DE19548825A1 - Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cyclopentylaminderivate der allgemeinen Formel (I):
in welcher R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimykotische Heilmittel.
Es ist bereits bekannt, daß Cyclopentylaminderivate antimykotische Aktivität besitzen. In mehreren Publikationen werden Verbindungen dieser Art als Antimykotika beschrieben [vgl. z. B. J. Antibiotics 44, 546-549, 1991].
Die Erfindung betrifft nun neue substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I).
in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R³ für Halogen, vorzugsweise Fluoratom, für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, worin R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X¹ gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ substituiert sind, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R⁹ für die Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht,
R¹⁰ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder für Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung sind R¹, R² und/oder R³ Fluoratome. Zudem können R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen und Säuren genannt. Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Glucuronsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1.5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxygruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Animoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organische Amine wie beispielweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existieren, beispielsweise entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder als Isomere die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, beziehungsweise als Diastereomerengemisch oder als reine cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden, Racemformen, Diastereomerengemische sowie die reinen Isomeren. Die Racemformen lassen sich ebensowie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen [vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962]. Die Trennung in die stereoisomer einheitlichen Verbindungen erfolgt beispielsweise über eine chromatographische Racematspaltung von diastereomeren Estern und Amiden oder an optisch aktiven Phasen. Außerdem ist eine Kristallisation von diastereomeren Salzen möglich.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R³ für Wasserstoff, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl- oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder
Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, worin R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und X und X¹ gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ substituiert sind, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R⁹ für die Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
und mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht,
R¹⁰ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, welches vorzugsweise durch Halogen und/Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer bevorzugten Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R¹, R² und R³ Fluoratome. Zudem können R¹ und R² unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R³ und R⁴ für Wasserstoff Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder
Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁶ für Wasserstoff oder, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, wobei R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X¹ für Sauerstoffatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO₂R⁸ substituiert sind, wobei
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht,
R¹⁰ für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für Ethyl, steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form, und deren Säureadditions-Salze und Metallsalzkomplexe. In einer besonderen Ausführungsform der o.g. erfindungsgemäßen Verbindung sind R¹, R² und/oder R³ Fluoratome. Zudem können R¹ und R² unabhängig voneinander für Fluoratom oder für Wasserstoffatom stehen. Ganz besonders bevorzugt werden sind die Verbindungen der Formel (I), in welcher die beiden Substituenten NR⁵R⁶ und R⁷ in der cis-Stellung vorliegen.
Außerdem wurde ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man [A] im Fall, daß R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und beispielsweise Wasserstoff sind,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
mit einem Fluorierungsmittel, vorzugsweise Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) in einem organisch, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
überführt, in welcher
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluoratom oder für ein Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ und R⁴ für die oben angegebene Bedeutung stehen, beispielsweise Wasserstoff sind, und anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methanol/Wasser, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid unter Verseifung der Carbonsäureester in die freie Säure (IV) überführt,
in welcher R¹, R² R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei nachfolgend
(IV) durch Erhitzen mit Anhydriden, vorzugsweise Acetanhydrid in das Anhydrid (V) überführt wird,
das mit Ammoniumhydroxid und nachfolgend Hypohalogeniden, vorzugsweise Natriumhypochlorit zu Verbindung (VI) umgesetzt wird,
in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Hinzukommend wurde ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
[B] im Fall, das R³ für die oben angegebene Bedeutung steht, z. B. eine Methylgruppe ist, Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
mit Chlorosulfonylisocyanat (CSI) in einem organisch, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder auch ohne Lösungsmittel und anschließender Reduktion, vorzugsweise mit wäßriger Natriumbisulfitlösung, in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt werden,
in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt und anschließend in einem nächsten Schritt mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure unter Ringöffnung die entsprechenden Säureadditionssalze (IX), vorzugsweise die Hydrochloride freisetzt,
in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Weiterhin umfaßt ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man [C] im Fall, daß R⁷ wie oben angegeben für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht, wobei X und X¹ für Sauerstoff stehen und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat, R¹⁰ vorzugsweise Wasserstoff ist, und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, R³ vorzugsweise Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, oder Benzylamin in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol und nachgeschalteter katalytischer Hydrierung, vorzugsweise mit Palladium auf Aktivkohle, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt werden,
in welcher X und X¹ für Sauerstoff stehen und R¹⁰ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und in einem nächsten Schritt mit Alkylsilylhalogeniden, vorzugsweise Trimethylsilyljodid die gewünschte Endverbindung (XII) freisetzt,
in welcher R³ die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata erläutert werden:
Als Lösungsmittel für die Verfahren [A], [B] und [C] kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin.
