DE19548825C2 - Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cyclopentylaminderivate der allgemeinen
Formel (I):
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
antimykotische Heilmittel.
Es ist bereits bekannt, daß Cyclopentylaminderivate antimykotische Aktivität besitzen. In
mehreren Publikationen werden Verbindungen dieser Art als Antimykotika beschrieben [vgl.
z. B. J. Antibiotics 44, 546-549, 1991].
Die Erfindung betrifft nun neue substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I).
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Halogen, Wasserstoff, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy- oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen, vorzugsweise Fluoratom, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und/oder R3 Fluoratome. Zudem können R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und
für Halogen, Wasserstoff, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy- oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen, vorzugsweise Fluoratom, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und/oder R3 Fluoratome. Zudem können R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im
allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen und Säuren genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren,
wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die
Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und
bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure,
Malonsäure, Oxalsäure, Glucuronsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-
Toluolsulfonsäure, 1.5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxygruppe besitzen. Besonders
bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie
Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organische Amine wie beispielweise
Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin,
Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren,
beispielsweise entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder als Isomere die sich
nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, beziehungsweise als
Diastereomerengemisch oder als reine cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung betrifft
sowohl die Antipoden, Racemformen, Diastereomerengemische sowie die reinen Isomeren. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die
stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon
Compounds, McGraw Hill, 1962]. Die Trennung in die stereoisomer einheitlichen
Verbindungen erfolgt beispielsweise über eine chromatographische Racematspaltung von
diastereomeren Estern und Amiden oder an optisch aktiven Phasen. Außerdem ist eine
Kristallisation von diastereomeren Salzen möglich.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl- oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, welches vorzugsweise durch Halogen und/Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und R3 Fluoratome. Zudem können R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl- oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, welches vorzugsweise durch Halogen und/Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und R3 Fluoratome. Zudem können R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff oder für
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R6 für Wasserstoff oder, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, wobei R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X1 für Sauerstoffatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO2R8 substituiert sind, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Ethyl, steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form, und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer besonderen Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und/oder R3 Fluoratome. Zudem können R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen. Ganz besonders bevorzugt werden sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher die beiden Substituenten NR5R6 und R7 in der cis-Stellung vorliegen.
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R6 für Wasserstoff oder, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, wobei R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X1 für Sauerstoffatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO2R8 substituiert sind, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Ethyl, steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form, und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer besonderen Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R1, R2 und/oder R3 Fluoratome. Zudem können R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen. Ganz besonders bevorzugt werden sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher die beiden Substituenten NR5R6 und R7 in der cis-Stellung vorliegen.
Außerdem wurde ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der o.g. Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- [A] im Fall, daß R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und beispielsweise
Wasserstoff sind,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mit einem Fluorierungsmittel, vorzugsweise Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) in einem organischen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
überführt, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, wie Fluoratom, oder für ein Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 und R4 für die oben angegebene Bedeutung stehen, beispielsweise Wasserstoff sind, und anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methanol/Wasser, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid unter Verseifung der Carbonsäureester in die freie Säure (IV) überführt,
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei nachfolgend (IV) durch Erhitzen mit Anhydriden, vorzugsweise Acetanhydrid in das Anhydrid (V) überführt wird,
das mit Ammoniumhydroxid und nachfolgend Hypohalogeniden, vorzugsweise Natriumhypochlorit zu Verbindung (VI) umgesetzt wird,
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Hinzukommend wurde ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der o.g.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man
- [B] im Fall, das R3 für die oben angegebene Bedeutung steht, z. B. eine Methylgruppe ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
mit Chlorosulfonylisocyanat (CSI) in einem organisch, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder auch ohne Lösungsmittel und anschließender Reduktion, vorzugsweise mit wäßriger Natriumbisulfitlösung, in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt werden,
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt
und anschließend in einem nächsten Schritt mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure unter Ringöffnung die entsprechenden Säureadditionssalze (IX), vorzugsweise die Hydrochloride freisetzt,
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Weiterhin umfaßt ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
- [C] im Fall, daß R7 wie oben angegeben für P(X)(X1R10)2 steht,
wobei X und X1 für Sauerstoff stehen und R10 die oben angegebene Bedeutung hat, R10
vorzugsweise Wasserstoff ist, und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, R3 vorzugsweise
Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, oder Benzylamin in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol und nachgeschalteter katalytischer Hydrierung, vorzugsweise mit Palladium auf Aktivkohle, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt,
in welcher X und X1 für Sauerstoff stehen und R10 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und in einem nächsten Schritt mit Alkylsilylhalogeniden, vorzugsweise Trimethylsilyljodid die gewünschte Endverbindung (XII) freisetzt,
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata erläutert werden:
Als Lösungsmittel für die Verfahren [A], [B] und [C] kommen Wasser und alle inerten
organischen Lösungsmittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether
wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
und Chloroform, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin.
