепи.
Согласно некоторым аспектам, как показано на примере соединений структур (Ι-ΙΙΙ), К2 (напр., липофильный заместитель) может быть присоединен непосредственно к аминоконцевой аминогруппе Акр или Аки, а заместитель К3 может быть присоединен непосредственно к β-аминогруппе ИаЬ9, где К2 и К3 независимо выбраны из группы: водород, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, природные аминокислоты, неприродные ами
- 19 010294 нокислоты, замещенные природные и неприродные аминокислоты; где В2 и В3 одновременно не представляют собой водород. Примеры независимо выбранных заместителей включают -ΟΒ4, -8В4, ΝΒ4Β4, -СЫ, -ΝΟ2, -Ν3, -С( Ο)ΟΙΜ ^(=Ο)Β4, ^(=Ο)ΝΒ4Β4, -С(=8^В4В4, -С(\К4)\1СК\ <(=Ο)Η, -Β^(=Ο), -8Ο2Β4, -8(=Ο)Β4, -Ρ(=Ο)(ΟΒ4)2, -Ρ(=Ο)(ΟΒ4), -ί.Ό;Η. -8Ο3Η, -ΡΟ3Η, галоген и тригалометил; где каждый В4 независимо выбран из группы: водород, (С1-Сю)алкил, (С5-Сю)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6С1б)арилалкил и (6-16)-членный гетероарилалкил с разветвленной или прямой углеродной цепью, насыщенный или включающий алифатический или гидрокси алифатический компонент, содержащий одну или несколько ненасыщенных связей, с углеродной цепью, образованной 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна замещенная аминокислота и любая их комбинация.
В соединениях структур (Ι)-(ΐν) В4 возможно представляет собой -ОН или -ΝΗ2; это означает, что аминоконцевая экзоциклическая аминокислота представляет собой остаток Акр, остаток или остаток Акп остаток, соответственно. Будет ли аминоконцевая экзоциклическая аминокислота представлять собой Акр или Акп, зависит от выбора исходного липопептидного антибиотика на основе ряда амфомицина для использования в качестве исходного материала для синтеза липопептидных производных по изобретению, или производных соединений по изобретению с определенными липофильными заместителями и/или ЭаЬ9 заместителями, что очевидно для специалистов в данной области. Например, липопептидные антибиотики, в которых аминоконцевая экзоциклическая аминокислота, представляет собой Акр, можно приготовить из амфомицина, аспартоцина, сушимицина ДкикЫшют), или Акр-фракции антибиотика А1437. Липопептидные производные по изобретению, в которых аминоконцевая экзоциклическая аминокислота, представляет собой Акп, можно приготовить из фриулимицина или Акп-фракции антибиотика А1437. Акп и Акр фракции антибиотика А1437 можно изолировать из препарата культивированного антибиотика 1437 способами, описанными, например, в Патенте США № 6194383, включенном в настоящую заявку посредством ссылки.
Согласно некоторым другим аспектам производные антимикробные соединения структурных формул с (I) по (III) возможно содержат заместитель В3, выбранный из группы, включающей водород, ^В4, -8В4, \ВТ, -СИ, -ΝΟ2, -Ν3, -С(=Ο)ΟВ4, -С^В4, -С^ЖЪ4, -С(=8)КВ4В4, \ΙΧ\1Μ, <(=Ο)Η,
-В4С(=Ο), -8Ο2В4, ^ΜΟ^4, -Ρ(=Ο)(ΟВ4)2, -Ρ(=Ο)(ΟВ4), -С();11, -8Ο3Η, -ΡΟ3Η, галоген, тригалометил, (С1С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10) арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26) арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)членный гетероарилалкил, природные аминокислоты, неприродные аминокислоты, замещенные природные и неприродные аминокислоты. Примеры независимо выбранных заместителей включают -ΟΚ''1, -8В4, КВ4В4, -СК, -ΝΟ2, -Ν3, -С(=Ο)ΟВ4, -((ΟΙΙΜ -С^ЖЪ4, -С(=8)КВ4В4, -С( ХИМИЗМ <(=Ο)Η, -В4С(=Ο), ^Ο^4, ^ΜΟ^4, -Ρ(=Ο)(ΟВ4)2, -Ρ^Ο)^4), -СОЗ I, -8Ο3Η, -ΡΟ3Η, галоген и тригалометил; где каждый В4 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С!0)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С16)арилалкил и (6-16)-членный гетероарилалкил с разветвленной или прямой углеродной цепью, насыщенный или включающий алифатический или гидроксиалифатический компонент, содержащий одну или несколько ненасыщенных связей, с углеродной цепью, образованной 6-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одну аминокислоту, по меньшей мере одну замещенную аминокислоту и любую их комбинацию, первичную аминогруппу, вторичную аминогруппу, одну или несколько аминокислот, одну или несколько замещенных аминокислот. По одному предпочтительному примеру реализации (3-аминогруппа ОаЬ9 непосредственно связана с заместителем В3, образуя при этом первичный или вторичный амин формулы -КИВ3, где В3 представляет собой водород, (С1-С25) алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, природные аминокислоты, неприродные аминокислоты, замещенные природные и неприродные аминокислоты и любые их комбинации. По другому предпочтительному примеру реализации первичная или вторичная аминогруппа может быть отделена пространственно от макроцикпического остатка ЭаЬ9 связующим компонентом (линкером), что представлено здесь, и в описании показано в структуре соединений (III) и (IV). Частично, настоящее изобретение основано на удивительном неожиданном открытии: производные липопептидных антибиотиков на основе амфомицина, содержащие заместители у аминоконцевой экзоциклической аминокислоты, у макроциклического остатка ЭаЬ9 или в обоих положениях, в основном, сохраняют антимикробные свойства исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда, производными которых они являются; однако растворимость их, возможно, изменяется. Например, таким образом можно получить производные липопептидных антибиотиков на основе амфомицина с улучшенными терапевтическими свойствами или спектром воздействия по сравнению с исходными липопептидными антибиотиками амфомицинового ряда, производными которых они являются.
Без ограничения рамками какой-либо теории, возможно присутствующую связующую группу (лин
- 20 010294 кер), через которую к макроциклическому пептидному ядру присоединены В2 и В3 вместе или по отдельности, предпочтительно вводят, чтобы таким образом обеспечить достаточное количество атомов для, отделения вводимого заместителя от пептида макроциклического ядра на расстояние, составляющее, приблизительно от 1 до 10А. Обычно связующая группа (линкер) представляет собой компонент, который вместе с атомом азота аминогруппы аминоконцевой экзоциклической аминокислоты или с β-атомом азота, входящим в состав ОаЬ9, с которым связана связующая группа, образует связующее звено, стабильное при физиологических условиях, в которых применяются соединения по настоящему изобретению. Примеры связующих групп включают: амид, имид, сульфонамид, сульфонимид, амидин, карбонат, карбамат, тиомочевину, мочевину и тому подобные. Таким образом, примеры подходящих связующих групп включают одну или несколько аминокислот, одну или несколько замещенных аминокислот, комбинацию одной или нескольких аминокислот с одной или несколькими замещенными аминокислотами, С(=О), -8(0)2-, -Ο=ΝΗ)-, -]ЧНС(=О)-,-МНС(=8)-, -ΝΗ^=Ο)ΝΗ-, -Ν№(=8)ΝΗ- и -С(=О)О-группы.
Специалисту в данной области ясно, что точное число атомов, необходимое для обеспечения желательного пространственного разделения заместителей В2 и В3 и циклического пептида ядра зависит, среди прочего, от природы атомов (например, Ν, О, 8, С, и т.д.) и связей (например, простая, двойная, тройная, и т. д.), входящих в состав связующего компонента; таким образом, можно подобрать дополнительные заместители при необходимости обеспечить оптимальное пространственное разделение. Например, возможно присутствующие или отсутствующие заместители, обеспечивающие дополнительное пространственное разделение, включают практически любую комбинацию атомов углерода или гетероатомов, пригодных для пространственного разделения. По некоторым примерам реализации, в состав связующего звена Ь возможно входят гидрофильные или гидрофобные, длинные или короткие, жесткие, полужесткие или подвижные пространственные компоненты. Примеры групп, в состав которых, возможно, входит разделительная группа, включают -СН2-, -СН=СН-, -С=С-, -О-, -8-, -ΝΗ-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=0)-, -8(=Ο)2-, -8(=О)2-О-, -С(=ЫН)- и тому подобные. Специалистам в данной области известны и другие разделительные группы, среди них алкил, гетероалкил, ациклические гетероатомные мостики, арил, ариларил, арилалкил, гетероарил, гетероарил-гетероарил, замещенный гетероарил-гетероарил, гетероарилалкил, гетероарил-гетероалкил и тому подобные. Таким образом, в разделительной группе возможно присутствуют простые, двойные, тройные или ароматические углерод-углеродные связи, связи азот-азот, углерод-азот, углерод-кислород или углерод-сера, и следовательно, функциональные группы, такие как карбонилы, эфиры, тиоэфиры, карбоксамиды, сульфонамиды, мочевины, уретаны, гидразины и тому подобные.
Для специалиста в данной области очевидно, что из этих и других группы можно составить множество комбинаций, создать подходящие разделительные группы или комбинированные линкерыразделители. Кроме того, разделительные группы могут содержать заместители - один или несколько, одинаковые или различные, как описано здесь. Специалист в данной области может выбрать подходящее связующее звено или разделяющий компонент. Например, там, где необходимо жесткое связующее звено (линкер), можно использовать полиненасыщенный алкил или арил, биарил, гетероарил и т.п. Там, где необходимо подвижное связующее звено, можно использовать подвижный гибкий пептид, такой как С1уС1у-С1у, или подвижный гибкий насыщенный алканил или гетероалканил. Гидрофильные связующие или разделительные группы могут представлять собой, например, полиспирты или полиэфиры, такие как полиэтиленгликоли. Гидрофобные связующие или разделительные группы могут представлять собой, например, алкилы или арилы.
Согласно некоторым предпочтительным примерам реализации в производных соединениях структурных формул (Ι)-(ΐν) заместитель В2 или В3 может представлять собой одну или более аминокислот (или несколько аминокислот), связанную связанных через концевую карбоксильную группу с аминогруппой аминоконцевой экзоциклической аминокислоты или с β-аминогруппой макроциклического остатка ОаЬ9, соответственно, образуя с образованием амидной связи. Такими аминокислотами могут быть α-, β- и γ-аминокислоты. Аминокислоты могут содержать боковые цепи, такие как боковые цепи одной из двадцати генетические кодируемых аминокислот, или их аналоги. По некоторым предпочтительным примерам реализации заместитель представляет собой аминокислоту, выбранную из группы: глицин, пролин, пипеколиновая кислота, саркозин, фенилаланин, фенилглицин, аспарагин, тирозин, триптофан, лейцин, аланин, изолейцин, валин, глутамин, треонин, (3-аланин, 2,4-диаминомасляная кислота, 2,3диаминопропионовая кислота, п-метиласпартат, циклогексилаланин, изонипекотиновая кислота, орнитин, и 6-аминогексановая кислота. По другим предпочтительным примерам реализации, присоединяют более одного заместителя, представляющего собой аминокислоту: глицин-лейцин, глицин-лизин, лизинглицин, глицин-лейцин, пролин-глицин, (Р-аланин)-(6-аминогексановая кислота), ((3-аланин)-орнитин, ф-аланин)-лизин, глицин-аланин, (6-аминогексановая кислота)-глицин, глицин-(6-аминогексановая кислота), глицин-глицин-глицин, глицин-лизин-глицин, глицин-глицин-лизин, глицин-лизин-лизин, лизинлизин-лизин, лизин-лизин, глицин-валин, пролин-лизин, глицин-орнитин, глицин-(2,3-диаминомасляная кислота, глицин-(2,3-диаминопропионовая кислота), глицин-гомолизин, саркозин-(6-аминогексановая кислота), саркозин-лизин. Все хиральные центры аминокислот могут обладать либо В-, либо 8конфигурацией. Примеры подходящих аминокислот включают двадцать генетически кодируемых ами
- 21 010294 нокислот; различные аминокислоты, перечисленные в Практическом руководстве по биохимии и молекулярной биологии Рактаи, СКС Ргасбса1 НаибЬоок а! Вюс11еппк1гу апб Мо1еси1аг Вю1о§у, 1989, СКС Ргекк, 1ис., Воса КаЧои, РЬ на страницах 4-60, и α-, β-ненасыщенные аминокислоты, перечисленные в Руководстве Рактаи, 1989, названном выше, на странице 69. Другие аминокислоты, подходящие в качестве заместителей, известны специалистам в данной области.
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать различными путями с применением коммерчески доступных для приобретения исходных материалов или исходных материалов, которые можно приготовить традиционными синтетическими и биосинтетическими способами. Два общих подхода к синтезу показаны на фиг. 3.
По схеме (I) К и К1 являются заместителями, определенными для структурных формул (Ι)-(ΙΙΙ). Согласно схеме (I) исходный липопептидный антибиотик амфомицинового ряда (или смесь антибиотиков) 10 связывают с соответствующим образом защищенным реагентом 12, который в особо отдельном проиллюстрированном примере представляет собой Р-тос-защищенный глицин, в результате образуется защищенный ОаЬ9 полупродукт (или смесь полупродуктов) 14. Защищенный реагент может представлять собой любой из описанных здесь заместителей, включая липофильные заместители, другие органические заместители, одну или несколько аминокислот (природных, неприродных, замещенных и т.д.), и тому подобные. Реакционные условия связывания первичных аминов, например, реакции антибиотика (или смеси антибиотиков) 10 с карбоновыми кислотами, например реагентом 12, с образованием амидных связей известны специалистам в данной области и содержатся в любом руководстве по стандартным методам синтеза или в литературе, посвященной синтезу пептидов и протеинов. См., напр., Матск, Г, Абуаисеб Отдашс СНеппкПу; Кеасбоик, МесЬашктк аиб 81гис1иге, 4Ι1 еб., 1992; Ьатоск, Сотртекеибуе Огдашс Тгаиккогтабощ, УСН, №\ν Уогк, 1999; Вобан/кку, Ргшс1р1ек ок Рерббе 8уи1кек1к, 8ргшдег Уег1ад, 1984; Вобаи/кку, Ртасбсе ок Рерббе 8уи1кек1к, 8рттдет Уег1ад, 1984; Ь1оуб-У1Шатк е1 а1., СЬетюа1 Арртоаскек Ю (Не 8уиЛек1к ок Рерббек аиб РтоЧетк, СКС Ргекк, 1997 (кее екреаа11у рр. 105-114); аиб АШейои & 8Нерратб, 8о11б РНаке Рерббе 8уиШек1к: А Ртасбса1 АрртоасН, 1КЬ Ргекк, 1989). Возможно использование альтернативных реакционных групп, таких как изоцианат (в результате образуется мочевина), и другие, описанные здесь в примерах, и известные специалистам в данной области.
Затем с защищенного полупродукта 14 снимают защиту, в результате образуется производное соединение ОаЬ9 (или смесь производных) 16. Способ проиллюстрирован при помощи примера с Р-тосзащитной группой, однако для любого специалиста в данной области очевидно, что можно использовать и другие защитные группы. Более того, реагент 12 может содержать и другие или дополнительные функциональные группы, которым возможно может быть нужна защита. Группы, пригодные в качестве защитных для различных функциональных групп, так же, как и условия снятия защиты, хорошо известны специалистам в данной области. Специальные указания по селективной защите различных функциональных групп содержатся, например, в руководстве Стееие & УиЧк, РтоЧесбуе Стоирк ш Отдашс 8уиЛек1к, 3б еб1бои, 1999 (Сгееие & \Уи1к). Предпочтительны защитные группы, которые легко удалить. Предпочтительные защитные группы для первичных аминов: трет-бутилоксикарбонил (ΐ-Вос), 9-фтор-илметоксикарбонил (Ртос) и бензилоксикарбонил (Ζ). Специалистам в данной области понятно, что если исходный липопептидный антибиотик амфомицинового ряда 10 представляет собой смесь отдельных компонентов, то в результате реакции образуется смесь производных соединений 16, из которой каждое отдельное соединение можно частично или полностью выделить или очистить, получив отдельные производные соединения 16 с различными К1 группами, описанными здесь. Репрезентативные производные соединения 16, приготовленные по данному способу, показаны в табл. 16 и в примерах 367, 378, 369, 370, 371 и 372.
Исходный липопептидный антибиотик амфомицинового ряда 10 можно получить путем изоляции его выделения из культуры микроорганизмов, способных продуцировать данный антибиотик. Микроорганизмы, продуцирующие липопептидные антибиотики амфомицинового ряда, хорошо известны, так же, как и условия выделения, возможной дальнейшей очистки образовавшегося в результате антибиотика. Например, штаммы, продуцирующие амфомицин (глумамицин) включают: 8бер1отусек саиик (АТСС #12237; см. также Нететаии е( а1., 1953, АибЬюЧ.СбетоШег. 3: 1239-1242) и 81герЮтусек хаотусебсик (АТСС #13876; см.также патент и.8. 3160561 81пЬа1а е( а1.). Штаммы, продуцирующие аспартоцин, включают: 81гер1отусек дбкеик подвид крпабк (АТСС #13733; см. также и.8. РаЧеиЧ № 3057779 Ю 81ау е( а1.) и 81гер1отусек ую1асек (Кокб-Эоба) Уакктаи (АТСС #13734; см. также патент и.8. 3057779). Штаммы, продуцирующие кристалломицин, включают: 81гер1отусек ую1асеошдет уат. сгукЫПотуспи (Сапхе е( а1., 1957, АибЬюбИ 2 (6): 9-14). Штаммы, продуцирующие антибиотики А1437 включают: Асбиор1аиек кр. (Ό8Μ #7358; см. также патент и.8. 6194383 Ю Наттаии е( а1.). Штаммы, продуцирующие фриулимицин, включают: Асбиор^еккбибеищк (НАС &иит;010964). Штаммы, продуцирующие сушимицин (1кпкЫтусш), включают: 81гер1отусек ркеибодбкео1ик Окат1 аиб итеха\уа (АТСС ркеибодбкео1ик #21139 аиб #21140; см. также патент и.8. 3781420 МкЫтита е( а1.) и 81гер1отусек ркеибодбкео1ик подвид ДисоГегтегИаик МкЫтига аиб ОЧкика (АТСС #21141; см. также патент и.8. 3781420 МкЫтита е( а1.). Штаммы, продуцирующие заомицин (хаотуст), включают 81герЮтусек хаотусебсик Нтита (N666 #В-2038).
- 22 010294
Условия культивирования и выделения различных липопептидных антибиотиков содержатся в данном описании, и цитируемых выше патентах и ссылках, равно как и в предыдущих ссылках, упоминаемых в связи с перечислением различных антибиотиков.
Далее следует пример: описание способа приготовления липопептидных соединений на основе амфомицина путем ферментации в биореакторе. Липопептид на основе амфомицина можно приготовить путем ферментации в 700-литровом биореакторе из нержавеющей стали. Биохимический синтез амфомицина осуществляют следующим образом: в среду, состоящую из 0,1% декстрозы, 0,5% мелассы, 1,0% Вас1о РерЮпе и 0,1% СаСО3 в 100 мл воды из-под крана, вносят затравку - соскоб спор и мицелия с культуры 81гсрЮтусс5 дп5еи5 55р. 5рйа115 (ЫКВЬ В-3290; В8Р-М707) на косом агаре. Среду с внесенной затравкой инкубировали инкубируют при температуре около 28°С на вращающемся встряхивателе на скорости около 180 поворотов в минуту (КРМ) в течение приблизительно 48 ч, что обеспечивает при этих условиях значительный и равномерный вегетативный рост культуры. Эту затравочную культуру переносят в 400 мл той же среды в 2-литровую колбу, которую инкубируют при тех же условиях, затем добавляют к 9,6 л той же среды в 16-литровый ферментер; через 48 ч при скорости перемешивания 200 КРМ, скорости воздушного потока 5 л/мин образуется затравка 3-й стадии. Эта конечная затравка используется для инокуляции 500 л среды, содержащей 1 г/л СаСО3, 10 г/л «бгапйта'5 Мо1а55е5» (десульфурированной), 10 г/л Э|Гсо Вас1о РерЮпе от ЭгГсо, и 20г/л декстрозы - «Вакег Пех1го5е», перед стерилизацией устанавливают рН 7,1. Ферментацию проводят при скорости перемешивания 200 КРМ, воздушного потока 125 л/мин, температуре 28°С с добавлением пеногасителя, Маги ΌΡ204, если требуется. Ферментационный бульон вызревает через 114 ч.
После ферментации для получения неочищенного препарата липопептида на основе амфомицина можно использовать следующий стандартный способ. Клетки и другие твердые частицы, содержащиеся в ферментационном бульоне отделяют центрифугированием; доводят рН надосадочной жидкости до 3,3 при помощи НС1 и выстаивают при 14°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют центрифугированием и отбрасывают. Доводят рН декантированной жидкости до 7,0 и добавляют сульфат аммония для осаждения неочищенного комплекса антибиотика. Осадок отделяют центрифугированием, растворяют в воде, доводят рН до 7,0, затем высушивают лиофильным способом, в результате образуется 2058 г твердого вещества, содержащего 5-7% липопептидного комплекса на основе амфомицина.
Для дальнейшей очистки липопептида на основе амфомицина можно воспользоваться способом, основанном на образовании хелатного соединения. Неочищенное вещество темного цвета (68,3 г), содержащее 5-7% липопептидного комплекса на основе амфомицина растворяют в 500 мл дистиллированной воды и перемешивают, доводя рН до 7,0, для максимального увеличения растворимости в воде. Возможно образование нерастворимого вещества, отделяемого центрифугированием, затем рН оставшейся декантационной жидкости доводят до 3,3. Липопептидный комплекс на основе амфомицина экстрагируют последовательно двумя порциями 1-бутанола (500 мл, 300 мл), к объединенным бутанольным фазам добавляют 600 мл воды. Образовавшуюся двухфазную систему перемешивают, при помощи 1Ν ЫаОН доводят рН до 8,0, чтобы получить липопептидный комплекс на основе амфомицина в виде натриевой соли в водной фазе. К отделенной водной фазе добавили добавляюти хлорид кальция (2,642 г) и экстрагируют липопептид на основе амфомицина в виде хелата в 1-бутанол двумя последовательными экстракциями (500 мл, 250 мл). Для удаления кальция объединяют 1-бутанольные фазы, смешивают с 900 мл воды, довели доводят рН до 3,0, отделили отделяют от водной фазы и промыли промывают 150 мл воды. К 1-бутанольной фазе, содержащей липопептидный комплекс на основе амфомицина, добавляют 500 мл воды, доводят рН до 7,0. Для удаления остатка пигментов, рН водной фазы, содержащей комплекс антибиотика, доводят до 3,0 и смешивают с 500 мл 1-бутанола. 1-бутанольную фазу отделяют, промывают 150 мл воды (рН 2-3), добавляют 500 мл воды, затем рН смеси доводят до 7,0. Водную фазу, содержащую липопептидный комплекс на основе амфомицина, в виде неполной натриевой соли выпаривают под вакуумом для удаления остаточного 1-бутанола и высушили лиофильным способом; в результате получили 3,6 г белого порошка. Анализ очищенного комплекса способом ВЭЖХ проводили для определения степени чистоты липопептида на основе амфомицина % площадь при длине волны 215 нм, пики комплеса 9,4 и 10,6 мин (предпочтительно приблизительно от 85 до 95% чистоты, более предпочтительно приблизительно от 90 до 95% чистоты). Возможно применение ВЭЖХ системы Ргобщу 511 ОЭ8 (2) колонка, элюирование в течение 8 мин, градиент с 10 до 75% ацетонитрила при рН 7,2 с 0,05 М фосфатным буфером.
Как обсуждалось выше, в большинстве случаев липопептидные антибиотики амфомицинового ряда или смесь антибиотиков 10, изолированных из культур представляют собой соединения с различными структурами К1 или циклического пептидного ядра К. Например, амфомицин является смесью соединений 10, в которых К1 является смесью изо и анте-изо С12 и С13 жирных кислот. Сушимицин (Ι5ΐΐ51ιίιηίαη) является смесью соединений 10, в которых К1 является смесью изо- и анте-изо С13 и С14 жирных кислот. В амфомицине, аспартоцине и сушимицине циклический пептид ядра связан с К1 через экзоциклическую аминокислоту, которая представляет собой аспартат (экзоциклическую аспарагиновую аминокислоту). Фриулимицин является смесью соединений 10, в которых К1 является смесью изо- и анте-изо С13 и С15 жирных кислот. В фриулимицине циклический пептид ядра связан с К1 через экзоциклическую амино
- 23 010294 кислоту, которая представляет собой аспарагин (экзоциклическую аминокислоту). Антибиотик А1437 является сложной смесью из 11 соединений, где Я1 является смесью изо- и анте-изо С13, С14 и С15 жирных кислот и экзоциклическая аминокислота представляет собой либо аспарагиновую кислотут, либо аспарагин. Во многих случаях, культуральные условия, способствующие получению одного или нескольких соединений смеси с большими или меньшими выходами, известны (см., напр., 1. Вю1ес1то1оду 7: 283292, 1988). Подобные способы можно применять в сочетании с подходами по настоящему изобретению для получения смесей производных ОаЬ9 производных, обладающих жирнокислотными компонентами с определенными молярными отношениями.
Липопептидный антибиотик амфомицинового ряда (или смесь антибиотиков) 10, изолированный из культур, можно непосредственно использовать в синтезе по схеме (I) без предварительного разделения и выделения различных компонентов смесей; возможно также предварительное разделение, либо по жирным кислотам, либо (как в случае антибиотика А1437) по экзоциклической аминокислоте (напр., аспарагиновая кислота или аспарагин), на структурно чистые соединения, или суб-фракции, или суб-смеси. Способы разделения отдельных компонентов или суб-смесей препаратов антибиотиков хорошо известны специалистам в данной области. В частности, пригодные способы предложены в патенте США Νο. 6,194,383 (см. в частности Сок. 10-12), и в разделе примеры, см. ниже.
В некоторых случаях структуры жирнокислотных компонентов липопетидного антибиотика (или смеси антибиотиков) 10 на основе амфомицина, возможно, могут быть не известны. В некоторых случаях может быть желательно желательным получение производных соединений по изобретению с особыми заместителями у по концевого концевому амина, например, жирнокислотные жирнокислотным компонентыкомпонентом, или в положении у макроциклической ОаЬ9. В других случаях может быть желательным получение производных, являющихся структурно чистыми, геометрически или оптически чистыми, например, в отношении липофильного заместителя. Соответственно, замещение компонента природной жирной кислоты культурированного антибиотика (или смеси антибиотиков) 10, выделенных из культуры 10 определенным заместителем, возможно представляющим собой особый жирнокислотный компонент или другой компонент, способный к образованию ковалентной связи с Ν-концевым атомом Ν (по данному описанию), может оказаться более удобным удобной или предпочтительным предпочтительной по сравнению с выделением отдельных компонентов из культурированного препарата антибиотика. Как показано на схеме (I), этого можно достичь при помощи нескольких стратегий синтеза.
По первой стратегической схеме липопептидный антибиотик (или смесь антибиотиков) 10 амфомицинового ряда, во-первых, защищают у β-аминогруппы макроциклического остатка ОаЬ9 для того, чтобы получить защищенный полупродукт (или смесь полупродуктов) 18. Хотя для иллюстрации используется пример, где защитной группой является группа Ртос; специалисту в данной области очевидно, что можно использовать другие общеизвестные аминные защитные группы. Далее защищенный полупродукт (или смесь полупродуктов) 18 делипидируют или деацилируют (удаляют липидные заместители и ацильные группы), в результате образуется защищенное макроциклическое ядро амфомицинового ряда 20. Защищенное ядро 20 далее связывают с реакционной группой 22 (в примере это карбоновая кислота) стандартными химическими способами; в результате образуется защищенный дипопептидный антибиотик амфомицинового ряда 24. Специалисты в данной области признают, что можно использовать любые реакционные группы, способные к реакции с концевым Ν-атомом, получая в результате другие липопептидные антибиотики 24, описываемые здесь.
По примеру с карбоновой кислотой 22 Ях вместе с карбонильной группой -С(=О) может представлять собой либо Я2 структуры (I) или (III), или Я2-Ь структуры (II) или (IV). Данную карбоновую кислоту можно активировать и очистить по стандартной методике, представленной ниже (см. ниже пример 1). Карбоновую кислоту можно растворить в безводном диметилформамиде (ДМФ) в инертной атмосфере с последующим добавлением сукцинимида и охлаждением на ледяной бане. Далее, двумя равными порциями с интервалом в 10 мин к реакционной смеси добавляют дициклогексилкарбодиимид, после чего смесь перемешивают некоторое время, не снимая со льда, выдерживают до нагревания до комнатной температуры, затем перемешивают не менее 2 ч. Образовавшийся продукт, содержащий примеси, затем можно сконцентрировать под вакуумом и очистить рекристаллизацией из изопропанола или гексана, это обеспечивает хороший выход и относительно чистый активированный сложный эфир.
Добавление активированной карбоновой кислоты к защищенному макроциклическому пептиду ядра можно завершить осуществить по следующей стандартной методике (см. также раздел примеры). Защищенное пептидное ядро на основе амфомицина 20 (например, амфомицин-9-Ртос) растворяют в воде, затем разбавляют диметилформамидом. Медленно добавляют раствор бикарбоната натрия, затем охлаждают смесь на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор сложного эфира 22, активированного ацилом, в ДМФ добавляют к реакционной смеси, не снимая ее со льда, выдерживают до нагревания до комнатной температуры, затем перемешивают не менее 6 ч при комнатной температуре. Добавляют пиперидин и перемешивают реакционную смесь дополнительно в течение 1 ч. Смесь фильтруют, нерастворимые частицы промывают дополнительной порцией диметилформамида, фильтрат концентрируют, высушивают под вакуумом. Методом флэш-хроматографии с использованием градиентной системы метанол в хлороформе (или метанол в этилацетате) получают желаемое соединение: ациловый хвост, со
- 24 010294 пряженный с амфомицином, с хорошим общим выходом и достаточной чистоты.
С защищенного антибиотика 24 можно затем снять защиту, при этом образуется соединение 26, которое вступая в реакцию с реагентом 12, образует защищенное ИаЬ9 производное - соединение 28, которое после снятия защиты образует ИаЬ9 производное - соединение 30. Присоединение заместителя к макроциклическому ИаЬ9 остатку можно завершить осуществить по следующей стандартной методике (см. также раздел Примеры). Готовят суспензию ацилсопряженного амфомицина в диметилформамиде, добавляют бикарбонат натрия, затем охлаждают на водяной бане. Карбоновую кислоту, активированную сукцинимидом, предварительно растворенную в диметилформамиде, добавляют к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем перемешивают не менее 6 ч при комнатной температуре. Образовавшийся продукт, содержащий примеси, затем можно сконцентрировать под вакуумом, далее поместить в стандартные условия для снятия защиты, если потребуется. Окончательная очистка на колонке С18 Ргераск В&Г 8о11б РНаке Со1итп с применением градиентной системы ацетонитрил в воде приводит к образованию очищенного продукта с хорошим выходом и достаточной степени чистоты.
Когда исходный липопептидный антибиотик (или смесь антибиотиков) амфомицинового ряда 10 представляет собой смесь соединений, обладающих одинаковыми макроциклическими ядрами амфомицинового типа, таких как амфомицин, аспартоцин, фриулимицин, сушимицин, или заомицин ПкикНтбсЙ! или, /аоткт), данным способом можно синтезировать производные ИаЬ9 производные по согласно настоящему изобретению, являющиеся структурно чистыми; здесь не требуется разделения различных жирнокислотных фракций исходного липопептидного антибиотика амфомицинового ряда 10. Делипидирование (или деацилирование) - отщепление липидных компнентов или ацильных групп - позволяет получить смесь соединений, содержащую различные жирные кислоты и однотипные защищенные макроциклические ядра амфомицинового типа 19. Защищенное макроциклическое ядро 19 можно легко изолировать из смеси с высокой степенью чистоты способами, известными специалистам в данной области, например, жидкостной хроматографией высокого разрешения, противоточной экстракцией, центрифугированием, фильтрацией, осаждением, ионообменной хроматографией, гель-электрофорезом, аффинной хроматографией и т. д. Особые методики, которые можно применить непосредственно или адаптировать под конкретную задачу: изоляцию определенного защищенного макроциклического ядра описаны в статье ИеЬопо е! а1., 1988, I. АпбЫобск 41: 1093 и патенте США и.8. 5039789 (см., напр., Со1к. 30-34), которые включены в данное описание посредством ссылки. Дополнительные химические процедуры и методики, которые можно использовать непосредственно для делипидирования/деацилирования и реацилирования исходного липопептидного антибиотика амфомицинового ряда 10, описаны в Патенте США № 5629288 на открытие, включенное в данное описание посредством ссылки, выданный Ьабге11 е! а1.
По предпочтительному пути синтеза защищенное производное соединение ИаЬ9 производное 14 делипидируют/деацилируют; в результате образуется защищенное макроциклическое ядро амфомицинового типа 19, представляющее собой основной полупродукт. Полупродукт 19 возможно обладает множеством различных описываемых здесь ИаЬ9 заместителей. Полупродукт 19 далее приводят во взаимодействие с реакционной группой 22, в результате реакции образуется защищенное производное соединение ИаЬ9 производное - соединение 28, из которого после снятия защиты образуется ИаЬ9 производное - соединение 30. Данный предпочтительный путь синтеза обладает преимуществом, так как он не требует отдельной защиты β-аминогруппы макроциклической ИаЬ9 и позволяет получить производные ИаЬ9 3 производные 30 меньшим количеством этапов.
Как правило, жирнокислотный компонент защищенного липопептидного антибиотика (или смеси антибиотиков) амфомицинового ряда 18 или защищенного производного ИаЬ9 производного (или смеси производных) 14 можно отщепить при помощи фермента. Фермент может представлять собой, например, деградирующий фермент, такой как пептидаза, эстераза или тиолаза; специалистам в данной области известно множество подобных ферментов. Предпочтительным ферментом является деацилаза.
По типичному примеру реализации этап расщепления включает культивирование микроорганизмов, продуцирующих деацилазу в соответствующей культуральной среде и содержащих защищенные производные ИаЬ9 производные (или смесь производных) 14, или защищенный антибиотик (или смесь антибиотиков) 18 с культуральной средой, содержащей деацилазу. Микроорганизмы, продуцирующие деацилазы, хорошо известны любому специалисту в данной области. По предпочтительному примеру реализации микроорганизмы Асбпор1апек и1абепк1к (ΝΚΕΣ &пит; 12052) продуцируют подходящую деацилазу.