Bevorzugt sind Methanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Diethylether.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0°C und + 150°C, vorzugsweise zwischen + 20°C und + 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittel.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Varianten A,B, und C ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanten. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den Rückstand anschließend im Vakuum fraktioniert destilliert oder aus einem geeignetem Lösungsmittel umkristallisiert. In einigen Fällen ist es zweckmäßig, die in der Erfindung beschriebenen Verbindungen durch Ionenaustauschchromatographie zu reinigen.
Insbesondere eignen sich als Fluorierungsmittel für die Verbindungen der Formel (II) beispielsweise Fluorierungsmittel wie SF₄, PhSF₃, SeF₄ Pyridine, HF und HF-Aminreagenzien. Besonders bevorzugt ist Diethylaminosulfurtrifluorid.
Die Verseifung der Carbonsäureester (III) erfolgt nach den üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit den üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Die Verseifung der Carbonsäureester (III) kann ebenso mit einer Säure durchgeführt werden, wobei als Säuren in der Regel Mineralsäuren eingesetzt werden. Bevorzugt werden hierbei Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder aber Gemische der genannten Säuren eingesetzt. Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsäure.
Als Basen eignen sich die für die Verseifung üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.butanolat. Besonders bevorzugt wird Natriumydroxid eingesetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von + 20°C bis + 80°C und bei Normaldruck durchgeführt. Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt von 1 bis 1.5 Äquivalenten bezogen auf 1 Äquivalent des Esters eingesetzt. Bevorzugt verwendet man äquimolare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte und können isoliert werden. Die erfindungsgemäßen Säuren (IV) erhält man durch Behandeln der Salze mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die basische Reaktionsmischung wird dann in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze angesäuert. Die Säuren (IV) können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eignen sich aliphatische Anhydride, aber auch aliphatische Säurechloride wie z. B. Acetylchlorid. Bevorzugt werden aliphatische Anhydride wie z. B. Acetanhydrid eingesetzt.
Bei der Darstellung wird im allgemeinen bei Temperaturen oberhalb von + 100°C und bevorzugt der Siedetemperatur des eingesetzten Reagenzes gearbeitet. Bevorzugt wird Acetanhydrid eingesetzt.
Der Abbau von Anhydriden der allgemeinen Formel (V) zu β-Aminosäuren der allgemeinen Formel (VI) erfolgt zunächst durch Öffnung des Anhydrids mit Ammoniumhydroxid zu den entsprechenden Monoamiden und deren nachfolgender Abbau zu β-Aminocarbonsäuren durch Behandlung mit Hypohalogenide wie Natriumhypochlorid, Natriumhypobromid oder [Bis-(trifluoracetoxy)-Jod]benzol, (Hydroxy-p-toluolsulfonyloxyjodanyl)-benzol, Jodbenzol­ diacetat, Jodosobenzol oder Bleitetraacetat. Bevorzugt ist Natriumhypochlorid.
Die Umwandlung von Olefinen der allgemeinen Formel (VII) zu β-Lactamen der allgemeinen Formel (VIII) geschieht durch Umsetzung mit reaktiven Isocyanaten bevorzugt Chlorosulfonylisocyanat.
Zur Umsetzung der dabei zuerst entstehenden N-Sulfonylchloriden zu den entsprechenden β-Lactamen (VIII) eignen sich reduzierende Reagenzien wie Thiophenol, Hydrogensulfid, Zinkstaub, Eisenpulver, Iodid-Ionen und Natriumsulfit, wobei Natriumsulfit bevorzugt wird. Die freiwerdende Säure wird mit starken Basen wie z. B. Alkalihydroxiden, bevorzugt Natriumhydroxid neutralisiert.