Bevorzugt sind Methanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Diethylether.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man zwischen 0°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20°C und +100°C,
insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar)
durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Varianten A, B, und C ist das Verhältnis der an
der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren
Mengen der Reaktanten. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen
erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den
Rückstand anschließend im Vakuum fraktioniert destilliert oder aus einem geeignetem
Lösungsmittel umkristallisiert. In einigen Fällen ist es zweckmäßig, die in der Erfindung
beschriebenen Verbindungen durch Ionenaustauschchromatographie zu reinigen.
Insbesondere eignen sich als Fluorierungsmittel für die Verbindungen der Formel (II)
beispielsweise Fluorierungsmittel wie SF4, PhSF3, SeF4 Pyridine, HF und HF-
Aminreagenzien. Besonders bevorzugt ist Diethylaminosulfurtrifluorid.
Die Verseifung der Carbonsäureester (III) erfolgt nach den üblichen Methoden, indem man die
Ester in inerten Lösungsmitteln mit den üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst
entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden
können.
Die Verseifung der Carbonsäureester (III) kann ebenso mit einer Säure durchgeführt werden,
wobei als Säuren in der Regel Mineralsäuren eingesetzt werden. Bevorzugt werden hierbei
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aber
Gemische der genannten Säuren eingesetzt. Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsäure.
Als Basen eignen sich die für die Verseifung üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören
bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie
Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium
tert.butanolat. Besonders bevorzugt wird Natriumydroxid eingesetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen
organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol,
Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 bis +100°C,
bevorzugt von +20 bis +80°C und bei Normaldruck durchgeführt. Bei der Durchführung
der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3
Äquivalenten, bevorzugt von 1 bis 1.5 Äquivalenten bezogen auf 1 Äquivalent des Esters
eingesetzt. Bevorzugt verwendet man äquimolare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte und können isoliert werden. Die
erfindungsgemäßen Säuren (IV) erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen
anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die
basische Reaktionsmischung wird dann in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze
angesäuert. Die Säuren (IV) können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eignen sich aliphatische
Anhydride, aber auch aliphatische Säurechloride wie z. B. Acetylchlorid. Bevorzugt werden
aliphatische Anhydride wie z. B. Acetanhydrid eingesetzt.
Bei der Darstellung wird im allgemeinen bei Temperaturen oberhalb von +100°C und
bevorzugt der Siedetemperatur des eingesetzten Reagenzes gearbeitet. Bevorzugt wird
Acetanhydrid eingesetzt.
Der Abbau von Anhydriden der allgemeinen Formel (V) zu β-Aminosäuren der allgemeinen
Formel (VI) erfolgt zunächst durch Öffnung des Anhydrids mit Ammoniumhydroxid zu den
entsprechenden Monoamiden und deren nachfolgender Abbau zu β-Aminocarbonsäuren durch
Behandlung mit Hypohalogenide wie Natriumhypochlorid, Natriumhypobromid oder [Bis-
(trifluoracetoxy)-Jod]berzol, (Hydroxy-p-toluolsulfonyloxyjodanyl)-benzol, Jodbenzol
diacetat, Jodosobenzol oder Bleitetraacetat. Bevorzugt ist Natriumhypochlorid.