Способы выращивания затравки, затравочные среды, культуральные среды и условия культивирования подобных ферментов также хорошо известны специалистам в данной области, стандартные методики для Асбпор1апек ШаНепбк (ΝΚΚ6 #12052) описаны в статьях и патентах Воеск е! а1., 1988, ί. АибЬю!. 41: 1085; ИеЬопо е! а1., 1988, I. АпбЫобск 41: 1093; патент США № 4524135 (см., напр., Со1к. 2223) и патент США № 5039789 (см., напр., Со1. 29, строки 9-63).
По одному примеру реализации соединения 14 и 18 делипидируют путем приведения их в контакт с культуральной средой, содержащей Асбпор1апек ШаНепбк (ΝΚΚ6 #12052) приблизительно на 4-16 ч при температуре около 29°С. Мониторинг реакции можно осуществлять хроматографией или другими традиционными способами, таким образом, периоды инкубации могут быть длиннее или короче, если это
- 25 010294 необходимо. Дополнительные способы делипидации соединений 14 или 18 описаны в ЭеЬопо е! а1., 1988, 1. АпйЬюйск 41: 1093; патент США № 5039789 см., например, Со1к. 29-34) и патент США № 5629288.
Схема (I) иллюстрирует синтез определенных ОаЬ9 производных по изобретению, в которых заместитель К6 связывают с макроциклическим остатком ОаЬ9 через амидный линкер; однако для специалистов в данной области очевидно, что производные ОаЬ9 производные, содержащие другие связующие группы, можно синтезировать, используя рутинные модификации проиллюстрированных схем. Более того, в некоторых случаях заместитель К3 может содержать дополнительные функциональные группы, требующие защиты. Для специалистов в данной области очевидно, что природа защитной группы зависит, среди прочего, от природы функциональной группы, требующей защиты, и других защитных групп, содержащихся в молекуле. Руководящие указания можно найти выше, в руководстве Сгеепе & Аи!к, описанном выше.
Схема (I) иллюстрирует синтез определенных ОаЬ9 производных по изобретению, в которых заместители К2 и К2-Ь связывают с концевым атомом N через амидный линкер; однако для специалистов в данной области очевидно, что производные, содержащие другие связующие группы, можно синтезировать, используя рутинные модификации проиллюстрированных схем. Более того, в некоторых случаях заместители К2 и К2-Ь могут содержать дополнительные функциональные группы, требующие защиты. Для специалистов в данной области очевидно, что природа защитной группы зависит, среди прочего, от природы функциональной группы, требующей защиты, и других защитных групп, содержащихся в молекуле. Руководящие указания можно найти выше, в руководстве Сгеепе & Аи!к, описанном выше.
Производные соединения по изобретению можно выделить и очистить стандартными способами, например жидкостной хроматографией высокого разрешения, противоточной экстракцией, центрифугированием, фильтрацией, осаждением, ионообменной хроматографией, гель-электрофорезом, аффинной хроматографией, флэш-хроматографией и т.д. Особые способы выделения соединений описаны ниже, в разделе Примеры. Любые исходные антибиотики, циклические соединения ядра, соединенияполупродукты или соединения, производные антибиотиков по изобретению, можно изолировать и очистить способами экстрактивной очистки, описанными в АО 02/055537, включенном в данную заявку посредством ссылок. Например, очистку способом ВЭЖХ можно произвести на оборудовании для перфузионной хроматографии ВюСАЭ® 8рпп!™ Рейикюп С1гота!одгарйу® кук!ет с колонкой Аа!егк 8утте1гу- Ргер С18 или С8 (7рт, 19 х 150 мм), этот способ очистки используется в большинстве способов синтеза производных липопептидных антибиотиков согласно настоящему изобретению. Кроме того, анализ чистоты соединения можно провести на колонке 8рНепкогЬ® 83 (ΟΌ82,2.0 х 100 мм) системы разделения Аа!егк 2695 8ерага!юпк кук!ет с фотодиодным детектором 996 (Аа!егк, Мйогб, МА). Например, можно провести линейное градиентное элюирование с 40-80% ацетонитрила в воде М1Ш-Ц® со скоростью 0,25 мл/мин (каждый элюент содержит 0,1% трифторуксусной кислоты) за 15 мин; температура колонки -40°С; полученные данные можно обрабатывать с применением программного обеспечения М111епшит32ТМ С1гота!одгарйу Мападег У4 койгаге (Аа!егк, МйРогб, МА).
Для любого специалиста в данной области очевидно, что многие производные соединения по изобретению, так же, как и прочие описываемые соединения, возможно имеют различные таутомерные, конформационные, геометрические или оптические изомерные формы. На чертежах структурных формул, приведенных в тексте заявки и в формуле изобретения, показана только одна из возможных таутомерных, конформационных, геометрических или оптических изомерных форм, однако следует понимать, что изобретение охватывает все таутомерные, конформационные, геометрические или оптические изомерные формы соединений, обладающих одной или несколькими описанными возможностями, а также смеси различных изомеров.
Более того, несмотря на то, что конкретные оптические конфигурации хиральных центров для различных макроциклических ядер амфомицинового типа не определены, следует понимать, что структурные иллюстрации несовершенным образом описывают данные ядра и не ограничивают данного изобретения. Следует понимать, что макроциклические ядра липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда обладают конкретными оптическими конфигурациями - известны они, или не известны.
Кроме того, предполагают, что структурные формулы пептидных макроциклов, входящих в состав исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда, от которых образованы производные соединения, корректно отображают их структуры; однако в некоторых случаях данные, полученные позднее, могут указать на ошибки в структурных формулах. Предполагают, что структурные формулы являются несовершенным отображением структур различных соединений по изобретению и не ограничивают его. Следует понимать, что в производных соединениях по изобретению структуры пептидных макроциклов соответствуют структурам исходных липопептидных антибиотиков амфомицинового ряда, от которых образованы конкретные производные.
Особенности липопептидных производных
Липопептидные производные по изобретению обычно проявляют противомикробную активность по отношению к грамположительным бактериям, аналогичную активности, проявляемой традиционными липопептидными антибиотиками амфомицинового ряда, как показывают исследования ш νίΙΐΌ и ш у|уо.
- 26 010294
Более того, многие липопептидные производные по изобретению неожиданным образом проявляют улучшенное терапевтическое воздействие (например, пониженную токсичность, расширенный спектр воздействия, улучшенные фармакокинетические/фармакодинамические характеристики) по сравнению с традиционными липопептидными антибиотиками амфомицинового ряда, что указывает на особую пригодность аминоконцевых или ОаЬ9' производных по изобретению для терапевтического применения (напр., при системном применении), или благоприятного режима дозирования при борьбе с инфекциями, вызванными, например, грамположительными бактериями (например, 81арБу1ососсиз зрр., 81гер1ососсиз зрр., Еп1СГососсИ8 8рр.).
Противомикробные липопептидные соединения по изобретению определяют как активные по результатам, например, скрининговых исследований ш νίϋΌ, хорошо известным специалистам в данной области, таких как стандартные тестовые системы на ингибирование бактерий (Νί'.'ί'.Έ8 Ьас1ег1а1 шЫЬШоп аззауз), или тесты по определению минимальной ингибирующей концентрации (тштит тЫЫЮгу сопсегИгабоп (М1С) 1сз1з). См., напр., документ Национального комитета по стандартам для клинических лабораторий «Нормы проведения исследований чувствительности к противомикробным препаратам», (№бопа1 СоттШее оп С1шюа1 ЬаЬога1огу 81апбагбз РегГогтапсе 81апбагбз Гог АпбтюгоЫа1 8изсербЫ1йу Тезбпд, Νί.’ί.Έ8 Иоситей М100-85 Уо1. 14, №. 16, ИесетЬег 1994) «Способы исследования чувствительности к противомикробным препаратам аэробных бактерий - методики разведения»; (МеШобз Гог ббибоп апбтюгоЫа1 зизсербЬббу 1ез1 Гог Ьайепа 1На1 дготе аегоЫса11у-ТЫгб Ебйюп, Арргоуеб 81апбагб М7-А3, №бопа1 СоттШее Гог С11шса1 81апбагбз, УШапоуа, РА (Арргоуеб 81апбагб М7-А3)). Противомикробные соединения определяются как активные, если МК'.' не превышает приблизительно 64 мкг/мл. По некоторым предпочтительным примерам реализации, величина МК.' для некоторых соединений составляет менее 64, менее 32, менее 16, менее 4 мкг/мл для микроорганизмов, например бактерий (в частности, грамположительных бактерий). По некоторым примерам реализации противомикробные липопептидные соединения, проявляющие низкую токсичность или существенную противомикробную активность (напр., менее 4 мкг/мл или менее 16 мкг/мл) возможно являются предпочтительными для лечения или профилактики системных инфекций, в том числе вызываемых микроорганизмами, резистентными к антибиотикам. По другим примерам реализации противомикробные липопептидные производные по изобретению возможно предпочтительны для лечения или профилактики местных (например, кожных) инфекций. Специальные исследования противомикробной активности, относящиеся к конкретным путям введения в организм, проводимые ш νίΙΐΌ и ш у|уо, описаны в примерах.
Одним из фармакокинетических параметров, характеризующим свойства липопептидных производных соединений по изобретению, является постантибиотический эффект (РАЕ) липопептидного производного. Например, бактериальную культуру, с первоначальным содержанием микроорганизмов в колониеобразующей единице от 106 до 107 колониеобразующих единиц на мл (СБИ/мл), в течение определенного времени подвергали воздействию липопептидного производного определенной концентрации, при этом параллельная (контрольная) культура не подвергалась воздействию. По окончании обработки липопептидным производным, данное соединение удалили из культуры (например, путем разбавления 1:1000 в свежеприготовленной среде, не содержащей липопептидного производного), при этом культуру, не подвергавшуюся воздействию данного соединения, обработали таким же образом. Далее, культуры инкубировали и периодически осуществляли мониторинг роста бактериальной культуры. Следовательно, величину РАЕ можно определить в единицах времени (минутах или часах), за которое в культуре, обработанной липопептидным производным, количество СБИ (колониеобразующих единиц) увеличивается на величину 11од30 по сравнению с необработанной контрольной группой. Исходя из теоретических соображений, можно предположить, что липопептидное производное соединение, обладающее измеримым пост-антибиотическим эффектом (РАЕ), позволит иммунной системе организма-хозяина получить дополнительное время, необходимое для удаления бактерий, оставшихся после лечения антибиотиками и размножившимся после разложения, удаления или вывода антибиотика из циркуляторной системы путем фильтрования. Более длительный период РАЕ может повлиять на клинический эффект противомикробной терапии (т.е., возможно снижение дозы липопептидного производного для лечения инфекции, или уменьшение частоты введения дозы).
Другим способом измерения противомикробных характеристик липопептидных производных соединений по настоящему изобретению является построение к111 сшуез - кривых, иллюстрирующих бактерицидную активность различных липопептидных производных против различных микроорганизмов. При проведении исследований с построением кривых к111 сшуез микроорганизмы обычно подвергают воздействию тестируемого соединения в различных концентрациях (например, множеству кратных МК.' (минимальных ингибирующих концентраций) для данного соединения). Микроорганизмы могут присутствовать в культуре, находящейся в фазе логарифмического роста, или в конкретной ткани (например, в легком) организма-хозяина в течение 24 ч до воздействия тестируемого соединения. В определенные моменты времени образцы каждой культуры или ткани анализируют, определяя величину титра микроорганизмов, который обычно калибруемого калибруют по относительно времени, необходимому необходимого для замедления роста или уничтожения бактерий соединением. Специалистам в области микробиологии известно, что соединение явялется бактерицидным, если соединение уничтожает 99,9% бак
- 27 010294 териальных клеток в течение 24 ч (см. напр., указания Νί’ί'ΈΑ дшбейпе М26-А,№1. 19 N#18).
Для оценки противомикробных характеристик липопептидных производных соединений по данному изобретению применяют различные модели исследований ш νί\Ό. Например, можно исследовать эффективность противомикробных соединений по настоящему изобретению путем измерения способности данного соединения защитить мышь от микробной инфекции, вызванной грамположительными бактериями или родственными микроорганизмами, включая Б1арйу1ососсик аигеик, Б1гер1ососснк рпеитошае, и Еп1егососсик Гаесайк. Мышей индивидуально инфицируют (напр., внутрибрюшинно (ί.ρ.)) из бактериального посева дозой, как правило, превышающей однократную ЕЭ50 (50% летальной дозы, например, 2-3 дозы ЬО50 ). ЬО50 - это бактериальная доза, убивающая 50% инфицированной популяции, например, мышей). В течение некоторого времени после инфицирования мыши получали индивидуальное лечение, состоящее во введении в организм (например, внутривенно) липопептидных производных соединений по настоящему изобретению. Затем в течение определенного времени (например, от нескольких дней до нескольких недель) проводили мониторинг, оценивая способность тестируемых липопептидных производных предотвратить развитие у мышей фатальной системной инфекции, или же способность предотвратить проявление других симптомов инфекции.
Для оценки эффективности противомикробных липопептидов по настоящему изобретению возможно применение других моделей исследования инфекций ш у1уо, включая следующие: (А) модель легочной инфекции (пневмонии) у мышей (или крыс), вызываемой бактериями, вводимыми интраназально (1.п.); (В) модель инфекции бедренной мышцы у мышей (или крыс), вызываемой бактериями, вводимыми внутримышечно (1.т.) у нормальных или нейтропенических (иммунокомпромиссных) мышей; и (С) комбинированная модель инфекции бедренной мышцы у мышей (1.т. инфицирование)/легочной (1.п.) инфекции. Как правило, определяют величину ΕΌ50 (50% эффективная доза) для каждого липопептидного производного по изобретению. Термин ΕΌ50 здесь обозначает величину эффективной дозы, (а) защищающей 50% инфицированных животных (напр., по моделям легочной инфекции и при внутрибрюшинном введении (ί.ρ.)), или (Ь) обеспечивающей снижение логарифмического максимума через 24 ч после начала лечения (напр., по моделям для инфицированной бедренной мышцы и легочной ткани). По некоторым примерам реализации величины ΕΌ50 варьируют в приблизительных интервалах от 0,1 до 50 мг/кг, или от 0,15 до 30 мг/кг, или от 0,2 до 15 мг/кг, или от 0,25 до 10 мг/кг.
Кроме того, для определения фармакокинетических и фармакодинамических параметров противомикробных соединений по настоящему изобретению возможно применение других стандартных моделей ш угуо. Среди параметров, подлежащих измерению: период полувыведения соединений ш у1уо, скорость элиминации и клиренс, объем распределения и биодоступность. Например, соединения вводят однократной внутривенной ί.ν. или пероральной р.о. дозой мышам или крысам. В различных временных точках (от 1 мин до 72 ч) забирают кровь подопытных животных и методом жидкостной хроматографии с массспектрометрическим детектором (ЬС/МБ), например, количественно определяют концентрацию липопептидных производных в плазме ех νί\Ό. После количественного определения, по способам, известным специалистам в данной области, таким как одночастная модель моно-экспоненциального распада при равномерном распределении вещества (опе сотраПтеШ тобе1 оГ топо-ехропепйа1 бесау) и линейный регрессивный анализ, высчитывают фармакокинетические параметры (см., например, Рапйп е1 а1., АпйпйсгоЬ. Адеп1к Сйетойегар. 35 : 1413.1991).
Составы и композиции
Фармацевтические композиции, содержащие производные липопептидных антибиотиков по изобретению, можно производить путем традиционного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания, эмульгирования, капсулирования; через процессы захвата и лиофилизации. Фармацевтические композиции составляют традиционными способами, применяя один или несколько физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных веществ, способствующих введению активных противомикробных липопептидных производных соединений в составы, которые можно использовать в фармацевтике. Единичное противомикробное липопептидное производное, несколько противомикробных липопептидных производных, или противомикробные липопептидные производные в комбинации с одним или несколькими промышленными или биологически активными агентами может входить в фармацевтический состав вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, образуя промышленные и аптечные фармацевтические композиции, соответственно, по настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители для терапевтического применения хорошо известны специалистам в области фармацевтики, они описаны здесьи, например в Ветщдфп'к Рйагтасеи1тса1 Баепсек, Маск РиЬйкЫпд Со. (А. В.Сеппаго, еб., 18Ебйюп, 1990) и в СВС НапбЬоок оГ Рооб, Эгид, апб С’октеРс Ехс1р1еп1к, СВС Ргекк ЬЬС (Б. С. Бто1шкк1, еб., 1992). По некоторым примерам реализации противомикробные липопептидные производные могут входить в состав вместе с фармацевтически или физиологически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, растворимым в воде, который является водным/жидким, таким как вода или раствор маннитола (напр., приблизительно от 1 до приблизительно 20%), а также гидрофобным (например, масло или липид), или их комбинацией (например, водомасляные эмульсии). По некоторым примерам реализации любые упомянутые
- 28 010294 фармацевтические составы могут быть стерильными.
Составы по настоящему изобретению, содержащие противомикробные липопептиды в количестве, достаточном для лечения или профилактики инфекции, в частности, например, пригодны для местного применения (напр., в виде кремов, мазей, кожных пластырей, глазных капель, ушных капель, шампуней) или введения в организм. Другие пути введения в организм включают без ограничения способы оральный, парентеральный, сублингвальный, вагинальный, ректальный, энтеральный, назальный, ингаляционный; состав могут содержать жидкости для промывания мочевого пузыря, суппозитории. Термин «парентеральный» здесь включает следующие инъекционные и инфузионные способы: подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, интраабдоминальный, внутрибрюшинный, внутрисуставной, внутриглазной или ретробульбарный, внутриушной, интратекальный, внутриполостной, итрацелиальный, интраспинальный, внутрилегочный или транспульмонарный, интрасиновиальный и интрауретральный.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют так, чтобы содержащиеся в них противомикробные липопептиды при введении композиции в организм субъекта, обладали биодоступностью. Уровень концентрации липопептида в сыворотке и других тканях после введения в организм можно отслеживать различными способами - анализом бактериальным, тестовые системы с использованием хроматографическим хроматографии или анализом антител (например, ЕЫ8А). По некоторым примерам реализации описанные здесь противомикробные липопептидные производные входят в фармацевтические составы для местного применения на участке локализации мишени воздействия у субъекта, нуждающегося в лечении человека или животного. По другим примерам реализации противомикробные липопептидные производные входят в фармацевтические составы для парентерального введения в организм субъекта, нуждающегося в лечении (например, от инфекции, вызванной грамположительными бактериями) - человека или животного.
Как известно специалистам в данной области, выбор оптимального состава зависит от предполагаемого пути введения в организм. Например, по типичным примерам реализации противомикробные липопептидные производные по изобретению могут входить в состав растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий, паст и т.д. для местного применения. По другому примеру реализации составы для системной терапии включают составы, вводимые в организм путем инъекции, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интратекально или интраперитонеально, а также предназначенные для трансдермального, трансмукозального, орального, интраназального или пульмонарного введения. По одному примеру реализации состав для системного введения является стерильным. По еще одному примеру реализации противомикробные липопептидные производные по настоящему изобретению входят в составы для инъекций в виде водных растворов, предпочтительно в виде физиологически совместимых или буферных растворов, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера, растворы маннитола или физиологический соляной буфер. По некоторым примерам реализации описанные здесь композиции могут содержать составообразующие агенты, например, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. Альтернативно, противомикробные липопептидные антибиотики могут входить в составы в твердом виде (напр, в виде порошка), их объединяют с приемлемым носителем (напр., стерильной бидистиллированной водой) перед употреблением. По примерам реализации, где предусмотрено трансмукозальное введение, в состав могут входить пенетранты, солюбизаторы или смягчающие вещества, способные проникать через соответствующие барьеры. Например, 1-додецилгексагидро-2Н-азепин-2-он (Αζοηβ®), олеиновая кислота, пропиленгликоль, ментол, диэтиленгликоль этоксигликоль моноэтиловый эфир (Тгап8си1о1®), полисорбат полиэтиленсорбитан монолаурат (Тетееп®-20) и препарат 7-хлор-1-метил-5-фенил-3Н-1,4бензодиазепин-2-он (^^аζерат), изопропил миристат, и другие подобные пенетранты, солюбизаторы и смягчающие компоненты, хорошо известны специалистам в данной области, они могут входить в любые фармацевтические составы по настоящему изобретению.
По другим примерам реализации противомикробные липопептидные производные возможно входят в состав вместе с фармацевтически приемлемыми носителями в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, эмульсий, суспензий и т.п., для перорального введения в организм пациента или субъекта, получающего лечение. По некоторым примерам реализации, изобретение предлагает твердые фармацевтические составы для перорального введения, такие как порошки, капсулы или таблетки, приемлемые наполнители, включая сахара (например, лактоза, сахароза, маннитол, сорбитол); составы, содержащие целлюлозу, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, или поливинилпирролидон (РУР); гранулирующие агенты; или связующие агенты. Возможно добавление разлагающихся агентов, таких как поливинилпирролидон с поперечными связями, агар, или альгиновая кислота (или ее соль, например, альгинат натрия). По желанию, твердые дозированные формы могут иметь сахарное или энтеральное покрытие, наносимое стандартными способами. По некоторым примерам реализации, изобретение предлагает жидкие препараты для перорального введения, такие как суспензии, эликсиры или растворы, приемлемые носители, наполнители или разбавители, включая воду, гликоли, масла, спирты, или их комбинации. Кроме того, в состав можно
- 29 010294 добавлять ароматизаторы, консерванты, агенты, повышающие вязкость, гигроскопические вещества, подкрашивающие агенты и т.п. По некоторым примерам реализации, изобретение предлагает составы для буккального введения в форме, например, таблеток или леденцов, изготовленных традиционными способами, описанными здесь и известными специалистам в данной области.
По некоторым примерам реализации, изобретение предлагает вводить соединения по настоящему изобретению в составы для ингаляционного введения, изготовленные в удобных формах, таких как капли для интраназального введения, или аэрозольные спреи в упаковках под давлением, или составы, вводимые при помощи распылителей, содержащие приемлемый газ-вытеснитель (например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой приемлемый газ). По некоторым примерам реализации капли или аэрозольные составы являются стерильными. В случае аэрозоля, упакованного под давлением, дозирующее устройство может содержать кран, обеспечивающий введение точного количества препарата. Капсулы и контейнеры, изготовленные, например, из желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, возможно состоят из порошкообразной смеси соединения и приемлемой порошкообразной основы, например, лактозы или крахмала.
По другим примерам реализации противомикробные липопетидные производные входят в составы, вводимые ректально или вагинально, например, в виде суппозиториев или задерживающих(ся) клизм, содержащих, например, традиционные основы для изготовления суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Кроме описанных выше фармацевтических составов противомикробные липопептидные производные могут также содержать препараты, изготовленные в виде депо. Например, противомикробные липопептидные производные по настоящему изобретению изготавливают в виде препаратов, медленно поступающих в организм, что обеспечивает длительное воздействие. Подобные препараты длительного действия вводят в организм путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. По некоторым примерам реализации соединения входят в состав препарата вместе с приемлемым полимером (включая (поли)лактиды, (поли)гликолиды, поли(капролактоны), и их смеси), гидрофобным материалом, (включая физиологически приемлемое масло, возможно в виде эмульсии), ионообменной смолой или в виде труднорастворимых производных (напр., в виде труднорастворимой соли).
В качестве альтернативы возможно применение других фармацевтических систем доставки препарата. По некоторым примерам реализации соединения входят в состав препаратов, где в качестве носителей применяют липосомы или эмульсии. Возможно применение некоторых органических растворителей, таких как ИМ8О (диметилсульфоксид), Кроме того, доставку противомикробных липопептидных производных осуществляют при помощи систем с замедленным высвобождением, таких как полупроницаемые матрицы из твердых или полутвердых полимеров (например, из термопаст), содержащих терапевтический агент. Капсулы, содержащие препараты замедленного высвобождения, в зависимости от химической природы могут высвобождать соединения в течение нескольких дней, недель или периода продолжительностью до 100 дней.
Поскольку некоторые карбоксильные группы противомикробных липопептидных производных по изобретению являются кислотными группами, а также заместители В2, В3, В4 и связующие группы - Ь могут включать кислотные или основные заместители, противомикробные липопептидные производные возможно входят в составы вышеописанных препаратов в виде свободных кислот или свободных оснований. Или в виде фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми считают соли, в значительной степени сохраняющие противомикробную активность свободной кислоты или свободного основания, приготовленные взаимодействием с основанием или кислотой, соответственно. Подходящие для этих задач кислоты и основания хорошо известны специалистам в данной области. Для фармацевтических солей характерна более высокая растворимость в воде и других протонных растворителях, чем для соответствующей свободной основной или кислотной формы.
Возможно введение липопептидных производных в организм субъекта в виде отдельной единичной дозы (напр., в виде таблетки, капсулы, инъекции или геля), или же возможно введение препарата в виде множественных единиц дозирования (напр., в аэрозольной форме или в виде состава для инъекций). Например, противомикробные липопептидные препараты стерилизуют и упаковывают в одноразовые, пластиковые ламинированные пакеты или пластиковые тубы, размеры которых подобраны для удобного ежедневного дозированного расходования. По одному примеру контейнер возможно обладает объемом, пригодным для расходования противомикробного липопептидного препарата (например, капля, гель или форма для инъекций) в количестве 0,5 мл на субъекта, или на ограниченную целевую поверхность на (или в) теле субъекта, для лечения или профилактики инфекции. Область применения препарата, например, может находиться непосредственно в очаге кожной инфекции (например, при некротизирующем фасците или другой осложненной кожной инфекции), причем площадь области применения зависит от площади поражения инфекцией.
Предложены различные формы противомикробных липопептидных составов; формы зависят от веса и объема, а также количества различных фармацевтически приемлемых наполнителей в препарате. Например, препараты, в состав которых входят липопептидные композиции, предложены в различных
- 30 010294 лекарственных формах: твердое вещество, полутвердое вещество, жидкость, лосьон, крем, мазь, связующее вещество, паста, гель или аэрозоль. По предпочтительному примеру реализации липопептидный состав представляет собой жидкость или гель. Фармацевтически приемлемые наполнители, пригодные для применения в препаратах, содержащих описанные здесь фармацевтические композиции, возможно, включают, например, агент, повышающий вязкость препарата, буфер, растворитель, гигроскопическое вещество, консервант, хелатообразующий агент (например, ЕЭТА или ЕСТА), маслянистое соединение, смягчающее вещество, антиоксидант, адъювант и т.п. Стандартные буферные агенты, приемлемые для применения вместе с противомикробными липопептидными производными или их композициями по настоящему изобретению, включают соединения монокарбоксилаты и дикарбоксилаты (такие как ацетат, фумарат, лактат, малонат, сукцинат или тартрат). Стандартные консерванты включают бензойную кислоту, бензиловый спирт, феноксиэтанол, метилпарабен, пропилпарабен и т.п. Функции каждого отдельного наполнителя в контексте настоящего изобретения не являются взаимоисключающими. Например, применение глицерина возможно как в качестве растворителя, так и в качестве гигроскопического вещества, а также в качестве агента, повышающего вязкость препарата.
Производственное и терапевтическое применение
Противомикробные липопептидные производные по настоящему изобретению можно применять для решения задач замедления роста или уничтожения микроорганизмов (напр., грамположительных бактерий). Например, возможно применение противомикробных липопептидных производных в качестве дезинфектантов или консервантов для различных материалов, в том числе пищевых продуктов, косметики, медикаментов и других веществ, содержащих нутриенты. Кроме того, возможно применение противомикробных липопептидных производных для лечения или профилактики болезней, относящихся к микробным инфекциям, связанных с микробными инфекциями или вызываемых микробными инфекциями у субъекта - человека, растения или животного, предпочтительно у человека (в том числе у иммунокомпромиссных и иммунокомпетентных субъектов). Например, противомикробные липопептидные производные по настоящему изобретению полезны для улучшения, лечения или профилактики различных клинических состояний, таких как осложненные инфекции кожи и кожной структуры (напр., некротизирующий фасцит), хирургические раневые инфекции, интраабдоминальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, внутрибольничные инфекции, коллективные инфекции (приобретаемые при повседневном общении) (напр., пневмония), инфекционный эндокардит и т.п.
По некоторым примерам реализации активные противомикробные соединения по настоящему изобретению проявляют активность по отношению к грамположительным бактериям, таким как 81герЮсосс1 (в том числе 8. руодепек, 8. рпеитошае, ^Лбапк 81гер1ососс1), 81арЬу1ососс1 (в том числе 8. аигеик, 8. ер1бегш1б1к, коагулаза-негативные 81арЬу1ососс1), и Еп1егососс1 (в том числе Е. ГаесаЛк, Е. Гаесшт), а также устойчивые к антибиоткам микроорганизмы, такие как метициллин-резистентный 81арЬу1ососсик агеик (МВ8А), метициллин-резистентный 81арЬу1ососсик ер|бети<Лк (МВ8Е), ванкомицин-резистентные Еп1егососс1 (УВЕ), ванкомицин-промежуточный 8. агеик (У!8А), пенициллин-резистентный 81гер1ососсик рпеитошае (РВ8Р), пенициллин-промежуточный 8. рпеитошае (Р18Р), а также микроорганизмы, устойчивые по отношению ко многим лекарственным средствам (МЭВ). Некоторые другие характерные грамположительные микроорганизмы, по отношению к которым соединения по настоящему изобретению проявляют противомикробную активность, включают ВасШик крр., СогупеЬас1егшт крр., дифтероиды, Ык1епа крр., и т.п.
При промышленном применении в качестве дезинфицирующего или консервирующего вещества возможно добавление противомикробных липопептидных производных к желательной композиции либо по отдельности, либо в виде смеси одинаковых или различных противомикробных липопептидных производных, либо в комбинации с другими противомикробными агентами (напр., с противогрибковыми, противовирусными и противомикробными агентами). Противомикробные липопептидные производные производят либо в виде соединений рег ке, либо в комбинации, в качестве примеси или в смеси с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или носителями, описанными здесь.
При терапевтическом применении для лечения или профилактики микробных инфекций или связанных с ними заболеваний, возможно введение или наружное применение противомикробных липопептидных производных по настоящему изобретению либо поодиночке, либо по несколько (напр., по два и более) одинаковых или различных противомикробных липопептидных производных в комбинации с другими противомикробными агентами, или в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Противомикробное липопептидное производное вводят в организм или применяют наружно либо в чистом виде, либо в виде фармацевтической композиции. Состав конкретной фармацевтической композиции зависит от желательного способа введения в организм, выбранного из описанных здесь; это очевидно для специалиста в данной области.
Терапевтическая эффективность противомикробных липопептидных производных или их композиции по настоящему изобретению основана на успешном клиническом результате и не означает 100% уничтожения микроорганизмов, вызвавших инфекцию или ассоциированных с данной инфекцией. Достаточно достижения уровня противомикробного воздействия, например, в очаге инфекции, обеспечивающего выживание организма хозяина, разрешения инфекции или подавления возбудителя заболева
- 31 010294 ния. При максимальной эффективности защитных ресурсов организма хозяина, например, организма, здорового в остальных отношениях, минимальный противомикробный эффект, возможно, оказывается достаточным. Например, снижение нагрузки на организм даже на одну единицу величины в логарифмической шкале (фактор - 10) может позволить собственным защитным силам организма хозяина контролировать инфекцию. По некоторым примерам реализации успех клинической терапии зависит более от усиления быстрого (кратковременного) бактерицидного эффекта, чем от эффекта длительного, поскольку быстрый эффект позволяет выиграть время, необходимое для активизации защитных механизмов организма-хозяина. Это желательно, например, в случае возникновения острых инфекций, представляющих угрозу для жизни (напр., при некротизирующем фасците), или серьезных хронических инфекций (напр., при инфекционном эндокардите).
Возможно применение противомикробных липопептидных производных по настоящему изобретению или их композиций в количестве, эффективном для достижения поставленной цели, которое зависит от конкретных показаний и способа применения. Например, при применении в качестве в качестве дезинфицирующего или консервирующего вещества, определенное количество противомикробного липопептидного производного или композиции производных, достаточное для достижения противомикробного эффекта, добавляют к веществу, которое подлежит дезинфекции или консервации. Термин «количество, достаточное для достижения противомикробного эффекта» обозначает количество противомикробного липопептидного производного или композиции производных по настоящему изобретению, замедляющее рост численности микробов-мишеней, или убивающее их. Конкретное количество соединения зависит от природы микроба-мишени и способа применения; при применении в качестве дезинфицирующих или консервирующих веществ противомикробные липопептидные производные или их композиции обычно добавляют к материалу (или наносят на материал), подлежащий дезинфекции или консервации, в относительно малом количестве. Обычно противомикробные липопетидные производные составляют менее 5 вес.% дезинфицирующего раствора или материала, подлежащего дезинфекции, предпочтительно менее 1 вес.% приблизительно; более предпочтительно менее 0,1 вес.% приблизительно. Специалисты в данной области определят количество конкретного противомикробного липопептидного производного, достаточное для достижения противомикробного эффекта, для конкретного применения или по показаниям, без дополнительных экспериментов, воспользовавшись, например, описанными здесь исследованиями ш у1уо или ш νίΙΐΌ.
Следует понимать, что используемые здесь термины «замедлять» и «уничтожать» относятся к введению желательной композиции или соединения в количестве или на время, достаточное для снижения, ингибирования, ослабления, предотвращения, уничтожения, ликвидации или изменения по меньшей мере одного аспекта или маркера характерного признака, отражающего роста или выживания микробной популяции или выживания в статистически значимой степени (т.е., к противомикробной эффективности). Замедление роста или выживания микробной популяции или выживание можно определить, например, измерением количества колониеобразующих единиц, образующих бактериальнуюй колонию (СРИк) до воздействия противомикробного липопептидного производного (или производных) по сравнению с количеством колониеобразующих единиц (СРИ) после воздействия противомикробного липопептидного производного (производных) (1п У1Уо или 1п νίΐΙΌ).
При применении для лечения или профилактики микробных инфекций противомикробные липопептидные производные по изобретению и их композиции вводят в организм или применяют наружно в терапевтически эффективном количестве. Здесь термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество, эффективное для облегчения симптомов, или облегчения течения, лечения или профилактики микробных инфекций. Определить терапевтически эффективное количество так, как описано здесь, способен любой специалист в данной области. Так же, как для дезинфектантов и консервантов, терапевтически эффективную дозу для местного применения при лечении и для профилактики микробных инфекций можно определить при помощи представленных здесь исследований ш у1уо или ш У1!то. Возможно применение для лечения инфекции, наблюдаемой визуально и не наблюдаемой визуально. Следует понимать, что используемые здесь термины «лечение», «профилактика» и «облегчение» относятся к введению желательной композиции или соединения в количестве или на время, достаточное для лечения, ингибирования, ослабления, облегчения, снижения, предотвращения или изменения по меньшей мере одного аспекта или характерной черты заболевания в статистически значимой степени (т.е., к терапевтической эффективности).