Als Säuren für die Öffnung der β-Lactame der allgemeinen Formel (VIII) werden im allgemeinen Mineralsäuren eingesetzt. Bevorzugt werden hierbei Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Gemische dieser Säuren eingesetzt. Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsäure.
Die Säuren werden im allgemeinen im großen Überschuß eingesetzt, da die β-Lactame der allgemeinen Formel (VIII) zur Umsetzung direkt darin gelöst werden.
Die Konzentration der Säuren kann von 1 N bis 12 N variieren.
Die β-Lactamöffnung zur Darstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel (IX) wird bei Temperaturen zwischen 0°C bis +100°C gearbeitet. Bevorzugt wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 0°C oder mit 2 N Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß gearbeitet.
Die Bildung der β-Aminophosphonate der allgemeinen Formel (XI) läßt sich durch Umsetzung von β-Keto-phosphonaten der allgemeinen Formel (X) in die entsprechenden Enamine mit Ammoniak oder anorganischen Stickstoffverbindungen wie z. B. Ammoniumformiat oder mit aromatischen Aminen wie z. B. Benzylamin durchführen. Bevorzugt ist Benzylamin.
Nachgeschaltete Hydrierung mit den üblichen Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel W-2, Adams-Katalysatoren oder Trägerkatalysatoren wie z. B. Platin oder Palladium auf Aktivkohle oder anderen Trägern wobei die Prozentsätze variabel sind. Bevorzugt ist 20% Palladium auf Aktivkohle.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen zwischen + 20°C und + 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man bei 50 PSI (3,447 × 10⁵Pa).
Als Dealkylierungsmittel zur Umsetzung von Phosphonatestern der allgemeinen Formel (XI) zu β-Aminophosphonsäuren der allgemeinen Formel (XII) eignen sich saure Katalysatoren wie z. B. Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure in Eisessig, Fluorwasserstoffsäure und Trimethylsilylhalogenide. Bevorzugt ist Trimethylsilyliodid.
Die Deblockierung wird in polaren, aprotischen organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Die Dealkylierung wird bei Temperaturen zwischen 0 und +50 °C durchgeführt. Bevorzugt ist 0°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind neu, insbesondere die entsprechenden cis-Isomere und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Fluorierungsmittel behandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannt und können nach üblicher Methode hergestellt werden [vgl. J.Org.Chem. 1989, 54, 5115-5122].
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können analog dem oben aufgeführten Verfahren über die Verbindungen III, IV und V hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise bekannt und können nach der üblichen Methode [vgl. Isr. J. Chem. 10, 55-58, 1972] durch Addition von Chlorosulfonylisocyanat an entsprechende Olefine mit nachgeschalteter Reduktion und saurer Hydrolyse des β-Lactams VIII hergestellt werden. Sie sind jedoch neu für den Fall, daß z. B. R³ ungleich H ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem man β-Keto-phosphonate der allgemeinen Formel (X) nach literaturbekannter Methodik herstellt [vgl. J. Org. Chem. 1991, 56, 5556-5560], anschließend reduktiv aminiert und nachfolgend mit Trialkysilyljodiden die Phosphonatester zu den freien Säuren spaltet.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren zeigen die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist nicht nur auf diese Verfahren beschränkt, jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus niger und Aspergillus filmigatus, Trichophyton-Arten wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen die durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den Applikationsarten i.v., s.c. und p.o. Gabe am Modell der Mäuse-Candidose auf ihre antimykotische Wirksamkeit in vivo-Wirksamkeit geprüft:
Männliche CF₁-SPF-Mäuse wurden mit 1-3 mal 10⁶ Sprosszellen von C. albicans pro Tier durch Injektion der Keimsuspension in physiologischer NaCl-Lösung (0.2 ml/Tier) in die Schwanzvene infiziert. Nicht behandelte Kontrolltiere entwickeln unter diesen Bedingungen eine Nierencandidose und sterben zu 90-100% innerhalb 6 Tagen p.i. an dieser Infektion (Kontrolle). Wurden infizierte Tiere täglich 2 mal, beginnend mit dem Tag der Infektion, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1: (+/-)-cis-2-Amino-4-fluorcyclopentancarbonsäure
Beispiel 2: (+/-)-cis-2-Arnino-4-methyl-cyclopentancarbonsäure
oral oder parenteral in Dosen 2 mal 25 bis 2 mal 50 mg/kg Körpergewicht über 2-5 Tage behandelt, so überlebten überraschenderweise 50-60% der Tiere die Infektion in gutem Zustand.