Die Umwandlung von Olefinen der allgemeinen Formel (VII) zu β-Lactamen der allgemeinen
Formel (VIII) geschieht durch Umsetzung mit reaktiven Isocyanaten bevorzugt
Chlorosulfonylisocyanat.
Zur Umsetzung der dabei zuerst entstehenden N-Sulfonylchloriden zu den entsprechenden β-
Lactamen (VIII) eignen sich reduzierende Reagenzien wie Thiophenol, Hydrogensulfid,
Zinkstaub, Eisenpulver, Iodid-Ionen und Natriumsulfit, wobei Natriumsulfit bevorzugt wird.
Die freiwerdende Säure wird mit starken Basen wie z. B. Alkalihydroxiden, bevorzugt
Natriumhydroxid neutralisiert.
Als Säuren für die Öffnung der β-Lactame der allgemeinen Formel (VIII) werden im
allgemeinen Mineralsäuren eingesetzt. Bevorzugt werden hierbei Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Gemische dieser Säuren eingesetzt.
Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsäure.
Die Säuren werden im allgemeinen im großen Überschuß eingesetzt, da die β-Lactame der
allgemeinen Formel (VIII) zur Umsetzung direkt darin gelöst werden.
Die Konzentration der Säuren kann von 1 N bis 12 N variieren.
Die β-Lactamöffnung zur Darstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel (IX) wird bei
Temperaturen zwischen 0 bis +100°C gearbeitet. Bevorzugt wird mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure bei 0°C oder mit 2 N Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß gearbeitet.
Die Bildung der β-Aminophosphonate der allgemeinen Formel (XI) läßt sich durch Umsetzung
von β-Keto-phosphonaten der allgemeinen Formel (X) in die entsprechenden Enamine mit
Ammoniak oder anorganischen Stickstoffverbindungen wie z. B. Ammoniumformiat oder mit
aromatischen Aminen wie z. B. Benzylamin durchführen. Bevorzugt ist Benzylamin.
Nachgeschaltete Hydrierung mit den üblichen Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel W-2,
Adams-Katalysatoren oder Trägerkatalysatoren wie z. B. Platin oder Palladium auf Aktivkohle
oder anderen Trägern wobei die Prozentsätze variabel sind. Bevorzugt ist 20% Palladium auf
Aktivkohle.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man zwischen +20 und +100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Bevorzugt arbeitet man bei 50 PSI (3,447×105Pa).
Als Dealkylierungsmittel zur Umsetzung von Phosphonatestern der allgemeinen Formel (XI)
zu β-Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formel (XII) eignen sich saure Katalysatoren wie
z. B. Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure in Eisessig, Fluorwasserstoffsäure und
Trimethylsilylhalogenide. Bevorzugt ist Trimethylsilyliodid.
Die Deblockierung wird in polaren, aprotischen organischen Lösungsmitteln durchgeführt
Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Dealkylierung wird bei Temperaturen zwischen 0 und +50°C durchgeführt. Bevorzugt ist
0°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neu, insbesondere die entsprechenden cis-
Isomere und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Fluorierungsmittel
behandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt und können nach üblicher
Methode hergestellt werden [vgl. J.Org.Chem. 1989, 54, 5115-5122].
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können analog dem oben
aufgeführten Verfahren über die Verbindungen III, IV und V hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise bekannt und können nach der
üblichen Methode [vgl. Isr. J. Chem. 10, 55-58, 1972] durch Addition von
Chlorosulfonylisocyanat an entsprechende Olefine mit nachgeschalteter Reduktion und saurer
Hydrolyse des β-Lactams VIII hergestellt werden. Sie sind jedoch neu für den Fall, daß z. B.