Композиции и способы лечения по данному изобретению являются терапевтически эффективными для лечения и профилактики осложненных или не осложненных инфекциях кожи и кожной структуры. Характерные осложненные и не осложненные кожные инфекции включают импетиго, фолликулит, фурункулез (фурункул или кожный нарыв), эктиму, рожистое воспаление, целлюлит, острую паронихию, панариций, некротизирующий фасцит, стафилококковая инфекция с синдромом «ошпаренной кожи», воспаление лимфатических узлов, перегородочный (ргекер!а1) целлюлит, или периорбитальное воспаление рыхлой клетчатки. Описанные здесь липопептидные составы предназначены для местного применения в виде крема, лосьона, мази или геля (или любая любой из этих форм, нанесенная нанесенной на перевязочный материал) в пораженных местах, или в виде раствора, эмульсии, суспензии для инъекций.
- 32 010294
Липопептидные составы можно принимать по нескольку раз в день, один раз в день, или реже (например, один раз в неделю или реже); лечение продолжается до тех пор, пока не исчезнет поражение, или для профилактики рецидивов заболевания. В качестве альтернативы возможно введение липопептидных композиций в состав препаратов для перорального или системного введения в организм для лечения или профилактики осложненных инфекций кожи и кожной структуры. По некоторым примерам реализации соединения-антибиотики и их композиции предложены для применения по способам лечения и профилактики микробных инфекций, например осложненных инфекций кожи и кожной структуры; способ заключается во введении в организм субъекта, нуждающегося в лечении соединения-антибиотика или их композиции в количестве, эффективном для лечения и профилактики осложненных инфекций кожи и кожной структуры.
Композиции и способы по настоящему изобретению эффективны для лечения или профилактики осложненных интраабдоминальных (внутрибрюшинных) инфекций. Следует упомянуть, что осложненные интраабдоминальные инфекции являются проблемой в клинической практике и отвлекают значительные больничные ресурсы в отделениях скорой помощи, процедурных службах, операционных, лабораториях, отделениях антибиотической терапии и требуют внутрибольничной терапии различной интенсивности. Исход заболевания зависит от быстроты диагностики и соответствующего вмешательства, от регулярности и эффективности антиинфекционной терапии. Послеоперационные (внутрибольничные) инфекции обычно вызывает стойкая микрофлора, в том числе Ркеиботоиак аегидтока, метициллинрезистентный 81арйу1ососси5 аигеик, еиГегососс1, и Саи616а §рр. При лечении этих инфекций рекомендуют схемы комплексного лекарственного лечения; адекватная эмпирическая терапия важна для снижения смертности. Однако эти инфекции остаются важным объектом клинических исследований. По некоторым примерам реализации предложены липопептидные антибиотики и их композиции по настоящему изобретению, применяемые для лечения или профилактики микробных инфекций, в том числе интраабдоминальных инфекций, например, вызванных 81арйу1ососси5 аигеик или связанных с ним.
Композиции и способы применения по настоящему изобретению эффективны для лечения или профилактики осложненных инфекций мочевыводящих путей или для лечения пиелонефрита. Следует упомянуть, что осложненные инфекции мочевыводящих путей (сИП) определяют как клинический синдром у мужчин и женщин, характеризующийся развитием системных и местных синдромов, таких как лихорадочное состояние, озноб, недомогание, боли в боку и спине, состояния, обусловленные наличием функциональной или анатомической аномалии мочевыводящих путей или присутствием катетера. Пиелонефрит определяют как системную, восходящую инфекцию мочевыводящих путей, клинически проявляющуюся в виде таких симптомов, как лихорадочное состояние, озноб, боли в боку, тошнота или рвота; данная инфекция часто связана с бактериемией и вызвана патогенными бактериями, аналогичными бактериям, выделенным из мочи. Во многих случаях сИИ и пиелонефрит вызывают патогенные бактерии ЕиГегоЬасГейасеае, и другие этиологические агенты, в том числе Ейегососа §рр. и Ркеиботоиак §рр. По некоторым примерам реализации, для применения по способу лечения и профилактики микробной инфекции, например, осложненной инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрита, предложены липопептидные антибиотики и их композиции по настоящему изобретению.
Термин «осложненная» инфекция здесь относится к болезненному состоянию, при котором на патологический процесс накладываются симптомы, изменяющие к худшему течение инфекции; термин «осложненное» относится не к самой сущности заболевания или инфекции, хотя осложнение может быть вызвано заболеванием или инфекцией, или независимыми причинами.
Другим примером терапевтической ценности композиций и способов их применения по настоящему изобретению является лечение внутрибольничных инфекций. Например, инфекция, вызванная 8. аигеик возможно приводит к появлению импетигинозных поражений и инфицированных ран; с данной инфекцией возможно связано увеличение случаев инфицирования после хирургических операций на сердце, гемодиализа, ортопедических операций и нейтропении, как вызванной заболеванием, так и ятрогенной. Наличие носителя назального и экстраназального 8Гарйу1ососс1 §рр может привести к внутрибольничной вспышке того же стафилококкового штамма, который обнаруживают в носовых ходах (или вне носовых ходов) у пациента или сотрудника больницы. Уничтожению назальных колоний уделяют большое внимание однако, в общем, результаты остаются неудовлетворительными. Применение противомикробных препаратов местного воздействия, таких как бацитрацин, тетрациклин и хлоргексидин приводит к подавлению назальной колонизации, а не к ее уничтожению. По некоторым примерам реализации соединения-антибиотики и их композиции предложены для применения по способу лечения и профилактики внутрибольничных инфекций (напр., внутрибольничной пневмонии), коллективной пневмонии (т.е. вызванная микроорганизмами, регулярно обнаруживаемыми вне больничной среды, такими как 81гер1ососси5 риеитошае, НеторЫ1и§ тПиен/ае, Мусор1а§та и передающаяся при повседевных контактах), инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к лекарственному воздействию (такими как VЯЕ и МЯ8А), эндокардита (острого или подострого), и т.п.
Первоначальную оценку терапевтически эффективной дозы для системного введения можно провести, исходя из данных исследований ίη νίΙΐΌ и ίη у1уо. Например, дозу для животных моделей можно оценить, определив интервал концентраций циркулирующих противомикробных производных, вклю
- 33 010294 чающий минимальную ингибирующую концентрацию (М1С), определенную по клеточной культуре. Исходные дозировки можно также оценить, исходя из данных исследований ίη у1уо, напр., на животных моделях, по методикам, известным специалистам в данной области. Любой специалист легко определит дозу, вводимую человеку, исходя из данных, полученных на животных моделях. В качестве альтернативы, исходные дозы рассчитывают по вводимым дозам изученных липопетидных антибиотиков амфомицинового ряда (напр., амфомицина, аспартоцина, кристалломицина, антибиотика А1437, фриулимицина, глумамицина, сушимицина и заомицина путем сравнения величины М1С конкретного противомикробного липопептидного производного с величиной М1С известного противомикробного агента, соответственно скорректировав исходные дозы. Оптимальное дозирование можно рассчитать по величинам исходных доз по общепринятым методикам оптимизации.
Размер дозы и интервалов дозирования корректируют индивидуально для обеспечения концентрации противомикробных липопептидных производных в плазме на уровне, достаточном для достижения терапевтического эффекта. Обычно, дозы, водимые пациенту инъекцией, варьируют приблизительно от 0,1 до 200 мг/кг/день, предпочтительно в приблизительном интервале от 1,5 до 15 мг/кг/день. По некоторым способам реализации, терапевтически эффективных уровней концентраций липопептидных производных в сыворотке достигают введением однократной дозы ежедневно, или введением нескольких доз ежедневно в течение определенного периода времени. По другим способам реализации, терапевтически эффективных уровней концентраций липопептидных производных в сыворотке достигают также при другом режиме дозирования - более редком введении доз, например по режиму один раз в два дня, два раза в неделю, один раз в неделю или с более продолжительными интервалами дозирования, или в любой комбинации режимов дозирования. Например, комбинированный режим введения препарата можно использовать для достижения терапевтически эффективных доз; за многократным введением в течение одного дня или нескольких дней следует период, когда дозу вводят реже, например, один раз в два дня, два раза в неделю или один раз в неделю, или реже.
При местном применении или селективном накоплении эффективные местные концентрации противомикробных липопетидных производных могут быть не связаными с концентрациями в плазме. Специалист в данной области может оптимизировать терапевтически эффективное местное дозирование без проведения ненужных экспериментов. Количество вводимых противомикробных липопептидных производных зависит, среди прочего, от субъекта, получающего лечение, веса субъекта, тяжести заболевания, способа введения и определяется лечащим врачом.
Возможно периодическое повторение курса противомикробной терапии, когда инфекция выявлена, или даже в случае, когда инфекция не выявлена. Возможна терапия при помощи одного препарата или в комбинации с другими препаратами, такими как, например, другие антибиотики или противомикробные средства, или другое противомикробное липопептидное производное соединение по настоящему изобретению.
Предпочтительно, чтобы терапевтически эффективная доза описанных противомикробных липопептидных производных приносила терапевтическую пользу без существенной интоксикации. Токсичность противомикробных липопептидных производных определяют при помощи стандартных фармацевтических методик в клеточных культурах или на подопытных животных; напр., рассчитывают ЬП50 (доза, летальная для 50% популяции) или ЬИ100 (доза, летальная для 100% популяции). Другой мерой токсичности является максимально переносимая доза (МТИ), определяемая как уровень, не сопровождающийся смертностью или интоксикацией, представляющей угрозу для жизни. Соотношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительны противомикробные липопептидные соединения, обладающие высокими терапевтическими индексами. Данные, полученные из исследований клеточных культур и в экспериментах над животными можно использовать для определения интервала доз, не токсичных для субъекта-человека. Дозы описанных здесь липопептидных производных предпочтительно попадают в интервал циркулирующих концентраций, включающий эффективную дозу малой токсичности (или нетоксичную). Доза может варьировать в данном интервале, зависит от применяемой лекарственной формы и способа введения в организм. Точный состав препарата, способ введения в организм и дозировку подбирает индивидуально лечащий врач с учетом состояния пациента или необходимости лечения (см., например, Είη§1 е1 а1., 1975, Ιη: ТНе Рйагтасо1одюа1 Ва515 оГ Тйегареи11с5, глава 1).
Например, исследования острой токсичности липопептидных антибиотиков по изобретению для определения МТИ можно проводить на животной модели, например на мышах линии 8\νί55 СИ 1. По некоторым примерам реализации токсичность конкретного соединения испытывают на животных, возраста 5-6 недель на начало эксперимента и вес 22-26 г. Липопептиды вводят внутривенно, например, в каудальную хвостовую вену; уровень доз варьирует в приблизительном интервале от 50 до 500 мг/кг, или в приблизительном интервале от 75 до 250 мг/кг, или в приблизительном интервале от 100 до 200 мг/кг, либо доза не превышает 100 мг/кг. Осуществляют наблюдение за животными сразу после введения дозы; через 1-2 ч после введения дозы; через 5-8 ч после введения дозы и далее один раз в день. Наблюдения отмечают уровень активности мышей, а также побочные физические эффекты, произведенные введенной дозой. Регистрируют вес животного с нулевого дня (непосредственно перед введением дозы) по 7-й день.
- 34 010294
Наблюдаемые ΜΤΏ для амфомицина и аспартоцина составили приблизительно 100 мг/кг. Таким образом, липопептидное производное с ΜΤΌ большей, чем ΜΤΏ амфомицина или аспартоцина (т.е. субъект способен перенести большее количество соединения до появления явных и неявных побочных эффектов), следует считать менее токсичным, чем амфомицин или аспартоцин. По некоторым примерам реализации токсичность (ΜΤΏ) липопептидного соединения по настоящему изобретению находится на уровне ниже 100 мг/кг; по другим примерам реализации ΜΤΌ соединений находится на уровне ниже 200 мг/кг. Например, некоторые производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению не обладают острой токсичностью (ΜΤΏ) вне интервала 200-400 мкг/кг (ί.ν.) (напр., соединения 4, 199, 278 и 280). По некоторым другим примерам реализации липопептидные соединения по настоящему изобретению обладают токсичностью (ΜΤΏ) в интервале приблизительно от 50 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (ί.ν.) (напр., соединения 3, 85, 108 и 119).
Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, на которые ссылаются в данной спецификации, и/или перечисленные в Справочном списке, включены в данное описание во всей своей полноте. В описании изобретения следующие примеры предоставлены в качестве иллюстрации, и не ограничивают данного изобретения.
Примеры
Список поставщиков исходных материалов и регентов, применявшихся по способам синтеза, описанным здесь, включает 81дта А1бпсН (и Е1ика) (Оа^Ше, Ои1агю), Абхапсеб СНенЦесН (Бош^Ие, Кеп1иску), ВасНет (Το^^аηсе, Са11Гогп1а), Балса^ет (АшбЕат, №\ν НатркЫге), СНет-Бирех 1п1ета1юпа1 (Аообба1е, ΙΙΙίηοίδ) и Асгок (Μοττίδ Р1аш§, №\ν 1ег8еу).
Пример 1. Получение активированной кислоты
Как известно специалистам в данной области, по следующей или подобной реакции можно активировать любые карбоновые кислоты. Для примера, не ограничивающего настоящего изобретения, описано получение активированного сукцинимидного сложного эфира пентадекановой кислоты. Пентадекановую кислоту (1,07 г, 4,4 ммоль) растворили в 22 мл безводного диметилформамида (ДМФ). Добавили гидроксисукцинимид (0,52 г, 4,5 ммоль) К реакционной смеси добавили двумя равными порциями с промежутком в 10 мин дициклогексилкарбодиимид (1,07 г, 5,2 ммоль), после чего перемешивали смесь в течение 20 мин при температуре около 4°С. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали не меньше 6 ч. Образовавшийся неочищенный продукт сконцентрировали под вакуумом; затем очистили растворением в изопропаноле с последующей кристаллизацией при помощи гексана. В результате получили относительно чистый сукцинимид-1-иловый эфир пентадекановой кислоты (1,32 г, 3,9 ммоль). Как отмечено выше и описано здесь, для выработки активированного сукцинимидного сложного эфира можно использовать многие различные карбоновые кислоты, такие как С]0-С25 жирные кислоты.
Пример 2. С15-амфомицин
Амфомицин-9-Етос (2,0 г, 1,5 ммоль, 79% чистоты) растворили в 10 мл Н2О, затем разбавили 100 мл ДМФ. 1М раствор бикарбоната натрия (7,5 мл) медленно добавили к смеси, затем охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор соединения сукцинимид-1-илового эфира пентадекановой кислоты (1,32 г, 3,9 ммоль) по примеру 1 в 15 мл ДМФ медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем оставили реакционную смесь для перемешивания в течение по меньшей мере 8 ч при комнатной температуре. Пиперидин (20 мл, 20% по объему) добавили к реакционной смеси и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Твердый осадок отфильтровали, нерастворимые соединения промыли дополнительным объемом (15 мл) ДМФ, затем фильтрат сконцентрировали под вакуумом досуха. При помощи флэш-хроматографии с использованием градиентной системы метанол в этилацетате (от 40% до чистого метанола, приращениями по 20%) получили указанное в названии соединение (1,34 г, выход 67% ): чистота - 75%, МС (ΜΑΕΌΙ) выч. для С60Н97^3О20 (Μ) 1320, обнаружено 1320. Возможна очистка методом ВЭЖХ (градиент, 5% водный раствор ацетонитрила с 0,1% трифторуксусной кислотой до 95% ацетонитрилом, за 30 мин).
Пример 3. С15-амфомицин-9-С1у
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (52 мг, 0,039 ммоль) по примеру 2 в 2,5 мл ДМФ, затем добавили 197 мкл 1М бикарбоната натрия (в воде, 0,20 ммоль). Реакционную смесь охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор Ν-трет-бутоксикарбонилглицина (1,5 экв., полученного тем же способом, что и сукцинимид-1-иловый эфир пентадекановой кислоты по примеру 1) в 0,5 мл ДМФ медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем оставили реакционную смесь для перемешивания в течение по меньшей мере 8 ч при комнатной температуре. Затем при концентрировании под вакуумом удалили защитную группу воздействием 3 мл 4М НС1 в диоксане в течение 30 мин при стандартных условиях, затем растворитель испарили под вакуумом, в результате получили указанное в названии соединение. Указанное в названии соединение очистили методом НРБС (градиент, 25% водный раствор ацетонитрила с 0,1% трифторуксусной кислотой с 95% ацетонитрилом, более 30 мин), затем высушили лиофильным способом (34 мг, выход 63%): 89% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С62Н100^4О21 (Μ) 1378, обнаружено 1377.
- 35 010294
Пример 4. С15-амфомицин-9-61у-Ьу8
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 в 2 мл ДМФ, затем добавили 115 мкл 1 М бикарбоната натрия (в воде, 0,12 ммоль). Реакционную смесь охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор М-(2-Н-трет-бутоксикарбонил-6-(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицина (1,5 экв, полученного тем же способом, что и сукцинимид-1-иловый эфир пентадекановой кислоты по примеру 1) в 0,5 мл ДМФ медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем оставили реакционную смесь для перемешивания в течение по меньшей мере 12 ч при комнатной температуре. Добавили пиперидин (0,4 мл, 20 об.%) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч, затем сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт перемешивали с 2 мл 4М НС1 в диоксане еще в течение часа, затем сконцентрировали под вакуумом и получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25% водный раствор ацетонитрила с 0,1% трифторуксусной кислотой с 95% ацетонитрилом, более 30 мин), затем высушили лиофильным способом (14 мг, выход 41%): 80% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С68Н112Ы16О22 (Μ) 1506, обнаружено 1505.
Пример 5. С15-амфомицин-9-Ьеи
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (30 мг, 0.023 ммоль) по примеру 2 в 2 мл ДМФ, затем добавили 114 мкл 1М бикарбоната натрия (в воде, 0,11 ммоль). Реакционную смесь охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен9-ил-метоксикарбонил)лейцина (1,5 экв., полученного тем же способом, что и сукцинимид-1-иловый эфир пентадекановой кислоты по примеру 1) в 0,5 мл ДМФ медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем оставили реакционную смесь для перемешивания в течение по меньшей мере 12 ч при комнатной температуре. Добавили пиперидин (400 мл, 20 об.%) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч дополнительно, затем выпарили под вакуумом; получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25% водный раствор ацетонитрила с 0,1% трифторуксусной кислотой с 95% ацетонитрилом, за 30 мин), затем высушили лиофильным способом (5 мг, выход 15%): 74% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С66Н108Ы14О21 (Μ) 1434, обнаружено 1433.
Пример 6. С10-амфомицин
Амфомицин-9-Ршос (20 мг, 0,015 ммоль) и декановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 48%): 89% - чистота, МС (ΜΆΕΌΙ) выч. для С55Н87Ы1зО20 (Μ) 1250, обнаружено 1249.
Пример 7. Сц-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и ундекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (2 мг, выход 10%): 88% - чистота, МС (ΜΆΕΌΙ) выч. для С%Н89,Ц3О20 (Μ) 1264, обнаружено 1263.
Пример 8. Сц-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и додекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 15%): 87% - чистота, МС (ΜΆΕΌΙ) выч. для С57Н91М13О20 (Μ) 1278, обнаружено 1277.
Пример 9. С13-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и тридекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 41%): 80% - чистота, МС (ΜΆΕΌΙ) выч. для С,8Н.;\-;О; (Μ) 1292, обнаружено 1291.
Пример 10. С14-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и тетрадекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 35%): 95% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С59Н95М13О20 (Μ) 1306, обнаружено 1305.
Пример 11. С16-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и гексадекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (11 мг, выход 54%): 96% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С61Н99М13О20 (Μ) 1335, обнаружено 1334.
Пример 12. С17-амфомицин
Амфомицин-9-Ешос (20 мг, 0,015 ммоль) и гептадекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (10 мг, выход 49%): 94% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С62Н101Ы13О20 (Μ) 1349, обнаружено 1348.
- 36 010294
Пример 13. С18-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (20 мг, 0,015 ммоль) и октадекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 24%): 92% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С6зН10зИ1зО20 (М) 1363, обнаружено 1362.
Пример 14. Олеоил-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (18,5 мг, 0,014 ммоль) и октадек-9-енойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 63%): 98% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С63Н101И13О20 (М) 1361, обнаружено 1360.
Пример 15. СН3-(СН2)ц-О-п-Рй-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) и 4-додецилоксибензойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (5 мг, выход 16%): 88% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С64Н97И13О21 (М) 1385, обнаружено 1384.
Пример 16. СН3-(СН2)15-О-р-Рй-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) и пара-гексадеканоксобензойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (4 мг, выход 12%): 70% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С68Н|05И|3О2| (М) 1441, обнаружено 1440.
Пример 17. НО-(СН2)15-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,023 ммоль) и 16-гидроксигексадекановая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 26%): 85% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С61Н99И13О21 (М) 1351, обнаружено 1351.
Пример. 18. СН3-(СН2)9-О-п-Р1-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0.023 ммоль) и пара-деканоксобензойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (8 мг, выход 26%): 69% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С62Н93И13О21 (М) 1356, обнаружено 1355.
Пример 19. СН3-(СН2)7-О-п-Р1-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,023 ммоль) и пара-октилоксибензойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (8 мг, 27% выхода): 85% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С60Н89Ы13О21 (М) 1328, обнаружено 1327.
Пример 20. СН3-(СН2)п-ИН-сукциниламфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,023 ммоль) и Ν-додецилсукцинаминовая кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (8 мг, выход 26%): 83% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С61Н98И14О21 (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 21. СН12-п-Рй-гидразинобензойная кислота-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,023 ммоль) и 4-(И'-тридеканоилгидразино)бензойная кислота, при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (4 мг, выход 12%): 70% чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С65Н99И15О21 (М) 1427, обнаружено 1426.
Пример 22. С15-Амфомицин-9-6АВА
Соединение С15-амфомицин (26 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (8)-2,4-бис-третбутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 40%): 85% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С64Н104И14О21 (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 23. С14-Амфомицин-9-61у
Соединение С14-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (2 мг, выход 10%): 87% чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С61Н98И1.1О21 (М) 1364, обнаружено 1365.
Пример 24. С15-амфомицин-9-8аг
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонил-Иметилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (24 мг, выход
57%): 100% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С63Н102И14О2! (М) 1392, обнаружено 1391.
- 37 010294
Пример 25. С15-амфомицин-9-Айх
Соединение С35-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и 6-третбутоксикарбониламиногексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (25 мг, выход 58%): 92% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С66Н|08И|.1О2| (М) 1434, обнаружено 1433.
Пример 26. С15-амфомицин-9-1па
Соединение С35-амфомицин (45 мг, 0,034 ммоль) по примеру 2 и Ν-третбутоксикарбонилизопекотиновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 23%): 89% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С66Н106Х1.1О21 (М) 1432, обнаружено 1431.
Пример 27. С15-амфомицин-9-(п-ЫО2-Рйе)
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилпаранитрофенилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 26%): 99% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С69Н105И15О23 (М) 1513, обнаружено 1512.
Пример 28. С15-амфомицин-9-61у-Рйе
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и И-(И-третбутоксикарбонилфенилаланин)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 26%): 77% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С-1Н109Н15О22 (М) 1525, обнаружено 1524.
Пример 29. С^-амфомицин-9-СЬи
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 5-трет-бутиловый эфир (8)-2-третбутоксикарбониламинопентандионовой кислоты при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 30%): 92% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С69Н104Н4О23 (М) 1450, обнаружено 1449.
Пример 30. С15-амфомицин-9-(п-Р-Рйе)
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилпарафторфенилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 27%): 99% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С69Н105РН4О21 (М) 1486, обнаружено 1485.
Пример 31. С15-амфомицин-9-ф-СНА)
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонил- βциклогексилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 12%): 83% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С69Н112РИ14О21 (М) 1474, обнаружено 1473.
Пример 32. С15-амфомицин-9-НРйе
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино4-фенилмасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 27%): 89% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С70Н108Н4О21 (М) 1482, обнаружено 1481.
Пример 33. С15-амфомицин-9-С1у-С1у-С1у
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-третбутоксикарбонилглицинил)глицинил при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13 мг, выход 38%): 89% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С66Н10&Ы16О23 (М) 1492, обнаружено 1491.
Пример 34. С15-амфомицин-9-С(=О)-(СН2)10-МН2
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 11-третбутоксикарбониламиноундекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 26%): 74% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С71Нц8Н14О21 (М) 1504, обнаружено 1503.
Пример 35. С15-амфомицин-9-(в-циано-АЬА)
Соединение С35-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-цианопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 22%): 99% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С64Н101РН5О21 (М) 1417, обнаружено 1416.
- 38 010294
Пример 36. С15-амфомицин-9-1ЬЕ
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и Ν-третбутоксикарбонилизолейцин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13 мг, выход 30%): 77% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С66Н108^6О23 (М) 1434, обнаружено 1433.
Пример37. С15-амфомицин-9-СЬ¥-УАЬ
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-третбутоксикарбонилвалинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 30%): 96% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С66Н109^5О22 (М) 1477, обнаружено 1476.
Пример 38. С15-амфомицин-9-Α8N
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбониласпарагин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18 мг, выход 41%):100% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С64Н103^5О22 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 39. С15-амфомицин-9-ТУК
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилтирозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 9%): 89% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С69Н10&^4О22 (М) 1484, обнаружено 1483.
Пример 40. С15-амфомицин-9-ТКР
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и Ν-третбутоксикарбонилтриптофан при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 20%): 92% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С71Н107^5О21 (М) 1507, обнаружено 1506.
Пример 41. С15-амфомицин-9-РНС
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-третбутоксикарбониламинофенилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 23%): 97% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Н104^4О21 (М) 1454, обнаружено 1453.
Пример 42. С15-амфомицин-9-СЬ¥-СЬ¥
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и №(третбутоксикарбонилглицинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 28%): 98% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С64Н103^5О21 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 43. С15-амфомицин-9-С^N
Соединение С15-амфомицин (38 мг, 0,029 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилглутамин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 17%): 88% - чистота, М8 (МАЬО1) выч. для С65Н105^5О22 (М) 1449, обнаружено 1448.
Пример 44. С15-амфомицин-9-ТНК
Соединение С15-амфомицин (41 мг, 0,031 ммоль) по примеру 2 и (28,38)-2-третбутоксикарбониламино-3-гидроксимасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 16%): 74% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С64Н104^4О22 (М) 1422, обнаружено 1421.
Пример 45. С15-амфомицин-9-РКО-СЬ¥
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и №(№третбутоксикарбонилглицинил)пролин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 40%): 84% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С67Н107^5О22 (М) 1475, обнаружено 1474.
Пример 46. С15-амфомицин-9-СЬ¥-ЬЕи
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и №(№третбутоксикарбониллейцинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 26%): 98% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Нц1^5О22 (М) 1491, обнаружено 1490.
Пример 47. С15-амфомицин-9-!¥К(ЕТ)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбон-Оэтилтирозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 20%):
74% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С71Сц0^4О22 (М) 1512, обнаружено 1511.
- 39 010294
Пример 48. С|5-амфомицин-9-ТУВ(ЕТ)
На первом этапе соединение С15-амфомицин (35 мг, 0,027 ммоль) по примеру 2 привели во взаимодействие с Ν-трет-бутоксикарбонилглицином по способу, описанному в примере 3. После очистки методом ВЭЖХ полупродукт высушили лиофилизацией. На втором этапе данный полупродукт перемешивали с Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонатом (10,4 мг, 0,041 ммоль) в присутствии диизопропилэтиламина (ЭГЕА, 1 мл) в ДМФА (3 мл) в течение одного часа при комнатной температуре; выпарили растворитель под вакуумом и получили указанное в названии соединение в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили методом ВЭЖХ, (градиент, 25% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой до 95% ацетонитрила более тридцати минут) и высушили лиофилизацией (9 мг, 23% выхода): 93% - чистота, МС (МАБВО выч. для ^6^04Νι4Ο24 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 49. С15-амфомицин-9-СЬ¥-АС
На первом этапе соединение С15-амфомицин (35 мг, 0,027 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. После очистки методом ВЭЖХ полупродукт высушили лиофилизацией. На втором этапе данный полупродукт перемешивали с уксусным ангидридом (25 мкл) в присутствии ЭША, 1 мл в ДМФА (3 мл) в течение одного часа при комнатной температуре; выпарили растворитель под вакуумом и получили указанное в названии соединение в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили методом ВЭЖХ, (градиент, 25% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой до 95% ацетонитрила более тридцати минут) и высушили лиофилизацией (4 мг, выход 11%): 89% -чистота, МС (МАБВО выч. для ^4^02Νι4Ο22 (М) 1419, обнаружено 1420.
Пример 50 .С13-амфомицин-9-САБА
Соединение С13-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 9 и γ-Ν-третбутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (10 мг, выход 38%): 100% - чистота, МС (МАБВО выч. для ^2^00Νι4Ο2ι (М) 1378, обнаружено 1377.
Пример 51. С14-амфомицин-9-СЕ¥-Ь¥8
Соединение С!4-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 10 и (Ν,Ν'-бис-третбутоксикарбониллизин)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25-45% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой), высушили лиофилизацией (10 мг, 35% выхода): 94% - чистота, МС (МАБВО выч. для Ο57^ι0Νι6Ο22 (М) 1492, обнаружено 1491.
Пример 52. С15-амфомицин-9-Т¥В(МЕ)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонил-Ометилтирозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (3 мг, выход 9%): 67% чистота, МС (МАБВО выч. для С70С108N14Ο22 (М) 1498, обнаружено 1497.
Пример 53. С1з-амфомицин-9-СЬ¥
Соединение Св-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и М(трет-бутоксикарбонил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (12 мг, выход 59%):99% - чистота, МС (МАБВО выч. для (М) 1349, обнаружено 1348.
Пример 54. С13-амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и N-(трет-бутоксикарбонил)-βаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (12 мг, выход 58%): 93% - чистота, МС (МАБВО выч. для С61Η98N14Ο21(М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 55. С13-амфомицин-9-8АВ
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и N-(трет-бутоксикарбонил)саркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (12 мг, выход 58%): 95% - чистота, МС (МАБВО выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 56. С13-амфомицин-9-АНХ
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и 6-третбутоксикарбониламиногексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (18 мг, выход 84%): 98% - чистота, МС (МАБВО выч. для ^/Ρι^Ν^Ο^ (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 57. С12-амфомицин-9-САБА
Соединение С12-амфомицин (25 мг, 0,020 ммоль) по примеру 8 и γ-Ν-третбутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией
- 40 010294 (15 мг, выход 58%): 97% - чистота, МС (МЛЬЭ!) выч. для С61Н98^4О21 (Μ) 1364, обнаружено 1363.
Пример 58. С12-амфомицин-9-6ЬУ
Соединение С12-амфомицин (25 мг, 0,020 ммоль) по примеру 8 и №(трет-бутоксикарбонил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (10 мг, выход 40%): 96% -чистота, МС (МАБ-Э!) выч. для С59Н94^4О21 (Μ) 1335, обнаружено 1334.
Пример 59. С14-амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение С14-амфомицин (107 мг, 0,082 ммоль) по примеру 10 и №(трет-бутоксикарбонил)-валанин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (66 мг, выход 59%): 94% - чистота, МС (ΜА^^I) выч. для С62Н100^4О21 (М) 1378, обнаружено 1377.
Пример 60. С14-амфомицин-9-8АВ
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и №(третбутоксикарбонил)саркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (7 мг, выход 30%): 89% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С62Н100^4О21 (М) 1378, обнаружено 1377.
Пример 61. С14-амфомицин-9-АНХ
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и 6-(третбутоксикарбонил)аминогексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (9 мг, выход 38%): 87% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С65Н106^4О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 62. С14-амфомицин-9-САВА
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и γ-Ν-третбутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (4 мг, 17% выхода): 88% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С63Н102^4О21 (М) 1392, обнаружено 1391.
Пример 63. С13-амфомицин-9-АЬА
Соединение С13-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 9 и Ν-трет-бутоксикарбонилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (9 мг, выход 40%): 84% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С61Н98^4О21 (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 64. С13-амфомицин-9-(О-АЕА)
Соединение С13-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 9 и Ο-Ν-трет-бутоксикарбонилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (13 мг, выход 57%): 89% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С61Н98^4О21 (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 65. С13-амфомицин-9-(Э-РВО)
Соединение С13-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 9 и Ο-Ν-трет-бутоксикарбонилпролин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (11мг, выход 47%): 90% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С63Н100^4О21 (М) 1390, обнаружено 1389.
Пример 66. С15-амфомицин-9-(О-АЕА)
Соединение С15-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 2 и Ό-Ν-трет-бутоксикарбонилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (10 мг, выход 43%): 85% - чистота, М8 (МАБО^ выч. для С65Н104^4О21 (М) 1392, обнаружено 1391.
Пример 67. С15-аамфомицин-9-(Э-РВО)
Соединение С15-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 2 и Ό-Ν-трет-бутоксикарбонилпролин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (11 мг, выход 47%): 77% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С65Н104^4О21 (М) 1418, обнаружено 1417.
Пример 68. С15-амфомицин-9-6Е¥-6АВА
На первом этапе соединение С15-амфомицин (38 мг, 0,029 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Полупродукт очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией. На втором этапе полупродукт и Ν-третбутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (13 мг, выход 31%): 74% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С65Н105^5О22 (М) 1449, обнаружено 1448.
- 41 010294
Пример 69. С15-амфомицин-9-СЬ¥-(П-АЬА)
На первом этапе соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбонилглицинсукцинимиду по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ. На втором этапе очищенный полупродукт и Ό-Ν-Сгретбутоксикарбонил)аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (9 мг, выход 37%): 75% - чистота, МС (МАБЭ!) выч. для С65Н105Н5О22 (М) 1449, обнаружено 1448.
Пример 70. С15-амфомицин-9-СЬ¥-(в-АЬА)-АНХ
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбонил-в-аланину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ. На втором этапе очищенный полупродукт и 6-Ы-(третбутоксикарбонил)аминогексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (21 мг, выход 74%): 84% - чистота, МС (МАРОО выч. для С69Нц3М15О22 (М) 1505, обнаружено 1504.
