RO118656B1 - Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor - Google Patents

Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor Download PDF

Info

Publication number
RO118656B1
RO118656B1 RO96-01451A RO9601451A RO118656B1 RO 118656 B1 RO118656 B1 RO 118656B1 RO 9601451 A RO9601451 A RO 9601451A RO 118656 B1 RO118656 B1 RO 118656B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino acid
group
dipeptides
amino acids
carbon atoms
Prior art date
Application number
RO96-01451A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Matzke
Hans Christian Militzer
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Axel Schmidt
Wolfgang Schonfeld
Karl Ziegelbauer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of RO118656B1 publication Critical patent/RO118656B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Inventia se refera la amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, care cuprind unul sau mai multi alfa-aminoacizi si/sau derivati ai acestora, si unul sau mai multi ciclopentan-beta-aminoacizi si/sau derivati ai acestora. Dipeptidele sunt alcatuite dintr-un alfa-aminoacid si un ciclopentan-beta-aminoacid. In cadrul procedeului pentru prepararea dipeptidelor, reactioneaza un compus cu formula generala II: cu aminoacizi protejati, cu formula III: rezultand compusi cu formula generala IV: in solventi si in prezenta unei baze, si in final, grupa aminoprotectoare (R10) este scindata, si eventual, dipeptidele sunt transformate in sarurile lor. Amestecurile de aminoacizi, conform inventiei, si/sau dipeptidele sunt utilizate pentru tratarea unor boli, mai ales a micozelor.

Description

Invenția se referă la amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, și la procedeul pentru prepararea dipeptidelor. Amestecurile de aminoacizi și de dipeptide sunt preparate pentru utilizarea simultană, separată sau alternantă, de remedii pentru combaterea diferitelor boli.
Ciclopeptan și-penten-p-aminoacizii sunt cunoscuți din publicațiile EP-A-571 870, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 și J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9. Astfel de compuși ai β-aminoacizilor au acțiune antimicrobiană, mai ales antimicotică. Acești compuși în amestecuri prezintă ca dezavantaj efectele lor secundare.
S-a găsit în mod surprinzător că amestecuri de α-aminoacizi și/sau derivați ai acestora și ciclopentan-p-aminoacizi și/sau derivați ai acestora, dipeptide din a-aminoacizi și ciclopentan-p-aminoacizi și amestecuri din amestecurile menționate mai sus și dipeptide nu au aceste efecte secundare nedorite sau le au într-o măsură mai mică; în acest fel se ajunge la o tolerabilitate îmbunătățită la animalele cu sânge cald.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, este îmbunătățirea tolerabilității βaminoacizilor farmaceutic activi.
Invenția înlătură dezavantajele menționate prin aceea că amestecurile de aminoacizi farmaceutic activi sunt constituite din unul sau mai mulți α-aminoacizi și/sau derivați ai acestora și unul sau mai mulți ciclopentan-p-aminoacizi și/sau derivați ai acestora, raportul molar de amestecare a componenților fiind de 1: 99 la 99 ...1, ele cuprind α-aminoacizi cu formula generală la;
în care R3 reprezintă cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau arii având 6...10 atomi de carbon sau hidrogen, sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, achilul fiind, eventual, substituit prin cian, metiltio, hidroxil, mercapto, guanidil sau printr-o grupă cu formula -NR7R8 sau R9-OC-, în care R7 și R8 în mod independent, unul de altul, reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil, și R9 reprezintă hidroxil, benziloxi, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau NR7R8, grupa alchil fiind eventual substituită prin cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau prin arii având 6...10 atomi de carbon, care la rândul său este substituit prin hidroxil, halogen, nitro, alcoxi având până la 8 atomi de carbon sau prin grupa -NR7R8, în care: R7 și R8 au semnificațiile menționate,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă hidroxil, ariloxi având 6...10 atomi de carbon, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau grupa -NR7R8, în care R7 și R8 au semnificațiile de mai sus.
De asemenea, ele cuprind ciclopentan^-aminoacizi cu formula generală lb;
(lb)
R0118656 Β1 în care: 50
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen, sau alchil cu lanț drept au ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon 55 sau arii.
Dipeptidele cuprind un α-aminoacid sau un derivat al acestuia și un ciclopeptan-βaminoacid sau un derivat al acestuia, α-aminoacidul are formula generală la, în care X reprezintă gruparea prin intermediul căreia se realizează legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopeptan-p-aminoacidul. 60
Ciclopeptan-p-aminoacidul are formula generală Ib, în care Y reprezintă gruparea prin intermediul căreia se realizează legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-βaminoacidul.
în cadrul procedeului pentru prepararea dipeptidelor reacționează un compus cu formula generală II: 65
dl) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, cu aminoacizi protejați, cu formula III:
(III) în care: 80
R3 și R4 au semnificațiile de mai sus,
R10 reprezintă o grupă aminoprotectoare
Și
R11 reprezintă o grupă protectoare, obișnuită în chimia peptidelor, de preferință radicalul de ester al hidroxisuccinimidei, sau 85
R’° și R11, împreună reprezintă gruparea \ / /p-° O rezultând compuși cu formula generală IV:
(IV)
CO/1 în care:
R1, R2, R3, R4 și R10 au semnificațiile menționate mai sus, în solvenți și în prezența unei baze, și în final, grupa aminoprotectoare (R10) este scindată, și după caz, stereoizomerii se separă, iar în cazul esterilor (R6-H în formula Ib), acizii sunt aduși în reacție cu alcoolii corespunzători prin metode obișnuite, și eventual, dipeptidele sunt transformate în sărurile lor.
Invenția de față se referă la amestecuri de aminoacizi cuprinzând unul sau mai mulți α-aminoacizi și/sau derivați ai acestora și unul sau mai mulți ciclopentan-p-aminoacizi și/sau derivați ai acestora. Termenul “derivat’ cuprinde acei compuși care derivă din aminoacizii corespunzători și au o acțiune comparabilă, mai ales sărurile corespunzătoare.