Tab. 1 in vivo Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung im Modell der Mäusecandidose
In einem weiteren Versuch, wobei die o.g. Verbindungen in vitro getestet wurden, zeigt sich jedoch, daß die in dem in vivo Versuch überprüften erfindungsgemäßen Verbindungen unter konventionellen Bedingungen wie - Reihenverdünnungstest und Agardiffussionstest - in vitro überraschenderweise keine antimykotische Wirkung aufiveisen. Hierbei ist festzuhalten, daß im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen herkömmliche antimykotisch wirkende Verbindungen sowohl in in vivo Versuchen als auch in in vitro Versuchen demgegenüber antimykotische Wirkung zeigen. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere für z. B. Pilzerkrankungen im Innern des Körpers wie Nieren, Lungen Nebenhöhlen etc. zudem geeignet sind.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/der Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 25 in/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Es kann erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die obengenannte Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-Fluor-1.2-cis-cyclopentandicarbonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 2,56 ml (25,74 mmol) Diethylaminosulfurtrifluorid in 20 ml Methylenchlorid wird langsam bei -70°C eine Lösung von 4,0 g (19,8 mmol) 4-Hydroxy-1,2-cyclopentan-dicarbonsäuredimethylester in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei -70°C aufbewahrt, anschließend auf -10°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden aufbewahrt. Mit einigen Tropfen Methanol wird überschüssiges Fluorierungsmittel zerstört und dann die gelb-braune Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die filtrierte Lösung eingeengt. Es werden 3,68 g (91% der Theorie) einer braunen Flüssigkeit erhalten, die durch Kugelrohrdestillation gereinigt wird.
C₉H₁₃O₄F (204,20)
Sdp.: 100-105°C (0.3 mm)
MS: m/e 205 (MH⁺), 186 (MH⁺-F)
Beispiel II 4-Fluor-1.2-cis-cyclopentandicarbonsäure
Zu 5,0 g (24,5 mmol) 4-Fluor-1,2-cyclopentandicarbonsäuredimethylester in 10 ml Methanol werden 2,25 g (56,3 mmol) Natriuinhydroxid gelöst in 15 ml Wasser zugetropft und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben, der ph mit konz. HCl auf 1 eingestellt und die wäßrige Phase 4 mal mit 50 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die filtrierte Lösung zur Trockne eingeengt, wobei 3,5 g (81%) der gewünschten Verbindung als weißes, kristallines Pulver erhalten werden.
C₇H₉O₄F (176,14)
Smp.: 92-93°C
MS: m/e 177 (MH⁺), 159 (MH⁺-H₂O), 157 (MH⁺-F).
Beispiel III 4-Fluor-1.2-cis-cyclopentandicarbonsäureanhydrid
3,34 g (19,0 mmol) 4-Fluor-1.2-cyclopentandicarbonsäure werden in 25 ml Acetanhydrid gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird überschüssiges Acetanhydrid im Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
Ausbeute: 1,55 g (52% der Theorie)
C₇H₇O₃F (158,1)
MS: m/e 159.1 (MH⁺)
IR(CDCl₃): 1869, 1823, 1788 cm-1
Beispiel IV 2-Azabicyclo[3.2.0]heptan-6-methyl-3-on
3,0 ml (40,2 mmol) Chlorosulfonylisocyanat werden langsam unter Argon zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 3,3 g (40,0 mmol) 4-Methyl-cyclopenten in 2 ml absolutem Ether zugetropft. Die Lösung wird noch 1,5 Stunden bei -78°C, 3 Stunden bei 0-5°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird mit 20 ml Ether verdünnt, auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben ca. 1,8 g eines schwach gelblichen Sirups, der nur unter Kühlung stabil ist und sofort weiterverarbeitet wird.