Пример 71. С15-амфомицин-9-САБА-УАЬ
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 присоединили к γΝ-трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофильным способом. На втором этапе очищенный полупродукт и Ν-трет-бутоксикарбонилвалин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (15.6 мг, выход 55%): 92% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С69Нц3М15О22 (М) 1505, обнаружено 1504.
Пример 72. С15-амфомицин-9-САБА-АНХ
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбониламиномасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и 6-трет-бутоксикарбониламингексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (12,8 мг, выход 44%): 100% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С70Н115М15О22 (М) 1519, обнаружено 1518.
Пример 73. С12-амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение С12-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 8 и Ν-трет-бутоксикарбонил-р-аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (21,8 мг, выход 71%): 86% - чистота, МС (МАРОО выч. для С60Н96Ы14О21 (М) 1349, обнаружено 1348.
Пример 74. С12-амфомицин-9-8АВ
Соединение С12-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 8 и Ν-трет-бутоксикарбонилсаркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (19,7 мг, 64% выхода): 78% -чистота, МС (МАБОЕ выч. для С60Н9&М14О21 (М) 1349, обнаружено 1348.
Пример 75. С16-амфомицин-9-8АВ
Соединение С16-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 11 и Ν-трет-бутоксикарбонилсаркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (18.5 мг, 58% выхода): 85% -чистота, МС (МАБОЕ выч. для С64Н104Ы14О21 (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 76. С10-амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение Сю-амфомицин (30 мг, 0,024 ммоль) по примеру 6 и Ν-трет-бутоксикарбонил-в-аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 20-45% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой), высушили лиофилизацией (14,2 мг, выход 47%): 87% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С,811.2\О2 (М) 1321, обнаружено 1320.
Пример 77. С10-амфомицин-9-8АВ
Соединение С10-амфомицин (30 мг, 0,024 ммоль) по примеру 6 и Ν-трет-бутоксикарбонилсаркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (18,4 мг, выход 61%): 78% - чистота, МС (МАРОО выч. для С58Н92Н14О21 (М) 1321, обнаружено 1320.
Пример 78. С17-амфомицин-9-8АВ
Соединение Сп-амфомицин (30 мг, 0,022 ммоль) по примеру 12 и Ν-трет-бутоксикарбонилсаркозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (20 мг, выход 62%): 83% -чистота, МС (МАБОЕ выч. для С65Н10&Н14О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
- 42 010294
Пример 79. С|6-амфомицин-9-ф-АБА)
Соединение С16-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 11 и Ν-трет-бутоксикарбонил-валанин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (17,8 мг, выход 56%): 93% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С64Н104Ы14О21 (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 80. С17-амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение С^-амфомицин (30 мг, 0,022 ммоль) по примеру 12 и Ν-трет-бутоксикарбонил-валанин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (13,9 мг, выход 43%): 86% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С65Н10&Ы14О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 81. С15-аАмфомицин-9-6Ь¥-С6
Соединение С15-амфомицин-9-С1у (21 мг, 0,014 ммоль) по примеру 3 и гексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (2 мг, выход 9%): 98% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С68Нцо^4О22 (М) 1476, обнаружено 1477.
Пример 82. С15-амфомицин-9-ЛЬА
Соединение С15-амфомицин (20 мг, 0,022 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (6,3 мг, выход 30%): 78% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С63Н102Ы14О21 (М) 1392, обнаружено 1391
Пример 83. СН3-(СН2)15-МН-С(=О)-амфомицин-9-6Ь¥
Соединение СН3-(СН2)15-ИН-С(=О)-амфомицин (20 мг, 0,0147 ммоль) по примеру 249 и Ν-третбутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (2 мг, выход 9.5%): 66% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С64Н105^5О21 (М) 1421, обнаружено 1420.
Пример 85. С12-РАВА-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт, полученный по первому этапу, перемешивали с додеканоилхлоридом (7 мкл, 0,033 ммоль) в ДМФ (5 мл) в присутствии ЭГЕА (20 мкл, 0,11 ммоль) в течение 3 ч в инертной атмосфере; в результате получили указанное в названии соединение, которое сконцентрировали под вакуумом, очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой до 95% ацетонитрила, более 30 мин), высушили лиофилизацией (13,2 мг): 93% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С64Н96К14О21 (М) 1398, обнаружено 1397.
Пример 86. С12-(Р-АРА)-амфомицин-9-ОЬ¥
Соединение С12-(п-аминофенилацетил)амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 119 и Ν-третбутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (5 мг, выход 15%): 81% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С67Н101^5О22 (М) 1469, обнаружено 1468.
Пример 87. С12-РАБА-амфомицин-9-6Ь¥
Соединение амфомицин-9-(№Ртос-О1усу1) (11,3 мг) по примеру 271 растворили в 2 мл ДМФА, 0,02 мл воды и 0,03 мл 1М бикарбоната натрия. Сукцинимид-1-иловый эфир Ν-додеканоил-паминобензойной кислоты (7 мг, полученный по примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного по примеру 1) добавили в два приема за период более 60 мин при перемешивании при комнатной температуре. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь разбавили 5 мл метанола, содержащего около 300 мг ацетата аммония. Указанное в названии соединение выделили на колонке с 8ерНабех ЬН-20 (2,5 х 42 см), метанол в качестве элюента со скоростью 2 мл/мин и высушили лиофилизацией (9.5 мг): 88% чистоты, МС (РАВ) выч. для С66Ндд^5О22 (М) 1455, обнаружено 1454.
Пример 88. СН3-(СН2)ц-О-р-РЬ-С(=О)-амфомицин-9-6Ь¥
Соединение СН3-(СН2)ц-О-р-РЬ-С(=О)-амфомицин (30 мг, 0,021 ммоль) по примеру 15 и Ν-третбутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (7 мг, выход 27%): 84% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С66Н100Ы14О22 (М) 1442, обнаружено 1441.
Пример 89. С12-(п-транс-циннамил)-амфомицин-9-ОЬ¥
Соединение С12-(п-амино-транс-циннамил)-амфомицин (30 мг, 0,021 ммоль) по примеру 120 и Νтрет-бутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (7 мг, выход 23%): 85% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С68Н101^5О22 (М) 1481, обнаружено 1480.
Пример 90. СН3-(СН2)ц-О-п-РЬ-С(=О)-6Ь¥-амфомицин-9-6Ь¥
Соединение СН3-(СН2)ц-О-п-РЬ-С(=О)-6Ь¥-амфомицин (30 мг, 0,021 ммоль) по примеру 121 и Ν
- 43 010294 трет-бутоксикарбонил глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (6,5 мг, выход 19%): 88% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Н103М15О23 (М) 1499, обнаружено 1498.
Пример 91. СкРАВА-бЬУ-амфомицин^-СЬУ
Соединение амфомицин-9-(N-Εтос-глицил) (11,3 мг) по примеру 271 и сукцинимид-1-иловый эфир Ν-додеканоил-п-аминобензоилглицина (6,3 мг, полученный по примеру 276 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного по примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (6,8 мг): 86% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^Н^^Оа (М) 1512, обнаружено 1512.
Пример 92. СН^СНДп-МН-С^ОГамфомицин^-бЕУ
Соединение амфомицин-9-(Н-Етос-глицил) (8,6 мг, 0,023 ммоль) по примеру 271 растворили в 0,2 мл ДМФА, 0,02 мл воды, затем добавили 0,002 мл додецилизоцианата. Смесь перемешивали при 30°С при ВЭЖХ мониторинге. Через 30 мин добавили 0,01 мл пиперидина и перемешивали при комнатной температуре. Через 40 мин реакционную смесь добавили 5 мл метанола, содержащего около 300 мг ацетата аммония. Указанное в названии соединение выделили на колонке с 8ерйайех ЬН-20 (2,5 х 42 см), метанол в качестве элюента со скоростью 2 мл/мин. Фракции, содержащие указанное в названии соединение, объединили, растворитель отделили под вакуумом. После растворения титульного соединения в 2 мл дистиллированной воды пробу высушили лиофилизацией (5,5 мг): 77% чистоты, МС (ЕАВ) выч. для ΟΛΝιΛ (М + №1)' 1386, обнаружено 1386.
Пример 93. С15-амфомицин-9-АНХ-6ЬУ
На первом этапе соединение С15-амфомицин (38 мг, 0,029 ммоль) по примеру 2 присоединили к 6трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и Ν-трет-бутоксикарбонилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (12,7 мг, выход 30%): 99% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^Ни^^О^ (М) 1491, обнаружено
1490.
Пример 94. С15-амфомицин-9-6АВА-6АВА
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 присоединили к γΝ-трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом. На втором этапе очищенный полупродукт и γ-Ν-трет-бутоксикарбониламиномасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (3,7 мг, выход 9%): 99% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^Нш^Огг (М)
1491, обнаружено 1490.
Пример 95. С15-амфомицин-9-НРКО
Соединение С15-амфомицин (23 мг, 0,017 ммоль) по примеру 2 и (8)-И-третбутоксикарбонилпипеколиновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (3,2 мг, выход 13%): 70% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С66Н10&И14О21 (М) 1432, обнаружено 1431
Пример 96. С15-амфомицин-9-(П-Р1Р)
Соединение С15-амфомицин (175 мг, 0,133 ммоль) по примеру 2 и (К)-И-третбутоксикарбонилпипеколиновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (60 мг, выход 32%): 77% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С66Н10&И14О21 (М) 1432, обнаружено 1431.
Пример 97. СН3-(СН2)п-МН-С(=О)-амфомицин-9-(в-АЕА)
Соединение амфомицин-9-(М-Етос-в-АЕА) (58 мг) по примеру 273 и додецилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (20,7 мг): 91% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^Н^^Ог! (М) 1379, обнаружено 1379.
Пример 98. СН3-(СН2)ц-МН-С(=О)-амфомицин-9-8АК
Соединение амфомицин-9-(М-Етос-8аг) (62 мг) по примеру 272 и додецилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (12,2 мг): 80% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для СаНдд^зО^ (М) 1379, обнаружено 1380.
Пример 99. СН3-(СН2)15-8О2-6ЬУ-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Етос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт растворили в 10 мл ДМФА в инертной атмосфере. Добавили пентадекансульфонилхлорид (13,7 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи; в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25% ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты до 95% ацетонитрила, более 30 мин), высушили лиофилизацией (5 мг): 89% -чистота, МС (МАЬО1) выч. для
- 44 010294
С63Н104^4О22Б (М) 1442, обнаружено 1441.
Пример 100. СН3-(СН2)9-БО2-РНЕ-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилфенилаланину. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт присоединили к декансульфонилхлориду по способу, описанному в примере 99, в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (7 мг, выход 21%): 91% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С64Н98^4О22Б (М) 1448, обнаружено 1447.
Пример 101. СН3-(СН2)9-БО2-6Ь¥-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину, затем на втором этапе к декансульфонилхлориду. по способу, описанному в примере 99, в результате получили второй полупродукт, который очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофильным способом. На третьем этапе второй полупродукт присоединили к 2-№третбутоксикарбонил-6-(9Н-фтор-9-илметоксикарбонил)лизину по способу, описанному в примере 4; в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофильным способом (2 мг, выход 5,7%): 83% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для С63Н108^6О23Б (М) 1514, обнаружено 1513.
Пример 102. СН3-(СН2)9-БО2-6Ь¥-амфомицин-9-6Ь¥
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину, затем на втором этапе к декансульфонилхлориду по способу, описанному в примере 99, в результате получили второй полупродукт, который очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На третьем этапе второй полупродукт присоединили к 2-№третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 4; в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (6 мг, выход 18%): 78% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для С61Н99^5О23Б (М) 1443, обнаружено 1442.
Пример 103. С12-6Ь¥-амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (16.3 мг) присоединили к сукцинимид-1-иловому эфиру Νдодеканоилглицина (7,3 мг, полученному согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, высушили лиофилизацией (10,5 мг): 90% - чистота, МС (РАВ) выч. для С59Н94^4О21 (М) 1335, обнаружено 1336.
Пример 104. С8-(р-АРА)-амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (11.1 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир Ν-октаноил-паминофенилуксусной кислоты (7,8 мг, полученный согласно примеру 274 с использованием сукцинимидильного эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (7,1 мг): 85% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для С61Н90^4О21 (М) 1355, обнаружено 1355.
Пример 105. СкСЬУ-амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (26 мг, 0,020 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и тетрадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6,4 мг, выход 24%): 92% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для СаН98^4О21 (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 106. С16-СЬ¥-амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (26 мг, 0,020 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и гексадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9,7 мг, выход 35%): 96% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для С63Н102^4О21 (М) 1392, обнаружено 1391.
Пример 107. С18-6Ь¥-амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (26 мг, 0,020 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и октадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8,2 мг, выход 29%): 84% - чистота, МС (МАЬЭЦ выч. для С65Н10&^4О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 108. С12-(п-аминофенилпропионил)амфомицин
Соединение амфомицин-9-Ртос (10,6 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир Ν-додеканоил-паминофенилпропионовой кислоты (6,1 мг, полученный согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в
- 45 010294 примере 3, образовали указанное в названии соединение (6,3 мг): 93% -чистота, МС (МАЬО!) выч. для С66Н10(М4О21 (М) 1426, обнаружено 1426.
Пример 109. С12-(п-аминофенилпропионил)2-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбониламинофенилпропионовой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт присоединили к 4-трет-бутоксикарбониламинофенилпропионовой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся второй полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На третьем этапе второй очищенный полупродукт и додекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1,5 мг, выход 4%): 86% - чистота, МС (МАЬЭк выч. для С75Н109^5О22 (М) 1573, обнаружено 1572.
Пример 110. СН3-(СН2)9-О-п-Рй-С(=О)-6Ь¥-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и пдеканоксобензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8,9 мг, выход 28%): 88% - чистота, МС (МАЬЭ!) выч. для С64Н9&Ы14О22 (М) 1414, обнаружено 1413.
Пример 111. С12-(м-АРА)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (11 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир Ν-додеканоил-м-аминоуксусной кислоты (6,6 мг, полученный согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (8,5 мг): 86% - чистота, МС (МАЬЭк выч. для С65Н98^4О21 (М) 1412, обнаружено 1412.
Пример 112. С15-[(А8Р-(ОТВИ)]-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (16,3 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир Ν-пентадеканоил-О-третбутиласпартата (7,2 мг, полученный согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (10,6 мг): 68% - чистота, МС (МАЬЭк выч. для С68Нц0^4О23 (М) 1492, обнаружено 1492.
Пример 113. С10-(м-АРА)-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к 3-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и декановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18,9 мг, выход 26%): 93% - чистота, МС (МЛЬЭ!) выч. для С63Н94^4О21 (М) 1384, обнаружено 1383.
Пример 114. (СН3-(СН2)7)(СН3-(СН2)5)СН-С(=О)-6ЬУ-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к сукцинимид-1-иловому эфиру Ν-(2гексилдеканоил)глицина (7,0 мг, полученному согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (14,4 мг): 84% - чистота, МС (РАВ) выч. для С61Н99Ы13О20 (М) 1335, обнаружено 1335.
Пример 115. С15-РН6-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (16,3 мг) присоединили к сукцинимид-1-иловому эфиру Νпентадеканоилфенилаланина (9,9 мг, полученный согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (6,3 мг): 75% - чистота, МС (РАВ) выч. для С68Н104^4О21 (М) 1454, обнаружено 1454.
Пример116. С15-(Э-РНЕ)-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ό-Ν-третбутоксикарбонилфенилаланину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и пентадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 33%): 60% - чистота, МС (МАЕ-Э!) выч. для С69Н10&Ы14О21 (М) 1468, обнаружено 1467.
Пример 117. РН-О-(СН2)ц-6Ь¥-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (16,3 мг) присоединили к сукцинимид-1-иловому эфиру Ν-(11феноксидеканоил)глицина (7,5 мг, полученному согласно примеру 276 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (12,4 мг): 87% - чистота, МС (РАВ) выч. для С64Н9&Ы14О22 (М)
- 46 010294
1414, обнаружено 1414.
Пример 118. С10-(Ь-ВВТА)амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к (8)-3-бензо[Ь]-тиофен-3ил-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и декановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 12%): 84% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С66Н9&Ы14О21 (М) 1454, обнаружено 1453.
Пример 119. С12-(п-АРА)амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к 4-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и додекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 31%): 75% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С65Н98^4О21 (М) 1412, обнаружено 1411.
Пример 120. С12-(п-амино-транс-циннамил)амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (11,1 мг) присоединили к сукцинимид-1-иловому эфиру Ν-додеканоил-памино-транс-коричной кислоты (7,8 мг, полученного согласно примеру 274 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (7,4 мг): 84% - чистота, МС (РАВ) выч. для С66Н98^4О21 (М) 1424, обнаружено 1424.
Пример 121. СН3-(СН2)11-Ο-п-РН-С(=Ο)-С^Υ-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и пдодеканоксобензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 30%): 86% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С66Н100^4О22 (М) 1442, обнаружено 1441.
Пример 122. СН3-(СН2)9-(п-АРА)-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к 4-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и додеканоиловая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 7%): 62% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С63Н94^4О21 (М) 1384, обнаружено 1383.
Пример 123. С12-РАВА-С^Υ-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (15,8 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир №(№додеканоил-паминобензоилглицина (6,3 мг, полученного согласно примеру 276 с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (7,6 мг): 82% - чистота, МС (РАВ) выч. для С66Н99^5О22 (М) 1455, обнаружено 1455.
Пример 124. С15-амфомицин-9-(О-ОКЦ)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (Э)-8-третбутоксикарбониламино-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)аминопентановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13 мг, выход 44%): 85% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С65Н107^5О21 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 125. С14-амфомицин-9-С^Υ-^Υ8
Соединение С14-амфомицин (100 мг, 0,077 ммоль) по примеру 10 и №(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)лизинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (60,5 мг, выход 54%): 85% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С67Нц0^6О22 (М) 1492, обнаружено 1491.
Пример 126. С14-амфомицин-9-^Υ8
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-Ы(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 38%): 77% - чистота, МС (МАЬЭГ) выч. для С65Н107^5О21 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 127. С14-амфомицин-9-ΟВN
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и 6-Ы-трет-бутоксикарбонил-2-Ы(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4,
- 47 010294 образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 30%): 78% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С64Н105Ы15О21 (М) 1421, обнаружено 1420.
Пример 128. С13-амфомицин-9-СЬ¥-Ь¥8
Соединение С13-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 9 и №(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-Ы(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13 мг, выход 46%): 93% - чистота, МС (МА^^I) выч. для С66Н108^6О22 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 129. С15-амфомицин-9-ЬУ8
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-Ы(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 30%): 99% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С66Н109^5О21 (М) 1449, обнаружено 1448.
Пример 130. С15-амфомицин-9-ОВН
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 6-Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 34%): 98% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С65Н107^5О21 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 131. С15-амфомицин-9-СПАВ
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 31%): 96% - чистота, МС (МАБВ^ выч. для С64Н105Ы15О21 (М) 1421, обнаружено 1420.
Пример132. С^-амфомицин-9-ВАР
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-
3- (9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)-аминопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 31%): 73% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С63Н103Ы15О21 (М) 1407, обнаружено 1406.
Пример 133.С13-амфомицин-9-Ь¥8
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 37%): 97% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С64Н105Ы15О21 (М) 1421, обнаружено 1420.
Пример 134. С13-амфомицин-9-ОВН
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и 6-Ы-трет-бутоксикарбонил-2-(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 42%): 86% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С63Н103^5О21 (М) 1407, обнаружено 1406.
Пример 135. С13-амфомицин-9-СВАВ
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-
4- (9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 57%): 92% - чистота, М8 (МАЕВ^ выч. для С62Н101^5О21 (М) 1393, обнаружено 1392.
Пример 136. С13-амфомицин-9-БАР
Соединение С13-амфомицин (20 мг, 0,015 ммоль) по примеру 9 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 43%): 93% - чистота, МС (МАЕВЦ выч. для С61Н99Ц15О21 (М) 1379, обнаружено 1378.
Пример 137. С12-амфомицин-9-ЬУ8
Соединение С12-амфомицин (25 мг, 0,020 ммоль) по примеру 8 и 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (14 мг, выход 53%): 100% - чистота, МС (МАБВ^ выч. для С63Н103Ы15О21 (М) 1407,
- 48 010294 обнаружено 1407.
Пример 138. С12-амфомицин-9-6ПАБ
Соединение С12-амфомицин (25 мг, 0,020 ммоль) по примеру 8 и (8)-2-трет-бутоксикарбониламино4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 23%): 100% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С61Н9,9Н5О21 (Μ) 1379, обнаружено 1378.
Пример 139. См-амфомицин-9-ΟΌΑΒ
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и (8)-2-третбутоксикарбониламино-4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 26%): 84% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С63Н103Ы15О21 (Μ) 1407, обнаружено 1406.
Пример 140. С^-амфомицин-9-ΌΑΡ
Соединение С14-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 10 и (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединении, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 26%): 70% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С62Н101Н9О21 (Μ) 1393, обнаружено 1392.
Пример 141. С16-амфомицин-9-СЕУ-ЕУ5>
Соединение С1б-амфомицин (30 мг, 0,022 ммоль) по примеру 11 и Ы-(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4,5 мг, выход 13%): 79% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С69Нц4Ы16О22 (Μ) 1520, обнаружено 1519.
Пример 142. С17-амфомицин-9-6ЕУ-ЕУ§
Соединение Сп-амфомицин (30 мг, 0,022 ммоль) по примеру 12 и Ы-(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5,2 мг, выход 15%): 82% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С70Нц6^6О22 (Μ) 1534, обнаружено 1533.
Пример 143. С15-амфомицин-9-6ЕУ-ЕУ§
Соединение С12-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 8 и Ы-(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3,4 мг, выход 10%): 80% - чистота, МС (ΜΑΕΌΙ) выч. для С65Н106Ы16О22 (Μ) 1464, обнаружено 1463.
Пример 144. С|9-амфомицин-9-8ΑИ-ОИN
Соединение С|5-амфомицин-9-8ΑИ (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 24 и 6-Ы-третбутоксикарбонил-2-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 16%): 89% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С68Нц2Ы16О22 (Μ) 1506, обнаружено 1505.
Пример 145. С|5-амфомицин-9-8ΑИ-С^ΑΒ
Соединение С^-амфомицин^-ЗДК (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 24 и (8)-2-Ы-третбутоксикарбониламино-4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5,8 мг, выход 19%): 92% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С67Н110Ы16О22 (Μ) 1492, обнаружено 1491.
Пример 146. С15-амфомицин-9-§ΑΚ-^ΑΡ
Соединение С|5-амфомицин-9-8ΑИ (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 24 и (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилилизацией (4,7 мг, выход 16%): 83% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С69,Н108Н6О22 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 147. С|5-амфомицин-9-(β-Α^Α)
Соединение С15-амфомицин (250 мг, 0,189 ммоль) по примеру 2 и Ν-трет-бутоксикарбонил-валанин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (26,1 мг, выход 10%): 91% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С63Н102^4О21 (Μ) 1392, обнаружено 1391.
Пример 148. С|5-амфомицин-9-(β-Α^Α-ОИN)
- 49 010294
Соединение С15-амфомицин-9-ф-А1а) (35 мг, 0,025 ммоль) по примеру 147 и 6-№третбутоксикарбонил-2-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9,1 мг, выход 23%): 97% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Н112^6О22 (М) 1506, обнаружено 1505.
Пример 149. β-изомер С15-амфомицин-9-(в-АЬА)
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 147; данное соединение представляет собой вторичный продукт этой реакции (пептидное ядро амфомицина, β-изомер). Указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (8,8 мг, выход 3%): 86% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С63Н102^4О21 (М) 1392, обнаружено 1391.
Пример 150. С1-амфомицин-9-(в-АЬА), ангидроизомер
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 147; данное соединение представляет собой вторичный продукт этой реакции (ангидроизомер пептидного ядра амфомицина). Указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (18.4 мг, выход 7%): 80% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С63Н100^4О20 (М) 1374, обнаружено 1373.
Пример 151. С15-амфомицин-9-(П-РКО)-(П-Ь¥8)
Соединение С15-амфомицин-9-(П-РРО) (60 мг, 0,042 ммоль) по примеру 67 и (0)-2-№третбутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)-лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1,8 мг, выход 3%): 93% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С71Н116^6О22 (М) 1546, обнаружено 1545.
Пример 152. С15-амфомицин-9-СЬ¥-(П-Ь¥8)
На первом этапе С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и (Ό)-6-Ν(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)-2-№трет-бутоксикарбониллизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (16 мг, выход 58%): 82% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Нц2^6О22 (М) 1506, обнаружено 1505.
Пример 153. С|5-амфомицин-9-СГ¥-О^
На первом этапе С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофильным способом. На втором этапе очищенный полупродукт и 2№трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)орнитин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18 мг, выход 66%): 68% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С67Нц(Ц16О22 (М) 1492, обнаружено 1491.
Пример 154. С15-амфомицин-9-СЬ¥-СПАВ
На первом этапе С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и (8)-2трет-бутоксикарбониламино-4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9.6 мг, выход 34%): 80% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С66Н108^6О22 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 155. С15-амфомицин-9-(Р-АЬА)-Ь¥8
На первом этапе соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 присоединили к Νтрет-бутоксикарбонил-в-аланину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и 2-№трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (19 мг, выход 61%): 84% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С69Нц4^6О22 (М) 1520, обнаружено 1519.
Пример 156. С15-амфомицин-9-САВА-Ь¥8
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) присоединили к γ-Ν-третбутоксикарбониламинобутановой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и 2-№трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (19,2 мг, выход 66%): 95% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С70Нц6^6О22 (М) 1534, обнаружено 1533.
- 50 010294
Пример 157. С15 -амфомицин-9-СЬ¥-ПАР
На первом этапе С15-амфомицин (22 мг, 0,017 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и (8)-2трет-бутоксикарбониламино-3-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбониламино)пропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8.7 мг, выход 36%): 73% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С65Н10&Ы16О22 (М) 1464, обнаружено 1463.
Пример 158. С15-амфомицин-9-СЬ¥-НЬ¥8
На первом этапе С15-амфомицин (35 мг, 0,027 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и (8)-2трет-бутоксикарбониламино-7-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбониламино)гептановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6,8 мг, выход 17%): 91% - чистота, МС (МАЬЭ1) выч. для С69Нц4^6О22 (М) 1520, обнаружено 1519.
Пример 159. С15-амфомицин-9-САВА-С^ΛВ
На первом этапе соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) присоединили к γ-Ν-третбутоксикарбониламиномасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и (8)-2-Ы-трет-бутоксикарбониламино-4-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (17,2 мг, выход 46%): 76% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С68Нц2Ы16О22 (М) 1506, обнаружено 1505.
Пример 160. С15-амфомицин-9-РКО
Соединение С15-амфомицин (45 мг, 0,034 ммоль) по примеру 2 и №(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)пролин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 23%): 85% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С65Н104Ы14О21 (М) 1418, обнаружено 1417.
Пример 161. С15-амфомицин-9-А1В
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 2-Ы-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-2,2-диметилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, 25% выхода): 82% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С64Н104№14О21 (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 162. С15-амфомицин-9-МЕС¥8
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)амино-3-метилсульфонилпропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (10 мг, выход 23%): 98% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С64Н104Ы14О218 (М) 1438, обнаружено 1437.
Пример 163. С15-амфомицин-9-ЫУЪ
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-аминопентановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (9 мг, выход 21%): 97% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С65Н106И14О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 164. С15-амфомицин-9-АВи
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)аминомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, 25% выхода): 92% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С64Н104Ы14О21 (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 165. С15-амфомицин-9-С1Т
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-уреидопентановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 25%): 89% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С66Н108^6О22 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 166. С15-амфомицин-9-(МЕ)2АКС
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,030 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-Ы,№-метиларгинин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образо
- 51 010294 вали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 4%): 87% - чистота, МС (МАРРО выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1505, обнаружено 1504.
Пример 167. С^-амфомицин-9-ΗΥΡ
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 1-(9Н-флуорен-9-ил-метил)овый эфир (8)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 37%): 71% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 143, обнаружено 1433.
Пример 168. С15-амфомицин-9-(п-АРА)
Соединение С15-амфомицин (35 мг, 0,027 ммоль) по примеру 2 и 4-И-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)аминофенилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 10%): 90% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для ^Η^Ν^Ο^^) 1454, обнаружено 1453.
Пример 169. С15-амфомицин-9МАЬ
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и М(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)валин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 21%): 64% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для С65Η106N14Ο21(М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 170. С15-амфомицин-9-(МЕ)2^Υ8
Соединение С15-амфомицин (31 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и [(8)-5-карбокси-5-(9Н-флуорен-9ил-метоксикарбониламино)пентил]триметиламмоний при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 21%): 87% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для 669Η116Ν15Ο21 (М) 1492, обнаружено 1491.
Пример171. С^-амфомицин-9-ΝΣΕ
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)гексановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофильным способом (10 мг, выход 34%): 95% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для С66Η108N14Ο21(М) 1434, обнаружено 1433.
Пример 172. С15-амфомицин-9-^Υ8
Соединение С15-амфомицин (26 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 6-формил-И-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)лизин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 34%): 88% - чистота, МС (МΑ^^I) выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1477, обнаружено 1476.
Пример 173. С15-амфомицин-9-(β-Α^Α)-(5-ΑVΑ)
Соединение С15-амфомицин-9-(в-А1а) (33 мг, 0,025 ммоль) по примеру 147 и 5-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пентановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 21%): 83% - чистота, МС (МАРР^ выч. для ^ΗπΜ^Ο^ (М) 1491, обнаружено 1490.
Пример 174. С15-амфомицин-9-(в-АЬА)МАЬ
На первом этапе С15-амфомицин (26 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонил-в-аланину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и М(9Нфлуорен-9-ил-метоксикарбонил)валин при взаимодействии по способу, описанному в примере 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 35%): 76% - чистота, МС (МАРР0 выч. для ^ΗπΜ^Ο^ (М) 1491, обнаружено 1490.
Пример 175. С15-амфомицин-9-(в-АРА^АР, β-изомер
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 174; данное соединение представляет собой вторичный продукт этой реакции (пептидное ядро амфомицина, β-изомер). Указанное в названии соединение очистили способом ВЭЖХ, затем высушили лиофильным способом (2,2 мг, выход 7%): 91% - чистота, МС (МАРР0 выч. для ^ΗπΜ^Ο^ (М) 1491, обнаружено 1490.
Пример 176. С15-амфомицин-9-(5-ΑVΑ)-(β-Α^Α)
На первом этапе С15-амфомицин (36 мг, 0,028 ммоль) по примеру 2 присоединили к 5-(9Н-флуорен9-ил-метоксикарбониламино)пентановой кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и Ν-трет-бутоксикарбонил-в-аланин при взаимодействии по способу, описанному в приме
- 52 010294 ре 5, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10,8 мг, выход 27%): 99% - чистота, МС (ΜΑΕΌΙ) выч. для С68Н1П^5О22 (Μ) 1491, обнаружено 1490.
Пример 177. Получение ΕΜОС-С1у-смолы (ΚΕ8ΙΝ, СЯ)
Раствор №(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)глицина (1,45 г, 4,8 ммоль) и ΌΙΕΑ (2,83 мл, 16 ммоль) в дихлорметане (ΌΕΜ, 20 мл) смешали с 2-хлортритиламиновой смолой (2,11 г, 4 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смолу отфильтровали, промыли трижды смесью Όί,’Μ: метанол: ΌΙΕΑ (17: 2: 1), затем по два раза ΌΕΜ, ΌΜΕ, и, наконец, Όί’Μ. СЯ, смолу оставили для высушивания (4,5 г, 4 ммоль).
Пример 178. Получение ΕΜОС-^Υ8(ВОС)-смолы(КΚ)
При взаимодействии 2-хлортритиламиновой смолы (2,11 г, 4 ммоль) и 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6(9Н-фтор-9-ил-метоксикарбонил)лизина по способу, описанному в примере 177, получили указанное в названии соединение КЯ (4,5 г, 4 ммоль).
Пример 179. Получение ΕΜОС-8ΑЯСО8INΕ-смолы (8Я)
При взаимодействии 2-хлортритиламиновой смолы (2,11 г, 4 ммоль) и №(9Н-фтор-9-илметоксикарбонил)саркозина по способу, описанному в примере 177, получили указанное в названии соединение 8Я (4,5 г, 4 ммоль).
Пример 180. Получение ΕΜОС-глицин-лизин (ВОС)-ОН (СК)
Приготовили суспензию смолы КЯ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 178 в ДМФА (5 мл) и пиперидине (1 мл, 20 об.%). После перемешивания смеси в течение 30 мин смолу отфильтровали и промыли ДМФА (двумя порциями, по 5 мл каждая). Приготовили суспензию полимера в 8 мл ДМФА. Добавили №(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)глицин (1,57 г, 3,35 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,27 г, 3,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г, 3,35 ммоль), и 0,74 мл Ν-метилморфолин (6,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную смолу промыли ДМФА (двумя порциями по 5 мл). Снятие со смолы провели с использованием 5 мл смеси уксусная кислота: тетрафторэтан:^СΜ (2:2:6). Через 2 ч расщепленную смолу профильтровали; фильтрат, содержащий продукт, сконцентрировали под вакуумом; в результате получили относительно чистое указанное в названии соединение (СК) в виде порошка (240 мг).
Пример 181. Получение ΕΜОС-^-лейцин-глицин-ОН (ОБС)
При взаимодействии соединения СЯ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 177 и №(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)лейцина по способу, описанному в примере 180, получили указанное в названии соединение (6БС) (154 мг).
Пример 182. Получение 6-ΕΜОС-аминогексанол-глицин-ОН (ЛС)
При взаимодействии соединения СЯ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 177 и 6-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)гексановой кислоты по способу, описанному в примере 180, получили указанное в названии соединение ΑС (163 мг).
Пример 183. Получение 6-ΕΜОС-аминогексанолсаркозин-ОН (Α8)
При взаимодействии соединения 8Я (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 179 и 6-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)гексановой кислоты по способу, описанному в примере 180, получили указанное в названии соединение Α8 (161 мг).
Пример 184. Порлучение 6-ΕΜОС-лизин (ВОС)-саркозин-ОН (К8)
При взаимодействии соединения 8Я (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 179 и 2-Ы-третбутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизина по способу, описанному в примере 180, получили указанное в названии соединение К8 (201 мг).