α-aminoacizii adecvați pentru amestecurile corespunzătoare conform invenției sunt de preferință α-aminoacizii cu formula generală la:
(la)
în care:
R3 reprezintă cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau arii având 6...10 atomi de carbon sau hidrogen, sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, alchilul fiind, eventual, substituit prin cian, metiltio, hidroxil, mercapto, guanidil sau printr-o grupă cu formula -NR7R8 sau R9-OC-, în care:
R7 și R8 în mod independent, unul de altul, reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat, având până la 8 atomi de carbon sau fenil, și R9 reprezintă hidroxil, benziloxi, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau grupa menționată mai sus -NR7R8, sau grupa alchil fiind eventual substituită prin cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau prin arii având 6...10 atomi de carbon, care la rândul său este substituit prin hidroxil, halogen, nitro, alcoxi având până la 8 atomi de carbon sau prin grupa -NR7R8, în care:
R7 și R8 au semnificațiile menționate,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă hidroxil, ariloxi având 6...10 atomi de carbon, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau grupa -NR7R8, în care R7 și R8 au semnificațiile de mai sus.
α-aminoacizii care sunt deosebiți de adecvați sunt aceia care au formula la:
în care:
R3 reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având pânâ la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit prin hidroxil sau fenil, care la rândul său poate fi substituit prin hidroxil.
R4 și R reprezintă hidrogen
RO 118656 Β1 sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă hidroxil. 150 α-aminoacizii care sunt adecvați în mod special sunt aceia care au formula generală la:
(la)
155 în care:
R3 reprezintă metil sau o grupare cu formula -CH(CH3)CH2CH3,
R4 și R5 reprezintă hidrogen 160 sau R3 și R4 formează împreună un radical cu formula -(CH2)3 ,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă hidroxil. Exemple de de astfel de α-aminoacizi sunt: (S) -izoleucină, (S)-alanină și (S)-prolină.
Ciclopentan-p-aminoacizii care sunt deosebit de adecvați, sunt aceia care au formula 165 generală Ib:
170 în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau 175
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula -CH2,
R6 reprezintă hidrogen sau alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau arii. 180
Ciclopentan-Ș-aminoacizii, care suni adecvați în mod foarte deosebit, sunt aceia cu cu formula Ib:
185 în care: 190
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen și
Y reprezintă hidrogen.
RO 118656 Β1
Exemple de astfel de ciclopentan-p-aminoacizi sunt: acidul 2-amino-4-metilciclopentan-1-carboxilic și acid 1,2-c/s-aminociclopentan-1-carboxilic.
Amestecurile preferate conform invenției cuprind α-aminoacizi cu formula generală la:
R3 ΐ da) rsr4n cox în care R3 reprezintă cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau arii având 6...10 atomi de carbon sau hidrogen, sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, în care alchilul fiind eventual substituit prin cian, metiltio, hidroxil, mercapto, guanidil sau printr-o grupă cu formula -NR7R8 sau R9-OC-,
R7 și R8 în mod independent unul de altul reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil, și R9 reprezintă hidroxil, benziloxi, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau -NR7R8, sau grupa alchil fiind eventual substituită prin cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau prin arii având 6...10 atomi de carbon, care la rândul său este substituit prin hidroxil, halogen, nitro, alcoxi având până la 8 atomi de carbon sau prin grupa -NR7R8, în care:
R7 și R8 au semnificațiile menționate,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și X reprezintă hidroxil, ariloxi având 6...10 atomi de carbon, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau grupa -NR7R8, în care
R7 și R8 au semnificațiile de mai sus, și ciclopentan-p-aminoacizi cu formula generală Ib:
R1 R2 (Ib)
COaR®
în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen sau alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau arii.
Amestecuri deosebit de preferate, conform invenției, cuprind α-aminoacizi cu formula generală la:
(la)
RO 118656 Β1 în care:
R3 reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, fiind eventual substituit prin hidroxil sau fenil, care la rândul său poate fi substituit prin hidroxil, 245 R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă și hidroxil și 250 ciclopentan-p-aminoacizi cu formula generală (Ib)
255 în care:
YHN
260
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen sau alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă hidrogen.
Amestecurile deosebit de preferate curprind α-aminoacizi cu formula generală (la)
265
270 în care:
R3 reprezintă metil, sau reprezintă o grupă cu formula -CH(CH3)CH2CH3, R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și X reprezintă hidroxil și ciclopentan-Ș-aminoacizi cu formula generală Ib:
275
db]
280
290
285 în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen și
Y reprezintă hidrogen.
RO 118656 Β1
Exemple de astfel de amestecuri conform invenției care pot fi menționate sunt: un amestec de (S)-izoleucină cu acid 2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic, (S)-alanină cu acid 2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic sau (S) prolină cu acid 1,2-cis-aminociclopentan-1-carboxilic.
în cazul amestecurilor, raportul de amestecare molar dintre α-aminoacid și/sau derivatul acestuia și ciclopentan-p-aminoacid și/sau derivatul acestuia este cuprins în intervalul de la 1:99 la 99:1, de preferință 1:10 la 10:1 și în special 1:5 la 5:1, și cel mai preferat 1:3 la 3:1.
Amestecurile de aminoacizi, conform invenției, se obțin în mod obișnuit prin amestecarea componenților individuali preferați în stare fin pulverizată.
Invenția de față se mai referă și la dipeptide cuprinzând un α-aminoacid sau un derivat al acestuia și un ciclopentan-p-aminoacid sau un derivat al acestuia.
α-aminoacizii adecvați pentru dipeptide conform invenției sunt de preferință a-aminoacizii cu formula generală la, menționați, în care X din formula la reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-p-aminoacidului.