C₇H₁₀NO₃ClS (223,65)
IR: 1810 cm-1 (C=O)
Eine Lösung von 1,8 g (8,05 mmol) N-Chlorosuffonyl-β-lactam in 20 ml Ether werden in ca. 5 Minuten zu einem Gemisch aus 10 ml einer 25%igen Natriumsulfitlösung und 10 ml Ether getropft. Die Temperatur des Gemisches wird bei 0-5°C und der ph-Wert mit 12 N NaOH zwischen 7 und 8 gehalten. Nach Ende des Zutropfens wird das Gemisch noch 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleiben farblose Kristalle.
Ausbeute: 0,7 g (69,5%)
C₇H₁₁NO (125,2)
IR (CDCl₃): 3400-3100 cm-1 (N-H), 1750 cm-1 (C=O)
Beispiel V cis-2-Amino-cyclopentanphosphonsäurediethylester
Zu einer Lösung von 429 mg (1,95 mmol) 2-(Diethoxyphosphinyl)cyclopentanone in 20 ml Ethanol werden 215 µl (197 mmol) Benzylamin und 200 mg Molekularsieb (4 A) addiert und das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß erhitzt bis die Reaktion komplett ist (Rf. 0.61, Ethylacetat/n-Hexan, 3 : 1). Anschließend werden 500 mg Pd/C (20%) zugegeben und das Gemisch 3 Tage in einer Parr-Apparatur bei 50 PSI (3,447 × 10⁵ Pa) Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei das Produkt als farbloser Sirup anfällt.
Ausbeute: 320 mg (73,2%)
C₉H₂₀N₁PO₃ (221,24)
MS: m/e 221,1 (MH⁺), 177,1 (MH⁺-OC₂H₅)
Rf 0,24 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (+/-)-cis-2-Amino-4-fluorcyclopentancarbonsäure
1,42 g (8,98 mmol) cis-4-Fluor-1.2-cyclopentandicarbonsäureanhydrid werden portionsweise bei 0-5°C zu 15 ml (25,7 mmol) einer 6%igen Ammoniumhydroxid-Lösung zugegeben. Die Mischung wird 30 min. bei 0-5°C aufbewahrt und anschließend werden 1,1 g (27,4 mmol) NaOH gelöst in 10 ml Wasser unter Eiskühlung addiert. Überschüssiges Ammoniak wird abgedampft und die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt. Anschließend werden 4,5 ml (9,18 mmol) einer 2,04 molaren Natriumhypochloritlösung in ca. 60 Minuten zugegeben und dann das Gemisch 10 Minuten auf + 75°C erwärmt und noch 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird der ph auf 4 eingestellt, die Lösung zur Trockne eingedampft und 4 mal mit heißem Ethanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und der Rückstand auf eine Ionenaustauschersäule gelben (Dowex 50-2, H⁺-Form) und mit ca. 6%iger NH₄OH-Lsg. ausgewaschen.
Ausbeute: 277 mg (21% der Theorie)
C₆H₁₀NO₂F (147,15)
Smp.: 217-18°C
MS: m/e 148,1 (MH⁺)
Elementaranalyse: C 48.96 (theor.) 48.93 (gef)
N 6.85; 6.72;
H 9.52; 9.55;
Rf 0.53 (Isopropanol/H₂O, 3 : 1)
Beispiel 2 (+/-)-cis-2-Amino-4-methyl-cyclopentancarbonsäure
0,334 g (2,66 mmol) β-Lactam werden in 2 ml 2 N HCl 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, auf eine Ionenaustauschersäule geladen (Dowex 50 W-2, H⁺-Form), mit Wasser gründlich gewaschen und das Produkt dann mit 16%iger NH₄OH-Lsg. eluiert. Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol/Ether erhält man die Aminosäure in Form von weißen Nadeln.
Ausbeute: 0,289 g (75,7%)
C₇H₁₃NO₂ (143,19)
Smp.: 192-94°C
Rf 0.51 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1)
Beispiel 3 (+/-)-cis-2-Amino-cyclopentanphosponsäure
Zu einer eisgekühlten Lösung von 298 mg (1,35 mmol) 5-Amino­ cyclopentanphosphorsäurediethylester in 5 ml absolutem Methylenchlorid werden unter Argon in 20 Minuten 0,421 ml (2,96 mmole) Trimethylsilyljodid zugetropft. Das Gemisch wird noch 40 Minuten bei 0-5°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 15 Minuten belassen. Das Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule geladen (Dowex 50 W-2, H⁺-Form). Das Harz wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend das Produkt mit 6%iger NH₄OH-Lösung eluiert.