Пример 185. Получение 6-ΕΜОС-лизин (ВОС)-глицин-глицин-ОН (КСС)
Приготовили суспензию смолы СЯ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 177 в ДМФА (5 мл) и пиперидине (1 мл, 20 об.%). После перемешивания смеси в течение 30 мин смолу отфильтровали и промыли ДМФА (двумя порциями, по 5 мл каждая). Приготовили суспензию смолы в 8 мл ДМФА. Добавили Ν(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)глицин (1,57 г, 3,35 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,27 г, 3,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г, 3,35 ммоль), и 0,74 мл Ν-метилморфолина (6,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную смолу промыли ДМФА (двумя порциями по 5 мл). Добавили 2-Ы-третбутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин (1,57 г, 3,35 ммоль), О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,27 г, 3,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г, 3,35 ммоль), и 0,74 мл Ν-метилморфолина (6,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную смолу промыли ДМФА (двумя порциями по 5 мл). Снятие со смолы провели с использованием 5 мл смеси уксусная кислота: тетрафторэтан:^СΜ (2:2:6). Через 2 ч смолу отфильтровали; фильтрат, содержащий продукт сконцентрировали под вакуумом; в результате получили относительно чистое указанное в названии соединение (КСС) в виде порошка (170 мг).
Пример 186. Получение 6-ΕΜОС-глицин-лизин (ВОС)-глицин-ОН (СКС)
Приготовили суспензию смолы КСЯ (0.67 ммоль) в ДМФА (5 мл) и пиперидине (1 мл, 20 об.%). После перемешивания смеси в течение 30 мин полимер отфильтровали и промыли ДМФА (двумя пор
- 53 010294 циями, по 5 мл каждая). Приготовили суспензию смолы в 8 мл ДМФА. Добавили №(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)глицин (1,0 г, 3,35 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-Н^,№,№-тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,27 г, 3,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г, 3,35 ммоль) и 0,74 мл Νметилморфолина (6,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную смолу промыли ДМФА (двумя порциями по 5 мл). Снятие со смолы провели с использованием 4 мл смеси уксусная кислота:тетрафторэтан:ПСМ (2:2:6). Через 2 ч смолу отфильтровали; фильтрат, содержащий продукт, сконцентрировали под вакуумом; в результате получили относительно чистое указанное в названии соединение (КСС) в виде порошка (180 мг).
Пример 187. Получение 6-ЕМОС-лизин (ВОС)-лизин (ВОС)глицин-ОН (ККС)
Приготовили суспензию смолы КСВ (0,67 ммоль) в ДМФА (5 мл) и пиперидине (1 мл, 20 об.%). После перемешивания смеси в течение 30 мин, смолу отфильтровали и промыли ДМФА (двумя порциями, по 5 мл каждая). Приготовили суспензию смолы в 8 мл ДМФА. Добавили 2-Ы-трет-бутоксикарбонил6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизин (1,5 г, 3,35 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-И,^№,№тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,27 г, 3,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,51 г, 3,35 ммоль), и 0,74 мл Ν-метилморфолина (6,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную смолу промыли ДМФА (двумя порциями по 5 мл). Снятие со смолы провели с использованием 4 мл смеси уксусная кислота:тетрафторэтан:ОСМ (2:2:6). Через 2 ч расщепленный полимер профильтровали; фильтрат, содержащий продукт, сконцентрировали под вакуумом; в результате получили относительно чистое указанное в названии соединение (ККС) в виде порошка (310 мг).
Пример 188. Получение ЕМОС-лизин (ВОС)-лизин (ВОС)-ОН (КК)
При взаимодействии соединения КВ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 178 и 2-Ы-третбутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизина по способу, описанному в примере 187, получили указанное в названии соединение КК (350 мг).
Пример 189. Получение ЕМОС-лизин (ВОС)-лизин (ВОС)-лизин (ВОС)-ОН (ККК)
При двукратном связывании 2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)лизина и КВ (0,75 г, 0,67 ммоль) по примеру 178 по способу, описанному в примере 187, получили указанное в названии соединение ККК (350 мг).
Пример 190. С15-амфомицин-9-СЕ¥-Е¥8-СЬ¥
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид СКС по примеру 186 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (20 мг, выход 68%): 77% - чистота, МС (МАРОО выч. для С70Нц5^7О23 (М) 1563, обнаружено 1562.
Пример 191. С15-амфомицин-9-СЕ¥-Ь¥8- ΕΥ8
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид ККС по примеру 187 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (16 мг, выход 52%): 74% - чистота, МС (МАРОО выч. для С74Н124Ы18О23 (М) 1634, обнаружено 1633.
Пример 192. С15-амфомицин-9-СЬ¥- СЬ¥-Ь¥8
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид КСС по примеру 185 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (20 мг, выход 54%): 88% - чистота, МС (МАРОО выч. для С70Нц5^7О23 (М) 1563, обнаружено 1562.
Пример 193. С15-амфомицин-9-к¥8-Ск-¥
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид СК по примеру 180 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18 мг, выход 63%): 91% - чистота, МС (МАРОО выч. для С^Нп^бО^ (М) 1506, обнаружено 1505.
Пример 194. С15-амфомицин-9-Е¥8-Ь¥8
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид КК по примеру 188 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 23%): 72% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С72Н121^7О22 (М) 1577, обнаружено 1576.
Пример 195. С15-амфомицин-9-Е¥8-Е¥8-Ь¥8
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид ККК по примеру 189 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18 мг, выход 56%): 91% - чистота, МС (МАРОО выч. для С78Н133Ы1дО23 (М) 1705, обнаружено 1704.
Пример 196. С15-амфомицин-9-СЕ¥-(П-ЕЕи)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид бЬС по примеру 181 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5,4 мг, выход 19%): 83% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С68Нц1^5О22 (М) 1491, обнаружено 1490.
- 54 010294
Пример 197. С15-амфомицин-9-6ЬУ-АНХ
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид АС по примеру 182 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4,1 мг, выход 15%): 98% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С68НП1^5О22 (М) 1491, обнаружено 1490.
Пример 198. С15-амфомицин-9-8АВ-АНХ
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид А8 по примеру 183 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3,5 мг, выход 12%): 98% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С69Нц3^5О22 (М) 1505, обнаружено 1504.
Пример 199. С15-амфомицин-9-8АВ-ЬУ8
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и пептид К8 по примеру 184 при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2,5 мг, выход 9%):84% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С69Н114^6О22 (М) 1520, обнаружено 1519.
Пример 200. С15-амфомицин-9-8АВ-ЬУ8
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) и (8)-3-[(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)-валанинил]амино-2-трет-бутоксикарбониламино-пропионовая кислота (последняя получена согласно способу, описанному в примере 180) при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2,8 мг, выход 7%): 85% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С66Н108^6О22 (М) 1478, обнаружено 1477.
Пример 201. С15-амфомицин-9-С6
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 в 1 мл ДМФА, затем добавили 102 мкл 1М бикарбоната натрия (водный раствор, 0,010 ммоль). Реакционную смесь охладили на водяной бане. Предварительно приготовленный раствор активированной сукцинимидом гексановой кислоты (1,5 экв., полученной согласно способу, описанному в примере 1 для соединения сукцинимид-1-иловый эфир пентадекановой кислоты) в 0,5 мл ДМФ медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда, затем смесь перемешивали не менее 8 ч при комнатной температуре, в результате получили указанное в названии соединение -продукт, содержащий примеси. Неочищенный продукт сконцентрировали под вакуумом, очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой за 30 мин), высушили лиофилизацией (5 мг, выход 17%): 80% чистота, МС (МАТО^ выч. для С66Н107^3О21 (М) 1419, обнаружено 1418.
Пример 202. С15-амфомицин-9-РЬА
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и пиколиновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 31%): 100%-чистота, МС (МАГО^ выч. для С66Н10(М4О21 (М) 1426, обнаружено 1425.
Пример 203. С!5-амфомицин-9-РСА
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 2-пиразинкарбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 34%): 97% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С65Н99^5О21 (М) 1427, обнаружено 1426.
Пример 204. С15-амфомицин-9-(карбамоил-ЬЕи)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-карбамоиллейцин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 36%): 100% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С67Н109^5О22 (М) 1477, обнаружено 1476.
Пример 205. С15-амфомицин-9-С8
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и октановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 15%): 85% - чистота, МС (МАГО^ выч. для С68Нш^3О21 (М) 1447, обнаружено 1446.
Пример 206. С15-амфомицин-9-циклогексил
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и циклогексанкарбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 27%): 86% чистота, МС (МАТО^ выч. для С67Ню7^3О21 (М) 1431, обнаружено 1430.
Пример 207. С15-амфомицин-9-С4
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и масляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 24%):70% - чистота, МС (ΜЛ^^I) выч. для С64Н103^3О21 (М) 1391, обнаружено 1390.
- 55 010294
Пример 208. С15-амфомицин-9-(2-норборнанацетил)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 2-норборнануксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 27%): 91% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С39Н109И13О21 (М) 1457, обнаружено 1456.
Пример 209. С15-амфомицин-9-(И-бензоил-ТУК-РАВА)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (8)-4-(2-бензоиламино-3-(4гидроксифенил)пропиониламино]бензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 11%): 91% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С83Н115И15О24 (М) 1707, обнаружено 1706.
Пример 210. С15-амфомицин-9-((8)-(+)-5-оксо-2-тетрагидрофуранкарбонил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и (8)-(+)-5-оксо-2тетрагидрофуранкарбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 22%): 80% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С65Н101И13О23 (М) 1433, обнаружено 1433.
Пример 211. С15-амфомицин-9-фенилпропинил
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и фенилпропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 10%): 70% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С69Н101И13О21 (М) 1449, обнаружено 1448.
Пример 212. С15-амфомицин-9-(карбамоил-в-АЬА)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν-карбамоил-в-аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (14 мг, выход 43%): 99% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С6,|Н103И13О22 (М) 1435, обнаружено 1434.
Пример 213. С15-амфомицин-9-акрил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и акриловая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 10%): 95% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С63Н99И13О21 (М) 1375, обнаружено 1374.
Пример 214. С15-амфомицин-9-(1-нафтилацетил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 1-нафтилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 27%): 93% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С-2Н103И13О21 (М) 1489, обнаружено 1488.
Пример 215. С15-амфомицин-9-(4-феноксибензоил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 4-феноксибензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 15%): 87% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С-3Н103И13О22 (М) 1517, обнаружено 1516.
Пример 216. С15-амфомицин-9-(2-нафтилацетил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 2-нафтилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 15%): 84% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С-2Н103И13О21 (М) 1489, обнаружено 1488.
Пример 217. С15-амфомицин-9-(2-фурил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и фуран-2-карбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 31%): 80% чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С65Н99И13О22 (М) 1415, обнаружено 1414.
Пример 218. С15-амфомицин-9-кротонил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и бут-2-енойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 22%): 91% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С6,|Н101И13О21 (М) 1389, обнаружено 1388.
Пример 219. С15-амфомицин-9-(3,4-(метилендиокси)фенилацетил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 3,4(метилендиокси)фенилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено
- 56 010294 лиофилизацией (11 мг, 33% выхода): 90% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С69Н103И13О23 (М) 1483, обнаружено 1482.
Пример 220. С15-амфомицин-9-С10
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и декановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (10 мг, выход 37%): 80% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С70Нц5Н13О21 (М) 1475, обнаружено 1474.
Пример 221. С15-амфомицин-9-(у-оксо-5-аценафтенбутанил)
Соединение С35-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и у-оксо-5-аценафтенбутановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 25%): 77% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С76Н109Ы13О22 (М) 1557, обнаружено 1556.
Пример 222. С15-амфомицин-9-гидроксициннамил
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и гидрокоричная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, 23% выхода): 76% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С69Н105И13О21 (М) 1453, обнаружено 1452.
Пример 223. С35-амфомицин-9-(а-кетобутил)
Соединение С35-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и α-кетомасляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 37%): 87% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С64Н101Н3О22 (М) 1405, обнаружено 1404.
Пример 224. С15-амфомицин-9-геранил
Соединение С35-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и 3,7-диметилокта-2,6-диенойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 12%): 88% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для Ο70ΗιιιΝι3Θ2ι (М) 1471, обнаружено 1470.
Пример 225. С35-амфомицин-9-(о-анисил)
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и 2-метоксибензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 34%): 85% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Н103И13О22 (М) 1455, обнаружено 1454.
Пример 226. С15-амфомицин-9-фенилацетил
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и фенилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 22%): 94% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С68Н103Н13О71 (М) 1439, обнаружено 1438.
Пример 227. С15-амфомицин-9-(2-бутинил)
Соединение С15-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и бут-2-инойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 29%): 84% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С64Н99И13О21 (М) 1387, обнаружено 1386.
Пример 228. С15-амфомицин-9-(3,5-бис-(СР3)фенилацетил)
Соединение С35-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 26%):85% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С-0Н101Р6№3О71 (М) 1575, обнаружено 1574.
Пример 229. С35-амфомицин-9-(3,4-метилендиоксициннамил)
Соединение С35-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и 3,4-метилендиоксикоричная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 18%):81% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С70Н103Н3О23 (М) 1495, обнаружено 1494.
Пример 230. С15-амфомицин-9-(транс-циннамил)
Соединение С35-амфомицин (24 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и транскоричная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6 мг, выход 23%): 84% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С69Н103№3О71 (М) 1451, обнаружено 1450.
Пример 231. С35-амфомицин-9-ацетоксиацетил
Соединение С15-амфомицин (23 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 и ацетоксиуксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение,
- 57 010294 которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1 мг, выход 4%): 85% - чистота, МС (МАЕВк выч. для С64Н101^3О2з (М) 1421, обнаружено 1420.
Пример 232. С15-амфомицин-9-(1-адамантанилкарбонил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 1-адамантанилкарбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, 15 выход %): 93% чистота, МС (МАЕВ^ выч. для С71Нш^3О21 (М) 1483, обнаружено 1482.
Пример 233. С15-амфомицин-9-(4-котининкарбонил)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 4-котининкарбоновая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (18 мг, выход 52%): 94% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Ню^Л^Огг (М) 1523, обнаружено 1522.
Пример 234. С15-амфомицин-9-(4-фторбензоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 4-фторбензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 25%): 82% - чистота, МС (МАЕВО выч. для ΟβΛ^ΡΝι^ι (М) 1457, обнаружено 1456.
Пример 235. С15-амфомицин-9-(8-ацетилтиогликоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 8-ацетилтиогликолевая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 7%): 95% чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Ню^нО^ (М) 1437, обнаружено 1436.
Пример 236. С15-амфомицин-9-(4-бутоксибензоил)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 4-бутоксибензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 13%): 78% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Нюд^Огг (М) 1497, обнаружено 1496.
Пример 237. С15-амфомицин-9-(6-оксогептаноил)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 6-оксогептановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 30%): 98% - чистота, МС (МАЕВО выч. для СяНц^Ое (М) 1447, обнаружено 1446.
Пример 238. С15-амфомицин-9-олеат
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и октадек-9-енойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 37%): 94% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Н^^^Ог! (М) 1585, обнаружено 1584.
Пример 239. С15-амфомицин-9-(4-пентилбензоил)
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 4-пентилбензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 11%): 74% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С72Η!!!N!3Ο2! (М) 1495, обнаружено 1494.
Пример 240. С15-амфомицин-9-(3-феноксибензоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 3-феноксибензойная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 17%): 87% - чистота, МС (МАЕВО выч. для СДо^Ое (М) 1517, обнаружено 1516.
Пример 241. С15-амфомицин-9-(С(=О)-(СН2)2-пиперидин)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 3-пиперидин-1-илпропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8.5 мг, выход 31%): 84% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Нн^^О^ (М) 1460, обнаружено 1459.
Пример 242. С!5-амфомицин-9-(N,N'-диметил-6ЛВЛ)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и Ν,Ν'-диметил-у-аминобутановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6,2 мг, выход 23%): 98% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Н^^^Ои (М) 1434, обнаружено 1433.
Пример 243. С!5-амфомицин-9-(N-этил-6^Υ)
Соединение С15-амфомицин (42 мг, 0,032 ммоль) по примеру 2 и Ν-этилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5,2 мг, выход 12%): 80% - чистота, МС (МАЕВО выч. для С^Н^^^О^ (М) 1406, обнаружено 1405.
- 58 010294
Пример 244. С15-амфомицин-9-БАВ-(^№-диметил-6Ь¥)
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и Ν,Ν'-диметилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9 мг, выход 32%): 99% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С67Н109^5О22 (М) 1477, обнаружено 1476.
Пример 245. С15-амфомицин-9-(№бензил-6Ь¥)
Соединение С15-амфомицин (55 мг, 0,042 ммоль) по примеру 2 и Ν-бензилглицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, выход 8%): 78% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С69Н106^4О21 (М) 1468, обнаружено 1467.
Пример 246. С15-амфомицин-9-(N,N'-диэтил-β-Α^Α)
Соединение С15-амфомицин (26 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и ^^-дюгал^-аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (19,2 мг, 67% выхода): 91% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С67Нц0^4О21 (М) 1448, обнаружено 1447.
Пример 247. С10-амфомицин-9-С10
Соединение Сю-амфомицин (30 мг, 0,024 ммоль) по примеру 6 и декановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 22%): 79% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С65Н105^3О21 (М) 1405, обнаружено 1404.
Пример 248. С15-амфомицин-9-(№метил-6АВА)
Соединение С15-амфомицин (23 мг, 0,017 ммоль) по примеру 2 и №трет-бутоксикарбонил-4-метилγ-аминобутановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5.2 мг, выход 21%): 88% - чистота, МС (МАЙО1) выч. для С65Н106^4О21 (М) 1420, обнаружено 1420.
Пример 249. СН3-(СН2)15-МН-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (50 мг, 0,038 ммоль, 79% чистоты) растворили в 5 мл ДМФА при комнатной температуре в инертной атмосфере. 1-изоцианатопентадекан (8,8 мг, 0,06 ммоль) и Э!ЕА (26 мкл, 0,015 ммоль) добавили к реакционной смеси и перемешивали смесь в течение ночи. Пиперидин (1 мл, 20 об.%) добавили к реакционной смеси и перемешивали дополнительно в течение 3 ч. Твердые частицы отфильтровали, нерастворимые соединения промыли дополнительной порцией ДМФА (около 2 мл), затем фильтрат сконцентрировали под вакуумом досуха. Затем соединение очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), высушили лиофилизацией; в результате получили указанное в названии соединение (21 мг, выход 40%); 94%- чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С62Н102^4О20 (М) 1364, обнаружено 1363.
Пример 250. С15-амфомицин-9-Р6Ьи
Соединение С15-амфомицин по примеру 2 и пироглутаминовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13,1 мг, 30% выхода): 86% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С65Н102^4О22 (М) 1432, обнаружено 1434.
Пример 251. СН3-(СН2)п-МН-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,022 ммоль) и 1-изоцианатогексадекан при взаимодействии по способу, описанному в примере 249, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 7%): 77% - чистота, МС (МАЙЭ!) выч. для С58Н94^4О20 (М) 1307, обнаружено 1306.
Пример 252. СН3-(СН2)7-МН-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (50 мг, 0.011 ммоль) и октанилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 249, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 17%): 85% - чистота, МС (МАЙО1) выч. для С54Н86^4О20 (М) 1252, обнаружено 1251.
Пример 253. СН3-(СН2)13-МН-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (51 мг, 0,011 ммоль) и тетрадеканизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 249, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (23 мг, выход 45%): 77% - чистота, МС (МАЙО1) выч. для С60Н98^4О20 (М) 1336, обнаружено 1336.
Пример 254. СН3-(СН2)ц-МН-С(=О)-6Ь¥-амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (15,8 мг) и сукцинимид-1-иловый эфир додеканамидилглицина (12,8 мг, полученного согласно примеру 275, с использованием сукцинимидилового эфира, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13,2 мг): 93% чистота, МС (МАЙ-Э!) выч. для С60Н97^5О21 (М) 1365, обнаружено 1365.
- 59 010294
Пример 255. С15-амфомицин-С(=О)-№Н-Ы-бутил
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 в 2 мл ДМФА в инертной атмосфере, затем добавили около 4 мкл 1-изоцианатбутана (0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем сконцентрировали под вакуумом; в результате получили указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 6%): 87% - чистота, МС (МАЬПГ) выч. для С65Н10&Ы14О21 (М) 1420, обнаружено 1419.
Пример 256. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-циклогексил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 1-изоцианатциклогексан при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 9%): 70% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С67Н108^4О21 (М) 1446, обнаружено 1445.
Пример 257. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-фурфурил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 2-изоцианатметилфуран при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 9%): 73% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С66Н102^4О22 (М) 1444, обнаружено 1443.
Пример 258. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-2-фторбензил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 2-фторобензилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 6%): 93% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С68Ню3Р^4О21 (М) 1472, обнаружено 1471.
Пример 259. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-м-СР3-фенил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и мета(трифторметил)фенилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (5 мг, 15% выхода): 95% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С68Н101Р3^4О21 (М) 1508, обнаружено 1507.
Пример 260. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-п-СР3-фенил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и пара(трифторметил)фенилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, выход 12%): 86% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С68Н101Р3^4О21 (М) 1508, обнаружено 1507.
Пример 261. С15-амфомицин-С(=О)-ИН-3-фторфенил
Соединение С15-амфомицин (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и 3-фторфенилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (4 мг, 12% выхода): 86% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С67Н1МР^4О21 (М) 1458, обнаружено 1457.
Пример 262. С15-амфомицин-(П-8ЕВ)
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 в 1 мл ДМФА в инертной атмосфере, затем добавили 300 мкл 1М бикарбоната натрия (водный раствор, 0,20 ммоль). Реакционную смесь охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор (Ό)-3О-трет-бутил-2-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)серина, активированного сукцинимидом (1,5 экв., полученного согласно способу, описанному в примере 1 для сукцинимид-1-илового эфира пентадекановой кислоты) в 0,5 мл ДМФА медленно добавили к реакционной смеси, не снимая ее со льда. Затем реакционную смесь перемешивали около 12 ч при комнатной температуре. Добавили пиперидин (0,5 мл, 20 об.%), перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч, затем сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт перемешивали с 2 мл смеси (46:46:2:2 трифторуксусная кислота:ИСМ:вода:триизопропилсилан) дополнительно в течение 1 ч, затем сконцентрировали под вакуумом, в результате получили указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрил в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), затем высушено лиофилизацией (8 мг, выход 28%): 81% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С63Н102^4О22 (М) 1408, обнаружено 1407.
Пример 263. С15-амфомицин-(П-ТУК)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (П)-О-трет-бутил-Ы-(9Н-фтор-9илметоксикарбонил)тирозин при взаимодействии по способу, описанному в примере 262, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (12 мг, выход 39%): 77% - чистота, МС (МАБИГ) выч. для С69Н10&Ы14О22 (М) 1484, обнаружено 1486.
Пример 264. С15-амфомицин-(П-ТУК)
Соединение С15-амфомицин (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и трет-бутиловый эфир (Ό)-3-[2карбокси-2-(9Н-фтор-9-ил-метоксикарбониламино)этил]индол-1-карбоновой кислоты при взаимодейст- 60 010294 вии по способу, описанному в примере 262, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (11 мг, выход 36%): 80% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для (М) 1507, обнаружено 1506.
Пример 265. С!3-амфомицин-9-6Ьи
Приготовили суспензию соединения С13-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 9 в 1 мл ДМФА, затем добавили 300 мкл 1М бикарбоната натрия (водный раствор, 0,20 ммоль). Реакционную смесь охладили на ледяной бане. Предварительно приготовленный раствор 5-трет-бутилового эфира (Ь)2-трет-бутилоксикарбониламинопентадекановой кислоты, активированного сукцинимидом (1,5 экв., полученного согласно способу, описанному в примере 1 для сукцинимид-1-илового эфира пентадекановой кислоты) в 0,5 мл ДМФА медленно добавили к реакционной смеси. После удаления ледяной бани реакционную смесь перемешивали около 12 ч при комнатной температуре, затем сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт смешали с 2 мл смеси (46:46:2:2 трифторуксусная кислота:ОСМ:вода:триизопропилсилан) и перемешивали дополнительно в течение 1 ч, затем сконцентрировали под вакуумом, в результате получили указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрил в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), затем высушено лиофилизацией (8 мг, 30% выхода): 86% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для Свйо^^О^ (М) 1422, обнаружено 1421.
Пример 266. С15-амфомицин-9-(4-гидроксибензил)
Приготовили суспензию соединения С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 в 2,5 мл ДМФА, затем добавили 70 мкл ледяной уксусной кислоты (рН ~4-5). К реакционной смеси добавили предварительно приготовленный раствор 4-гидроксибензальдегида (37 мг, 0,303 ммоль) в ДМФА и перемешивали в течение около 24 ч. Добавили цианоборогидрид натрия (40 мг всего, 0,637 ммоль) двумя равными порциями за часовой период, затем перемешивали дополнительно в течение 5 ч; затем удалили растворитель под вакуумом, в результате получили указанное в названии соединение. Указанное в названии соединение было очищено методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), затем высушено лиофилизацией (14 мг, выход 34%): 99% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для СбгНют^Огг (М) 1441, обнаружено 1440.
Пример 267. С15-амфомицин-9-N,N-ди-(п-гидроксибензил)
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 20, причем данное соединение представляет собой вторичный (диалкил)продукт реакции. Указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (4 мг, выход 9%): 93% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С;^^^ (М) 1533, обнаружено 1533.
Пример 268. С15-амфомицин-9-(N,N-диметилглицин)
Соединение С15-амфомицин-9-8аг (15 мг, 0,011 ммоль) по примеру 24 и формальдегид при взаимодействии по способу, описанному в примере 20, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9,5 мг, выход 59%): 98% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^Н^^Юа (М) 1406, обнаружено 1405.
Пример 269. СН3-(СН2)9-8О2-6Ь¥-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Етос (30 мг, 0,022 ммоль) по примеру 2 присоединили к Ν-третбутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт растворили в 10 мл ДМФА в инертной атмосфере. Добавили декансульфонилхлорид (13,7 мг, 0,044 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи; в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ (градиент, 25-95% ацетонитрил в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, за 30 мин), затем высушили лиофилизацией (5 мг): 89% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С57Н92М14О22 8 (М) 1357, обнаружено 1357.
Пример 270. СН3-(СН2)15-8О2-РНЕ-амфомицин
На первом этапе амфомицин-9-Етос (30 мг, 0,022 ммоль) присоединили к Ν-третбутоксикарбонилфенилаланину. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт связали с пентадекансульфонилхлоридом по способу, описанному в примере 99; в результате получили указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7 мг, выход 21%): 91% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С^п^^О^ (М) 1532, обнаружено 1532.
Пример 271. Получение соединения амфомицин-9-(Н-ЕМОС-СЕ¥)
Комплекс амфомицин-9-(N-ΕМΟС-глицил) (1,25 г, приготовленного ферментацией, по описанному здесь способу) растворили в аммиачно-фосфатном буфере (0,2М, рН 7,2) и объединили с 1250 мл растворенного фермента деацила и на 9 дней поместили в инкубатор при температуре 28°С. Продукт объединили с 438 г сульфата аммония, рН которого доведен до 3,5 при помощи 1Ν НС1, затем отфильтровали осажденный продукт. К осадку добавили 170 мл 1-бутанола и 170 мл воды, водную фазу отделили, 1бутанольную фазу промыли водой. 1-бутанольную фазу смешали с водой, довели рН до 5,0. Экстракцию 1-бутанольной фазы повторили, объединенные водные фазы выпарили под вакуумом для удаления остатков бутанола. Оставшийся водный слой высушили лиофилизацией, в результате получили 500 мг не
- 61 010294 очищенного продукта в виде белого порошка. Содержащий примеси амфомицин-9-(№РМОС-глицин) (400 мг) растворили в 10 мл натрий-сульфатного буфера (рН 6,6) и профильтровали через ΓνΩΓ мембрану (0,45 мкм). Фильтрат пропустили через колонку ЭеИа-Рак С18 габ1а1 рак со1итп (2,5x21 см, ’№а!егк Согр.). Продукт элюировали с использованием элюентов, содержащих натрий-фосфатный буфер, модифицированный ацетонитрилом (22-28% ацетонитрила за 120 мин со скоростью 5 мл/мин при комнатной температуре. Фракции, содержащие продукт (что было определено методом аналитической ВЭЖХ), объединили, затем выпарили ацетонитрил под вакуумом. Затем провели обессоливание остатка, образовавшегося после испарения ацетонитрила, путем адсорбции на 1,0 г ЕтзСЬгот-Р смолу (8ире1со); смолу промыли 8 мл дистиллированной воды и десорбировали продукт со смолы при помощи 20 мл 60% ацетонитрила. Ацетонитрил выпарили под вакуумом и остаток раствора, содержащего продукт, высушили лиофилизацией; в результате получили 107 мг указанного в названии соединения (95% чистота, определено методом ВЭЖХ, УФ область спектра, % при 215 нм).
Пример 272. Приготовление соединения амфомицин-9-(Ы-РМОС-8АВ)
Комплекс амфомицин-9-(Ы-РМОС-саркозил) (2 г) через три дня инкубирования подвергли преобразованиям по примеру 271, в результате получили указанное в названии соединение (911 мг).
Пример 273. Приготовление соединения амфомицин-9-(N-РМΟС-β-А^А)
Комплекс амфомицин-9-(N-РМΟС-β-аланин) (2 г) через три дня инкубирования подвергли преобразованиям по примеру 271, в результате получили указанное в названии соединение (1267 мг).
Пример 274. Приготовление п-(Ы-додеканоиламино)бензойной кислоты
4-аминобензойную кислоту (0,94 г, 6,85 ммоль) растворили в 5 мл пиридина и добавили додеканоилхлорид (1,58 мл, 6,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. При разбавлении водой (50 мл) продукт выпал в осадок; осадок отфильтровали и высушили, в результате получили 1,96 г указанного в названии соединения.
Пример 275. Приготовление Ν-додекамидоглицина
Глицин (0,40 г, 5,25 ммоль) и 0,91 мл диизопропилэтиламина (5,25 мл) растворили в 4 мл ДМФА и 6 мл воды. Добавили додецилизоцианат (0,72 мл, 3,0 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавили 40 мл воды, дважды промыли образовавшуюся смесь этилацетатом. Водный слой подкислили 6Ν НС1, образовавшийся осадок отфильтровали, затем высушили, в результате получили 575 г указанного в названии соединения.
Пример 276. Приготовление п-додецилоксибензоилглицина
К раствору 4-додецилоксибензой кислоты (0,47 г, 1,53 ммоль) и 0,27 мл диизопропилэтиламина (1,55 ммоль) в 4 мл тетрагидрофурана добавили фтор-Н,^^№тетраметилфорамидиниум гексафторфосфат (0,41 г, 1,54 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. К данной смеси добавили раствор гидрохлорида этилового эфира глицина (0,45 г, 3,2 ммоль) и Э1ЕА (0,53 мл, 3,04 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивали в течение нескольких часов при комнатной температуре, затем разбавили 50 мл 1Ν соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания раствора под вакуумом растирали осадок с гексаном, получили продукт (0,44 г). Продукт растворили в 10 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана, добавили 3 мл 1Ν гидроксида натрия, затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Через несколько минут образовался плотный осадок. Смесь разбавили водой (20 мл), затем нагрели до 40°С для гомогенизации. Смесь подкислили 5 мл 1Ν НС1, осадок отфильтровали и высушили, получили в результате 0.34 г указанного в названии соединения.
Пример 277. С11 ;-(С1 Е)· ;-\11-С( ОУмфомицин-Р-СИЛЛАА
Соединение СН3-(СН2)13-№Н-С(=О)амфомицин (50 мг) по примеру 253 и активированный сукцинимидом №(2-Ы-трет-бутоксикарбонил-6-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)лизинил)глицин (58 мг, полученного согласно примеру 1) при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (16 мг, 28% выхода): 80% - чистота, МС (МАЬОГ) выч. для С^Нп^ЫиОи (М) 1521, обнаружено 1520.
Пример 278. СН3-(СН;)в-НН-С(=О)амфомицин-9-ф-АЕА)
Соединение СН3-(СН2)13-№Н-С(=О)амфомицин (30 мг) по примеру 253 и Ν-Сгрет-бутоксикарбонил)β-аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (8 мг, 25% выхода): 70% - чистота, МС (МАЬОГ) выч. для С63Н103М15О21 (М) 1407, обнаружено 1406.
Пример 279. СΗ3-(СН2)13-NΗ-С(=Ο)-амфомицин-9-С^Υ
Соединение СН3-(СН2)13-№Н-С(=О)-амфомицин (40 мг) по примеру 253 и Ν-Сгрет-бутоксикарбонил) глицин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (8 мг, выход 31%): 74% - чистота, МС (МАЬОГ) выч. для С62Н101^5О21 (М) 1393, обнаружено 1392.
Пример 280. С1;-РАВА-амфомицин-9-ф-АЕА)
Соединение С12-п-аминобензоиламфомицин (80 мг) по примеру 85 и ^(трет-бутоксикарбонил)^
- 62 010294 аланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение (4 мг, выход 4%): 73% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С67Н101^5О22 (М) 1469, обнаружено 1468.
Пример 281. С!2-(п-АРА)-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (40 мг) присоединили к 4-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и гексадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7,4 мг, 17% выхода): 83% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С69Н106^4О21 (М) 1468, обнаружено 1467.
Пример 282. С8-РАВА-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (45 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с октаноилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (13.3 мг, выход 28%): 70% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С60Н88^4О21 (М) 1341, обнаружено 1340.
Пример 283. С10-РАВА-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (45 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с деканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (7,8 мг, выход 16%): 91,4% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С62Н92^4О21 (М) 1369, обнаружено 1368.
Пример 284. Сц-РАВА-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (25 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (1,7 мг, выход 6%): 93% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С6зН94^4О21 (М) 1384, обнаружено 1382.
Пример 285. С13-РАВА-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (45 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тридеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (2 мг, выход 4%): 75% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С65Н98^4О21 (М) 1412, обнаружено 1411.
Пример 286. СН3-(СН2)10^Н-С(=О)-ф-АГА)-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (30 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбонил-в-аланину по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (7 мг, выход 23%): 91% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С60Н97^5О21 (М) 1365, обнаружено 1364.
Пример 287. СН3-(СН2)15-NН-С(=Ο)-(п-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с гексадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (6,3 мг, выход 12%): 90% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С70Н109^5О21 (М) 1497, обнаружено 1495.
ПРИМЕР 288 СН3-(СН2)7-NН-С(=Ο)-(п-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с октанилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (6,3 мг, выход 24%): 84% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С62Н93^5О21 (М) 1384, обнаружено 1383.
Пример 289. СН3-(СН2)13-NН-С(=Ο)-(п-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к п-№третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тетрадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (4,3 мг, выход 8%): 81% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С68Н105^5О21 (М) 1469, обнаружено 1467.