Ciclopentan-p-aminoacizii adecvați pentru dipeptidele conform invenției sunt de preferință ciclopentan-Ș-aminoacizii cu formula generală Ib menționați mai sus, în care Y din formula Ib reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-Ș-aminoacid.
Invenția de față se referă de preferință la dipeptide conținând α-amino acizi cu formula generală la:
cox în care:
R3 reprezintă cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau arii având 6...10 atomi de carbon sau hidrogen, sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, alchilul fiind, eventual, substituit prin cian, metiltio, hidroxil, mercapto, guanidil sau printr-o grupă cu formula -NR7R8 sau R9-OC-,
R7 și R8 în mod independent unul de altul reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil,și
R9 reprezintă hidroxil, benziloxi, alcoxi având până la 6 aromi de carbon sau grupa menționată mai sus -NR7R8, sau grupa alchil este eventual substituită prin cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau prin arii având 6...10 atomi de carbon, care la rândul său este substituit prin hidroxil, halogen, nitro, alcoxi având până la 8 atomi de carbon sau prin grupa - NR7R8, R7 și R8 au semnificațiile menționate,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă o legătură covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-p-aminoacid, și ciclopentan-p-aminoacizi cu formula generală Ib:
YHN db]
RO 118656 Β1 în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen, sau alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan -β-aminoacidul.
Dipeptidele care sunt mai preferate cuprind un α-aminoacid cu formula generală la, în care:
R3 reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 6 atomi de carbon, care este eventual substituit prin hidroxil sau fenil, care la rândul său poate fi substituit prin hidroxil, R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan^-aminoacid și un ciclopentan^-aminoacid cu formula generală Ib, în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 6 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan^-aminoacid.
Dipeptidele preferate cuprind un α-aminoacid cu formula generală la, în care:
R3 reprezintă metil sau reprezintă o grupă cu formula -CH(CH3)CH2CH3,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan^-aminoacid, și un ciclopentan^-aminoacid cu formula generală Ib, în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen și
Y reprezintă legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan^-aminoacidul.
Se preferă în mod special următoarele peptide:
acid 1,2-cis-2-(S)-izoleucil-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic și acid 1,2-cis-(S)-alanilamino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic.
Amestecurile de aminoacizi și dipeptidele, conform invenției, pot cuprinde stereoizomeri efectivi puri sau amestecuri de stereoizomeri.
α-aminoacizii, ciclopentan^-aminoacizii și dipeptidele descrise mai sus pot fi și sub forma sărurilor lor. Se pot menționa săruri cu baze sau acizi organici sau anorganici și săruri interne.
Acizii care pot fi adăugați cuprind, de preferință, hidracizi cum ar fi de exemplu acid clorhidric și acid bromhidric, mai ales acid clorhidric și în plus acid fosforic, acid azotic, acid sulfuric, acizi carboxilici mono și difuncționali și acizi hidroxicarboxilici, cum ar fi exemplu, acid acetic, acid maleic, acid malonic, acid oxalic, acid gluconic, acid succinic, acid fumărie, acid tartric, acid citric, acid salicilic, acid sorbic, și acid lactic, și acizi sulfonici, cum ar fi, de exemplu, acid p-toluen-sulfonic, acid 1,5-naftalindisulfonic sau acid camfor-sulfonic.
Sărurile acceptabile din punct de vedere fiziologic mai pot fi sărurile metalice sau de amoniu ale compușilor, conform invenției, care au o grupă carboxil liberă. Se preferă mai ales săruri, de exemplu, de sodiu, potasiu, magneziu sau calciu și de asemenea și săruri de amoniu, care derivă din amoniac sau din amine organice, cum ar fi, de exemplu, etilamina, di sau trietilamină, di- sau trietanolamina, diciclohexilamină, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina sau fenetilamina.
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 118656 Β1
Amestecurile de aminoacizi și dipeptidele, conform invenției, pot exista sub forme stereoizomerice, de exemplu să se comporte fie ca imagini în oglindă (enantiomeri) sau să nu se comporte ca imagini în oglindă (diastoizomeri) sau pot fi sub formă de amestec de diastoizomeri sau izomeri puri cis și trans. Invenția se referă atât la antipozi, cât și la forme racemice și amestecuri diastoizomere și la izomeri puri. Formele racemice, cum ar fi diastoizomerii, pot fi separați în constituenții uniformi din punct de vedere steric, prin metode cunoscute. Separarea în compușii uniformi din punct de vedere steric este realizată, de exemplu, cu ajutorul amidelor și eterilor diastereoizomerici sau pe faze optic active. Mai este posibilă și cristalizarea sărurilor diastereomerice.
Radicalii de aminoacizi definiți prin radicalul (R5R4-N-CHR3-CO)- conform invenției sunt în formă L.
Invenția de față se referă și la un procedeu pentru prepararea dipeptidelor, conform invenției, în care compușii cu formula generală II:
în care R1 și R2 au semnificațiile menționate mai sus, reacționează mai întâi cu aminoacizi protejați, având formula generală III:
(III]
CO-R11 în care:
R3 și R4 au semnificațiile menționate mai sus,
R10 reprezintă o grupă protectoare și R11 reprezintă o grupă aminoprotectoare, care este obținută în chimia peptidelor, de preferință, un radical de ester de hidroxisuccinimidă, sau
R10 și R11 împreună reprezintă gruparea:
,c-° o
obținându-se compușii cu formula generală IV:
în care:
R1, R2, R3, R4 și R10 au semnificațiile menționate mai sus, în solvenți și în prezența unei baze, și, în final, grupa aminoprotectoare (R10) este separată prin scindare, și dacă este adecvat se separă stereoizomerii, și în cazul esterilor (R6*H în formula Ib), acizii sunt aduși apoi în reacție cu alcooli corespunzători prin metode obișnuite.
RO 118656 Β1
Dacă este adecvat, dipeptidele se transformă în săruri prin metode obișnuite.