R3 ungleich H ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden,
indem man β-Keto-phosphonate der allgemeinen Formel (X) nach literaturbekannter Methodik
herstellt [vgl. J. Org. Chem. 1991, 56, 5556-5560], anschließend reduktiv aminiert und
nachfolgend mit Trialkysilyljodiden die Phosphonatester zu den freien Säuren spaltet.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren zeigen die Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß Formel (I). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der
allgemeinen Formel (I) ist nicht nur auf diese Verfahren beschränkt, jede Modifikation dieser
Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditions-
Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen
ein sehr breites antimykotisches Wirkspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und
Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten wie Candida albicans,
Epidermophyton-Arten wie Epidermophyton fioccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus
niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten wie Trichophyton mentagrophytes,
Microsporon-Arten wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis
glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der
bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen die durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hevorgerufen wurden.
Dermatomykosen und Systemmykosen die durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hevorgerufen wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den Applikationsarten i.v., s.c. und p.o. Gabe
am Modell der Mäuse-Candidose auf ihre antimykotische Wirksamkeit in vivo-Wirksamkeit
geprüft:
Männliche CF1-SPF-Mäuse wurden mit 1-3mal 106 Sprosszellen von C. albicans pro Tier durch Injektion der Keimsuspension in physiologischer NaCl-Lösung (0.2 ml/Tier) in die Schwanzvene infiziert. Nicht behandelte Kontrolltiere entwickeln unter diesen Bedingungen eine Nierencandidose und sterben zu 90-100% innerhalb 6 Tagen p.i. an dieser Infektion (Kontrolle). Wurden infizierte Tiere täglich 2mal, beginnend mit dem Tag der Infektion, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1: (+/-)-cis-2-Amino-4-fluorcyclopentancarbonsäure
Beispiel 2: (+/-)-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopentancarbonsäure
oral oder parenteral in Dosen 2 mal 25 bis 2 mal 50 mg/kg Körpergewicht über 2-5 Tage behandelt, so überlebten überraschenderweise 50-60% der Tiere die Infektion in gutem Zustand.
Männliche CF1-SPF-Mäuse wurden mit 1-3mal 106 Sprosszellen von C. albicans pro Tier durch Injektion der Keimsuspension in physiologischer NaCl-Lösung (0.2 ml/Tier) in die Schwanzvene infiziert. Nicht behandelte Kontrolltiere entwickeln unter diesen Bedingungen eine Nierencandidose und sterben zu 90-100% innerhalb 6 Tagen p.i. an dieser Infektion (Kontrolle). Wurden infizierte Tiere täglich 2mal, beginnend mit dem Tag der Infektion, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1: (+/-)-cis-2-Amino-4-fluorcyclopentancarbonsäure
Beispiel 2: (+/-)-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopentancarbonsäure
oral oder parenteral in Dosen 2 mal 25 bis 2 mal 50 mg/kg Körpergewicht über 2-5 Tage behandelt, so überlebten überraschenderweise 50-60% der Tiere die Infektion in gutem Zustand.
In einem weiteren Versuch, wobei die o.g. Verbindungen in vitro getestet wurden, zeigt sich
jedoch, daß die in dem in vivo Versuch überprüften erfindungsgemäßen Verbindungen unter
konventionellen Bedingungen wie -Reihenverdünnungstest und Agardiffussionstest- in vitro
überraschenderweise keine antimykotische Wirkung aufweisen. Hierbei ist festzuhalten, daß im
Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen herkömmliche antimykotisch wirkende
Verbindungen sowohl in in vivo Versuchen als auch in in vitro Versuchen demgegenüber
antimykotische Wirkung zeigen. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
insbesondere für z. B. Pilzerkrankungen im Innern des Körpers wie Nieren, Lungen
Nebenhöhlen etc. zudem geeignet sind.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden,
wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und
Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe
oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer
Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in
Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit
Lösungsmitteln und/der Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln,
wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls
organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere
perlingual oder intravenös. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des
Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im
allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa
0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01
bis 25 m/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Es kann erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten
gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.
Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
obengenannte Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Zu einer Lösung von 2,56 ml (25,74 mmol) Diethylaminosulfurtrifluorid in 20 ml
Methylenchlorid wird langsam bei -70°C eine Lösung von 4,0 g (19,8 mmol) 4-Hydroxy-1,2-
cyclopentan-dicarbonsäuredimethylester in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wird
30 Minuten bei -70°C aufbewahrt, anschließend auf -10°C erwärmt und bei dieser Temperatur
5 Stunden aufbewahrt. Mit einigen Tropfen Methanol wird überschüssiges Fluorierungsmittel
zerstört und dann die gelb-braune Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und die filtrierte Lösung eingeengt. Es werden 3,68 g (91% der Theorie) einer
braunen Flüssigkeit erhalten, die durch Kugelrohrdestillation gereinigt wird.
C9H13O4F (204,20)
Sdp.: 100-105°C (0.3 mm)
MS: m/e 205 (MH⁺), 186 (MH⁺-F).
C9H13O4F (204,20)
Sdp.: 100-105°C (0.3 mm)
MS: m/e 205 (MH⁺), 186 (MH⁺-F).
Zu 5,0 g (24,5 mmol) 4-Fluor-1,2-cyclopentandicarbonsäuredimethylester in 10 ml Methanol
werden 2,25 g (56,3 mmol) Natriumhydroxid gelöst in 15 ml Wasser zugetropft und das
Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben, der
ph mit konz. HCl auf 1 eingestellt und die wäßrige Phase 4 mal mit 50 ml Ether extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die filtrierte Lösung zur Trockne eingeengt, wobei
3,5 g (81%) der gewünschten Verbindung als weißes, kristallines Pulver erhalten werden.
C7H9O4F (176,14)
Smp.: 92-93°C
MS: m/e 177 (MH⁺), 159 (MH⁺-H2O), 157 (MH⁺-F).
C7H9O4F (176,14)
Smp.: 92-93°C
MS: m/e 177 (MH⁺), 159 (MH⁺-H2O), 157 (MH⁺-F).
3,34 g (19,0 mmol) 4-Fluor-1.2-cyclopentandicarbonsäure werden in 25 ml Acetanhydrid
gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird überschüssiges Acetanhydrid im
Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (52% der Theorie)
C7H7O3F (158,1)
MS: m/e 159.1 (MH⁺)
IR (CDCl3): 1869, 1823, 1788 cm⁻1.
Ausbeute: 1,55 g (52% der Theorie)
C7H7O3F (158,1)
MS: m/e 159.1 (MH⁺)
IR (CDCl3): 1869, 1823, 1788 cm⁻1.
3,0 ml (40,2 mmol) Chlorosulfonylisocyanat werden langsam unter Argon zu einer auf -78°C
gekühlten Lösung von 3,3 g (40,0 mmol) 4-Methyl-cyclopenten in 2 ml absolutem Ether
zugetropft. Die Lösung wird noch 1,5 Stunden bei -78°C, 3 Stunden bei 0-5°C und 12
Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird mit 20 ml Ether verdünnt, auf
Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und
Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben ca. 1,8 g eines schwach gelblichen Sirups, der nur
unter Kühlung stabil ist und sofort weiterverarbeitet wird.
C7H10NO3ClS (223,65)
IR: 1810 cm⁻1 (C = O).
C7H10NO3ClS (223,65)
IR: 1810 cm⁻1 (C = O).
Eine Lösung von 1,8 g (8,05 mmol) N-Chiorosulfonyl-β-lactam in 20 ml Ether werden in ca. 5
Minuten zu einem Gemisch aus 10 ml einer 25%igen Natriumsulfitlösung und 10 ml Ether
getropft. Die Temperatur des Gemisches wird bei 0-5°C und der ph-Wert mit 12 N NaOH
zwischen 7 und 8 gehalten. Nach Ende des Zutropfens wird das Gemisch noch 10 Minuten
unter Eiskühlung gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase
mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleiben farblose
Kristalle.
Ausbeute: 0,7 g (69,5%)
C7H11NO (125,2)
IR (CDCl3): 3400-3100 cm⁻1 (N-H), 1750 cm⁻1 (C=O).
Ausbeute: 0,7 g (69,5%)
C7H11NO (125,2)
IR (CDCl3): 3400-3100 cm⁻1 (N-H), 1750 cm⁻1 (C=O).
Zu einer Lösung von 429 mg (1,95 mmol) 2-(Diethoxyphosphinyl)cyclopentanone in 20 ml
Ethanol werden 215 µl (197 mmol) Benzylamin und 200 mg Molekularsieb (4 A) addiert und
das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß erhitzt bis die Reaktion komplett ist (Rf 0.61;
Ethylacetat/n-Hexan, 3 : 1). Anschließend werden 500 mg Pd/C (20%) zugegeben und das
Gemisch 3 Tage in einer Parr-Apparatur bei 50 PSI (3,447×105 Pa) Druck hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei das Produkt als farbloser
Sirup anfällt.
Ausbeute: 320 mg (73,2%)
C9H20N1PO3 (221,24)
MS: m/e 221,1 (MH⁺), 177,1 (MH⁺-OC2H5)
Rf: 0,24 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
Ausbeute: 320 mg (73,2%)
C9H20N1PO3 (221,24)
MS: m/e 221,1 (MH⁺), 177,1 (MH⁺-OC2H5)
Rf: 0,24 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
1,42 g (8,98 mmol) cis-4-Fluor-1.2-cyclopentandicarbonsäureanhydrid werden portionsweise
bei 0-5°C zu 15 ml (25,7 mmol) einer 6%igen Ammoniumhydroxid-Lösung zugegeben. Die
Mischung wird 30 min. bei 0-5°C aufbewahrt und anschließend werden 1,1 g (27,4 mmol)
NaOH gelöst in 10 ml Wasser unter Eiskühlung addiert. Überschüssiges Ammoniak wird
abgedampft und die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt. Anschließend werden 4,5 ml (9, 18
mmol) einer 2,04 molaren Natriumhypochloritlösung in ca. 60 Minuten zugegeben und dann
das Gemisch 10 Minuten auf +75°C erwärmt und noch 5 Minuten bei dieser Temperatur
gehalten. Nach Abkühlen wird der ph auf 4 eingestellt, die Lösung zur Trockne eingedampft
und 4 mal mit heißem Ethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und
der Rückstand auf eine Ionenaustauschersäule geladen (Dowex 50-2, H⁺-Form) und mit ca.
6%iger NH4OH-Lösung ausgewaschen.
Ausbeute: 277 mg (21% der Theorie)
C6H10NO2F (147,15)
Smp.: 217-18°C
MS: m/e 148,1 (MH⁺).
Elementaranalyse:
(theor.): C 48.96; N 6.85; H 9,52;
(gef.): C 48,93; N 6.72; H 9.55.
Rf: 0.53 (Isopropanol/H2O, 3 : 1).
Ausbeute: 277 mg (21% der Theorie)
C6H10NO2F (147,15)
Smp.: 217-18°C
MS: m/e 148,1 (MH⁺).
Elementaranalyse:
(theor.): C 48.96; N 6.85; H 9,52;
(gef.): C 48,93; N 6.72; H 9.55.
Rf: 0.53 (Isopropanol/H2O, 3 : 1).
0,334 g (2,66 mmol) β-Lactam werden in 2 ml 2 N HCl 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser
aufgenommen, auf eine Ionenaustauschersäule geladen (Dowex 50 W-2, H⁺-Form), mit
Wasser gründlich gewaschen und das Produkt dann mit 16%iger NH4OH-Lösung eluiert. Nach
Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol/Ether erhält man die Aminosäure in Form von
weißen Nadeln.