Пример 290. СН3-(СН2)10-NН-С(=Ο)-(п-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к п-№трет
- 63 010294 бутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (5,4 мг, выход 11%): 79% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С65Нд9^5О21 (М) 1427, обнаружено 1425.
Пример 291. СНз-(СН2)1з-NΗ-С(=О)-(СΛВА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (40 мг) присоединили к п-Ы-третбутоксикарбонил^-аминомасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тетрадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (3 мг, выход 7,4%): 95% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для САМА! (М) 1421, обнаружено 1422.
Пример 292. СΗз-(СН2)10-NΗ-С(=О)-(м-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (75 мг) присоединили к м-И-третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тридеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (3,8 мг, выход 5%): 90% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С^Н^зО^ (М) 1469, обнаружено 1469.
Пример 293. С10-(м-аминобензоил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к м-М-третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с деканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (8,6 мг, выход 19.2%): 86,8% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для СюН^мО^ (М) 1369, обнаружено 1370.
Пример 294. Сц-(м-аминобензоил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к м-К-третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (12,1 мг, выход 26,7%): 85,2% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С6зΗд4N14О21 (М) 1384, обнаружено 1384.
Пример 295. СНз-(СН2)1з-NΗ-С(=О)-(β-Λ^А)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (40 мг) присоединили к п-Н-третбутоксикарбонил-в-аланину по способу, описанному в примере 3.
На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тетрадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (8 мг, выход 19,7%): 73,9% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С6зΗ10зN15О21 (М) 1407, обнаружено 1408.
Пример 296. С12-(м-аминобензоил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к м-Н-третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с додеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (3,5 мг, 7,6% выхода): 97% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для (М) 1398, обнаружено 1399.
Пример 297. С13-(м-аминобензоил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к м-N-третбутоксикарбониламинобензойной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тридеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (3,8 мг, выход 8,2%): 96% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для Οβ^^Νι^ι (М) 1412, обнаружено 1413.
Пример 298. Боронат-пинаконовый эфир-смола (ВОКОNАТЕ-РINАСО^-Е8ТЕК-КЕ8IN)
Уаид Кекш (1,38 г, 0,94 мг, 1,30 ммоль активных центров) оставили для набухания в ЭСМ (ЭСМ) на 1 ч. Растворитель выпарили и приготовили суспензию гранул в свежеприготовленном ЭСМ (5 мл). К данной суспензии добавили пинаконовый эфир 4-карбоксифенилбороновой кислоты (1 г), Ν,Νдиметиламинопиридин (20 мг), и НОВ! (90 мг). Затем раствор перемешивали в течение 20 мин, и добавили неразбавленный Э1РС (700 мкл, 4,0 ммоль). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь высушили, гранулы промыли ДМФА, ОМСО/Н2О, МеОН и ЭСМ. Предполагалась, что связывание с поверхностью смолы (загрузка) происходит количественно.
Пример 299. 4'-октилбифенил-4-карбоксиламфомицин
Часть А: Навеску связанного со смолой боронат-пинаконового эфира примера 298 (112 мг, 0,94 ммоль/г, 0,105 моль) оставили для набухания в ОМЕ на 30 мин. Растворитель выпарили и заменили, добавив 300 мкл свежего ОМЕ. К данной суспензии добавили 4-N-октилбромбензол (100 мкл; с большим избытком), РбС12(бррГ)-ЭСМ (9 мг, 0,0105 ммоль), и СкСО3 (200 мкл, 2М (водн.), 0,42 ммоль). Колбу с реакционной смесью запаяли и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Затем раствор выпарили и промыли гранулы водой, МеОН, ДМФА, ЭМСО и ЭСМ. В течение 1 ч готовили взвесь из гранул в 250 мкл ЭСМ/750
- 64 010294 мкл трифторуксусная кислота. Раствор по данному этапу собрали и сконцентрировали, в результате получили масло. Липидированную бифенилкарбоновую кислоту кристаллизовали из МеОН, профильтровали, промыли холодным МеОН и высушили под вакуумом.
Часть В: Липидированную бифенилкарбоновую кислоту (6,5 мг, 0,0209 ммоль), НОВ! (3,52 мг, 0,23 ммоль) и ОГРС (3,6 мкл, 0,23 ммоль) объединили и добавили к 200 мкл ДМФА и перемешивали в течение 1,5 ч. К этому раствору добавили суспензию амфомицина-9-Бтос (22 мг, 0.0167) и ОША (50 мкл; с большим избытком) в 200 мкл ЭМСО и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. По прошествии этого периода раствор вылили в Е!2О, образовавшийся твердый осадок отделили центрифугированием. Твердый осадок вновь растворили в 1 мл 20% пиперидина в ДМФА и выстаивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавили ЕьО и отделили образовавшийся твердый осадок центрифугированием. Твердое вещество промыли ЕьО и высушили под вакуумом. Содержащее примеси твердое вещество очистили методом ВР-ВЭЖХ, продукт выделили при помощи лиофильной сушки, в результате получили указанное в названии соединение (0,56 мг, выход 2,4%): 67,3% чистоты, МС (МАТО^ выч. для С66Н9з^3О20 (М) 1389, обнаружено 1389.
Пример 300. С13-(п-АРА)-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к 4-Ы-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и тридекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 6,8%): 95% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С66Н100Ы14О21 (М) 1426, обнаружено 1427.
Пример 301. С14-(п-АРА)-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к 4-Ы-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и тетрадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1 мг, выход 3,4%): 93% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С67Н102Ы14О21 (М) 1440, обнаружено 1441.
Пример 302. СН3-(СН2)15-МН-С(=О)-(м-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к м-Ы-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с гексадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (2,4 мг, 7,8% выхода): 72% - чистота, МС (МА^^I) выч. для 07^109^5¾ (М) 1497, обнаружено 1497.
Пример 303. С14-(м-АРА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к м-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и тетрадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6,5 мг, выход 21,8%): 74% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С67Н102И14О21 (М) 1440, обнаружено 1441.
Пример 304. СН3-(СН2)10-NΗ-С(=О)-(САВА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (40 мг) присоединили к Ν-трет-бутоксикарбонилγ-аминомасляной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (2 мг, 5,1% выхода): 83,6% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С^Н^Оя (М) 1379, обнаружено 1380.
Пример 305. N-N'-^I-С8-(м,м-диаминобензоил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к м,м-М-И'-ди-третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с октаноилхлоридом по способу, описанному в примере 85, в результате получили указанное в названии соединение (3,7 мг, выход 11%): 99,5% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С68Н103И15О22 (М) 1483, обнаружено 1484.
Пример 306. СΗ3-(СН2)7-NΗ-С(=О)-(м-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (30 мг) присоединили к м-И-третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с октанилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (4,7 мг, 16,4% выхода): 89% - чистота, МС (МАТО^ выч. для С62Н93М15О21 (М) 1384, обнаружено 1385.
Пример 307. СН3-(СН2)13-NΗ-С(=О)-С^Υ-амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Бтос (35 мг) присоединили к Ν-трет
- 65 010294 бутоксикарбонилглицину по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тетрадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (13 мг, 36,6% выхода): 70,9% - чистота, МС (МАРР^ выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1393, обнаружено 1394.
Пример 308. 1-додецил-1 Н-(1,2,3)триазол-4-карбоновая кислота
Смесь пропиоловой кислоты (46 мкл, 0,7419 ммоль) и 1-азидододекана (156,8 мг, 0,7419 ммоль) в закупоренном сосуде нагревали до 120°С в течение 14 ч; в результате получили титульный триазол в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (189,3 мг, выход 91%). В дальнейшем продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 309. 1-додецил-1Н-(1,2,3)триазол-4-карбоноксиламфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (47 мг) присоединили к 1-додецил-1Н-(1,2,3)триазол-4-карбоновой кислоте по примеру 308 по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с тетрадеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (1,3 мг, выход 2,9%): 83% - чистота, МС (МАРРО выч. для (М) 1359, обнаружено 1361.
Пример 310. С15-(м-АРА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (30 мг) присоединили к м-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и тетрадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1,1 мг, выход 3%): 79% - чистота, МС (МАРР^) выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1454, обнаружено 1455.
Пример 311. С13-(А8Р-(ОМе))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-тридеканоил-Ометиласпартата (39 мг) по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (3,7 мг, выход 12%); 93% - чистота, МС (МАРР^ выч. для С63Η100N14Ο23(М) 1422, обнаружено 1421.
Пример 312. С15-(п-АРА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Ртос (30 мг) присоединили к 4-И-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полупродукт и пентадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (1,7 мг): 73,9% - чистота, МС (МАРР^ выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1454, обнаружено 1457.
Пример 313. С15-(А8Р-(ОМе))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (66 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-пентадеканоил-Ометиласпартата по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (14.3 мг); 91% - чистота, МС (МАРР^ выч. для С65Η104N14Ο23(М) 1450, обнаружено 1450.
Пример 314. С11-(Α8Ρ-(Ο-трет-Βи))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (60 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-ундеканоил-О-третбутиласпартата по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (16.6 мг); 85% - чистота, МС (МАРР^ выч. для С64Η102N14Ο23(М) 1436, обнаружено 1437.
Пример 315. С13-(Α8Ρ-(Ο-трет-Βи))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (58 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-тридеканоил-О-третбутиласпартата по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (20,5 мг); 93% - чистота, МС (МАРР^ выч. для С66Η106N14Ο23(М) 1464, обнаружено 1465.
Пример 316. С11-(А8Р-(ОМе))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (66 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-ундеканоил-Ометиласпартата по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (10,1 мг); 92% - чистота, МС (МАРР^ выч. для ^Η^Ν^Ο^^) 1393, обнаружено 1394.
Пример 317. С15-(А8Р-(ОМе))амфомицин
Амфомицин-9-Ртос (30 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-пентадеканоил-Ометиласпартата по способу, описанному в примере 112; в результате получили указанное в названии соединение (15,3 мг, выход 45%); 93% - чистота, МС (Е8+) выч. для ^Η^Ν^Ο^ (М) 1450, обнаружено 1451.
Пример 318. С15-амфомицин-9-С(=Ο)-NΗ-(Ο-СΡ3-фенил)
Соединение амфомицин-9-Ртос (30 мг, 0,023 ммоль) по примеру 2 и о(трифторметил)фенилизоцианат при взаимодействии по способу, описанному в примере 255, образовали соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ и высушено лиофилизацией (7 мг, выход 21,9%); 96% - чистота, МС (МАРР^ выч. для С68Η101Ρ3N14Ο23(М) 1508, обнаружено 1510.
Пример 319. N-N'-ди-С6-(м,м-диаминобензоил)амфомицин
На первом этапе N-N'-ди-С6-м,м-диаминобензойную кислоту получили из м,м-диаминобензойной
- 66 010294 кислоты и гексаноилхлорида по способу, описанному в примере 274. На втором этапе соединение амфомицин-9-Етос (30 мг) присоединили к №№-ди-С6-м,м-диаминобензойной кислоте по способу, описанному в примере 299 (Часть В), в результате получили указанное в названии соединение (8,6 мг, выход 20%): 95% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С64Нд5^5О22 (Μ) 1427, обнаружено 1428.
Пример 320. №№-ди-С12-(м,м-диаминобензоил)амфомицин
На первом этапе Ν-Ν'-ди-С^-м.м-диаминобензоиную кислоту получили из м,м-диаминобензоиной кислоты и додеканоилхлорида по способу, описанному в примере 274. На втором этапе соединение амфомицин-9-Етос (30 мг) присоединили к №№-ди-С12-м,м-диаминобензойной кислоте по способу, описанному в примере 299 (часть В), в результате получили указанное в названии соединение (1,7 мг, выход 4%): 94% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^пдЛ^Ои (Μ) 1595, обнаружено 1596.
Пример 321. СН3-(СН2)7-NН-С(=О)-(β-Α^Α)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Етос (30 мг) присоединили к Ν-трет-бутоксикарбонилβ-аланину по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с октанилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (5 мг, выход 18%): 89,5% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^Н^^О^ (Μ) 1322, обнаружено 1323.
Пример 322. (4-фенилбензоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с 4-фенилбензойной кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (8,8 мг, выход 13%); 97,6% чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С58Н77^3О20 (Μ) 1276, обнаружено 1277.
Пример 323. (2-(фенилметил)бензоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с 2-фенилметилбензойной кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (15,3 мг, выход 22%); 95,7% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^Нте^О^ (Μ) 1290, обнаружено 1291.
Пример 324. Ν-Ν'-диэтил-РАВА-амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с п-Ы-Ы'-диэтиламинобензойной кислотой (Ν-Ν'-диэтил-РАВА) по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (15,1 мг, выход 22%); 98,4% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С56Н82М14О20 (Μ) 1271, обнаружено 1272.
Пример 325. (3,4,5-триметоксибензоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с 3,4,5-триметоксибензойной кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (7,9 мг, выход 11,4%); 89,2% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^Нв^Л^Ои (Μ) 1318, обнаружено 1319.
Пример 326. (4-трет-бутилбензоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с 4-трет-бутилбензойной кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (9,2 мг, выход 13,4%); 91,5% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^^в^^О^ (Μ) 1256, обнаружено 1257.
Пример 327. (3-феноксибензоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с 3-феноксибензойной кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (5,9 мг, 8,7% выхода); 92% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С58Н77N!3О2! (Μ) 1292, обнаружено 1293.
Пример 328. С!5-амфомицин-9-(^-^ΑΡ)
Соединение амфомицин-9-Етос (27 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и (К)-2-третбутоксикарбониламино-3-(9Н-флуорен-9-ил-метоксикарбонил)аминопропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 4, образовали соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ и высушено лиофилизацией (7 мг, выход 12%); 88,5% - чистота, МС (ΜΑΕΌΙ) выч. для ^^^Ν^^Μ) 1407, обнаружено 1407.
Пример 329. СН3-(СН2)!3-NН-С(=О)-амфомицин (β-изомер)
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 253; данное соединение представляет собой побочный продукт реакции (т.е. термин β-изомер относится к пептиду амфомицинового ядра). Для идентификации титульного соединения применяли МС и ВЭЖХ, затем соединение высушили лиофилизацией (4 мг, выхода 1,6%): 97,5% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для СЛДОнОаСИ) 1336, обнаружено 1336.
Пример 330. СН3-(СН2)!0-NН-С(=О)-(6ΑΒΑ)-амфомицин(β-изомер)
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 304; данное соединение представляет собой побочный продукт реакции (т.е. термин β-изомер относится к пептиду амфомицинового ядра). Для идентификации титульного соединения применяли МС и ВЭЖХ, затем соединение высушили лиофилизацией (2 мг, выход 5%): 99,9% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С^Н^^О^^) 1379, обнаружено 1379.
Пример 331. ЕУ8-СЕУ-амфомицин-9-С15
На первом этапе амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с соединением Вос-Еук (Вос)-61у (СНет1трех)
- 67 010294 по способу, описанному в примере 299 (Часть В); получили Вос-Бук (Вос)-С1у-амфомицин. На втором этапе пентадекановую кислоту связали с Вос-Бук (Вос)-С1у-амфомицином по способу, описанному в примере 299 (часть В), получили Вос-Бук (Вос)-С1у-амфомицин-9-С15. С соединения сняли защиту в стандартных условиях (4Ν НС1/диоксан), после соответствующей обработки, описанной в примере 299 (часть В), получили указанное в названии соединение. (14 мг, выход 17,5%): 90% - чистота, МС (ΜΑΕΌΙ) выч. для С^Нп^Юи (Μ) 1506, обнаружено 1507.
Пример 332. БУ8-СБУ-амфомицин-9-С13
На первом этапе амфомицин-9-Етос (70 мг) связали с соединением Вос-Бук (Вос)-С1у, затем, на втором этапе, с тридекановой кислотой. С соединения сняли защиту в стандартных условиях (4Ν НС1/диоксан), после соответствующей обработки, описанной в примере 331; получили указанное в названии соединение (11 мг, выход 17,8%): 89% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С66Н108^6О22 (Μ) 1478, обнаружено 1479.
Пример 333. (11-(фенокси(ундеканоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (100 мг) связали с 11-феноксиундекановой кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (37,7 мг, выход 36,8%); 94% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С62Н93^3О21 (Μ) 1356, обнаружено 1357.
Пример 334. №С12-((18,48)-4-аминоциклогексилкарбоновая кислота)
На первом этапе 4-аминоциклогексилкарбоновую кислоту (1,12 мл) растворили в ДМФА (5 мл), затем добавили ΌΙΕΑ (0,824 мл) и охладили смесь до 0°С. Добавили додеканоилхлорид (3,64 мл) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Смесь экстрагировали в ΕΐОΑс и три (3) раза промыли НС1 (1М (водн.)), затем четыре (4) раза №1С1 (насыщ.) и высушили над безводным Μд8О4. Образовавшееся твердое вещество растирали с горячим гексаном, затем профильтровали и три раза промыли в гексане, в результате образовались небольшие белые игольчатые кристаллы, которые в дальнейшем использовали без дополнительной очистки и идентификации.
Пример 335. №С12-((18,48)-4-аминоциклогексилкарбонил)амфомицин
На первом этапе получили №С12-(18,48)-4-аминоциклогексилкарбоновую кислоту из додеканоилхлорида и (18,48)-4-аминоциклогексилкарбоновую кислоту по способу, описанному в примере 334. На втором этапе амфомицин-9-Етос (100 мг) связали с №С12-((18,48)-4-аминоциклогексилкарбоновой кислотой по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (16 мг, выход 21,5%); 76,7% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С64Н102Ы14О21 (Μ) 1404, обнаружено 1405.
Пример 336. (2-додеканоиламинотиазол-4-ил)уксусная кислота
На первом этапе этиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты связали с додеканоилхлоридом по способу, описанному в примере 334, в результате получили этиловый эфир (2додеканоиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты в виде неочищенного твердого вещества. На втором этапе с содержащего примеси этилового сложного эфира (2-додеканоиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты сняли защиту при помощи Б1ОН (2-кратный избыток) в 1НР7Н2О, в результате получили указанное в названии соединение в виде неочищенного твердого вещества, которое в дальнейшем использовали без дополнительной очистки и идентификации.
Пример337. (2-додеканоиламино-тиазол-4-ил)ацетиламфомицин
Амфомицин-9-Етос (100 мг) связали с (2-додеканоиламинотиазол-4-ил)уксусной кислотой (неочищенным твердым веществом, полученным согласно примеру 336) по способу, описанному в примере 299 (часть В); в результате получили указанное в названии соединение (8,1 мг, 9,2% выхода): 89% - чистота, МС (ΜΑΌΌΙ) выч. для С64Н99^5О218 (Μ) 1447, обнаружено 1448.
Пример 338. 8-додецилоксихинолин-2-карбоновая кислота
На первом этапе к раствору метилового эфира 8-гидроксилхинолин-2-карбоновой кислоты (2,11 ммоль) при перемешивании добавили додецилбромид (767 мкл, 3,2 ммоль), NаI (478 мг, 3,2 ммоль) и №1Н (76 мг, 3,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь красного цвета в течение ночи. После выпаривания растворителя при вращении неочищенный материал поместили в Όί/Μ, промыли водой, высушили над №128О4 и профильтровали. Образовавшийся раствор выпарили досуха и методом ВЭЖХ (изократическая хроматография, 75% изонитрила, 25% воды) получили желаемый полупродукт - метиловый эфир 8-додецилоксихинолин-2-карбоновой кислоты в количестве 169 мг (выход около 14%). С полупродукта сняли защиту при помощи Б1ОН в ЕНЕ/Н2О по способу, описанному в примере 336; в результате получили указанное в названии соединение, которое в дальнейшем использовали без дополнительной очистки и идентификации.
Пример 339. (8-додецилоксихинолин-2-карбонил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос (30 мг) связали с 8-додецилоксихинолин-2-карбоновой кислотой (полученной согласно примеру 338) по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (24,5 мг, выход 37%): 95% - чистота, МС (Ε8+) выч. для С67Н98^4О21 (Μ) 1436, обнаружено 1437.
Пример 340. (8-додецилоксихинолин-2-карбонил)амфомицин (β-изомер)
Указанное в названии соединение получили по способу, описанному в примере 304; данное соеди
- 68 010294 нение представляет собой побочный продукт реакции (т.е. термин β-изомер относится к пептиду амфомицинового ядра). Для идентификации титульного соединения применяли МС и ВЭЖХ, затем соединение высушили лиофилизацией (7,1 мг, выход 11%): 95% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С67Н98^4О21(М) 1436, обнаружено 1437.
Пример 341. С15-амфомицин-9-(РНЕ)
Соединение С15-амфомицин (57 мг, 0,043 ммоль) по примеру 2 и активированный сукцинимидом Νтрет-бутоксикарбонилфенилаланин при взаимодействии по способу, описанному в примере 3, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (57 мг, выход 5,5%): 85,5% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С69Н106^4О21 (М) 1468, обнаружено 1470.
Пример 342. С15-амфомицин-9-С15
Соединение С15-амфомицин (57 мг, 0,0438 ммоль) по примеру 2 и пентадекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (2 мг, выход 3,6%): 87,7% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С75Н125^3О21 (М) 1545, обнаружено 1547.
Пример 343. С15-амфомицин-9-([2-(2-метоксиэтокси)этокси]ацетил)
Соединение С15-амфомицин (40 мг, 0,031 ммоль) по примеру 2 и [2-(2метоксиэтокси)этокси]уксусная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (3 мг, выход 7,9%): 87% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С67Н109^3О24 (М) 1481, обнаружено 1484.
Пример 344. С10-8АВ-амфомицин
На первом этапе получили сукцинимид-1-иловый эфир Ν-тетрадеканоилсаркозина из деканоилхлорида и саркозина по способу, описанному в примере 274, и преобразовали его в сукцинимидиловый эфир по примеру 1. На втором этапе амфомицин-9-Етос (25 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Νдеканоилсаркозина по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (11 мг, выход 42,2%): 99,1% - чистота, МС (МАБО^ выч. для С58Н92^4О21 (М) 1321, обнаружено 1323.
Пример 345. С14-8АВ-амфомицин
На первом этапе получили сукцинимид-1-иловый эфир Ν-тетрадеканоилсаркозина из тетрадеканоилхлорида и саркозина по способу, описанному в примере 274, и преобразовали его в сукцинимидиловый эфир по примеру 1. На втором этапе амфомицин-9-Етос (40 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Ν-тетрадеканоилсаркозина по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (1 мг, выход 2,4%): 80,9% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С62Н100^4О21 (М) 1378, обнаружено 1380.
Пример 346. С8-8АВ-амфомицин
На первом этапе получили сукцинимид-1-иловый эфир Ν-октаноилсаркозина из октаноилхлорида и саркозина по способу, описанному в примере 274, и преобразовали его в сукцинимидиловый эфир по примеру 1. На втором этапе амфомицин-9-Етос (40 мг) связали с сукцинимид-1-иловым эфиром Νдеканоилсаркозина по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (1,9 мг, выход 3,1%): 98,2% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С56Н88^4О21 (М) 1293, обнаружено 1295.
Пример 347. С15-амфомицин-9-С12
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и додекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7,3 мг, выход 27%): 87,8% - чистота, МС (МАСО^ выч. для С72Нц9^3О21 (М) 1503, обнаружено 1505,
Пример 348. С15-амфомицин-9-(11-феноксидеканоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 11-феноксиундекановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7,9 мг, выход 27%): 75,2% - чистота, МС (ΜЛ^^I) выч. для С77Н121^3О22 (М) 1581, обнаружено 1583.
Пример 349. С15-амфомицин-9-(3-фуран-2-илакрилоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 3-фуран-2-илакриловая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (13 мг, выход 48,1%): 94% - чистота, МС (ΜЛ^^I) выч. для С67Н101НзО22 (М) 1441, обнаружено 1442.
Пример 350. С15-амфомицин-9-(3-(бензолсульфонил)пропионоил)
Соединение С15-амфомицин (25 мг, 0,019 ммоль) по примеру 2 и 3-(бензолсульфонил)пропионовая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (7,3 мг, выход 27%): 92,6% - чистота, МС (МАГО^ выч. для С69Н105^3О238 (М) 1517, обнаружено 1519.
- 69 010294
Пример 351 С15-амфомицин-9-(4-(пирен-2-ил)бутироил)
Соединение С15-амфомицин (26 мг, 0,020 ммоль) по примеру 2 и 4-(пирен-2-ил)масляная кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 201, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (9,3 мг, выход 12,2%): 90,4% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С80НшИ13О21 (М) 1591, обнаружено 1591.
Пример 352. С15-амфомицин-9-8ИС
Соединение С15-амфомицин (38 мг) по примеру 2 и ангидрид янтарной кислоты (30 мг) растворили в ДМФА, затем добавили И1РЕА (1 экв.) и встряхивали смесь в течение ночи. По завершении данной реакции образовалось указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (6 мг, 14,6% выхода): 99,1% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С6,|Н101И13О23 (М) 1421, обнаружено 1423.
Пример 353. С15-амфомицин-9-РКО-ЬУ8
Соединение С15-амфомицин (24 мг, 0,018 ммоль) по примеру 2 связали с активированным сукцинимидом (а-Ы-Етос-е-Ы'-трет-бутоксикарбониллизил) пролином по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией, затем с него сняли защиту при помощи пиперидина по способу, описанному в примере 2 (только по этапам снятия защиты и выделения/очистки); в результате получили указанное в названии соединение, которое очистили методом ВЭЖХ, затем высушили лиофилизацией (6,1 мг, выход 22,6%): 88,9% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С71Нц6Ы16О22 (М) 1546, обнаружено 1548.
Пример 354. ВОС-амфомицин
Соединение С15-амфомицин-9-Етос (151,2 мг, 0,11 ммоль) растворили в воде (5 мл), довели рН приблизительно до 12 при помощи ЫаОН (1М) при перемешивании при температуре 0°С (ледяная баня). Добавили ди-трет-бутилкарбонат (185,6 мг), растворенный в ацетонитриле, при перемешивании при температуре 0°С, образовавшуюся смесь перемешивали до завершения реакции (всю ночь). Затем добавили пиперидин в ДМФА (20 об.%) для удаления Етос-группы в положении ИаЬ9, в результате получили указанное в названии соединение по способу, описанному в примере 2 (только по этапам снятия защиты и выделения/очистки). Образовавшийся продукт использовали непосредственно.
Пример 355. Амфомицин-9-ф-АЬА)
Вос-амфомицин (20 мг, полученный согласно примеру 354) связали с Вос-в-АЬА-О8и (ВасИет АС, 8\\зМег1апй) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (9,2 мг, выход 16,4%): 91,4% - чистота, МС (МАЬИ1) выч. для С48Н74Ы14О20 (М) 1167, обнаружено 1169.
Пример 356. Амфомицин-9-8АК
Вос-амфомицин (20 мг, полученный согласно примеру 354) связали с Вос-8агсокте-О8и (ВасИет АС, 8\\зМег1апй) по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (11,3 мг, выход 57,9%): 81,5% - чистота, МС (МАЕИ1) выч. для С48Н74Ы!4О20 (М) 1167, обнаружено 1169.
Пример 357. СЕУ-Амфомицин-9-ЕМОС
Амфомицин-9-Етос (176,5 мг, 0,134 ммоль) связали с Ν-трет-бутоксикарбонилглицина, активированного сукцинимидом, по способу, описанному в примере 3; в результате получили указанное в названии соединение (160,2 мг), соединение в следующих реакциях было использовано непосредственно без дополнительной очистки и идентификации.
Пример 358. С6-СЬ¥-Амфомицин-9-ЕМОС
С1у-амфомицин-9-Етос (25 мг, 0,018 ммоль), полученный согласно примеру 357, связали с нгексановой кислотой, активированной сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (7,9 мг, выход 31,7%): 83,9% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для С53Н82М14О21 (М) 1251, обнаружено 1253.
Пример 359. С8-СЬ¥-Амфомицин-9-ЕМОС
С1у-амфомицин-9-Етос (25 мг, 0,018 ммоль), полученный согласно примеру 357, связали с ноктановой кислотой, активированной сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (3,7 мг, выход 16,1%): 82% - чистота, МС (МАЬП1) выч. для С55Н8&М14О21 (М) 1279, обнаружено 1281.
Пример 360. С10-СЬ¥-Амфомицин-9-ЕМОС
С1у-амфомицин-9-Етос (25 мг, 0,018 ммоль), полученный согласно примеру 357, связали с ндекановой кислотой, активированной сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (8,7 мг, выход 37,8%): 91,7% - чистота, МС (МАЬО1) выч. для Сз^^иОа (М) 1307, обнаружено 1309.
Пример 361. С8-(м-АРА)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Етос (30 мг) присоединили к м-третбутоксикарбониламинофенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. Образовавшийся полупродукт очистили методом ВЭЖХ и высушили лиофилизацией. На втором этапе очищенный полу
- 70 010294 продукт и октановая кислота при взаимодействии по способу, описанному в примере 2, образовали указанное в названии соединение, которое было очищено методом ВЭЖХ, затем высушено лиофилизацией (6,9 мг, выход 18%): 72% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С^НдаК^О^ (М) 1355, обнаружено 1357.
Пример 362. СН3-(СН2)10-МН-С(=О)-(м-фенилацетил)амфомицин
На первом этапе соединение амфомицин-9-Етос (30 мг) присоединили к п-Ы-третбутоксикарбонилфенилуксусной кислоте по способу, описанному в примере 3. На втором этапе полупродукт по первому этапу смешали с ундеканилизоцианатом по способу, описанному в примере 3, в результате получили указанное в названии соединение (2,3 мг, выход 1,5%): 82% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С^Н^О^ (М) 1427, обнаружено 1429.
Пример 363. 1-адамантан-С(=О)-амфомицин
Амфомицин-9-Етос связали с активированной сукцинимидом адамантан-1-карбоновой кислотой по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (4,1 мг); 90% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С5бН83М13О20 (М) 1258, обнаружено 1259.
Пример 364. (10-метилундек-2-еноил)амфомицин
Амфомициновый комплекс представляет собой продукт ферментации 81гер1отусе§ сапик; указанное в названии соединение в продукте идентифицировали жидкостной хроматографией и методом МС. После идентификации амфомицинового комплекса указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ и использовали непосредственно в синтезе производных липопептидных антибиотиков (2,0 мг): 98% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для Сб-уНв^^О^ (М) 1276, обнаружено 1277.
Пример 365. (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин
Амфомициновый комплекс получили и проанализировали по примеру 364. Указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ и использовали непосредственно в синтезе производных липопептидных антибиотиков (11,0 мг): 97% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С58Ηд1N13Ο20 (М) 1290, обнаружено 1291.
Пример 366. (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин
Амфомициновый комплекс получили ферментацией 81гер1отусе5 дпкеик и проанализировали по примеру 364. Указанное в названии соединение очистили методом ВЭЖХ и использовали непосредственно в синтезе производных липопептидных антибиотиков (10,0 мг): 96% - чистота, МС (МАБОЕ выч. для С60Ηд5N14Ο20 (М) 1319, обнаружено 1319.
Пример 367. (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин-9-СЬ¥
Соединение (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин, полученное согласно примеру 365, связали с Етос-глицином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (10,5 мг): 84% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С60Ηд4N14Ο21 (М) 1347, обнаружено 1348.
Пример 368. (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин-9-8АВ
Соединение (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин, полученное согласно примеру 365, связали с Етос-саркозином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (10,6 мг): 89% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для СиН^И^О^ (М) 1362, обнаружено 1362.
Пример 369. (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин-9-(в-АЬА)
Соединение (10-метилдодек-2-еноил)амфомицин, полученное согласно примеру 365, связали с Етос-в-аланином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (10,9 мг): 86% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для СяЩ^^О^ (М) 1362, обнаружено 1362.
Пример 370. (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин-9-СЬ¥
Соединение (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин, полученное согласно примеру 366, связали с Етос-глицином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (10,5 мг): 80% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С^Щ^пОи (М) 1376, обнаружено 1376.
Пример371. (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин-9-8АВ
Соединение (12-метил-тетрадек-2-еноил)аспартоцин, полученное согласно примеру 366, связали с Етос-глицином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (11,6 мг): 91% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С63Η100N14Ο21 (М) 1390, обнаружено 1390.
Пример 372. (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин-9-(в-АЬА)
Соединение (12-метилтетрадек-2-еноил)аспартоцин, полученное согласно примеру 366, связали с Етос-в-аланином, активированным сукцинимидом, по способу, описанному в примере 2, в результате получили указанное в названии соединение (11,8 мг): 91% - чистота, МС (ЕАВ) выч. для С63Η100N14Ο21 (М) 1390, обнаружено 1390.
Пример 373. (12-ацетиламинододеканоил)амфомицин
Амфомицин-9-Етос связали с активированной сукцинимидом 12-ацетиламинододекановой кисло
- 71 010294 той по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (11 мг); 78% - чистота, МС (РАВ) выч. для СздНд^^О^ (М) 1335, обнаружено 1336.
Пример 374. (12-аминододекоил)амфомицин
Амфомицин-9-Ртос связали с активированной сукцинимидом N-Ртοс-12-аминододекановой кислотой по способу, описанному в примере 2; в результате получили указанное в названии соединение (5 мг); 84% - чистота, МС (РАВ) выч. для С57Η92N!4Ο20 (М) 1293, обнаружено 1293.