Procedeul conform invenției poate fi ilustrat pentru exemplificare prin ecuația care urmează:
NaHCO3/H2O »
Dimethoxyethan
445
450
455
460
Grupele aminoprotectoare (R10), conform invenției, sunt grupele aminoprotectoare obișnuite din chimia peptidelor. 470
Acestea cuprind, de preferință: benziloxicarbonil,3,4-dimetoxibenziloxicarbonil,3,5dimetoxibenziloxicarbonil, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonil, 4-dimetoxibenziloxicarbonil, 4-nitro benziloxicarbonil, 2-nitrobenziloxicarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, te/ț-butoxicarbonil, aliloxicarbonil, viniloxicarbonil, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonil, ftalolil,2,2,2-tricloretoxicarbonil, 2,2,2-triclor-terț-butoxicarbonil, metiloxi- 475 carbonil, 4-nitrofenoxicarbonil, fluoranil-9-metoxicarbonil, (Fmoc), formil, acetil, propionil, pivaloil, 2-cloracetil, 2-bromacetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-tricloroacetil, benzoil, 4-clorbenzoil, 4-brombenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil sau benziloximetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzoil, 4-nitrofenil sau 2-nitrofenilsulfenil. Se preferă mai ales grupa Fmoc.
Radicalii carboxil de activare adecvați (R11) sunt în general aducți cu carbodiimide, 480 de exemplu, N,N’-dietil-N,N’-diizopropil sau Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida, clorhidratul de N(3-dimetilaminoizopropil)-N’-etilcarbodiimidă sau meto-p-toluensulfonatul de N-ciclohexil-N’2-(morfolinetil)carbodiimidă, sau compuși de carbonil, cum ar fi carbonildiimidazol sau compuși de 1,2-oxazoliu, cum ar fi 3-sulfat de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazoliu sau perclorat de 2-terțbutil-5-metilizoxazoliu, sau compuși de acilamino, cum ar fi 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2- 485 dihidrochinolina sau anhidrida propanfosfonică, sau clorformiatul de izobutil, sau hexafluorfosfat de benzotriazoliloxi-fns-(dimetilamino) fosfoniu, 1-hidroxibenzotriazol sau esterul de hidrosuccinimidă. Componenta de α-aminoacid mai poate fi utilizată sub formă de anhidridă Leuch (R10 și R11 din formula III împreună reprezintă gruparea).
RO 118656 Β1
Se preferă esterul de hidroxisuccinimidă.
Solvenții adecvați sunt solvenții organici obținuți care nu se modifică în condițiile de reacție. Aceștia cuprind, de preferință, eteri, cum ar fi eterul dietilic, dioxanul, tetrahidrofuranul, dimetil eterul glicolic, sau dimetiloxietan, sau hidrocarburile, cum ar fi benzen, toluen, xilen, sau ciclohexan, sau fracțiuni de petrol sau dimetilformamidă. Se mai pot utiliza amestecuri din solvenții menționați. Se preferă tetrahidrofuran, eter dietilic și dimetoxietan. Se mai poate utiliza apă sau amestecuri din solvenții menționați cu apă.
în plus, de exemplu, este posibil să se utilizeze carbonați ai metalelor alcaline, de exemplu carbonat sau bicarbonat de sodiu sau de potasiu, sau baze anorganice, cum ar fi trialchilamine, de exemplu trietilamină, etildiizopropilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina, sau N-metilmorfolina. Se preferă N-metilmorfolina.
Substanțele auxiliare și bazele sunt utilizate într-o cantitate de 1.0...3.0 mol, de preferință 1,0...1,2 mol pe mol de compus cu formula generală III.
Reacțiile sunt efectuate în general la o temperatură cuprinsă între 0 și 100°C, de preferință între 0 și 30°C, la presiune normală.
Reacțiile pot fi efectuate fie la presiune normală, fie la presiune ridicată sau scăzută (de exemplu 0,5...5 bari), de preferință la presiune normală.
Grupa aminoprotectoare este separată prin scindare, în general, într-un mod în sine cunoscut, în condiții acide sau bazice, sau prin reducere catalitică, de exemplu, cu Pd/C în solvenți organici, cum ar fi eteri, de exemplu tetrahidrofuran sau dioxan, sau alcooli, de exemplu, metanol, etanol, sau izopropanol.
Hidrogenarea este în general efectuată la o temperatură în intervalul de la 0 la 80°C, de preferință de la 0 la 40°C.
Hidrogenarea este în general efectuată la presiune mărită de 2 până la 8 bari, de preferință 3 până la 5 bari.
Pentru separarea prin scindare a grupei aminoprotectoare (R10=Fmoc), sunt adecvate baze, cum ar fi de exemplu piperidina, morfolină, diclohexilamina, p-dimetilaminopiridina, diizopropiletilamina, sau piperazina. Se preferă piperidina.
Substanțele auxiliare și bazele sunt utilizate într-o cantitate de 1.0...3.0 mol, de preferință 1.0...1,2 mol pe mol de compuși cu formula generală IV.
Reacțiile sunt în general efectuate la o temperatură în intervalul de la 0 la 100°C, de preferință de la 0 la 30°C, și la presiune normală.
Reacțiile sunt în general efectuate la presiune normală sau la o presiune mărită sau scăzută (de exemplu de 0,5 până la 5 bari), de preferință, presiune normală.
Compușii cu formula generală II sunt cunoscuți.
Compușii cu formula generală III sunt cunoscuți în unele cazuri sau pot fi preparați prin metode obișnuite.
Procedeele de preparare de mai sus sunt menționate numai pentru ilustrare. Prepararea compușilor cu formulele generale la și Ib, conform invenției, în care X și Y împreună reprezintă o legătură covalentă, nu se limitează la aceste procedee, și orice modificare a acestor procedee poate fi utilizată pentru prepararea în același mod.
Punctul de plecare al invenției de față a fost clarificarea următorului mecanism: ciclopentan-P-aminoacizii cu formula generală II se acumulează în diferite tipuri de fermenți prin transportori de aminoacid. Transportul β-aminoacizilor poate fi inhibat prin aminoacizî alifatici, mai ales L-izoleucină, L-leucină, L-alanină, L-metionină și L-valină. β-aminoacizii inhibă biosinteza proteinei. Această inhibiție poate fi antagonizată printr-unul din aminoacizii alifatici, mai ales prin L-izoleucină sau L-alanină. Administrarea simultană a β-aminoacizilor și a aminoacidului antagonizant, care apare în mod natural ca amestec și/sau legați covalent ca dipeptidă, duce la o reducere a efectelor secundare care apar la animale cu sânge cald, cu menținerea în mod simultan in vivo a acțiunii antimicotice.
RO 118656 Β1
540
Amestecurile de aminoacizi și de peptide, conform invenției, au un spectru de acțiune antimicotică împotriva dermatofitelor, cum ar fi Trichophyton mentagrophytes și Microsporum caniș, împotriva ciupercilor de drojdie, cum ar fi Candida albicans, Candida glabrata și Edermophzton flocossum și împotriva mucegaiurilor, cum ar fi Aspergillus niger și Aspergillus fumigatus. Lista acestor macroorganisme nu reprezintă în nici un caz o limitare a germenilor care pot fi combătuți, ci are numai un caracter ilustrativ. De aceea ele sunt adecvate pentru tratamentul dermicozelor și micozelor sistemice.
Testarea activității in vivo
S-a utilizat ca model de testare pentru cercetarea efectelor antimicotice in vivo, candidiasis sistemice la șoarece: șoareci CFW, masculi, cântărind 20 g au fost infectați prin injectare de 3x105CFU de C. albicans pe animal în vena cozii.
Animalele de control netratate au murit toate de candidiază generalizată cu formare de granuloame în rinichi în cadrul unei săptămâni după infectare (p.i.). Pentru testarea activității, preparatele dizolvate într-o soluție apoasă 0,2% agar glucoză s-au administrat oral printr-un tub stomacal de 2 ori pe zi, la animalele infectate.
Dozele zilnice au fost 2 x 25 mg/kg și 2 x 50 mg/kg de greutate a corpului (BW), și durata tratamentului a fost de 5 zile.
Ratele de supraviețuire ale animalelor tratate au fost înregistrate până la ziua a 10-a p.i. Din acest moment, nici un animal din cele netratate nu a mai supraviețuit. Pentru preparare, s-au utilizat în fiecare caz 10 animale, pe grupă de dozare și grupă de control.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul A.
545
550
555
560
Tabelul A
Exemplul nr. Doza /mg/kg, 2 x zi Administrare Numărul de animale supraviețuitoare
Control 0/10
2 25 p.o. 6/10
2 50 p.o. 10/10
565 în mod alternativ, activitatea in vivo mai poate fi testată pe șobolani Wistar. Aceștia vor necesita doze zilnice mai scăzute, exprimate în mg/kg de greutate corp, pentru a realiza un efect comparabil de tratament. în acest caz, testul se efectuează după cum urmează:
șobolani Wistar de opt săptămâni, efectiv sănătoși, și cântărind 200 g, se infectează cu 5 χ 106 CFU de Candida albicans în 0,5 ml de PBS prin vena laterală a cozii. Aceasta duce la 100% mortalitate în timp de opt zile. Animalele arată deja hemoragii în unghiul median al ochiului la o zi după infectare; în plus față de rinichi sunt afectate și alte sisteme de organe, cum ar fi creierul, inima, ficatul, splina, retina și plămânii. Se administrează substanța de două ori pe zi, timp de 5 zile, perorai, în 1 ml de soluție de glucoză (5%)-agar (0,2%) în fiecare caz, pornind de la ziua de infectare.
Tolerabilitatea mai bună a dipeptidelor sau amestecurilor, conform invenției, a fost testată în modul următor:
șobolani Wistar au fost alimentați zilnic cu substanțele corespunzătoare și s-a înregistrat greutatea de referință. Li s-a administrat fie β-aminoacidul însuși, fie o cantitate echimolară de amestec corespunzător sau o dipeptidă cu un α-aminoacid. După o perioadă de tratament de 5 zile, greutatea corpului șobolanilor a rămas aceeași sau a crescut ușor în cazul în care li s-au administrat dipeptidele sau amestecurile conform invenției, pe când în cazul tratamentului cu β-aminoacid, greutatea corpului a scăzut cu circa 5 până la 10%.
Se pot realiza și medicamente curpinzând amestecurile și/sau dipeptidele conform invenției și excipienți netoxici, inerți din punct de vedere farmaceutic și substanțe auxiliare, pentru combaterea unor boli, mai ales a micozelor.
570
575
580
585
RO 118656 Β1
Dacă este adecvat, compusul activ sau compușii activi mai pot fi microîncapsulați în unul sau mai mulți excipienți menționați mai sus.
Formulările farmaceutice preferate, care pot fi menționate, sunt tablete, tablete acoperite, capsule, pilule, granule, supozitoare, soluții, suspensii, suspensii și emulsii, paste, alifii, geluri, creme, loțiuni, pudre și sprayuri.
Compușii sau amestecurile terapeutic active sunt prezente în formulările farmaceutice menționate într-o concentrație de circa 0,1...99,5, de preferință circa 0,5...95% în greutate din amestecul total.
în plus față de compușii conform invenției, formulările farmaceutice menționate pot cuprinde și alți compuși farmaceutic activi.
Compușii activi sau medicamentele pot fi administrate oral și parenteral.
în general, s-a dovedit a fi avantajos atât în medicina umană, cât și veterinară să se administreze compusul activ sau compușii activi conform invenției, în cantități totale de circa 0,5...500, de preferință 5...100 mg/kg greutate corp o dată, la 24 h, dacă este potrivit sub formă de câteva doze, pentru a ajunge la rezultatele dorite. O doză individuală cuprinde de preferință compusul activ sau compușii activi conform invenției în cantități de circa 1...80, mai ales 3...30 mg/kg greutate corp.
Preparatele combinate pentru utilizarea simultană sunt produse în care componentele individuale ale amestecurilor conform invenției sunt prezente într-un amestec fizic. Acestea cuprind, mai ales, tablete, tablete acoperite, capsule, pilule, supozitoare și fiole. Astfel de amestecuri se utilizează ca soluție, suspensie sau emulsie. Componentele individuale ale amestecurilor conform invenției cuprind, pe de-o parte, α-aminoacizi și/sau derivați ai acestora, denumiți mai jos componentă de α-aminoacid, și, pe de altă parte, ciclopentanβ-aminoacid și/sau derivații lor, denumiți mai jos componenta de β-aminoacid.
Preparatele de amestecuri pentru utilizare separată sunt produse în care componentele individuale ale amestecurilor, conform invenției, sunt prezente separat spațial unele de altele. Pentru aceasta, sunt adecvate mai ales tablete, tablete acoperite, capsule, pilule și supozitoare, care îndeplinesc această condiție.
Se mai pot realiza amestecuri de preparate pentru utilizare alternantă. Aceste preparate permit administrarea componentelor individuale ale amestecurilor, conform invenției, într-o secvență distanțată în timp. Utilizarea alternantă ale unor astfel de preparate de amestecuri înseamnă administrarea componentei de α-aminoacid într-un anumit mod față de administrarea componentei de β-aminoacid. Componenta de α-aminoacid poate fi administrată în aceeași formă de administrare ca și componenta de β-aminoacid sau în astfel de administrare obișnuită, de exemplu componenta de β-aminoacid poate fi administrată perorai sau intravenos.
în cazul administrării alternante, se mai poate urma o procedură în care este administrată numai o parte sau numai o doză parțială din componenta de aminoacid în raportul menționat mai sus. în ceea ce privește timpul și cantitatea rămasă din doza totală de componentă de α-aminoacid, care este administrată în una sau mai multe doze parțiale, într-o anumită perioadă de timp, după administrarea componentei de β-aminoacid.
Amestecurile de aminoacizi, conform invenției, prezintă avantajul că prezintă un spectru de acțiune imprevizibil, valoros din punct de vedere farmaceutic. De asemenea, compușii sau amestecurile cu formule generale la și Ib, conform invenției, și sărurile lor de adiție cu acizi au o acțiune antimicrobiană, mai ales o activitate antimicotică puternică in vivo. în același timp, aceste săruri, din cauza toxicității lor mai reduse, au o tolerabilitate mai bună.
Se dau, în continuare, exemple care ilustrează amestecurile de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide și procedeu de preparare a peptidelor.
RO 118656 Β1
Compuși inițiali
Exemplul 1. Acid (-)-1,2-cis-2-((N-(9-fluorenilmetHoxicarbonil)-(S)-izoleucil)-amino-4metilenciclopentan-1 -carboxilic. 640
645
650
O soluție de ester de hidroxisuccinimidă de N-(9-fluorenilmetilmetiloxicarbonil)-(S)izoleucină (89,2 g, 0,198 mol) în 600 ml de dimetoxietan se adaugă sub formă de picături 655 la o soluție de acid (-)-1,2-c/s-2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic (35,1 g, 0,198 mol) și bicarbonat de sodiu (33,36 g, 0,397 mol) în 480 ml de apă, la temperatura camerei. Amestecul este agitat peste noapte la temperatura camerei. Masa de reacție este apoi acidulată la pH=2 cu acid clorhidric diluat și extrasă de mai multe ori cu eter dietilic. Fazele organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vid. Produsul este 660 cristalizat pe dietil eter/eter de petrol.
Cantitatea obținută: 70 g (74% din cea teoretică)
Punct de topire: 207°C /a/2°D=-24.1 (c=1.15 în cloroform) 1H-RMN(250MHz,CDCI3) :δ = 0.88 (cm, 6H); 0.98-1.15,1.40-1.51,1.52-1.80 (3m, 3H); 2.40- 665
2.84 (m, 4H); 3.12 (cm, 1H); 4.10-4.48 (m, 4H); 4.61 (cm, 1H); 4.90 (cm, 2H); 5.84 (d, 1H);
7.20-7.80 (3m, 9H).
C28H32N2O5 (476.6)
Exemplul 2. Acid 1,2-cis-2-(N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-(S)-alanil)-amino-4-metilen-ciclopentan-1-carboxilic. 670
675
680
685
Amestecurile de aminoacizi sunt preparate ca la exemplul 1 din acid (-)-1,2-c/s-2-amino-4metilenciclopentan-1-carboxilic (2,27 g, 16,1 mmol), ester de hidroxisuccinimidă de N-(9fluorenilmetiloxicarbonil)-(S)-alanină (7,0 g, 17,2 mmol) și bicarbonat de sodiu (1,49 g, 17,7 mmol). Produsul brut este purificat prin cromatografie în coloana (toluen/etanol 9:1).
Cantitatea obținută: 5,7 g (81% din cea teoretică)
RO 118656 Β1 1H-RMN(500 MHz, CD3OD):= 1,30(d,3H), 2.43-2.79 (m, 4H), 3.10 (cm, 1H), 4.12, 4.21,4.34,
4.50 (cm, 5H), 4.91 (br.s, 2H), 7.30, 7.39, 7.66, 7.79 (4 cm, 8H).
C25H26N2O5 (434.5)
Exemple de preparare a dipeptidelor.
Exemplul 1. (+)-1,2-cis-2-(S)-izoleucil-amino-4-metilenciclopentan-1 -carboxilic.
O soluție din compusul de la exemplul 1 (24,0 g, 0.050 mol) în piperidină (200 ml) se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Când reacția s-a terminat, piperidină se distilează în vid. Reziduul se preia în apă. După extracția cu dietileter de câteva ori, faza apoasă este concentrată în vid, cu adaos de toluen. Produsul este cristalizat din izopropanol/eter dietilic. Cantitalea obținută: 8,5 g (67% din cantitatea teoretică)
Punct de topire: 198°C /o/20D=+23.9 (c = 1,08 în apă) 1H-RMN(250 MHz,D2O): δ = 0.70-0.88 (m, 6H); 0.91-1.18, 1.19-1.43, 1.53-1.72 (3m, 3H); 2.23-2.67 (m, 4H); 2.88 (cm, 1H); 3.28 (d, 1H); -4.30 (cm, 1H); 4.85 (cm, 2H); C13H22N2O3 (254.3)
Exemplul 2. (+)- 1,2-cis-2-(S)-alanil-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic.
Compusul este preparat ca la în exemplul 1 din exemplul II (5,7 g, 13,1 mmol). Produsul este purificat prin cromatografie în coloană peste gel de silice (clorură de metilen/metanol, 1:1) și este cristalizat din metanol/izopropanol/acetonă.
Cantitatea obținută: 0,7 g (25% din cantitatea teoretică)
Punct de topire: 218°C /0/^0=+5.4 (c = 0,64 în metanol) 1H-RMN(500 MHz, D2O):5 = 1.49 (d, 3H), 2.45 (cm, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.04 (cm, 1H) 4.01 (q, 1H), 4,49 (cm, 1H), 5.00 (br, d, 2H)
C10H16N2O3 (212.3)
Exemplul 3. Acid (1R, 2S)-2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic X (s)-izoleucină.
(II)
RO 118656 Β1
Acid (-)-(1 R, 2S)-2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic (25,0 g, 177 mmol) și (S)izoleucină (23,2 g, 177 mmol) se dizolvă în apă (250 ml) și etanol (100 ml), la punctul de fierbere. Soluția este lăsată să se răcească la temperatura camerei și solvenții sunt separați prin distilare în vid la 60°C. Cantitatea obținută: 48,2 g (100% din cantitatea teoretică). Punctul de topire: 230°C ( cu descompunere)
1H-RMN(D2O): 0.95 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.18-1.35,1.40-1.56 (2m, 2H), 1.99 (cm, 1H) 2.522.67, 2.73-2.88 (2m, 4H), 3.69 (d. 1H), 3.88 (cm, 1H), 5.09 (272.3)
C13H24N2O4 (272.3)
Exemplul 4. Acid (-)-(1 R, 2S)-2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic.
(14.1 g, 100 mmol) și (S)-izoleucină (26.2 g, 200 mmol) se pulverizează fin și apoi se amestecă sub formă pulverulentă.
Exemplul 5. Se prepară un amestec de acid (-)-(1 R, 2S)-2-amino-4-metilenciclopentan-1-carboxilic (14,1 g, 100 mmol) și (S)-izoleucină (65,5 g, 500 mmol) ca la exemplul 4.

Claims (9)

1. Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, caracterizate prin aceea că ele cuprind unul sau mai mulți α-aminoacizi și/sau derivați ai acestora și unul sau mai mulți ciclopentan-p-aminoacizi și/sau derivați ai acestora, raportul molar de amestecare a componenților fiind de 1:99...99:1, de preferință 1:10...10:1.
2. Amestecuri de aminoacizi, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că ele cuprind α-aminoacizi cu formula generală la:
R3
Ϊ da) rsr4n cox în care:
R3 reprezintă cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau arii având 6...10 atomi de carbon sau hidrogen, sau reprezintă alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon, alchilul fiind, eventual, substituit prin cian, metiltio, hidroxil, mercapto, guanidil sau printr-o grupă cu formula -NR7R8 sau R9-OC-, în care:
R7 și R8 în mod independent, unul de altul, reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil,
Și
R reprezintă hidroxil, benziloxi, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau -NR7R8, grupa alchil fiind eventual substituită prin cicloalchil având 3...8 atomi de carbon sau prin arii având 6...10 atomi de carbon, care la rândul său este substituit prin hidroxil, halogen, nitro, alcoxi având până la 8 atomi de carbon sau prin grupa -NR7R8, în care:
R7 și R8 au semnificațiile menționate,
R4 și R5 reprezintă hidrogen sau
R3 și R4 împreună formează un radical cu formula -(CH2)3-,
R5 reprezintă hidrogen și
X reprezintă hidrogen, ariloxi având 6...10 atomi de carbon, alcoxi având până la 6 atomi de carbon sau grupa -NR7R8, în care:
R7 și R8 au semnificațiile de mai sus.
740
745
750
755
760
765
770
775
780
785
RO 118656 Β1
3. Amestecuri de aminoacizi, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că ele cuprind ciclopentan-p-aminoacizi cu formula generală Ib:
.1
YHN în care:
R1 și R2 reprezintă hidrogen sau
R1 și R2 împreună formează un radical cu formula =CH2,
R6 reprezintă hidrogen, sau alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau fenil și
Y reprezintă hidrogen, alchil cu lanț drept sau ramificat având până la 8 atomi de carbon sau arii.
4. Amestecuri de aminoacizi, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că ele cuprind α-aminoacizi și ciclopentan-3-aminoacizi.
5. Dipeptide, caracterizate prin aceea că ele cuprind un α-aminoacid sau un derivat al acestuia și un ciclopentan-Ș-aminoacid sau un derivat al acestuia.
6. Dipeptide conform revendicării 5, caracterizate prin aceea că ele cuprind un aaminoacid cu formula generală la, X reprezintă gruparea prin intermediul căreia se realizează legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-p-aminoacidul.
7. Dipeptide conform revendicării 5, caracterizate prin aceea că ele cuprind un ciclopentan-3-aminoacid cu formula generală Ib, în care Y reprezintă gruparea prin intermediul căreia se realizează legătura covalentă a α-aminoacidului cu ciclopentan-Ș-aminoacidul.
8. Procedeu pentru prepararea dipeptidelor cu caracteristicile descrise în revendicările 5...7, caracterizat prin aceea că reacționează un compus cu formula generală II:
HaN
CO/i în care:
R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, cu aminoacizi protejați, cu formula III: în care:
R3 și R4 au semnificațiile de mai sus,
R10 reprezintă o grupă aminoprotectoare
Și
RO 118656 Β1
R11 reprezintă o grupă protectoare care este obișnuită în chimia peptidelor, de preferință radicalul de ester al hidroxisuccinimidei, sau 835
R10 și R11, împreună reprezintă gruparea:
o
840 rezultând compuși cu formula generală IV:
845 în care:
R1, R2, R3, R4 și R10 au semnificațiile de mai sus, în solvenți și în prezența unei baze, și, în 850 final, grupa aminoprotectoare (R10) este scindată, și după caz, stereoizomerii se separă, iar în cazul esterilor (R6-H în formula Ib), acizii sunt aduși în reacție cu alcoolii corespunzători prin metode obișnuite, și eventual, dipeptidele sunt transformate în sărurile lor.
9. Amestecuri de aminoacizi, conform revendicărilor 1...4, și/sau dipeptide conform revendicărilor 5...7, caracterizate prin aceea că sunt utilizate pentru tratarea unor boli, mai 855 ales a micozelor.
RO96-01451A 1995-07-19 1996-07-16 Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor RO118656B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118656B1 true RO118656B1 (ro) 2003-08-29

Family

ID=7767189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01451A RO118656B1 (ro) 1995-07-19 1996-07-16 Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor

Country Status (44)

Country Link
US (1) US5935988A (ro)
EP (2) EP0754678B1 (ro)
JP (2) JP3891503B2 (ro)
KR (1) KR100433968B1 (ro)
CN (1) CN1115145C (ro)
AR (1) AR003465A1 (ro)
AT (2) ATE344274T1 (ro)
AU (1) AU713555B2 (ro)
BG (1) BG62134B1 (ro)
BR (1) BR9603124A (ro)
CA (1) CA2181308A1 (ro)
CO (1) CO4700525A1 (ro)
CU (1) CU22820A3 (ro)
CZ (2) CZ287896B6 (ro)
DE (3) DE19526274A1 (ro)
DK (2) DK0754678T3 (ro)
DZ (1) DZ2073A1 (ro)
EE (1) EE03803B1 (ro)
ES (2) ES2154761T3 (ro)
GR (1) GR3035601T3 (ro)
HR (1) HRP960303B1 (ro)
HU (1) HUP9601977A3 (ro)
IL (1) IL118869A (ro)
MA (1) MA23940A1 (ro)
MX (1) MX9602836A (ro)
NO (1) NO315926B1 (ro)
NZ (1) NZ299008A (ro)
PE (1) PE9398A1 (ro)
PL (1) PL184861B1 (ro)
PT (2) PT1043332E (ro)
RO (1) RO118656B1 (ro)
RS (1) RS49520B (ro)
RU (1) RU2181123C2 (ro)
SA (1) SA96170491B1 (ro)
SG (1) SG47158A1 (ro)
SI (2) SI1043332T1 (ro)
SK (2) SK281850B6 (ro)
SV (1) SV1996000062A (ro)
TN (1) TNSN96100A1 (ro)
TR (1) TR199600583A2 (ro)
TW (1) TW496737B (ro)
UA (1) UA46725C2 (ro)
YU (1) YU20050685A (ro)
ZA (1) ZA966111B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
KR101159477B1 (ko) * 2003-05-29 2012-07-02 샤이어 엘엘씨 남용 방지성 암페타민 화합물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
RU2030422C1 (ru) * 1990-04-27 1995-03-10 Фармацевтическое акционерное общество "Феррейн" Способ получения карнозина
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
BG100716A (bg) 1997-04-30
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
EE9600109A (et) 1997-02-17
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
YU20050685A (sh) 2006-08-17
CN1143496A (zh) 1997-02-26
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
IL118869A (en) 2002-03-10
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
SA96170491B1 (ar) 2006-09-20
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
IL118869A0 (en) 1996-10-31
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
US5935988A (en) 1999-08-10
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
NO963000D0 (no) 1996-07-18
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
MX9602836A (es) 1997-01-31
PL315330A1 (en) 1997-01-20
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30
TW496737B (en) 2002-08-01
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
KR970006312A (ko) 1997-02-19
PT754678E (pt) 2001-04-30
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
SG47158A1 (en) 1998-03-20
SV1996000062A (es) 1997-06-26
BR9603124A (pt) 1998-04-22
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
SK284733B6 (sk) 2005-10-06
CU22820A3 (es) 2003-01-29
CN1115145C (zh) 2003-07-23
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
AU5948896A (en) 1997-01-23
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
NO315926B1 (no) 2003-11-17
ZA966111B (en) 1997-02-03
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
SK281850B6 (sk) 2001-08-06
EE03803B1 (et) 2002-08-15
NZ299008A (en) 1998-05-27
NO963000L (no) 1997-01-20
PE9398A1 (es) 1998-04-15
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
YU41796A (sh) 1999-06-15
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
AU713555B2 (en) 1999-12-02
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
UA46725C2 (uk) 2002-06-17
SK94796A3 (en) 1997-02-05
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
AR003465A1 (es) 1998-08-05
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11465976B2 (en) 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
AP350A (en) Organic salts of N,N-Diacetyl cystine.
US20180044305A1 (en) 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US20180044304A1 (en) 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
RO118656B1 (ro) Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor
CA2092414A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
US5663150A (en) Cyclopentane-β-amino acid tripeptides
JPH0840886A (ja) 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品
HK1247814B (zh) 作为免疫调节剂的1，2，4-恶二唑和噻二唑化合物