Ausbeute: 0,289 g (75,7%)
C7H13NO2 (143,19)
Smp.: 192-94°C
Rf: 0.51 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
Ausbeute: 0,289 g (75,7%)
C7H13NO2 (143,19)
Smp.: 192-94°C
Rf: 0.51 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
Zu einer eisgekühlten Lösung von 298 mg (1,35 mmol) 5-Amino
cyclopentanphosphorsäurediethylester in 5 ml absolutem Methylenchlorid werden unter Argon
in 20 Minuten 0,421 ml (2,96 mmol) Trimethylsilyljodid zugetropft. Das Gemisch wird noch
40 Minuten bei 0-5°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser
Temperatur 15 Minuten belassen. Das Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser
gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule geladen (Dowex 50 W-2 , H⁺-Form). Das Harz
wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend das Produkt mit 6%iger
NH4OH-Lösung eluiert.
Ausbeute: 64,7 mg (29%)
C5H12NO3P (165,13)
MS: m/e 166 (MH⁺)
Rf: 0.13 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
Ausbeute: 64,7 mg (29%)
C5H12NO3P (165,13)
MS: m/e 166 (MH⁺)
Rf: 0.13 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).
Claims (15)
1. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
2. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X1 gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO2R8 substituiert sind, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R9 für die Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht.
3. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R10 für Phenyl steht, welches durch Halogen oder Alkyl mit jeweils bis
zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
4. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X1 für Sauerstoffatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO2R8 substituiert sind, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R5 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO2R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R6 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
R5 und R6 gemeinsam für den Rest der Formel =CHR8 stehen, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung von R8 hat, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 und R4 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R7 für COAR9 oder P(X)(X1R10)2 steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X1 für Sauerstoffatom stehen und
R9 für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO2R8 substituiert sind, wobei
R8 die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 für P(X)(X1R10)2 steht,
R10 für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen steht.
5. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß R10 für Ethyl steht.
6. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff sind und/oder R3 Fluor ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [A] im Fall, daß R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mit einem Fluorierungsmittel in einem organischen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
überführt, in welcher
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom und ein Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
und anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit einer Base unter Verseifung der Carbonsäureester in die freie Säure (IV) überführt,
in welcher R1, R2 R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei nachfolgend (IV) durch Erhitzen mit Anhydriden in das Anhydrid (V) überführt wird,
das mit Ammoniumhydroxid und nachfolgend Hypohalogeniden zu Verbindung (VI) umgesetzt wird,
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorierungsmittel, vorzugsweise
Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) verwendet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [B] im Fall, daß R3 die oben angebenen Bedeutungen hat,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
mit Chlorosulfonylisocyanat (CSI) in einem organischen inerten Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel und anschließender Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt,
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
und anschließend in einem nächsten Schritt mit Säuren unter Ringöffnung die entsprechenden Säureadditionssalze (IX) freisetzt,
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit
Chlorosulfonylisocyanat (CSI) in Methylenchlorid umsetzt und durch anschließende Reduktion mit
wäßriger Natriumbisulfitlösung in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
- [C] im Fall, das R7 wie oben angegeben für P(X)(X1R10)2 steht, wobei X und X1 für
Sauerstoff stehen und R10 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3 die oben
angegebenen Bedeutungen hat, Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, oder Benzylamin in einem organischen Lösungsmittel und nachgeschalteter katalytischer Hydrierung zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt,
welcher X und X1 für Sauerstoff stehen und R10 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und in einem nächsten Schritt mit Alkylsilylhalogeniden die gewünschte Endverbindung (XII) freisetzt,
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch
11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylsilylhalogenide Trimethylsilyljodid verwendet.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1
bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Human- oder Veterinärmedizin.
14. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Bekämpfung von Pilzinfektionen.
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|---|---|---|---|
| DE19548825A DE19548825C2 (de) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19548825A DE19548825C2 (de) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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| DE19548825A Expired - Fee Related DE19548825C2 (de) | 1995-12-27 | 1995-12-27 | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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Citations (1)
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1995
- 1995-12-27 DE DE19548825A patent/DE19548825C2/de not_active Expired - Fee Related
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