Пример 375. Исследование противомикробной активности
Исследование противомикробного воздействия липопептидных производных на грамположительные бактерии проводили следующим образом. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) противомикробных липопептидных производных по изобретению определяли по протоколу Ν^.Έ·8 М7-А6 (2003) с небольшими модификациями, которые заключаются в том, что при разведении исследуемых соединений проводили серии двойных разведений (последовательное уменьшение концентрации в два раза). Использовали метод микроразведений бульонной фазы. Изолированные колонии 81арйу1ососси8 аигеик (М88А - теОисШт вепщИуе 81арйу1ососси8 аигеик) 18-24-часовых культур с пластин кровяного агара использовали для инокуляции бульона Мюллера-Хинтона со стандартным содержанием катионов (САМНВ - саИоп абщЧеб Мие11ег-Н1п1оп ЬгоГй) с добавлением 0,625 мМ кальция. На 96-луночном планшете по 90 мкл бактериальной суспензии, содержащей 105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл культуры добавили к 10 мкл каждого соединения по изобретению в возрастающих концентрациях (в каждую следующую лунку добавляли раствор удвоенной концентрации, приблизительный интервал концентраций - от 0,125 до 64 мкг/мл). Осуществляли также негативный контроль - только питательная среда; и позитивный контроль роста - бактериальная суспензия и питательная среда. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) определяли после инкубирования планшетов в течение 24 ч при 37°С. Активности некоторых противомикробных липопептидных производных по изобретению показаны в табл. 1-16. В таблицу заносили МПК, как значение минимальной концентрации тестируемого противомикробного соединения, при которой соединение полностью ингибирует бактериальный рост. Однако интервал величин МПК отражает интервал значений активности соединений, тестировавшихся многократно. Единица измерения МПК - мкг/мл, у природного амфомицинового комплекса МПК составляет приблизительно 1,4 мкг/мл относительно вышеописанной культуры М88А. В табл. 1-16 Я представляет собой пептид циклического ядра амфомицина или аспартоцина, который может быть в виде β-изомера, ангидро, диангидро изомера или в виде любой их комбинации. Специалист в данной области признает, что аминогруппа экзоциклической аминокислоты в положении 1 и аминогруппа ОаЬ9, отображенные в структурных формулах перед каждой из табл. 1-16, предназначены только для иллюстративного указания мест присоединения заместителей к циклическому пептиду ядра; не следует интерпретировать заместитель как гидразиногруппу (т. е., показанные аминогруппы изображены для удобства, в действительности они входят в состав описанной здесь структуры Я). Далее, специалист в данной области признает, что все конкретные соединения или группы соединений, производных различных комбинаций структур и заместителей, показанных в табл. 1-16, отражены в настоящей заявке в той же мере, что и каждое отдельное соединение (или группа соединений), обозначенное индивидуально.
Таблица 1
Н н
| Соединение | т | Яз | МПК |
| 3 | I | -νη2 | 0.25-2 |
| 147 | 2 | -ΝΗ2 | 0.25-1 |
| 22 | 3 | -νη2 | 1-2 |
| 25 | 5 | -ΝΗϊ | 1 |
| 34 | 11 | -νη2 | 32-64 |
| 207 | 2 | -СН3 | 16 |
| 201 | 4 | -СНз | 32 |
| 205 | 6 | ..-СНз. | 16 |
| 220 | 8 | -СНз | 2 |
| 347 | 10 | -СНз ......................... | >64 |
| 342 | 13 | -СНз | >64 |
| 348 | 9 | -О-РЬепу1 | >64 |
- 72 010294
Таблица 2
| Соединение | η» | 1 | η | 1 | г | X | МПК |
| 33 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | -ΝΗ- | 0.5-1 |
| 42 | 1 | 1 | 1 | 0 | - | -ΝΗ- | 1 |
| 6$ | I | 1 | 2 | 0 | - | -ΝΗ- | 2 |
| 70 | 2 | 1 | 5 | 0 | • | -ΝΗ- | 2 |
| 72 | 3 | 1 | 5 | 0 | - | -ΝΗ- | 8 |
| 197 | 1 | 1 | 5 | 0 | - | -ΝΗ- | 0,25-0.5 |
| 173 | 2 | 1 | 4 | 0 | - | -ΝΗ- | 1 |
| 176 | 4 | 1 | 2 | ό | - | -ΝΗ- | 4 |
| 93 | 5 | 1 | 1 | 0 | - | -ΝΗ- | 4 |
| 94 | 3 | 1 | 3 | 0 | - | -ΝΗ- | 2 |
| 212 | 2 | 0 | - | 1 | 0 | -ΝΗ- | ϊ |
| 81 | 1 | 0 | - | 1 | 4 | -сн2- | 32 |
| 49 | 1 | 0 | - | 1 | 0 | -СН2- | 4 |
Таблица 3
| Соединение | η | ш | X Стереохимия | М1К | |
| 6 | 8 | 0 | - | -н | 32-64 |
| 7 | 9 | 0 | -н | 32-64 | |
| 8 | 10 | 0 | -н | 4-8 | |
| 9 | И | 0 | •н | 0.5-1 | |
| 10 | 12 | 0 | -н | 1 | |
| 2 | 13 | 0 | -н | 0.54 | |
| 11 | 14 | 0 | -н | 0.5 | |
| 12 | 15 | 0 | -н | 1-2 | |
| 13 | 16 | 0 | -н | 2 | |
| 358 | 4 | 1 | -Η | -н | >64 |
| 359 | 6 | 1 | -Η | -н | >64 |
| 360 | 8 | 1 | -Η | -н | >64 |
| 103 | 10 | 1 | -Η | -н | 8-16 |
| 105 | 12 | 1 | -Η | -н | 0.5 |
| 106 | 14 | 1 | -η | -н | 0.5 |
| 107 | 16 | 1 | -Η | -н | 2 |
| 346 | 6 | 1 | -Η | -СНз | >64 |
| 344 | 8 | 1 | -Η | -СН, | >64 |
| 345 | 12 | 1 | -Η | -СНз | 64 |
| 115 | 13 | ι | -РЬепу! (Ε) | -н | 2 |
| 116 | 13 | 1 | -Волгу! (ϋ) | •н | 1 |
| 118 | 8 | 1 | -СН2-(3-Вепго|Ь]1ЬюрЬспс) .............. (Ο................... | -н | 2 |
| 316 | 9 | 1 | -СН2-С(=0)-О,Ме(Ь) | -н | >64 |
| 311 | 11 | 1 | -СН2-С(»О)-ОМе (Ь) | -н | 8 |
| 313 | 13 | I | -СН2-С(-Ю)-ОМе (Ε) | -н | 0.5-1 |
| 317 | 13 | 1 | -СНг-С(=0)-ОМс (О) | -н | 1 |
| 314 | 9 | 1 | -СН?-С(=О)-ОгВи (Е) | -н | 8 |
| 315 | 11 | 1 | -СНг-С(=О)-О/Ви (Е) | -н | 1 |
| 112 | 13 | 1 | -СН2-С(=0)-О/Ви (Ц | -н | 0.5 |
- 73 010294
Таблица 4
Τ - указывает на β-изомерную форму пептидного ядра
Таблица 5
VI ι 1
| Соединение | η | в» | К, Стереохимия | мп к |
| 269 | 9 | -н | -н | 4-8 |
| 100 | 9 | -н | -Вспгу! (Ь) | 4 |
| 102 | 9 | -С1у | -Н | 8 |
| 101 | 9 | -1у8 | -н | 32 |
| 99 | 15 | -Н | -н | 0.5-1 |
| 270 | 15 | -н | -Вспху! (Е) | 16-32 |
| 84 | 15 | -С1у | -Н | 2-4 |
Таблица 6А мета или пара положение
| Соединение | г |
| 288 | 7 |
| 306 | 7 |
| 290 | 10 |
| 362 | 10 |
| 289 | В |
| 292 | 13 |
| 287 | 15 |
| 302 | 15 |
| мета / пара | мпк |
| Р | 16 |
| т | 16 |
| Р | 1 |
| т | 0.5 |
| Р | 2 |
| т | 1 |
| Р | 4 |
| т | 4 |
- 74 010294
Таблица 6В
Таблица 6С мета или пара
| Соединение | г | η | МПК |
| 18 | 9 | 0 | 0.5-1 |
| 15 | 11 | 0 | 2-4 |
| 19 ί | 7 | 0 | 0.5 |
| 16 | 15 | 0 | 2-4 |
| 116 | 9 | 1 | 0.5 |
| Соединение | η | МПК |
| 117 | 1 | § |
| 333 | 0 | 1 |
Таблица 6Ό положение
| Соединение | Г | мета/пара | X | ПИ | η | к. | МПК |
| 361 | 6 | т | 1 | 0 | -II | >64 | |
| 113 | 8 | т | 1 | 0 | -н | 16 | |
| 111 | 10 | т | 1 | 0 | -н | 0.5-1 | |
| 303 | 12 | т | 1 | 0 | -и | 0.5 | |
| 310 | 13 | т | 1 | 0 | -н | 1 | |
| 312 | 13 | Р | 1 | 0 | -н | 1 | |
| 104 | 6 | Р | 1 | 0 | -н | 2 | |
| 122 | 8 | Р | 1 | 0 | -н | 8 | |
| 119 | 10 | Р | 1 | 0 | -н | 0.25 | |
| 300 | и | Р | 1 | 0 | -н | 0.25 | |
| 301 | 12 | Р | 1 | 0 | -н | 2 | |
| 281 | 14 | Р | 1 | 0 | -н | 2 | |
| 86 | 10 | Р | 1 | 0 | -О1у | 0.25 | |
| 91 | 10 | Р | 0 | 1 | -С1у | 2 | |
| 108 | 10 | Р | 2 | 0 | -и | 0.5 | |
| 109 | 10 | ................Р | (а) | 2 | 0 | -н | 2 |
| 293 | 8 | т | 0 | 0 | -н | 2 | |
| 294 | 9 | т | 0 | 0 | -н | 0.5 | |
| 296 | 10 | т | 0 | 0 | -н | 0.25 | |
| 297 | 11 | т | 0 | 0 | -н | 0.25 |
- 75 010294
Таблица 7
Таблица 8 о
н
| Соединение | Я1 | МП К |
| 120 | -Н | 0.5 |
| 89 | -С!у | 0.5-1 |
Таблица 9
- 76 010294
| Соединение | Аминокислота (А К) | мпк | Соединение | Аминокислота (АК) | мпк |
| 3 | -С1у | 0.25-2 | 166 | -/УЛ ’-ЫтйЬу! - Аге | 32 |
| 22 | -САВА | 1-2 | 170 | -МЖЧМеЬ-Ьуз | 2 |
| 161 | -ΑιΒ | 8 | 171 | -Ме | 8 |
| 160 | -Рго | 4 | 262 | -П-8ег | 4 |
| 26 | -1па | 4 | 263 | -ϋ-Туг | 32 |
| 5 | -Ьеи | 16-32 | 264 | -ϋ-Τιρ | 8 |
| 24 | -5 аг | 0.5-1 | 124 | -П*0т | 4 |
| 25 | -АЬх | 1 | 212 | -СагЬатоу1-(Р-А1а) | 1 |
| 27 | -р-пйго-РНе | 32-64 | 172 | -ЛИогтуЬЬеи | 16 |
| 341 | -РЬе | >64 | 52 | -Туг(Ме) | 16 |
| 29 | -С1и | 1 | 130 | -От | 1 |
| 38 | -А ап | 2 | 132 | -Пар | 2 |
| 39 | -Туг | 32-64 | 328 | -О-Оар | 2 |
| 40 | -Тгр | 32-64 | 242 | -Ν, ЛАсНтеЙ1у1-С АВА | 1-2 |
| 167 | -Нур | 4-8 | 245 | -Л'-Ьепху]-С1у | 1 |
| 168 | -Ара | 32-64 | 147 | -р-А1а | 0.25-1 |
| 43 | -С1п | 8-16 | 82 | -А1а | 2 |
| 44 | -ТЬг | 2-4 | 96 | -ΟΡίρ | 1 |
| 30 | -р-Р-РЬс | 32-64 | 129 | -Ьуз | 1 |
| 31 | -β-СЬа | 16 | 131 | -{раЬ | 1 |
| 32 | -ЬРЬе | 8 | 66 | -О-А1а | 4 |
| 35 | -0-суапоа1ап1пе | 8-16 | 67 | -О-Рго | 1-2 |
| 204 | -СагЬатоу!-Ьеи | 16 | 243 | -У-е1Ьу!-С1у | 0-5-1 |
| 36 | -Не | 8-16 | 246 | -АСУ-Фе1Ьу1-[5-А1а | 2 |
| 169 | -Уа1 | 4 | 268 | -Лг.А-сйте1Ьу1-С]у | 1 |
| 41 | -РЬв | 4 | 95 | -Ρΐρ | 2 |
| 162 | -МеСуа | 8 | 48 | -С1у-8ис | 8 |
| 163 | -ΝνΙ | 8 | 49 | -С1у-Ас | 4 |
| 164 | -АЪи | 4 | 2 | -Н (поп-АА сопГго!) | 4 |
| 165 | -СИ | 4 |
Таблица 10
Η Η
| Соед. | А| | А, | Аз | мпк |
| 28 | -О1у- | •РЬе | - | 2 |
| 4 | -С1у- | •Ьуз | Ϊ-2 | |
| 42 | -О1у- | -С1у | - | 1 |
| 46 | -О1у- | -Ьеи | 1 | |
| 190 | -С1у- | -Ьуз- | -С!у | 1 |
| 192- | -С1у- | -С1у- | -Ьуз | 0.5-1 |
| 194 | -Ьуз- | -ьу®......... | - | 2 |
| 68 | -О1у- | -САВА | 2 | |
| 69 | •С1у- | -(О-А1а) | 1 | |
| 70 | -р-А1а- | -АЬх | 2 | |
| 174 | -р-А1а- | •Уа1 | 2 | |
| 71 | -САВА- | -Уа! | 4 | |
| 156 | -САВА- | -Ьуз | I | |
| 198 | -8аг- | -АЬх | 4 | |
| 144 | -8аг- | -От | 4 | |
| 146 | -8аг- | -1Эар | 2 | |
| 158 | -С1у- | •ЫЬуз | 1-2 | |
| 159 | -САВА- | •3>ОаЪ | 0.5-1 | |
| 176 | -5-Ауа- | Чр-А1а) | 4 | |
| 94 | -САВА- | -САВА | 2 | |
| 209 | -РАВА- | -ΒεηζγΙ Туг | 8 |
| Соед. | А, | Ад | Ад | мпк |
| 33 | -61у- | -С1у* | -С1у | 0.5-1 |
| 37 | -Оу- | -Уа1 | - | 2-4 |
| 45 | -Рго- | -С1у | - | 32 |
| 191 | -С1у- | -Ьуз- | -Ьуз | 8 |
| 193 | -Ьуз- | -О1у | - | 4-8 |
| 195 | -Ьуз- | -Ьуз- | -Ьуз | 4 |
| 152 | -С1у- | -ф-Ьуз) | - | 2 |
| 153 | -С1у- | От | - | 2 |
| 154 | -С1у- | - | 4 | |
| 155 | -0-А1а- | -Ьуз | - | 8 |
| 72 | -САВА- | -АЬх | - | 8 |
| 157 | -С1у- | -$ОаЬ | - | 4-8 |
| 197 | -СИ у- | -АЬх | - | 0.25-0.5 |
| 199 | -5аг- | -Ьуз | * | 0.5-1 |
| 145 | •5аг- | -й13аЬ . | - | 2 |
| 200 | -Оар- | -β-Ν-ίβ-ΑΙϊ) | - | 1 |
| 148 | -Р-А!а- | -От | - | 0.5-1 |
| 173 | -АЬх- | О1у | - | 1 |
| 93 | -АЬх- | -О1у | * | 4 |
| 353 | -Рго- | -Ьуз | - | >64 |
| 151 | -ф-Рго)- | 4 О-Ι уз) | - | 16 |
- 77 010294
Таблица 11
| Соединение | Η. | Яь | мпк |
| 266 | -р-кубгохурЬспу! | -Η | 8-16 |
| 267 | -р-йуйгохурйепу! | -р-йубгохурЪепу1 | 8 |
Таблица 12
Η Η
| Саед. | Яз | мпк | Соед. | .......я, | МПК |
| 206 | £} | 8 | 208 | 4 | |
| 210 | ΥΓ | 2 | 213 | 2 | |
| 373 | Мг | >64 | 343 | 64 | |
| 352 | >64 | 318 | 64 | ||
| 349 | уЦЭ | 64 | 350 | 64 | |
| 218 | Х-Ч/ | 8 | 224 | 8 | |
| 223 | 16 | 237 | о | 16 | |
| 232 | 4 | 227 | τξξξ:—- | 32 | |
| 238 | Β'№--χ· | 1-2 | 231 | 8 | |
| 241 | Г> | 1-2 | 351 | >64 | |
| 235 | 2 | 81 | 32 |
Таблица 13
Η Η
ο
- 78 010294
| АК | |||||||||||
| -О1у | -М1а | -САВА | -5аг | -От | -Пар | -£ЭаЬ | -С1у-1 у.ч | -61у(О-1.уЦ | |||
| 0 | 8 | * | 76/16 | - | 77/32 | - | - | - | - | * | |
| 10 | 58/4-8 | 73/2-4 | 57/16 | 74/4 | - | - | - | 138/32 | 143/2-4 | ,- | |
| 11 | 53/8 | 54/2-4 | 50/1 | 55/1 | 134/32 | - | 136/4 | 135/8 | 128/1 | ||
| 12 | 23/8-16 | 59/0.5-1 | 62/0.5-1 | 60/0 5 | 127/4 | - | 140/32 | 139/4 | 125/1-2 | ||
| 13 | 3/0.25-2 | 147/0.25-1 | 22/1-2 | 24/0.5-1 | 130/1 | 124/4 | 132/2 | 131/1 | 4/1-2 | 152/2 | |
| 14 | - | 79/1 | < | 75/1 | - | - | - | 141/2 | |||
| 15 | - | 80/0.5-1 | - | 78/1 | - | - | - | - | 142/32 | - |
Соединение/МПК
С1у = глицин; β-Λ1;·ι = β-аланин; САВА = γ-аминомасляная кислота; 8аг = сакрозин; От = орнитин; Пар = диаминопропионовая кислота; = 2,4-диаминомаслянная кислота; С1у-Ьук = глицин-лизин.
Таблица 14
| Соед. | η | ί | т | X | Ϊ. | мпк |
| 299 | 6 | 1 | -сн2- | ΚΖλΧΖΗ· | 0.25 | |
| 322 | 0 | оо | >64 | |||
| 374 | 0 | 1 | - | -Ό(=Ο)ΝΗ· | ЧСНг)|Г | >64 |
| 375 | - | 0 | • | - | ΗιΝ-ίΟΗί),,- | >64 |
| 336 | 0 | >64 | ||||
| 327 | 0 | >64 | ||||
| 326 | 0 | >64 | ||||
| 325 | 0 | >64 | ||||
| 324 | 0 | :т+ | >64 | |||
| 323 | 0 | сп5 | >64 | |||
| 309 | 10 | 1 | -сн2- | 1 |
- 79 010294
| Соед. | η | ΐ | т | X | ь | МПК |
| 337 | 13 | 1 | -ЫН- | 0.25-1 | ||
| 339 | 11 | 1 | * | -о- | 0.5 | |
| 3401 | 11 | 1 | - | -о- | 4Ϊ | |
| 335 | 10 | 1 | -СНГ | 4 | ||
| 305 | б | 1 | 6 | -С(=О)- | н 0 | 1 |
| 320 | 10 | 1 | 10 | 2 | ||
| 319 | 4 | 1 | 4 | 64 |
ΐ - указывает на β-изомерную форму пептидного ядра
Таблица 15 н
н 1
| Саед. | Тай | АК | МПК |
| 364 | -н | 4-8 | |
| 365 | -н | 0.5-1 | |
| 367 | -б!у | 1-2 | |
| 368 | ΐ о | -8аг | 1-2 |
| 369 | -(р-А1а) | 1-2 | |
| 366 | -Н | 50.125- 0.25 | |
| 370 | 1 О | -О1у | 0.25-0.5 |
| 371 | - 1 - - д г | £аг | 0.5 |
| 372 | ^А1а} | 0.25-0.5 |
Таблица 16 н н
I I
| Соединение | Αι | А! | к3 | МПК |
| 4 | - | С) 5’ | -С1у-Ьуз | 1-2 |
| 128 | - | с13- | -61у-Ьук | 1 |
| 331 | Ьуз- | -С1у- | -С» | >64 |
| 332 | Ьуз- | -О1у- | -С|3 | >64 |
| 147 | - | С|5- | -<0-А1а) | 0.25-1 |
| 24 | - | С1Г | -8аг | 0.5-1 |
| 355 | - | - | -(β-АЬ) | >64 |
| 356 | - | - | -5аг | >64 |
Пример 376. Сравнение соединений на основе исследования МПК
Противомикробные липопептидные соединения по настоящему изобретению исследовали на противомикробную активность по отношению к грамположительным бактериям в условиях различных сред.
- 80 010294
Средние подавляющие концентрации (МПК) противомикробных липопептидных производных определялись по способу, описанному в примере 376. Различные использованные среды описаны в табл. 17. Регистрировали МПК, как значение минимальной концентрации противомикробного соединения, при которой соединение полностью ингибирует рост; величины представлены в табл. 18.
У некоторых производных липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению спектр противомикробной активности по отношению к грамположительным бактериям в условиях исследования был шире, чем у других соединений. По некоторым примерам реализации соединения с определенными липофильными заместителями, присоединенными к аминоконцевой аминокислоте через линкер из молекулы мочевины неожиданно проявляли большую активность по сравнению с соединениями, в которых липофильные заместители были присоединены непосредственно в виде линейных углеродных цепей (хвостов) (т.е., без ОаЬ9' заместителя). См., например, соединение 253 в сравнении либо с соединением 2, либо с соединением 11. По другому примеру реализации, при присоединении дипептида (глицин-лизин) в положении ОаЬ9' образовалось соединение с неожиданно повышенной активностью, особенно по отношению к 81арЬу1ососсик аигеик в среде Е или Р (см., например, соединение 199 в сравнении с соединением 2). Соединение 80 в сравнении с соединением 12 представляет собой другой пример, по которому ОаЬ9' заместитель повышает величины МПК и для сыворотки, и для бульона в отношении 81арЬу1ососсик аигеик. Кроме того, относительная разность концентраций МПК для бульона и сыворотки, зависящая от ОаЬ9' заместителя выявляет неожиданное и уникальное отличие известных соединений по сравнению с производными соединениями по настоящему изобретению (см., например, соединение 15 в сравнении с соединением 88, и соединение 2 в сравнении с соединением 147). Более того, результатом небольших изменений структуры ОаЬ9' (например, Ό- и Ь-аминокислоты) являлись неожиданные изменения значений МПК для соединений. Например, см. соединение 160 в сравнении с соединением 67 и соединение 69 в сравнении с соединением 4. Наконец, изменение кальциевого эффекта оказалось неожиданно выше для МПК в бульоне у некоторых ОаЬ9' производных (см. соединение 251 в сравнении с соединением 92, соединением 98 и соединением 97).
Таблица 17. Штаммы и среды в исследовании МПК для соединений
| Вид | Штамм | Фенотип | Питательная среда | |
| А | Еыегососсиз/аес/ит | ЕГМ01О1 | УНЕССЯ | САМНВ 0.625 Са |
| В | ЕгИеккоссиз/аесаНз | ЕР50004 | У5Е | САМНВ |
| С | Ежегососсиз/аесаИз | ΕΓ50004 | УЗЕ | САМНВ 0.625 тМ Са |
| β | Еп1ег(коссиз/аесаИз | ЕЕ80004 | У8Е | САМНВ 0.625 тМ Са 30% бычья сыворотка |
| Е | 51арЯу1асоссиз аигеиз | 5А1ЛЮ17 | М88А | САМНВ 0.625 тМ Са |
| Ё | 51ар11у1ососсиз аигеиз | 8А1ЛЮ17 | М88А | САМНВ 0.625 тМСа 30% бычья сыворотка |
| ΰ | 51арку!исоссиз аигеиз | злиооз! | У15А | САМНВ 0.625 шМ Са |
| н | 31арку1ососсиз аигеиз | 8АЦ0065 | МВЯА | САМНВ 0.625 тМ Са |
| I | 3(арКу1осоесиз ерМегтиНз | 8ЕРО375 | МК.8Е | САМНВ 0.625 тМ Са |
| 7 | Я1гер1ососси! рпеитошае | 5ΡΝ0002 | Р15Р | САМНВ 0.625 гпМСа 3% лаковая лошадиная кровь |
| К | 81еер1осо(:сих рпеитошае | 5ΡΝ0023 | РК8Р | САМНВ 0,625 тМ Са 3% лаковая лошадиная кровь |
| 1. | Зтерюеоссиз рпеитоШае | 8ΡΝ0032 | Р88Р | САМНВ 0.625 тМ Са 3% лаковая лошадиная кровь |
| м | &герккоссиз руо&епез | 8ΡΥ0001 | Реп8 | САМНВ 0.625 тМ Са 3% лаковая лошадиная кровь |
Сокращения: САХНЕ - бульон Мюллера-Хинтона со стандартным содержанием катионов; УКЕ ванкомицин устойчивые; МОК - устойчивы ко многим лекарствам; У8Е - ванкомицин чувствительные ЕиЧегососа; М88А - метициллин чувствительные 8. аигеик; У18А - сниженная чувствительность к ванкомицину у 8. аигеик; МК8А - метициллин устойчивые 8. аигеик; МК8Е - метициллин устойчивые 8. еребегт1б1к; Р18Р - сниженная чувствительность к пенициллину у 8. риеитошае; РК8Р - пенициллин устой
- 81 010294 чивые 8. рпеитошае; Р88Р - пенициллин чувствительные 8. рпеитошае; Реп8 - пенициллин чувствительные.
Таблица 18. Расширенный спектр сравнительных данных
| МПК | |||||||||||||
| Соед. | А | в | с | О | Е | Е | С | н | 1 | ί | К | Ь | м |
| 251 | 4 | 8 | 4 | 32 | 2 | 8 | 4 | 2 | 2 | 0.5 | 1 | 1 | 2 |
| 15 | 2-4 | 2-4 | 1-4 | >64 | 2-4 | 32 | 4-8 | 2-8 | 2-4 | 3).125-1 | 33.125-0.5 | 0.25-1 | 0.5*2 |
| 2 | 4 | 2 | 1 | 64 | 4 | 8 | 8 | 4 | 4 | 3).125 | 3).125 | 0.5 | 1 |
| 160 | 8 | 16 | 8 | >64 | 4 | >64 | 96 | 4 | 4 | 0.5 | 0.25 | 2 | 2 |
| 4 | 1 | м | 1-2 | >64 | 0.5-1 | 4 | 8 | м | 12 | 0.25 | 0.25 | 0.25-0.5 | 0.25 |
| 11 | 0.3-1 | ол | 0.5-1 | 64 | 0.5 | 8-16 | 24 | 24 | 0.25 | ¢. 125 | 0.25 | 0.25-0.5 | |
| 12 | 0.5-1 | 0.5-1 | 1 | 64 | 1-2 | 32-64 | 4-8 | 1-2 | 2 | 0.25 | ¢425 | 0.25-0.5 | 0.5 |
| 67 | 2 | 2-4 | 2 | 64 | 1-2 | 6-16 | 8 | 2 | 2 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5-1 |
| 69 | 4 | 8 | 4 | >64 | 1 | 32 | В | 2 | 4 | 2 | 1 | ||
| 199 | Ο.5-Ι | 1-2 | 1-2 | 64 | 0.25-1 | 4*8 | 4-8 | 1-2 | 0.5-1 | 0.25 | 0.25 | 025-0.5 | 0.25 |
| 80 | 0.5-1 | 0.5-1 | 0.5-1 | 64 | 0.5-1 | 16-32 | 8 | 2 | 1-2 | ¢425 | ¢425 | 0.25 | 0.25-0.5 |
| 88 | 0.25-0.5 | 0.5-1 | 0.25-0.5 | >64 | 0.5-1 | 32-64 | 2-4 | 0.5-1 | 0.5-1 | 0.25 | ¢425 | 0.25 | 0.25-0.5 |
| 147 | 0.5-1 | 2 | 0.5-1 | 32 | 0.250.5 | 2 | 2 | 1 | 0.5-1 | 3).125 | ¢425 | ¢125 | ¢425 |
| 92 | 1-2 | 6-16 | 2-4 | 64 | 0.25-0.5 | 8 | 4 | 1-2 | 0.5-1 | 0.25 | ¢125 | 0.25 | 0.25 |
| 253 | 0.5-1 | 1 | 0.5-1 | 16-32 | 0.5-1 | 2-4 | 2-4 | 1-2 | ¢125 | ¢425 | 31.125 | 0.25 | |
| 97 | 2 | 64 | 4 | 64 | 0.25 | 16 | 4 | ¢.125 | 0.25 | ¢125 | 0.5 | ||
| 98 | 2 | 32 | 4 | >64 | 0.5 | 16 | 4 | 31.125 | 0.25 | 0-5 | 0.5 |
А - М состав питательной среды, как определено в табл. 17.
Пример 377. Бактерицидная активность липопептидных производных
Опыты по построению кривой бактерицидного действия проводили с культурами микроорганизмов 8!арНу1ососсиз аигеиз (8АИ0017) и Ейегососсиз. ГаесаНз (ЕБ80004) в логарифмической фазе роста, суспендированных в бульоне Мюллера-Хинтона со стандартным содержанием катионов с добавлением 0,625 мМ Са+2 при концентрации 106 КОЕ/мл. Затем культуры обработали липопептидными производными различных концентраций (т.е. концентрации, кратные МПК) и инкубировали при 37°С. В определенных временных точках в приблизительном интервале от 0 до 24 ч в образце каждой культуры определяли титр жизнеспособных микроорганизмов (КОЕ/мл); сравнивали время, необходимое каждому соединению для уничтожения микроорганизмов. Согласно протоколу Νί'.'ί'.Έ8 М26-А (Том I. 19 Ν#18), соединение считается бактерицидным, если оно уничтожает 99,9% бактериальных клеток через 24 ч.
В противовес ванкомицину (см. фиг. 4А и 5А), который в целом обладает бактериостатическим действием, все липопептидные производные по настоящему изобретению сохраняли бактерицидные свойства по отношению к Ейегососсиз ГаесаНз (фиг. 4) и 81арНу1ососсиз аигеиз (фиг. 5) в течение 24 ч. Например, соединения 3, 85, 4, 128, 60, 119, 199, 147, 253, 278 и 280 быстро обнаруживали бактерицидные свойства, как правило, уничтожая более 99,9% бактерий 8!арНу1ососсиз аигеиз и/или Ейегососсиз ГаесаНз за 6 ч (обычно при концентрациях в пределеах двух (2) разведений МПК соединений). Некоторые соединения (напр., 108 и 75) сохраняли бактерицидные свойства в течение приблизительно от 2 до 4 ч. Производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению являются высокобактерицидными; это один из параметров, указывающих на потенциальную терапевтическую активность.
Пример 378. Пост-антибиотический эффект липопептидных производных
Исследования пост-антибиотического эффекта (ПАЭ) проводили с культурами микроорганизмов 8!арНу1ососсиз аигеиз в логарифмической фазе роста, которые подвергали воздействию липопептидных производных концентраций (от менее чем (0,5х) до более чем (4х) кратных МПК) в течение 1 ч, после чего препарат удаляли. После удаления липопептидных соединений, каждый час измеряли бактериальный титр, осуществляя таким образом мониторинг повторного бактериального роста. Продолжительность ПАЭ определяют как разность времени, за которое количество колониеобразующих единиц для бактериальных клеток, обработанных противомикробным препаратом, увеличивается на величину 1 1о§10 в единицах КОЕ/мл, и того же времени для необработанных клеток.
Таблица 19. Пост-антибиотический эффект (часы).
| Соединение | 0.5х мпк | 1х мпк | 2х мпк | 4х мпк |
| 4 | 0,6 | 0.7 | 1.9 | 3.0 |
| 147 | 16 | 1.6 | 1.9 | 1.0 |
| 278 | 1.5 | 2.6 | 2.2 | 3.2 |
| 280 | 2.5 | 1.5 | 1.9 | 2.4 |
* МПК для соединений 4 и 147 составила 1 мкг/мл, для соединений 278 и 280 - 2 мкг/мл.
Показано, что соединения 4, 147, 278 и 280 обладают более долговременным антибиотическим эффектом, варьирующим в интервале от 0,6 (воздействие 0,5 х МПК в течение 1 ч) до 3,2 ч (воздействие 4 х МПК в течение 1 ч), во многих случаях эффект зависел от дозы. Быстрый бактерицидный эффект и дли- 82 010294 тельный ПАЭ для липопептидных производных по настоящему изобретению является преимуществом по сравнению со многими известными противомикробными соединениями.
Пример 379. Период полувыведения липопептидных производных (исследование ίη у1уо)
Измеримым фармакокинетическим параметром, помогающим оценить эффективность противомикробного липопептидного производного по настоящему изобретению после единичного внутривенного введения, является период полувыведения соединения из организма. Исследуемые соединения растворили в 5% растворе маннитола (при контроле рН) до концентрации 1 мг/мл (вес/объем). Липопептидное соединение общей дозой 10 мг/кг вводили однократно внутривенной инъекцией в латеральную каудальную вену мышам линии 8\νίδ5 0ΌΙ (возраст 5-6 недель, самки) или крысам линии 8ргадие Эа\\!еу (самцы). Через определенные промежутки времени (от 4 мин до приблизительно 24 ч для мышей, и до 48 или 72 ч для крыс) грызунов умерщвляли и проводили анализ крови. Концентрацию липопептидных производных в плазме ех у1уо определяли количественно методом жидкостной хроматографии (ЖК) с массспекторометрическим детектированием (МС). Как показано в табл. 20, липопептидные производные по настоящему изобретению обладают необычно длительными периодами полувыведения из организма у мышей и крыс после ВВ введения.
Таблица 20. Периоды полувыведения различных липопептидных производных соединений (исследование ίη у1уо)
ΐ Величины представлены в минутах; период полувыведения аналогичного кислотного липопептида, даптомицина, составляет от 54 (подкожное введение 10 мг/кг) до 108 мин (внутрибрюшинное введение 20 мг/кг) (См. 8аГбаг еГ а1., ΑηΙίιηΚίΌό. Α^ηΐδ СНетоШег. 48: 63, 2004; Боше е1 а1., ΑηΙίιηΚίΌό. Α^ηΐδ СНетоШег. 45 : 845,2001).