Ausbeute: 64,7 mg (29%)
C₅H₁₂NO₃P (165,13)
MS: m/e 166 (MH⁺)
Rf 0.13 (Isopropanol/Wasser, 3 : 1).

Claims (11)

1. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I). in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom, oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R⁵ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1- bis 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxy substituiert sind und
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X¹ gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ substituiert sind, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R⁹ für die Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht,
R¹⁰ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, im Fall von Phenyl auch durch Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen subsituiert sind, oder Cycloalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
2. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls 1-2fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, stehen,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Formyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Benzoyl substituiert ist, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, oder durch geradkettiges oder durch verzweigtes Alkyl mit bis,zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder,
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder,
für Benzoyl steht, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist, oder
für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind und
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ stehen, wobei
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht und
X und X¹ gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ substituiert sind, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat mit der Maßgabe, daß, wenn A für die Gruppe -NH steht,
R⁹ für die Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, und mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht
R¹⁰ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei Phenyl, wobei Phenyl vorzugsweise durch Halogen oder Alkyl mit jeweils bis zu 2 Kohlen­ stoffatomen subsituiert ist.
3. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁵ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R⁸ steht, worin
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiert sind,
R⁶ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam für den Rest der Formel =CHR⁸ stehen, wobei
R⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ und R⁴ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R⁷ für COAR⁹ oder P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht, wobei
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für die -NH-Gruppe steht, und
X und X¹ für Sauerstoffatom stehen und
R⁹ für Wasserstoff oder für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, wobei letztere gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Methoxy, Ethoxy oder -SO₂R⁸ substituiert sind, wobei
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, wenn R⁷ für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht,
R¹⁰ für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethyl, steht.
4. Substituierte Cyclopentane der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ und R² unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff sind und/oder R³ Fluor ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einem Fluorierungsmittel, vorzugsweise Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) in einem organisch, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) überführt, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Halogen, Wasserstoffatom und ein Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, Carboxy oder durch geradkettiges Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
und anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methanol/Wasser, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid unter Verseifung der Carbonsäureester in die freie Säure (IV) überführt, in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei nachfolgend (IV) durch Erhitzen mit Anhydriden, vorzugsweise Acetanhydrid in das Anhydrid (V)überführt wird, das mit Ammoniumhydroxid und nachfolgend Hypohalogeniden, vorzugsweise Natriumhypochlorit zu Verbindung (VI) umgesetzt wird, in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[B] im Fall, das R³ die oben angebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise für Methyl steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Chlorosulfonylisocyanat (CSI) in einem organisch, inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder auch ohne Lösungsmittel und anschließender Reduktion, vorzugsweise mit wäßriger Natriumbisulfitlösung, in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt werden, in welcher R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
und anschließend in einem nächsten Schritt mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure unter Ringöffnung die entsprechenden Säureadditionssalze (IX), vorzugsweise die Hydrochloride freisetzt, in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[C] im Fall, das R⁷ wie oben angegeben für P(X)(X¹R¹⁰)₂ steht, wobei X und X¹ für Sauerstoff stehen und R¹⁰ und die oben angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise für Wasserstoff steht, und R³ die oben angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise für Wasserstoff steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, oder Benzylamin in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Ethanol und nachgeschalteter katalytischer Hydrierung, vorzugsweise mit Palladium auf Aktivkohle, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt werden, in welcher X und X¹ für Sauerstoff stehen und R¹⁰ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und in einem nächsten Schritt mit Alkylsilylhalogeniden, vorzugsweise Trimethylsilyljodid die gewünschte Endverbindung (XII) freisetzt, in welcher R³ die oben angegebenen Bedeutung hat.
8. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, insbesondere Pilzinfektionen.
9. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der allgeineinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimittel für die Human- oder Veterinärmedizin.
11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche bis 4 zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, insbesondere Pilzinfektionen.
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