Модель защиты от инфекции (на мышах ΐη νίνο)
Исследовали активность противомикробных липопептидных производных по настоящему изобретению по отношению к грамположительным бактериям при внутрибрюшинном введении (ВБ) на модели инфекции у мышей (т.е. бактерии вводили внутрибрюшинно; липопептидные соединения - внутривенно (ВВ)). Мышей заражали бактериями 81арНу1ососсн5 аигеик, 81гер1ососси5 рηеитоη^ае. или ЕгИегососст Гаеса118, приготовленные следующим образом: 8. аигеик 8ιιιί11ι (8Αυ0017, ΑΤΕ’Ε’ 19636) выращивали в культуральной среде в течение ночи на триптиказо-соевом бульоне, собрали и вновь растворили в свежей среде, содержащей 5% муцина (8щта СНет1са1 Со.); 8. роеитошае (8ΡΝ 0032, ΑΤΕ’Ε’ 10813) выращивали в течение ночи на пластинах кровяного агара, затем их вновь растворили 0,9% стерильном соляном (физиологическом) растворе; и Е. ГаесаНх ЕЕ80040 (клинически выделенный) выращивали в течение ночи в культуре сердечно-кровяного инфузионного бульона, промыли и приготовили суспензию в 0,9% солевом (физиологическом) растворе и смешали с равным объемом стерильного крысиного фекального экстракта. Каждую мышь линии 8νίδδ СИ1 инфицировали ВБ бактериями в следующих дозах: 8. аигеик 106 КОЕ/мышь; 8. роеитошае - 102 КОЕ/мышь; или Е. ГаесаШ а1 107,5 КОЕ/мышь. Либо непосредственно после инфицирования (для Е. ГаесаШ), либо через два часа после инфицирования (для 8. аигеик и 8. р^нто^ае^ мышам вводили ВВ одно из следующих соединений: (1) липопептидное соединение в составе на основе 5% раствора маннитола в приблизительном интервале доз от 0,1 до 10 мг/кг; (2) исключительно носитель - 5% маннитол, объем дозы 10 мл/кг; или (3) известный исходный липопептидный антибиотик, например амфомицин или аспартоцин, или другой антибиотик, например ванкомицин, в той же дозе, что и липопептидное соединение. За мышами наблюдали и регистрировали случаи смерти в течение семи дней после введения препарата. Величину ЬИ50 для каждого соединения рассчитывали по способу Вееб аиб Ι^ιιικίι (Αιο. ί. Нуд. 27: 493,1938). Неожиданно оказалось, что эти липопептидные соединения демонстрируют активность равную или большую, чем исходные соединения амфомицин или аспартоцин. Более того, специалистам известно о токсичности амфомицина (см. ТйсН е1 а1., Αиί^Ь^оΐ^С8 Αηη. 55: 1011,1954, в статье показано, что для амфомицина ЕО50 равняется 177 мг/кг; см. также Нешетаии е1 а1., Αиΐ^Ь^оί^С8 СЕетоШег. 3: 1239, 1953).
- 83 010294
Таблица 21. ΕΌ50 (мг/кг)* для липопептидных производных (у мышей)
| Сошроипб | 5. аигеие (8Аи0017) | £ рпеитошае (5ΡΝ0032) | £ /аесакз (ЕЕ80040) |
| Уапсотуст | 0.9 - 2.4 | 1.75 | 2 |
| ΑπιρίαΊΙίη | - | - | 4.2 |
| АтрЬотуст | 5.4 | 2.0 | - |
| АзраН скип | 5.4 | 0.65 | - |
| 4 | 6.2 | - | * |
| 147 | 6.5 | 0.65 | 0.8 |
| 278 | 7.1 | - | 5.3 |
| 280 | 6.5 | - | 2.1 |
| 128 | 6.2 | - | - |
| 253 | 4.8 | - | - |
| 3 | 4.9 | 1.3 | - |
| 60 | £10 | - | - |
| 85 | 6.5 | - | 5.7 |
| 119 | 7.6 | - | - |
| 199 | 8 | - | £3 |
| 108 | 6.5 | - |
* Результаты, представленные в виде интервалов, получены в многократных экспериментах; Сотроипй указывает на номер соединения; Уапсотуст = ванкомицин, АтркШт = ампицилин, АтрБотуст = амфомицин, Акрайост = аспартоцин.
Пример 381. Модель легочной инфекции т у1уо
Исследование противомикробной активности липопептидных производных по настоящему изобретению по отношению к грамположительным бактериям проводили на мышах и крысах на легочной модели при интраназальном (ИН) заражении (т. е. заражение бактериями проводили ИН путем, а липопептидные соединения вводили внутривенно (ВВ)). 81гер1ососсик рпеитошае (8Р^032, АТСС 1081) выращивали на пластинах с 5% кровяным агаром (кровь овцы) в течение 24 ч при 37°С, собирали и готовили суспензию в 0,9% солевом (физиологическом) растворе. Группу мышей - 8 особей линии 8νίκκ СЭ1 обездвижили 2% изофлураном и каждую инфицировали ИН - капельным введением в носовые ходы 50 мкл приготовленного бактериального инокулята (т.е. доза составила приблизительно 106 КОЕ/мышь). Через 3, 24 и 48 ч после заражения группам мышей ввели внутривенно: (1) липопептидное производное в 5% растворе Ό-маннитола в дозе, равной приблизительно 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг; (2) исключительно 5% носитель маннитол, объем дозы - 10 мл/кг; или (3) известный антибиотик, например ванкомицин, в той же дозе, что и липопептидное соединение. За мышами наблюдали и регистрировали случаи смерти в течение десяти дней после введения препарата. Величину ΌΌ50 для каждого соединения рассчитывали по способу Кеей апй МеипсЬ (Ат. I. Нуд. 27: 493,1938). Как показано в табл. 22, величины ΌΌ50 для репрезентативных соединений 4, 147, 278 и 280 указывают на их эффективность в приблизительном интервале от 1,0 до 2,5 мг/кг при внутривенном введении.
Таблица 22. Легочная инфекция (аналогичная пневмонии), вызванная 8. рпеитошае
| Соединение | Ы)50 (мг/кг)* |
| Ванкомицин | 3.0-43 |
| 4 | 13 |
| 147 | 23 |
| 278 | 2.2 |
I 280 1.8 * Результаты, представленные в виде интервалов, получены в многократных экспериментах.
Пример 382. Модель легочной инфекции т у1уо (нейтропенические мыши)
Исследование противомикробной активности липопептидных производных по настоящему изобретению по отношению к грамположительным бактериям проводили на мышах и крысах с ослабленным иммунитетом на легочной модели при интраназальном (ИН) заражении (т. е. заражение бактериями проводили ИН путем, а липопептидные соединения вводили внутривенно (ВВ)). 81гер1ососсик рпеитошае (8Р^002) выращивали на пластинах с 5% кровяным агаром (кровь овцы) в течение 24 ч при 37°С, собирали и готовили суспензию в 0,9% солевом (физиологическом) растворе. Группу мышей линии 8νίκκ ί.’ΌΙ делали нейтропеническими введением циклофосфамида (81дта СЬет1са1 Со.; 150 мг/кг, ВБ) за 1-4 дня до инфицирования. В промежутке времени от -24 до -18 ч, каждую мышь инфицировали ИН капельным введением в носовые ходы 50 мкл приготовленного бактериального инокулята (т.е. доза составила приблизительно 106 КОЕ/мышь). Через 18-24 ч после инфицирования мышам ввели внутривенно: (1) липопептидное производное в 5% растворе Ό-маннитола в дозах, равных приблизительно 1 мг/кг, 3 мг/кг
- 84 010294 или 10 мг/кг или 30 мг/кг; (2) исключительно 5% носитель маннитол, объем дозы - 10 мл/кг; или (3) известный антибиотик, типа амфомицина, той же дозе, что и липопептидное соединение. Через 18-24 ч после введения антибиотика мышей умертвили и взяли для анализа легкие. Распределили гомогенизированную ткань по поверхности пластин кровяного агара и инкубировали в течение 24 ч при 37°С, затем подсчитывали количество КОЕ. Для каждого соединения были рассчитаны величины ЕКщ (кШтд еГГес1; т.е. величина 1од уменьшения КОЕ/легкое относительно КОЕ, подсчитанной в момент времени введения препарата) и ЕМах (максимальный редуцирующий эффект; т.е. 1о§ю уменьшения СЕИ/легкое относительно контрольной КОЕ, подсчитанной через 24 ч).
Введенные через 18-24 ч после инфицирования липопептидные производные продемонстрировали противомикробный эффект, зависящий от дозы; отмечено уменьшение КОЕ в легких мышей, получавших препарат, по сравнению с мышами, которым препарат не вводили. При максимальной дозе (30 мг/кг), например, для соединения 147 редукция КОЕ в легком равняется 4,0 1о§ю КОЕ (Р<0,001), в то же время для ампициллина величина редукции сравнима и равняется 2,58 1о§ю КОЕ. Величина ЕК111 (кШшд еГГсс!) для данных соединений составила 3,2 и 1,8 1о§ю снижения КОЕ/легкое, соответственно.
Следовательно, данный пример и пример 381 показывают, что производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению могут оказаться терапевтически эффективными при лечении острых легочных инфекций, таких как пневмония.
Пример 383. Модель локализованной инфекции ткани бедренной мышцы (на нейтропенических мышах ίη νίνο)
Исследование противомикробной активности липопептидных производных по настоящему изобретению по отношению к грамположительным бактериям проводили на модели инфекции ткани бедренной мышцы при внутримышечном (ВМ) инфицировании (т.е. бактерий вводили ВМ инъекцией, а липопептидные соединения вводили внутривенно). 81ар11у1ососси5 аигеик (8АИ0017) выращивали на пластинах с 5% кровяным агаром (кровь овцы) в течение 24 ч при 37°С, собирали и готовили суспензию в 0,9% солевом (физиологическом) растворе. Группу мышей, 3-4 особи линии 8\νίδ5 СИ1 делали нейтропеническими введением циклофосфамида (8щша С11етюа1 Со.; 150 мг/кг, ВБ) в промежутке времени от -4 до -1 дня. В день 0 бульонной культурой 8. аигеик 8ιηί11ι (8АИ0017, АТСС 19636), выдержанной в течение ночи в триптиказо-соевом бульоне, инокулировали животных путем ВМ инъекции в каждую бедренную мышцу (105 КОЕ/бедро). Через два часа после инфицирования группы мышей получили внутривенно: (1) липопептидное производное в 5% растворе Ό-маннитола в приблизительном интервале доз от 1 мг/кг до 80 мг/кг; (2) исключительно 5% носитель маннитол, объем дозы- 10 мл/кг; или (3) известный антибиотик, типа ванкомицина, той же дозе, что и липопептидное соединение. Через 18-24 ч после введения антибиотика мышей умертвили и взяли для анализа бедренные мышцы. Распределили гомогенизированную ткань бедренной мышцы по поверхности пластин кровяного агара и инкубировали в течение 24 ч при 37°С, затем подсчитали количество КОЕ.
ЕИ50 и ЕИМах определили методом нелинейной регрессии. Дозу антибиотика, вызывающую бактериостатический эффект в бедренной мышце за 24 ч оценивали по дополнительному уравнению. ЕК111 определяли как разность рассчитанных величин в момент времени в начале и через 24 ч после введения препарата (соответствует максимальному рассчитанному эффекту).
Таблица 23. Бедренная мышца, инфицированная 8. аигеик.
| Соединение | ЕИ.кД мгЛг ) |
| Ванкомицин | ЗЭ.9- 1.6 |
| 3 | 6.1 |
| 4 | 4.9-6.9 |
| 128 | 7.6 |
| 147 | 1.1 · 1.8 |
| 278 | 6.4 |
| 280 | 5.3 |
* Результаты, представленные в виде интервалов, получены в многократных экспериментах.
Как показано в табл. 23, ЕИ50 для репрезентативных соединений 3, 4, 128, 147, 278 и 280 варьируют в приблизительном интервале от 1 до 8 мг/кг. В том же эксперименте те же репрезентативные соединения проявляют максимальный эффект (1од уменьшения числа бактерий в инфицированных тканях через 24 ч после лечения) в интервале от -2,8 1од до -4,9 1од, при этом средняя статическая доза (доза, необходимая для проявления бактериостатического эффекта в инфицированных тканях через 24 ч) варьирует в приблизительном интервале от 1 до 11 мг/кг. Таким образом, данный пример показывает, что производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению могут оказаться терапевтически эффективными при лечении острых локализованных инфекций.
Пример 384. Комбинированная модель легочной инфекции и инфекции бедренной мышцы (ίη νί\Ό)
Исследование противомикробной активности липопептидных производных по настоящему изобретению по отношению к грамположительным бактериям проводили на комбинированной модели легоч
- 85 010294 ной инфекции и инфекции ткани бедренной мышцы при комбинированном ВМ/ИН инфицировании мышей или крыс (т.е. бактерий вводили ВМ и ИН, а липопептидные соединения вводили внутривенно). 81гер1ососсик рпеитошае (8Р^032, АТСС 10813) выращивали на пластинах с 5% кровяным агаром (кровь овцы) в течение 24 ч при 37°С, собирали и готовили суспензию в 0,9% солевом (физиологическом) растворе. Группу мышей, 3-4 особи линии δ^ίκκ Ста обездвижили 2% изофлураном, и каждую инфицировали ИН капельным введением в носовые ходы 50 мкл приготовленного бактериального инокулята (т.е. доза составила приблизительно 106 КОЕ/мышь). Сразу после интраназальной инокуляции мышам вводили ВМ в каждое бедро по 0,1 мл приготовленного бактериального инокулята (т.е. доза составила приблизительно 105 КОЕ/мышь). Через 4 ч после инфицирования группы мышей получили внутривенно: (1) липопептидное производное в 5% растворе Ό-маннитола в приблизительных дозах 0,16, 0,32, 0,63, 1,25, 2,5, 5 или 10 мг/кг; (2) исключительно 5% носитель маннитол, объем дозы - 10 мл/кг; или (3) известный антибиотик, типа ванкомицина, той же дозе, что и липопептидное соединение. Через 18-24 ч после введения антибиотика мышей умертвили и взяли для анализа легкие и бедренные мышцы. Распределили гомогенизированную ткань легких и бедренной мышцы по поверхности пластин кровяного агара и инкубировали в течение 24 ч при 37°С, затем подсчитали количество КОЕ. ΕΌ50 и ЕОМах определили методом нелинейной регрессии. Дозу антибиотика, вызывающую бактериостатический эффект в бедренной мышце за 24 ч, оценивали по дополнительному уравнению. ЕК111 определяли как разность рассчитанных величин в момент времени в начале и через 24 ч после введения препарата (соответствует максимальному рассчитанному эффекту).
В комбинированной модели легочной инфекции и инфекции бедренной мышцы, вызванной 81гер1ососсик рпеитошае, ΕΌ50 для репрезентативных соединений 147, 278 и 280 варьируют в приблизительном интервале от 0,25 мг/мг до 1,5 мг/кг для легочной ткани; а ΕΌ50 для ткани бедренной мышцы варьируют в приблизительном интервале от 1 мг/мг до 2 мг/кг. В том же эксперименте для легочной ткани те же репрезентативные соединения проявляют максимальный эффект в приблизительном интервале от -3,6 до -4,4 1од, при этом средняя статическая доза варьирует в приблизительном интервале от 0,4 до 1,5 мг/кг. Кроме того, в том же эксперименте для ткани бедренной мышцы те же репрезентативные соединения проявляют максимальный эффект в приблизительном интервале от -5,4 до -6 1од, при этом средняя статическая доза варьирует в приблизительном интервале от 1 до 2 мг/кг. Таким образом, данный пример показывает, что производные липопептидных антибиотиков по настоящему изобретению могут оказаться терапевтически эффективными при лечении острых системных инфекций, таких как бактериемия.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли структурной формулы (II) гдеВ1 представляет собой ОН или Ν42;Ь выбран из по меньшей мере одной аминокислоты, по меньшей мере одной замещенной аминокислоты, -В'С(=О)-, -В'ОС(=О)(1МВ')- и -О-РйС(=О)-;В2 выбран из -С(=О)В5, -С(=О)ОВ5, -С(=О)1МНВ4, -С(=О)1МВ4В4, -С(=8)1МНВ4, -С(=8)1МВ4В4, -С(=NΒ4)NΗΒ4 и -С(=NΒ4)NΒ4Β4;В3 выбран из группы: -ОВ5, -8В5, 1МВ5В5, -ΟΝ, -ΝΟ. -Ν3, -С(=О)В5, -С(=О)ОВ5, -С(=О)1МВ5В5, -С(=8)1МВ5В5, -С(=:МВ5)1МВ5В5, -С(=О)Н, -В5С(=О), -8О2В5, -8(=О)В5, -Р(=О)(ОВ5)2, -Р(=О)(ОВ5), -СО2Н, -8О3Н, -РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота;В4 независимо выбран из группы (С7-С10)алкил, (С17-С26)арилалкил и (17-26)-членный гетероарилалкил с- 86 010294 разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических составляющих с цепью, образуемой 7-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота;Я5 независимо выбран из группы: водород, (С^С^алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил и (6-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических компонентов с цепью, образуемой 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота, или любая их комбинация;Я' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для Я3 или Я5.
- 2. Соединение по п.1, где Я3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: глицин, β-аланин, саркозин, лизин; или любую их комбинацию, например, такую как две аминокислоты, выбранные из пар глицин-лизин или саркозин-лизин.
- 3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение 91 из табл. 6Ό или соединение 331 или 332 из табл. 16, или соединение 86 из табл. 6Ό или соединение 87 или 280 из табл. 7, или соединение 89 из табл. 8.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ь представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или по меньшей мере одну замещенную аминокислоту, выбранную из группы: п-аминофенилацетил, (паминофенилпропаноил)п, где п равняется 1 или 2, м-аминофенилацетил, (м-аминофенилпропаноил)п, где η равняется 1 или 2, о-аминофенилацетил, (о-аминофенилпропаноил)п, где η равняется 1 или 2, ГАМК (САВА), п-аминобензойная кислота (РАВА), м-аминобензойная кислота, о-аминобензойная кислота, пгидразинобензойная кислота, м-гидразинобензойная кислота, о-гидразинобензойная кислота, п-аминотранс-циннамил, м-амино-транс-циннамил, о-амино-транс-циннамил, (8)-3-бензо[Ь]тиофен-3-иламинопропионовая кислота (Ь-ВВТА); или любую их комбинацию.
- 5. Соединение по п.4, где Я5 представляет собой алифатическую или гидроксиалифатическую составляющую с неразветвленной цепью, образованной 10-15 атомами углерода.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Я3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы: глицин (С1у), β-аланин, ГАМК (САВА), 5-аминопентановая кислота, 6аминогексановая кислота, лизин (Ьук), 2,4-диаминомаслянная кислота (дОаЬ), саркозин (8аг), орнитин (От), диаминопропионовая кислота (Пар), гомолизин (ЬЬук); или любую их комбинацию.
- 7. Соединение по любому из пп.1-6, где указанный Я3 включает по меньшей мере одну защитную группу.
- 8. Противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли структурной формулы (IV) где Я1 представляет собой ОН или ИН2;Ь независимо выбран из группы: по меньшей мере одна аминокислота, по меньшей мере одна замещенная аминокислота, -С(=О)-, -Я'С(=О)-, -8О2-, -С(=8)-, -Р(=О)-, -ОР(=О)-, -ОС(=О)-,-Я'ОС(=О)(ИЯ')-, -ИНС(=О)-, -О-РйС(=О)- и -ИЯ'С (=О)-, при условии что Ь в ОаЬ9 представляет собой -С(=О)-;Я2 выбран из группы: -ОЯ4, -8Я4, ИЯ4Я4, <Ν, -ЛО2, -Ν3, -С(=О)ОЯ4, -С(=О)Я4, -С(=О)ИЯ4Я4, -С(=8) МЯЪ4, -С(=КЯ4)КЯ4Я4, -С(=О)Н, -Я4С(=О), -8ОгЯ4, -8(=О)Я4, -Р(=О)(ОЯ4)г, -Р(=О)(ОЯ4), -СОгН, -8О3Н, РО3Н, галоген, тригалометил, (С1-С25) алкил, замещенный (С1-С25)алкил, (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, (С5-С10)арил, замещенный (С5-С10)арил, (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15) ариларил, (С5-С15)биарил, замещенный (С5-С15)биарил, (5-10)-членный гетероарил, замещенный (5-10)членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил, замещенный (С6-С26)арилалкил, (6-26)-членный гетероарилал- 87 010294 кил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота;Я3 выбран из группы -С(=О)ОЯ4, -С(=О)МК4Я4, -С(=8)МК4Я4, -С(==ΝΚ4)ΝΚ^4, -С(=О)Н, -Я4С(=О), -СО2Н, замещенный (С1-С25)алкил, замещенный (С1-С25)гетероалкил, замещенный (С5-С10)арил, замещенный (С5-С15)ариларил, замещенный (С5-С15)биарил, замещенный (5-10)-членный гетероарил, замещенный (С6-С26)арилалкил, замещенный (6-26)-членный гетероарилалкил, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота, при условии что Я3 содержит по меньшей мере один из -С(=О)-, -С(=8)- или -С(=NЯ4)-;Я4 независимо выбран из группы: водород, (С1-С10)алкил, (С5-С10)арил, (5-10)-членный гетероарил, (С6-С26)арилалкил и (6-26)-членный гетероарилалкил, с разветвленной или прямой цепью, насыщенный или содержащий один или несколько ненасыщенных алифатических или гидроксиалифатических компонентов с цепью, образуемой 5-25 атомами углерода, первичный или вторичный амин, по меньшей мере одна аминокислота и по меньшей мере одна замещенная аминокислота, или любая их комбинация;Я' независимо представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, определенных для Я2, Я3 или Я4.
- 9. Соединение по п.8, где указанное соединение представляет собой соединение 210, 373, 223, 237, 235, или 81 табл. 12.
- 10. Соединение по п.8 или 9, где Я3 представляет собой по меньшей мере одну аминокислоту или замещенную аминокислоту, выбранную из группы: глицин (С1у), β-аланин, ГАМК (СΑВΑ), 5аминопентановая кислота, 6-аминогексановая кислота, лизин (Ьук), 2,4-диаминомаслянная кислота (дОаЬ), саркозин (8аг), орнитин (От), диаминопропионовая кислота (Пар) и гомолизин (НЬук).
- 11. Соединение по любому из пп.8-10, где по меньшей мере одна из групп Ь и Я3 включает по меньшей мере одну защитную группу.
- 12. Противомикробное соединение и его фармацевтически приемлемые соли, где соединение представляет собой соединение 3 из табл. 1, или соединение 4 из табл. 10, или соединение 60 из табл. 13, или соединение 128 из табл. 16, или соединение 147 из табл. 1, или соединение 199 из табл. 10, или соединение 253 из табл. 4, или соединение 278 из табл. 4.
- 13. Фармацевтический состав, включающий противомикробное соединение по любому из пп.1-7 или 8-12 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
- 14. Способ лечения микробной инфекции, включающий введение в организм субъекта, нуждающегося в лечении, соединения по любому из пп.1-7 или 8-12 или фармацевтической композиции по п.13.
- 15. Способ по п.14, где микробная инфекция вызвана грамположительными микроорганизмами, например, такими как 81гер1ососсик, предпочтительно 81гер1ососсик руодепек, 81гер1ососсик рпеитошае или V^^^άапк 81гер1ососсик; 81арйу1ососсик, предпочтительно 81арНу1ососсик аигеик, 81арйу1ососсик ерйегтШк или коагуляза-отрицательные 81арйу1ососсик; Εηΐе^οсοссик, предпочтительно Εηΐе^οсοссик ГаесаНк или Εпΐе^οсοссик Гаесшт, ВасШик, СогупеЬас1егшт, дифтероидные микроорганизмы и Ык1епа.
- 16. Способ по п.14, где грамположительные микроорганизмы устойчивы к действию лекарственных препаратов.
- 17. Способ по п.16, где микроорганизмы, устойчивые к действию лекарственных препаратов, представляют собой устойчивые к пенициллину 81гер1ососсик рпеитошае, имеющие умеренную устойчивость к пенициллину 81гер1ососсик рпеитошае, или устойчивые к различным лекарственным препаратам 81гер1ососсик, или устойчивые к метициллину 81арйу1ососсик аигеик, устойчивые к метициллину 81арНу1ососсик ер1бегт1б1к, имеющие умеренную устойчивость к ванкомицину 81арНу1ососсик аигеик, или устойчивые к различным лекарственным препаратам 81арЬу1ососсик, или устойчивые к ванкомицину Нп1егососсик или устойчивые к различным лекарственным препаратам Εηΐе^οсοссик.
- 18. Способ по любому из пп.14-17, где микробная инфекция выбрана из осложненой или неосложненной кожной инфекции, такой как импетиго; фолликулит; фурункулез, эктима; рожистое воспаление; воспаление рыхлой клетчатки; острая паронихия; панариций; некротизирующий фасцит; стафилококковый ожоговая кожная инфекция; воспаление лимфатических узлов; пресептальное воспаление рыхлой клетчатки или периорбитальное воспаление рыхлой клетчатки; инфекция хирургической раны; внутрибрюшная инфекция; инфекции мочеполового тракта; пиелонефрита; госпитальной инфекции, госпитальной пневмонии; инфекции, приобретенной в общественных местах; пневмонии, приобретенной в общественных местах, и инфекционного эндокардита.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48833103P | 2003-07-17 | 2003-07-17 | |
| US56491204P | 2004-04-23 | 2004-04-23 | |
| PCT/US2004/021039 WO2005000878A2 (en) | 2003-06-26 | 2004-06-28 | Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600280A1 EA200600280A1 (ru) | 2006-10-27 |
| EA010294B1 true EA010294B1 (ru) | 2008-08-29 |
Family
ID=36203969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600280A EA010294B1 (ru) | 2003-07-17 | 2004-06-28 | Композиции на основе производных липопептидных антибиотиков и способы их применения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7868135B2 (ru) |
| EP (2) | EP1656390A2 (ru) |
| JP (1) | JP2007536200A (ru) |
| CN (1) | CN1839150A (ru) |
| AU (1) | AU2004252174A1 (ru) |
| CA (1) | CA2530063A1 (ru) |
| EA (1) | EA010294B1 (ru) |
| IL (1) | IL172647A0 (ru) |
| NZ (1) | NZ544750A (ru) |
| WO (1) | WO2005000878A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200600008B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762182C1 (ru) * | 2020-12-08 | 2021-12-16 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Гауземицины А и В - гликолипопептидные антибактериальные антибиотики и способ их получения |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2641991A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Elevance Renewable Sciences, Inc. | Antimicrobial compositions, methods and systems |
| WO2007092632A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Elevance Renawable Sciences, Inc. | Surface coating compositions and methods |
| GB0821540D0 (en) | 2008-11-25 | 2008-12-31 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd | Lipopeptide compounds and their use |
| RU2532222C2 (ru) * | 2009-02-16 | 2014-10-27 | Серенис Терапьютикс Холдинг С.А, | Миметики аполипопротеина а-i |
| DE102009060102A1 (de) * | 2009-12-21 | 2011-06-22 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 06108 | Derivatisierungsreagenzien zur tandem-massenspektrometrischen Quantifizierung von Proteinen |
| JP2013522204A (ja) * | 2010-03-09 | 2013-06-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | β−ラクタム系抗菌薬の活性を増強する橋かけ型リポ糖ペプチド関連出願の相互参照該当なし |
| ES2374779B1 (es) * | 2010-03-10 | 2012-12-27 | Universidad De Barcelona | Compuestos péptidicos útiles como agentes antibacterianos. |
| US9428845B1 (en) | 2010-12-28 | 2016-08-30 | Warp Drive Bio, Inc. | Identifying new therapeutic agents |
| US10501493B2 (en) | 2011-05-27 | 2019-12-10 | Rqx Pharmaceuticals, Inc. | Broad spectrum antibiotics |
| US20140249073A1 (en) * | 2011-05-27 | 2014-09-04 | Rqx Pharmaceuticals, Inc | Broad spectrum antibiotics |
| EP2703410B1 (en) * | 2012-08-28 | 2015-10-14 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie | Jagaricin, derivatives, and uses thereof |
| CN104903302B (zh) | 2012-11-21 | 2019-03-29 | 阿奇克斯制药公司 | 大环广谱抗生素 |
| WO2015179441A2 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Rqx Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic broad spectrum antibiotics |
| US9856292B2 (en) * | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
| CN104557743A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-29 | 南京邮电大学 | 一类包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物及其制备方法 |
| EP4289950A3 (en) | 2015-01-09 | 2024-01-24 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof |
| CN104817619B (zh) * | 2015-04-23 | 2018-07-17 | 浙江大学 | 抗菌化合物及其应用 |
| CN105231000B (zh) * | 2015-09-25 | 2020-01-07 | 广东海洋大学 | 一种利用水产品下脚料生产抗菌营养复合型饲料添加剂的方法 |
| KR20180109858A (ko) | 2015-11-20 | 2018-10-08 | 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. | 마크로시클릭 광범위 항생제 |
| CA3058953A1 (en) * | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Revolution Medicines, Inc. | Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof |
| CN109593808B (zh) * | 2017-09-30 | 2022-10-04 | 上海医药工业研究院 | 达托霉素发酵培养基及其制备方法 |
| JP7296636B2 (ja) * | 2018-07-20 | 2023-06-23 | 藤本化学製品株式会社 | アルコキシフェニル誘導体、ヌクレオシド保護体およびヌクレオチド保護体、オリゴヌクレオチド製造方法、ならびに、置換基除去方法 |
| JP6770553B2 (ja) * | 2018-07-20 | 2020-10-14 | 藤本化学製品株式会社 | アルコキシフェニル誘導体、ヌクレオシド保護体およびヌクレオチド保護体、オリゴヌクレオチド製造方法、ならびに、置換基除去方法 |
| US11872240B2 (en) * | 2018-08-06 | 2024-01-16 | Chander SHEKHAR | Antimicrobial formulations comprising vancomycin or tobramycin |
| CN111434775B (zh) * | 2019-01-11 | 2022-12-06 | 上海医药工业研究院 | 一种发酵制备达托霉素的方法 |
| ES2961566T3 (es) | 2019-05-28 | 2024-03-12 | Hoffmann La Roche | Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro |
| CN112625106B (zh) * | 2021-01-13 | 2023-03-31 | 兰州大学 | 一种抗菌多肽化合物、合成方法及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5629288A (en) * | 1994-03-30 | 1997-05-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Lipopeptide derivatives, a process for their preparation and their use |
| US6194383B1 (en) * | 1993-06-08 | 2001-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| WO2002005837A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| WO2003057724A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-17 | Micrologix Biotech Inc. | Dab9 DERIVATIVES OF LIPOPEPTIDE ANTIBIOTICS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB923544A (en) | 1959-07-21 | 1963-04-10 | Takeda Pharmaceutical | A new antibiotic-glumamycin |
| US3057779A (en) | 1960-03-14 | 1962-10-09 | American Cyanamid Co | Antibiotic and production thereof |
| US3639582A (en) | 1967-04-14 | 1972-02-01 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Antibiotic laspartomycin |
| DE1800363A1 (de) | 1967-10-04 | 1969-07-03 | Shionogi & Co | Tsushimycin und seine Herstellung |
| FR2124060B1 (ru) | 1971-02-02 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa | |
| IL61604A (en) | 1977-07-22 | 1981-10-30 | Baxter Travenol Lab | Flexible collapsible containers |
| US4524135A (en) | 1982-05-21 | 1985-06-18 | Eli Lilly And Company | A-21978C cyclic peptides |
| CA1315229C (en) | 1987-06-10 | 1993-03-30 | Patrick J. Baker | Chromatographic purification process |
| US4994270A (en) | 1988-04-11 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | A54145 antibiotics and process for their production |
| US5028590A (en) | 1988-04-11 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A54145 cyclic peptides |
| US5039789A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-13 | Eli Lilly And Company | A54145 cyclic peptides |
| US4977083A (en) | 1988-04-11 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing A54145 compounds |
| US6146872A (en) | 1996-06-13 | 2000-11-14 | Fukisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic lipopeptide acylase |
| DE19807972A1 (de) | 1998-02-25 | 1999-08-26 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Lipopeptidantibiotika-Calciumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| US6716962B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-04-06 | Micrologix Biotech Inc. | Extractive purification of lipopeptide antibiotics |
| US6750199B2 (en) | 2000-07-17 | 2004-06-15 | Micrologix Biotech Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
-
2004
- 2004-06-28 EP EP04777315A patent/EP1656390A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-28 JP JP2006520201A patent/JP2007536200A/ja active Pending
- 2004-06-28 AU AU2004252174A patent/AU2004252174A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-28 EA EA200600280A patent/EA010294B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 CN CNA200480020655XA patent/CN1839150A/zh active Pending
- 2004-06-28 NZ NZ544750A patent/NZ544750A/en unknown
- 2004-06-28 US US10/880,442 patent/US7868135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 CA CA002530063A patent/CA2530063A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-28 EP EP09012759A patent/EP2147925A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-28 WO PCT/US2004/021039 patent/WO2005000878A2/en active Search and Examination
-
2005
- 2005-12-18 IL IL172647A patent/IL172647A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-03 ZA ZA200600008A patent/ZA200600008B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194383B1 (en) * | 1993-06-08 | 2001-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Lipopeptides from actinoplanes sp. with pharmacological action, process for their production and the use thereof |
| US5629288A (en) * | 1994-03-30 | 1997-05-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Lipopeptide derivatives, a process for their preparation and their use |
| WO2002005837A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial sulfonamide derivatives of lipopeptide antibiotics |
| WO2003057724A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-17 | Micrologix Biotech Inc. | Dab9 DERIVATIVES OF LIPOPEPTIDE ANTIBIOTICS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762182C1 (ru) * | 2020-12-08 | 2021-12-16 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Гауземицины А и В - гликолипопептидные антибактериальные антибиотики и способ их получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172647A0 (en) | 2006-04-10 |
| ZA200600008B (en) | 2007-09-26 |
| EP1656390A2 (en) | 2006-05-17 |
| WO2005000878A3 (en) | 2005-06-16 |
| US20050153876A1 (en) | 2005-07-14 |
| WO2005000878A2 (en) | 2005-01-06 |
| CN1839150A (zh) | 2006-09-27 |
| CA2530063A1 (en) | 2005-01-06 |
| EA200600280A1 (ru) | 2006-10-27 |
| WO2005000878A8 (en) | 2006-06-08 |
| NZ544750A (en) | 2009-06-26 |
| JP2007536200A (ja) | 2007-12-13 |
| AU2004252174A1 (en) | 2005-01-06 |
| EP2147925A1 (en) | 2010-01-27 |
| US7868135B2 (en) | 2011-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA010294B1 (ru) | Композиции на основе производных липопептидных антибиотиков и способы их применения | |
| JP2007536200A5 (ru) | ||
| US11046730B2 (en) | Antimicrobial compositions | |
| WO2012051663A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| US20100137199A1 (en) | Dab9 DERIVATIVES OF LIPOPEPTIDE ANTIBIOTICS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME | |
| JP2017507174A (ja) | 抗菌剤 | |
| JP2003505396A (ja) | プソイドマイシンプロドラッグ | |
| RO118656B1 (ro) | Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor | |
| WO2001005814A1 (en) | Pseudomycin n-acyl side-chain analogs | |
| JP2003515610A (ja) | シュードマイシンホスフェートプロドラッグ | |
| MXPA06000525A (en) | Compositions of lipopeptide antibiotic derivatives and methods of use thereof | |
| WO2020065595A1 (es) | Lipopeptidos cortos con actividad antimicrobiana contra bacterias gram negativas y gram positivas | |
| WO2001005817A1 (en) | Pseudomycin amide and ester analogs | |
| JP2003505398A (ja) | アミンで修飾したプソイドマイシン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |