DE3541358A1 - Imidazopyridazin-derivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazopyridazin-Derivate mit antiviraler Aktivität.

Obgleich das Gebiet der antibakteriellen Chemotherapie weit fortgeschritten ist, gibt es keine entsprechende Gruppe von Verbindungen, welche gegen virale Infektionen aktiv und wirksam sind. Sogar gegen Influenza, eine Infektion von außerordentlicher wirtschaftlicher Bedeutung, gibt es nur einige Verbindungen, welche eine brauchbare Aktivität haben. Amantadin und bestimmte verwandte Verbindungen wurden bei der Behandlung von Influenza verwendet, jedoch ist ihre Aktivität auf das Influenza Α-Virus beschränkt. Andere Verbindungen, die für sich in Anspruch nehmen, eine Aktivität gegen RNA-Viren zu haben, umfassen Ribavirin (1-ß-D-Ribo-furano-

syl-1,e^-triazol-^-carboxamid), DHP-Ade [(s)-(9-(2,3-Dihydroxypropyl)-adenin] und Interferon. Keine davon hat irgendwelche praktische Bedeutung bei der Behandlung von Influenza erlangt. Es besteht daher ein Bedarf nach weiteren Verbindungen, welche eine Aktivität gegen RNA-Viren, insbesondere gegen Myxoviridae, wie Influenza-Viren, zeigen.

In der britischen Patentbeschreibung 1583911 werden Imidazo [1.5-b!pyridazine beschrieben, die u.a. eine unsubstituierte Alkylgruppe in 3-Stellung (entsprechend der 7-Stellung bei den vorliegenden Verbindungen) tragen, wobei diese Verbindungen eine cAMP-Phosphodiesteraseinhibierende Aktivität aufweisen und daher bei der Behandlung von Lungen- und peripheren, vaskularen Krankheiten nützlich sind. Eine Ribofuranosylmethyl-Verbindung, Homoshowdomycin, ist in der japanischen Patentanmeldung J57140715 beschrieben, daß sie antitumorale Aktivität aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von neuen Ribofuranosylmethyl-imidazo[i.5-b]pyridazin-Derivaten, die eine niedrige Phosphodiesterase-inhibierende Aktivität haben, eine interessante antivirale Aktivität aufweisen und insbesondere eine Aktivität gegen RNA-Viren einschließlich Myxoviridae, z.B. Influenza-Viren.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

	\ /0\	CH3 1
		Λ N -ί
	ίκ4	CH2
R1O
	OR3

(D

geschaffen, worin

R^, R, und Rr jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, z.B. die RCO-Gruppe, worin R eine Hydrocarbyigruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R₂ ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -ER. bedeutet (worin R und R·^, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten; oder R und R- können verbunden sein, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält) ;

und ihre physiologischen Äquivalente sowie deren Salze mit Säuren.

In der obigen Formel (I) ist die die Base tragende Methylengruppe in der ß-Konfiguration in bezug auf den Zuckerring. Es sei erwähnt, daß die Verwendung des Ausdrucks "ß-Konfiguration" hier nicht ganz genau ist, da sie sich nicht auf die Konfiguration am am niedrigsten bezifferten Kohlenstoff bezieht. Jedoch wird das Symbol wegen der Klarheit hier beibehalten und bezieht sich auf die Anordnung der Gruppen jenseits der Anhydro-Ver-

knüpfung des Ribosyl-Rings, d.h. ß ist äquivalent der eis-Stellung.

Die Verbindungen der Formel (I) können als optische Isomere existieren und die Erfindung umfaßt die getrennten Enantiomeren sowie alle Mischungen einschließlich racemischer Mischungen davon.

Die physiologischen Äquivalente der Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, welche in vivo in die Stammverbindung der Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen können beispielsweise metabolisch labile Ester, z.B. Acetate und Methoxyacetate, einschließen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologischen Äquivalente bilden Salze mit Säuren. Es sei erwähnt, daß diese Salze zur pharmazeutischen Verwendung physiologisch annehmbar sein werden, jedoch andere Salze können beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologischen Äquivalente sowie der physiologisch annehmbaren Salze davon Verwendung finden. Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Säuren umfassen beispielsweise Salze, gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glyoxylsäure und Asparaginsäure; Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Arylcarbonsäuren, z.B. Benzoesäure.

Wenn einer der Reste R^, R, und R^ eine Schutzgruppe ist, kann sie irgendeine geeignete Schutzgruppe sein, z.B. wie weiter unten beschrieben. So kann beispiels-

weise eines von R^, R, und R^ eine Acylgruppe, wie eine Hydrocarbyl-carbonylgruppe RCO sein.

Die Hydrocarbylgruppe R kann aliphatisches Hydrocarbyl einschließen, wie geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl; aromatisches Hydrocarbyl; oder Aralkyl, z.B. Benzyl.

Wenn die Hydrocarbylgruppe R in den Verbindungen der Formel (I) eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet, kann sie beispielsweise eine C,, .,,--Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl, Pentyl oder Pent-3-yl, sein. Gruppen von besonderem Interesse umfassen n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl, besonders n-Heptyl.

Eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, welche durch die Gruppe R dargestellt ist, kann beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige C,^^c-Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein.

Eine durch die Gruppe R dargestellte CycIoalkylgruppe kann eine monocyclische oder polycyclisch^ Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine £-zn monocyclische Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder eine Cq_-22 polycyclisch^ Cycloalkylgruppe sein, wie Adamantyl, wobei irgendeine davon gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Eine durch die Gruppe R dargestellte, aromatische Hydrocarbylgruppe kann beispielsweise eine ^c <Λ-Arylgruppe sein, wie Phenyl oder Naphthyl. Der aromatische Kern der Hydrocarbylgruppe kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

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Eine durch die Gruppe R dargestellte Aralkylgruppe kann beispielsweise eine Cy_^Q-Aralkylgruppe, besonders eine Phenyl-Cj 2-alkylgruppe, wie Benzyl, sein.

Wenn R₁ die Gruppe RCO bedeutet, enthält die Gruppe R vorzugsweise 3 oder mehr Kohlenstoffatome, besonders 5 oder mehr Kohlenstoffatome, z.B. 5 bis 10 Kohlenstoffatome.

Die Gruppe R₂ kann für Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, oder die Gruppe -NR R, stehen, worin R und R-^ unabhängig Wasserstoff oder Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, sind. Wenn R und R·^ verknüpft sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, sind solche Ringe gegebenenfalls gesättigt und können z.B. 5, 6 oder 7 Ringglieder enthalten und gewünschtenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoff-Heteroatom umfassen. Der Ring kann z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholino sein. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehr C^g-Alkylsubstituenten, ^Ζ·^Β· Methyl, tragen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind als Zwischenverbindungen zur Herstellung aktiver, antiviraler Verbindungen von Nutzen.

Viele Verbindungen gemäß der Erfindung haben antivirale Aktivität besonders gegen RNA-Viren, wie z.B. die Influenza-Viren. Verbindungen von besonderem Interesse umfassen solche der Formel (Ia)

(Ia)

worin wenigstens eines von R^a, R^a und R^ eine Acylgruppe der Formal R^aCO bedeutet, wobei R^a eine C^ carbylgruppe bedeutet, mit der Ausnahme, daß, falls R₂ die Gruppe NR₀R-J₃ bedeutet, R^a , R^a und R^a zusätzlich alle Wasserstoffatome bedeuten können; und ihre physiologischen Äquivalente sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze.

Die Gruppe R^a kann beispielsweise die bevorzugten, oben für R in Formel (I) erwähnten Bedeutungen haben. Eine bevorzugte Klasse aktiver Verbindungen ist eine solche, worin R^a eine C₁- ^ Q-Alkylgruppe, C* ,-,-Cycloalkylgruppe, Phenyl-, Naphthyl-, Adamantyl- oder Phenyl~C.₁__-z~^alky¹-gruppe darstellt.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen ist eine solche, worin Ro ein Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe der Formel NRoR-I₃ bedeutet (worin R eine C,, g-Alkylgruppe darstellt und R- ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe bedeutet oder worin NR₃R₁₃ eine Piperidinogruppe darstellt).

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung ist eine solche, worin R^a für R^aCO steht,

wobei R^a eine Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylgruppe bedeutet,und R₂ ein Chlor- oder Bromatom oder eine (C,, /--Alkyl)-amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, oder NR₀Rt. bedeutet eine Piperidino gruppe, und

a D

physiologische Äquivalente und physiologisch annehmbare Salze davon.

Bevorzugte Verbindungen umfassen:

7-(5'-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(methylamino)-imidazo[1.5-bJpyridazin;

2-Chlor-5-methyl-7-(5'-O-phenylacetyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-b]pyridazin;

2-Chlor-7-(5'-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[i.5-bJpyridazin;

7-(5'-O-Butanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin;

2-Chlor-7-[5'-0-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin;

7- [5'-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl j-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin;

2-Chlor-7-[5'-O-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl j-5-methylimidazo[1.5-b Jpyridazin; 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-Cdime-

thylamino)-5-methylimidazo[i.5-bjpyridazin;

7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b jpyridazin;

7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom-5-methy!imidazo[1.5-bjpyridazin;

2-Chlor-7-(5'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methy!imidazo[1.5-b jpyridazin;

2-(Dirnethylamino)-5-methy1-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl ) -imidazo [1 .5-bjpyridazin;

7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo .[1.5-bjpyridazin;

7-(2'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosy!methyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-bjpyridazin;

7- (3' -O-Benzoyl-ß-D-.ribof urano sylmethyl) -2-chlor-5 -me thylimida zo [ 1.5 -b ]pyrida zin;

7-(51-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-bJpyridazin;

2-Chlor-5-methyl~7-(2'-0-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-bJpyridazin;

2-Chlor-5-methyl-7-(3'-0-oetanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-bjpyridazin;

7-(2'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidino-imidazo[1.5-b jpyridazin;

7-(3'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidino-imidazo[1,5-b Jpyridazin; und ihre physiologischen Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze.

Aktive Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine gute Aktivität gegenüber Influenza Α-Virus in vitro (Platten-Reduktionstest). Weiterhin haben viele der getesteten Verbindungen einschließlich der oben aufgezählten, bevorzugten Species keine sichtbare Cytotoxizität bei den antiviral wirksamen Spiegeln gezeigt.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo-[1.5-b Jpyridazin und seine physiologischen Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung in vivo gegen Influenza A und B-Viren bei Mäusen aktiv ist und daß sie bei der antiviral wirksamen Dosis gut vertragen wird.

Die Erfindung schafft demnach als weiteres Merkmal aktive Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologischen

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Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze mit Säuren zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von RNA-viralen Infektionen, z.B. Influenza, bei Mensch und Tier.

Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in irgendeiner zweckmäßigen Weise formuliert sein, und die Erfindung umfaßt demnach auch in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine aktive Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten, der zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt ist, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls weiter ein oder mehrere andere therapeutische Mittel enthalten, welches gewünschtenfalls ein unterschiedliches antivirales Mittel sein kann.

Demnach können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung für die orale, bukkale, parenterale, topische oder rektale Verabreichung formuliert werden.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Zerfallmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat; oder Netzmittel, wie

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Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß bekannten Methoden überzogen sein. Orale, flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, eßbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; sowie Konservierungsmittel, z.B. Methyloder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die aktiven Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert sein, z.B. enthaltend übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher Weise formuliert sind, vorliegen.

Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können auch zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öligen oder wäßrigen Trägern, haben und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulver-

form zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Zur topischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung als Pulver, Pessare, Sprays, Aerosole oder Tropfen (z.B. Nasentropfen) formuliert sein. Tropfen können mit einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Grundstoff, der auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisiermittel oder Suspendiermittel umfaßt, formuliert sein.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die aktiven Verbindungen zweckmäßig von einem Einblasapparat, Zerstäuber oder Druckpackung oder anderen zweckmäßigen Mitteln zur Lieferung eines Aerosolsprays geliefert werden. Druckpackungen können ein geeignetes Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, enthalten. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Abgabe einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.

Alternativ können zur Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen die Verbindungen gemäß der Erfindung die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform vorliegen, beispielsweise in Kapseln oder Patronen von z.B.Gelatine oder Blasenpackungen, woraus das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Einblasgeräts verabreicht werden kann. Eine Form einer kontinuierlichen Inhalationsmethode kann auch zweckmäßig sein, beispielsweise bei schweren Infektionen des Respirationstrakts.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch andere aktive Bestandteile, wie antimikrobielle Mittel oder Konservierungsmittel, enthalten.

Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99^ aktives Material enthalten.

Zur Verabreichung durch Inhalation wird die Tagesdosis, wie sie zur Behandlung eines Erwachsenen von etwa 70 kg Körpergewicht angewandt wird, von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, liegen, welche in einer einzigen Dosis oder mehrfachen Dosierungen 1 bis 6 Mal pro Tag oder durch kontinuierliche Inhalation während z.B. 20 Stunden am Tag verabreicht werden kann.

Zur systemischen Verabreichung wird die Tagesdosis, wie sie zur Behandlung eines Erwachsenen von etwa 70 kg Körpergewicht angewandt wird, von 1 mg bis 2 g, vorzugsweise 5 bis 500 mg, liegen, welche in 1 bis 4 Dosierungen, z.B. in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten, liegen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellen.

So können nach einem allgemeinen Verfahren (A) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(ID

^0R4 OR₃

(worin R,-, FU und R^ wie oben definiert sind; und X ein austauschbares Atom oder Gruppe, anders als die gewünschte Gruppe R₂, darstellt, z.B. Halogen, Acyloxy oder Hydroxy) mit einem Reagens, das zur Einführung der gewünschten Gruppe R₂ dient, und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, welche im Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben.

Insbesondere kann, falls X ein austauschbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Acyloxygruppe, wie eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. eine p-Toluolsulfonyloxy- oder eine Methansulfonyloxygruppe, bedeutet, die Gruppe X durch ein Nucleophil ersetzt werden, das zur Einführung der gewünschten Gruppe R₀ dient. Das Nucleophil kann beispielsweise ein Anion der allgemeinen Formel R₂ oder ein Molekül der allgemeinen Formel R₉H sein. Anionen

der allgemeinen Formel R₂ können zweckmäßig erzeugt werden durch Auflösen von Verbindungen der allgemeinen Formel MR₂ (worin M ein Kation bedeutet, wie z. B. ein Alkalimetallion, z.B. ein Natrium- oder Kaliumion) in einem geeigneten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Alkohole, z.B . Ethanol, Ether, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und substituierte Amide. Die Reaktion mit den nucleophi-

len Verbindungen der allgemeinen Formel R₂H kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Solche nucleophilen Verbindungen umfassen beispielsweise Verbindungen der Formel R R^NH, wie Ammoniak, Alkylamine und Dialkylamine, z.B. Ethylamin und Diethylamin. Diese Reaktion wird zweckmäßig unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Wo das austauschbare Atom oder die Gruppe, welche durch X dargestellt ist, eine Hydroxylgruppe ist, sei erwähnt, daß die Verbindung der Formel (II) in der Enol- oder Keto-Form vorliegen kann. Die Hydroxygruppe X kann durch die Gruppe R₂ unter Verwendung üblicher Reagentien ersetzt werden. Insbesondere kann ein Halogenierungsmittel, wie beispielsweise ein Phosphorhalogenid, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und 1,2-Dichlorethan.

Die obigen Reaktionen gemäß dem allgemeinen Verfahren (A) werden zweckmäßig bei Temperaturen von -20 bis 150⁰C, vorzugsweise 0 bis 100⁰C, durchgeführt.

Es sei erwähnt, daß eine Anzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), z.B. solche, worin X ein Halogen ist, auch erfindungsgemäße Verbindungen darstellen und solche Verbindungen können nach irgendeinem der hier beschriebenen allgemeinen Verfahren (A) bis (E) hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, können durch Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt werden, die

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ihrerseits durch geeignete Modifikationen der nachfolgenden Verfahren (B) oder (C) erhalten werden kann. Beispielsweise können Verbindungen, worin X eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt werden.

Wenn irgendeiner der Reste R-, R, und R . eine Schutzgruppe bedeutet, so kann die Schutzgruppe jede übliche Schutzgruppe sein, wie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry», Ed.J.F.W.McOmie (Plenum Press 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981), beschrieben. Beispiele geeigneter Schutzgruppen umfassen Alkylgruppen, wie Methyl-, t-Butyl- und Methoxymethylgruppen; Aralkylgruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- und p-Methoxyphenyl-diphenylmethylgruppen; Acylgruppen, z.B. Hydrocarbylcarbonylgruppen der Formel RCO, wie zuvor beschrieben, z.B. Benzoyl-, Pivaloyl-, Octanoyl- und Acety!gruppen; sowie Silylgruppen, wie Trialkylsilylgruppen, z.B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe. Zusätzlich können FU und R^ oder R₁ und R^ zusammen eine Schutzgruppe darstellen. So können beispielsweise R, und R^ zusammen eine Alkylidengruppe, z.B. eine Isopropylidengruppe, oder R^ und R^ zusammen eine Disiloxyanylgruppe, beispielsweise 1,1,3,3-Tetraisopropyldisilox-1,3-diyl, darstellen.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

3,- H

(III)

(worin R.J, R4 und R^ Schutzgruppen darstellen und R_2a wie oben für R₂ definiert ist oder eine Hydroxygruppe bedeutet) hergestellt werden, gefolgt, falls erforderlich, von einer Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die im Endprodukt nicht erforderlich sind, wie nachfolgend beschrieben wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphortribromid. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol,und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B-. Chloroform, und 1,2-Di chlor ethan. Die Cyclisierung wird zweckdienlich bei Temperaturen von -20 bis 150⁰C, vorzugsweise 0 bis 100⁰C, durchgeführt.

Es sei bemerkt, daß bei dem obigen allgemeinen Verfahren (B), wo die durch R₂ dargestellte Gruppe in der Formel (III) eine andere Bedeutung als R₂, wie im Endprodukt erwünscht, besitzt, eine geeignete Wahl des Reagens erfolgen kann, um die gleichzeitige Umwandlung von R_2a in R₂ zu bewirken. Beispielsweise wird, wenn ein Phosphorhalogenid, wie Phosphoroxychlorid, als Dehydratisierungsmittel gewählt wird, eine durch R₂ dargestellte Hydroxygruppe in Verbindungen der allgemei-

'354ΊΪ58

nen Formel (III) durch ein Halogenatom R₂ im Endprodukt ersetzt werden. Durch Auswahl eines geeigneten Dehydratisierungsmittels kann der Fachmann ohne Schwierigkeiten zu der gewünschten Verbindung der Formel (i) gelangen.

Gemäß einem anderen, allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt wer den durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R.O OR. 4 4

(worin Z eine Hydroxylgruppe, ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe oder eine Gruppe CH₂Z.. bedeutet, wobei Z₁ ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe, wie zuvor für Z definiert, darstellt, und R-*, R/, und R^ wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (V)

(V)

[worin R₂ wie vorstehend definiert ist und die Gruppe Y ein Carbanion bedeutet, das eine negative Ladung sein kann, oder eine Gruppe der Formel -UH-Y^ (worin Y^'ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, die das Carbanion zu stabilisieren vermag, z.B. eine Arylsulfonylgruppe, welche anschließend entfernt werden kann) oder ein Ylid, beispielsweise ein Phosphor-Ylid, wie z.B. eine Gruppe

der Formel -CH=P(Rg), (worin Rg eine Arylgruppe bedeutet, z.B. eine Phenylgruppe)] und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben.

Das leicht austauschbare Atom oder Gruppe, die durch Z oder Z₁ repräsentiert sind, können beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Acyloxygruppe sein, wie Hydrocarbylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy) oder Hydrocarbylsulfonyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfοnyloxy).

Das obige allgemeine Verfahren (C) gemäß der Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verknüpfung des Imidazopyridazin-Rings mit der Zuckergruppe über die dazwischenliegende Methylengruppe. Es sei erwähnt, daß daher die verknüpfende Methylengruppe entweder von der Verbindung der Formel (IV) oder der Verbindung der Formel (V) stammen kann. So wird bei dem obigen Verfahren (C), wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu verwenden, worin Z die Gruppe CR^Z^ bedeutet, dann eine Verbindung der Formel (V), worin Y eine negative Ladung bedeutet, verwendet werden. Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu verwenden, worin Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, dann wird eine Verbindung der Formel (V), worin Y ein Carbanion der Formel -ÜHY.J bedeutet (worin Y,, eine Gruppe darstellt, welche das Carbanion zu stabilisieren vermag, anschließend entfernt werden kann, oder ein Ylid verwendet werden. Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (IV) zu verwenden, worin Z ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe bedeutet, dann wird eine Verbindung der Formel (V), worin Y ein Carbanion der Formel -Ul^ bedeutet, verwendet werden.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Lösung bei einer Tempera tür von -100 bis 100⁰C, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Argon, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, Ether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, N,N-disubstituierte Amide, z.B. Dimethylformamid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff.

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (V), worin Y eine negative Ladung oder ein Carbanion der Formel -ÜHp bedeutet, wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -100 bis +100⁰C, z.B. -50 bis +50⁰C, durchgeführt.

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IV), worin Z eine Hydroxylgruppe darstellt, wird zweckmäßig bei einer Temp er a tu:
durchgeführt.

ner Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 20 bis 80⁰C,

Verbindungen der Formel (V) können zweckmäßig in Lösung vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (IV) erzeugt werden, beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

CH.

(VI)

(worin Rp wie vorstehend definiert ist und Q ein Wasserstoff atom oder die Gruppe CH₂X₁ bedeutet, worin X₁ ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p~Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt). So können

beispielsweise Verbindungen der Formel (V), worin Y ein Fhosphor-Ylid bedeutet, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl), worin Q die Gruppe CH₂X₁ darstellt, mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin, z.B. Triphenylphosphin, und anschließend durch Zugabe einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, erzeugt werden. Reaktionen dieses Typs sind außerordentlich gut bekannt und beispielsweise in Comprehensive Organic Chemistry, Band 1, Ed.J.F.Stoddart, Kapitel 2.2, G.H. Whittam und darin genannte Literaturstellen j und von N.Katagiri et al., J.Chem.Soc.Perkin.Trans. I, 1983, 201-209, beschrieben. Verbindungen der Formel (V), worin Y eine negative Ladung bedeutet, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (VI), worin Q ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer starken Base, wie einem Metallalkyl, z.B. Butyllithium, erzeugt werden. Verbindungen der Formel (V), worin Y ein Carbanion der Formel -UH₂ bedeutet, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (VI), worin Q die Gruppe CH₂X₁ bedeutet, mit einem Metallisierungsmittel, ζ. B. einem Alkalimetall, wie Lithium, oder einem Erdalkalimetall, wie Magnesium, erzeugt werden.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (D) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

R,O

(worin R₁, R₂, R3 und R^ wie vorstehend definiert sind; wenigstens einer der Reste R^, R, und R- ist Wasserstoff) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z. B. mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)

RCOOH (VIII)

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder einem Salz davon, oder einem dem entsprechenden Acylierungsmittel und anschließend, falls notwendig, Entfernung irgendwelcher Schutz'gruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, wie weiter unten beschrieben.

Es sei erwähnt, daß, wenn einer oder zwei der Reste R^, R, und RjT, Wasserstoff in dem gewünschten Endprodukt ist, die entsprechenden Schutzgruppen so gewählt werden müssen, daß eine selektive Entfernung in dem Schlußstadium ermöglicht wird. Beispielsweise können R, und R^ als Alkylidenrest geschützt sein und R^ und R,, als Disiloxanylgruppe, wie 1,1,3,3-Tetraisopropyldisilox-1,3-diyl.

Acylierende Mittel entsprechend der allgemeinen Formel (VIII) können einschließen: Säurehalogenide (z.B.Chlorid, Bromid oder Jodid) und gemischte oder symmetrische Anhydride (z.B. Essigsäureanhydrid) oder Sulfonate (z.B. ein Hydrocarbylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat oder Methansulf οnat).

Wenn eine Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet wird, kann die Reaktion in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bewirkt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +100 C, z.B. 0 bis 50⁰C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol),

halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amide (z.B. Dimethylformamid), Nitrile (z.B. Acetonitril), Wasser und Gemische derselben.

Wenn ein Salz einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) verwendet wird, sei erwähnt, daß eine Säure, z.B. eine Mineralsäure, zugesetzt werden sollte.

Die Acylierungsreaktion unter Verwendung einer Säure wird zweckmäßig in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy~1,2-dihydrochinolin oder

•1

eines Carbodiimids, z.B. N,N -Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Die Reaktion kann durch einen Katalysator, wie Methylaminopyridin oder Dimethylaminopyridin, unterstützt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Ether (z.B.Dioxan oder Tetrahydrofuran), Amide (z.B. Dimethylformamid), Ester (z.B. Ethylacetat) und Nitrile (z.B.Acetonitril). Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen -50 und +100⁰C, z.B. 0 bis 50⁰C.

Wenn ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit einer Base, wie einer organischen Base (z.B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Pyridin), und zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +150⁰C, z.B. 0 bis 50⁰C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amide (z.B. Dimethylformamid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Ester (z.B. Ethylacetat). In einigen Fällen kann die Base als Reaktionslösungsmittel wirken.

Wenn ein Anhydrid als acylierendes Mittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 Ms +100⁰C, z.B. 0 Ms 50⁰C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B.Benzol oder Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B.Dichlormethan), tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Pyridin), Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), Amide (z.B. Dimethylformamid), Nitrile (z.B. Acetonitril) und Ester (z.B. Ethylacetat).

Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können nach hier beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Gemäß einem noch weiteren allgemeinen Verfahren (E) kön nen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)hergestellt werden durch Abspaltung der Schutzgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

(IX)

OR, OR.

(worin FL,, Rp, R* und R^ wie vorstehend definiert sind

und R/ eine Schutzund wenigstens einer der Reste R«., gruppe, anders als eine in dem Endprodukt geforderte, be deutet) .

Es sei erwähnt, daß die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) während der oben beschriebenen, allgemeinen Verfahren (A) bis (D) gebildet werden können und

eine geeignete Abspaltung der Schutzgruppe(n) erfordern, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu ergeben. Jedoch sei erwähnt, daß beispielsweise nicht-toxische, metabolisch labile Ester als geschützte Gruppen OR, und/ oder OR^ während der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) gewählt worden sein können, in welchem Falle die Entfernung der Schutzgruppe(n) nicht bewirkt zu werden braucht, um Verbindungen gemäß der Erfindung zu erhalten.

Die Entfernung der Schutzgruppe(n) kann unter Verwendung üblicher Techniken bewirkt werden, wie solchen, die in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed.J.F.W. McOmie (loc.cit.), und "Protective Groups in Organic Synthesis" (loc.cit.), beschrieben sind. So kann beispielsweise eine Alkyl-, Acyl- oder Silylgruppe durch Solvolyse, z.B. Hydrolyse, unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden. Wenn beispielsweise R* und Ri zusammen eine Isopropylidengruppe bedeuten, kann diese Gruppe durch Behandlung mit wäßrigem, ethanolischem Chlorwasserstoff entfernt werden. Eine Benzoylgruppe kann durch Behandlung mit methanolischem Ammoniak entfernt v/erden. Eine Aralkylgruppe kann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium-auf-Kohle, abgespalten werden. Silylgruppen, z.B. die oben erwähnten, können auch zweckmäßig unter Verwendung einer Quelle für Fluoridionen, wie z.B.Tetran-butylammoniumfluorid, entfernt werden.

Es sei erwähnt, daß, falls einer oder zwei der Reste R^, R-, und R^ in dem gewünschten Endprodukt Acylgruppen sind, die Schutzgruppen, welche entfernt werden sollen, so gewählt werden sollten, um eine, wie oben diskutierte, selektive Entfernung der Schutzgruppen zu erlauben.

Gemäß Verfahren (F) können Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R^ eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt, gewünsentenfalls zweckmäßig in üblicher Weise unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, wie eines Alkylhalogenids, z.B. Methyljodid, alkyliert werden, um Verbindungen der Formel (i) zu erhalten, worin Rp eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe ist.

Es sei erwähnt, daß die oben beschriebenen Verfahren zu einem Gemisch der α- und ß-Anomeren führen können, die gewünschtenfalls in irgendeinem geeigneten Stadium durch übliche Techniken, wie Chromatographie, aufgetrennt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre physiologischen Äquivalente so- ' wie in Säureadditionssalze gemäß üblichen Methoden überführt werden. So können die Salze durch Reaktion mit einer geeigneten Säure, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. mit Chlorwasserstoff in Ethanol, gebildet werden. Nicht-toxische, metabolisch labile Ester können durch Veresterung unter Verwendung üblicher Techniken gebildet werden.

Die oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung können als letzte Hauptstufe in der Reihenfolge der Herstellung verwendet werden. Jedoch können dieselben allgemeinen Methoden zur Einführung der gewünschten Gruppen als Zwischenstufe bei der stufenweisen Bildung der gewünschten Verbindung verwendet werden, und es sei erwähnt, daß diese allgemeinen Methoden in verschiedenen Weisen in derartigen Vielstufen-Verfahren kombiniert v/erden können. Die Reihenfolge der Reaktionen in Vielstufen-Verfahren soll natür-

lieh so gewählt werden, daß die angewandten Reaktionsbedingungen die Gruppen in dem Molekül, welche in dem Endprodukt gewünscht sind, nicht beeinträchtigen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

(X)

(worin Rp_a v/ie vorstehend definiert ist) mit einer Säure der Formel (XI)

COOH

R₁O

CH.

(XI)

OR'

^0R3

(worin RJ, RX und R/ wie vorstehend definiert sind) oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem Lacton der Formel (XII)

(XII)

OR·

ORJ

(worin RI und R/ wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden. Wenn eine Säure der Formel (XI) mit einem Amin der Formel (X) umgesetzt wird, wird die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie

N~Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin oder einem Carbodiimid, z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin R_2a wie für Rp definiert ist, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

(XIII)

(worin R₁- ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe, z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, bedeutet) durch Methoden hergestellt v/erden, die analog denjenigen sind, welche beim allgemeinen Verfahren (A) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X eine Hydroxygruppe bedeutet, und anschließend, wenn notwendig, durch Entfernung einer Schutzgruppe Rc, wie nachstehend beschrieben, angewandt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können nach den in der GB-PS 1 583 911 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)

(worin Rj, R4 und R^ wie vorstehend definiert sind) mit einem Phosphor-Ylid der Formel (XV)

Y₂=CHCOOR₇ (XV)

(worin die Gruppe Y₂=CH- eine Phosphor-Ylidgruppe, wie beispielsweise vorstehend erläutert, bedeutet und R~ eine Carboxyl-blockierende Gruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, darstellt) und anschließende Entfernung der durch R~ dargestellten, Carboxyl-blockierendeη Gruppe. Alternativ kann ein Phosphorylid der Formel (XVI)

Y₂=CHCN (XVI)

(worin Y₂=CH wie vorstehend definiert ist) verwendet werden und anschließend eine Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgen. Beispiele zur Erläuterung von Reaktionen dieses Typs sind bei H.Ohrui et al., J.Org.Chem., 1977, 42, 1951-57, und J.Am.Chem.Soc, 1975, 97, 4602-4613, genannt. Es sei erwähnt, daß es in gewissen Fällen nicht notwendig sein kann, die Carboxyl-blockierende Gruppe Rj vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (X) zu entfernen. So kann das geschützte Zwischenprodukt ein acylierendes Mittel entsprechend der Verbindung der Formel (XI) sein und kann direkt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) können durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)

Q COOH (XVII)

(worin Q wie vorstehend definiert ist) unter Verwendung der Methode, die für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) beschrieben ist und anschließend durch Cyclisierung des Zwischenprodukt-Amids

unter Verwendung von in dem allgemeinen Verfahren (B) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (XIV) können durch übliche Methoden aus Ribose hergestellt werden.

Von vielen der oben definierten Zwischenverbindungen wird angenommen, daß sie als solche neu sind und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung bilden, z.B. Verbindungen der Formel (II), worin Y Hydroxy oder Acyloxy ist, und Verbindungen der Formel (III).

Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Zwischenverbindung 1

Benzyl-S^-anhydro^-desoxy^^-O-isopropyliden-D-allo-

heptonat

18 g Benzyloxycarbonylmethylentriphenylphosphoran (P.A. Chopard, HeIv.Chim.Acta., 1967, Band 50, S.1016) und 6,28 g 2,3-0-Isopropyliden-D-ribose wurden in 100 ml Acetontril gelöst und die Lösung 3 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Diethylether/ Cyclohexan (4:1) ergab 8,2 g Titelverbindung. ^ ^) 3590, 3480 und 1730 cm"¹.

Zwischenverbindung 2

Benzyl-3,6-anhydro-7-0-benzoyl-2~desoxy-4,5-0-isopropy-

liden-D-alloheptonat

7,0 g Zwischenverbindung 1 wurden in 70 ml Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 2,8 g Benzoesäure, 4,92 g

Dicyclohexylcarbodiimid und 26o mg 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml Dichlormethan gegeben. Das Rühren wurde 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt; Elution mit Petrol/Ethylacetat (4:1). Man erhielt 9,1 g Titelverbindung. -¹ (CHBr*): 1720, 1370, 1270 und 1070 cm"¹.

Zwischenverbindung 3

3,6-Anhydro-7-0-benzoyl~2-desoxy~4,5~0-isopropyliden-

D-alloheptonsäure _{; :} _____

8,7 g Zwischenverbindung 2 wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst und zu einer vorreduzierten Suspension von 600 mg 1O?o PdO-auf-Kohlenstoff in 100 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde 22 h bei Atmosphärendruck hydriert, durch'Hyflo'filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Gummi eingedampft, welches in 300 ml Diethylether gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 3 x 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch extrahiert und danach wurden die vereinigten, basischen Extrakte auf pH 3 mit 5N Salzsäure neutralisiert. Eine weitere Extraktion mit 3 x 250 ml Ethylacetat, Trocknen mit MgSO^ und Entfärbung mit Tierkohle ergab eine Lösung der Säure, welche im Vakuum zu einer festen, gummiartigen Substanz (68 g) eingedampft wurde.
^ (CHBr_x): 3490, 1745, 1710 und 1370 cm"¹.

Zwischenverbindung 4

3,6-Anhydro~7-0-benzoyl-2-desoxy-4,5-0-isopropyliden-D-alloheptonsäure, N-1-(1,6-Dihydro-6-oxo~pyridazin-3~ yl)-ethylamid

9,4 g Zwischenverbindung 3 wurden in 200 ml Dichlorme-

than gelöst und zu einer Lösung von 4,9 g 1-(2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazin-6-yl)-ethylamin (hergestellt gemäß der GB-PS 1 583 911) in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, bevor 5,95 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und weitere 60 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Elution mit Ethylacetat/Ethanol (20:1) lieferte 9,5 g Titelverbindung als weißen Feststoff. 0 _max (CHBr₃): 3370, 1715, 1675, 1650, 1512, 1378 cm"¹.

Beispiel 1

7-(5'-O-Benzoyl-2',3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-

methyl)-2-chlor-5-methylimidazori»5-b Ipyridazin

9,1 g Zwischenverbindung 4 wurden in 300 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 8,5 ml Phosphorylchlorid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde 3,3 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 400 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und unter heftigem Schütteln mit 4 χ 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (6,2 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat /Cyclohexan (7:3) ergab 4,63 g Titelverbindung als gelben Schaum.
r(250 MHz, CDCl₃): 1,93-2,6 (6H, m, Ar-H und H-4),

3,63 (1H, d, H-3), 5,21 (1H, dd, H-2»), 5,29 (1H, dd, H-3¹), 5,39 (1H, dt, H-1'), 5,56 (1H, dd, H-5'_a), 5,56 (2H, m, H-4' und H-5'_b), 6,5-6,7(2H, ABX, rib-CHp), 7,54 (3H, s, 5-CH,), 8,46 (3H, s, Isopropyliden-CHj, 8,64 (3H, s, Isopropyliden-CHj

max (CHBr₃): 1715 cm"¹.

Beispiel 2

7-(5»-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)^-chlor-S-methvlimidazo [1,5-b Ipyridazin

3,5 g Produkt von Beispiel 1 wurden in 140 ml Ethanol gelöst und 100 ml 0,6N Salzsäurelösung zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde 1 h bei 80°C erhitzt, mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt (pH 9) und im Vakuum zur Entfernung des Ethanols eingeengt. Die erhaltene, wäßrige Suspension wurde mit 3 x 200 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über getrocknet. Eindampfen im Vakuum lieferte 3»20 g

Titelverbindung als Feststoff, Fp.155 bis 157⁰C. J_mav (CHBr,): 3580, 3500 und 1710 cm"¹.

UiSiX. J

Beispiel 3

2-Chlor-5-methyl-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-lmidazo-. fi.5-bIpyridazin

4,5 g Produkt von Beispiel 2 wurden zu 1000 ml Methanol gegeben, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden war. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 3,1 g Titelverbindung als Feststoff, Fp.171 bis 174°.
T(100 MHz, DMSO-d₆): 1,77 (1H, d, H-4), 3,29 (1H, d, H-3), 4,9-5,4 (3H, m, OH), 5,55-6,95 (8H, m, H-!\ H-2«, H-3', H-4', 2H-5^f, Homo-CH₂), 7,56 (3H, s, Ar-CH,).

Beispiel 4

7-(2',3'-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-me-

thyl-2-(methylamino)-imidazo[1.5-bIpyridazin

1,3 g Produkt von Beispiel 1 wurden in 120 ml 33%igem ethanolischem Methylamin gelöst und die Lösung wurde in ein Druckgefäß mit einer Kapazität von 250 ml gefüllt. Das Gefäß wurde 7,5 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) lieferte 900 mg Titelverbindung als Schaum.

C(200 MHz, CDCl₃): 2,7 (1H, d, H-4), 4,17 (1H, d, H-3), 5,19 (1H, m, H-3¹)» 5,39 (1H, m, H-2'), 5,43-5,6 (2H, m, NH + H-1¹), 5,82 (1H, m, H-4'), 6,16, 6,36 (2H, dd, 2H-5¹), 6,67 (2H, m, Homo-CH₂), 7,11 (3H, d, N-CH₃), 7,67 (3H, s, Ar-CH₃), 8,49 (3H, s, Isopropyliden-CH₃), 8,70 (3H, s, Isopropyliden-CH₃)

^ max ^^CEBr3^^{: 5465}» ^316O> ¹⁶³⁶> ^{1073 cm}"¹·

Beispiel 5

5-Methyl-2-methylamino-7-(ß-D-ribofurano sylmethyl)-

imidazo[1.5-b]pyridazin Methode (i)

520 mg Produkt von Beispiel 3 wurden in 100 ml 33%igem ethanolischem Methylamin gelöst und die Lösung wurde in einen Druckkessel mit einer Kapazität von 250 ml gegeben. Der Kessel wurde 8 h auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (4:1) für die Elution gereinigt. Weitere Reinigung durch Kristallisation

aus Methanol ergab 270 mg Titelverbindung als Kristalle, Fp. 238 bis 242⁰C.

Γ(200 MHz, DMSO-d₆)i 2,39 (1H, d, H-4), 3,20 (1H, m, N-H), 3,91 (1H, d, H-3), 4,80-5,39 (3H, m, OH), 5,85.-(1H, m, H-1»), 6,01-6,20 (2H, m, H-2' + H-3^!), 6,32 (1H, m, H-4'), 6,47-6,61 (2H, m, 2H-5¹), 6,92 (2H, m, HOmO-CH₂), 7,20 (3H, d, N-CH₃), 7,72 (3H, s, Ar-CH₃).

Methode (ii)

100 mg Produkt von Beispiel 4 wurden in 3 ml Ethanol gelöst und 1,5 ml 0,6N HCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 70⁰C gerührt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat basisch gestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert und das Produkt dann in 20 ml heißes Methanol extrahiert. Beim Abkühlen der methanolischen Lösung wurden 62 mg Kristalle der Titelverbindung erhalten, welche ähnliche Spektralcharakteristika wie die oben beschriebenen hatten.

Beispiel 6a

7-(5'-0-Benzoyl-2',3'-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-methyl)-5-methy1-2-(methylamino)-imidazo[1.5-b]pyridazin

500 mg Produkt von Beispiel 4 in 10 ml Dichlormethan wurden zu einer Suspension von 180 mg Benzoesäure, 310 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 22 mg 4-Dimethylaminopyridin in 6 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlor-

44 " 35413B8

methan/Methanol (20:1) lieferte 520 mg Titelverbindung als Schaum.

(CHBr,): 3465, 1720, 1633, 1273, 1072 cm"¹.

Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(b) 2-Chlor-7-(2'_f3'-0-isopropyliden-5'-O-phenylacetyl-ß-D-ribof uranosylmethyl) -5-methylimidazo [1.5-b]-pyridazin; V>__ftV (CHBr,): 1735, 1615 cm"¹.

(c) 2-Chlor-7-(5^!-O-hexanoyl-2',3'-O-isopropylidenß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin; v>_max (CHBr₃): 1730, 1614 cm"¹.

(d) 7-(5^t-0-Butanoyl-2^I^'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;V_max (CHBr₃): 1730, 1615, 1075 cm"¹.

(e) 2-Chlor-[5'-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-2',3'-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimid- azo[1.5-bjpyridazin;$_max (CHBr₃): 1720, 1611, 1072 cm"¹.

(f) 2-Chlor-7-[5'-0-(cyclohexancarbonyl)-2',3'-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo-[i.5-b]pyridazin; iP_max (CHBr₃): 1730, 1615, 1535 cm"¹.

(g) 7-[5'-0-(1-Adamantancarbonyl)-2'^'-O-isopropylidenß-D-ribofuranosylmethyl]-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b]-pyridazin; v>_m__(CHBr,): 1720, 1611, 1070 cm"¹.

(h) 2-Chlor-7-[2',3'-0-isopropyliden-5'-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo[i.5-b]-pyridazin; V>„(CHBr,): 1713, I615 cm"¹.

(i) 7-(5'-O-Benzoyl-2',3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl) -2-(dimethylamine)-5-methylimidazo[1.5-b]-pyridazin;^(60 MHz, CDCl₃): 7,07 (s, 6H; N(CH₃J₂), 7,67 (s, 3H; Ar-CH₃), 8,50 und 8,71 (s, 3H,^e

C(CH₃)₂).

(3) 7-(5'-O-Benzoyl-2«,3·-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)^-methyl·^- (N-pentylamino)-imidazo-[i.5-b]pyridazinj 1^(60 MHz, CDCl₅): 1,75-2,72 (m, 5H,' PhCO), 7,63 (s, 3H; Ar-CH₃), 8,46 und 8,67 (s,

3H; ())

(k) 7-(5^T-O-Benzoyl-2¹,3^f-0-isopropyliden-ß-D-ribof uranosylmethyl) -S-methyl^-piperidinoimidazo [1.5-b ]-pyridazin; (250 MHz; CDCl₅): 2,56 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1H; H-3), 7,54 (s, 3H; Ar-CH₅), 8,42 und

8,62 (s, 3H; C(CH₅)₂);

^V <^CHBr3>^{: 1715 cm}"¹·

(1) 2-Chlor-7-(2'^'-O-isopropyliden-S'-O-octanoylß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;\?_mQV: 1732, 1615 cm"¹

r(250 MHz; CDCl₅): 7,56 (s, 3Hf Ar-CH₅), 8,53 und 8,72 (s, 3H; C(CH₅)₂).

(m) 2-Chlor-7-(5'-O-decanoyl-2«,3^!-O-isopropyliden-ß D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin; $ _mav (CHBr,): 1730, 1.613, 1073 cm'¹ •^(250 MHz,· CDCl₅): 7,54 (s, 3H; Ar-CH₅), 8,50 und 8,69 (s, 3H; C(CHj)₂).-

Die folgende Tabelle I zeigt eine Zusammenfassung der zur Herstellung der Produkte der Beispiele 6b bis 6h verwendeten Reaktionsbedingungen. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DCC - Dicyclohexylcarbodiimid
DMAP - 4-Dimethylaminopyridin.

Die Gruppe R in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Alkohol wird durch die folgende Formel definiert:

HCf ^ /

Cf ^
\

I I ο ο

Tabelle I

Bsp. Säure Rp Gew.d. Säure- Gew.d.Gew.d.Vol.d. Reakti- Ausbeu-Nr. Alkohols menge DCC DMAP Lösungs- ons- te

(mg) (mg) (mg) mitt.(ml)dauer (mg)

6b (Phenylessigsäure

1-Hexansäur
1-Butansäure

2,2-Uunethylpropansäure

Cyclohexan> carbonsäure

1-Adamantan carbonsäure

2-Ifephtho:e-

säure
Benzoesäure

1-Oc t ansäure

6m 1-Decansäure

Cl

Cl Cl Cl

Cl Cl

Cl

N(CH₃) N(CH₂KCH₃

Cl Cl

130mq
0.12ml
0.12ml
122mg

155mg
227mg

217mq

76mg

129mg

141mg
0.2ml
206mg

200
200
270
250

250
272

276
126
213

242
270
312

10 10 15 12

1Q 15

15 10 19

12

15 12

10+3 8+3 8+3 8+3

8+3 8+3

8+3

7+3

10+4

10+3

8+3 7+3

20h
22h
20h
Tage

Tage
Tage

Tage
22h
20h
48h

282 380 395 282

510 326

482 182 342 407

670 550

48 3Ϊ4Ί358

⁺ Eine weitere Menge von 150 mg 2,2-Dimethylpropansäure und 320 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurde nach 3 Tagen zugesetzt.

B e i s ρ ie 1 7a

7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribof irranosylmethyl)-5-methyl-2-

(methvlamino)-imidazo[1.5-bIpyridazin

Eine Lösung von 500 mg Produkt von Beispiel 6a in 15 ml Ethanol wurde mit 7,5 ml 0,6N HCl behandelt, das Gemisch 45 min bei 75⁰C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat basisch gemacht und das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt durch wiederholte Extraktion in Ethylacetat isoliert. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 360 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp.163 bis 165⁰C.
^ max (^Nu3^0l)^{! 3}36O, 3200-2500, 1713, 1632, 1276 cm"¹.

Nach der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

(b) 2-Chlor-5-methyl-7-(5'-O-phenylacetyl-ß-D-ribofuranosylmethylJ-imidazoti .5-bIpyridazin; Fp. 112⁰C; V'max (Nuool): 3505, 3110, 1725, 1613 cm"¹.

(c) 2-Chlor-7-(5'-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[i.5-bIpyridazin; Fp.99 bis 10O⁰C; P_max (Nujol): 3482, 3150, 1720, 1615 cm"¹.

(d) 7-(5'-O-Butanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i .5-b]pyridazin; Fp.83 bis 84⁰C; l?___, (Nujol): 3480, 3150, 1720, 1615 cm"¹.

(e) 2-Chlor-7-[5'-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin; Fp. 126 bis 127⁰C; V>_mQY (Nujol): 3550, 3400-2500, 1720, 1618 cm"¹.

(f) 2-Chlor-7-[5'-0-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethylj-5-methylimidazo[1.5-bjpyridazin; Fp. 106 bis 108°C;V> „ (NuJoI): 1733, 1717, 1615,1532 cm"¹.

ΙϋαΛ

(g) 7-[5'-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-b]pyridazin; Fp.159 bis 160⁰C; v> _Y (Nujol): 3600-2500, 1722, 1618 cm'¹.

(h) 2-Chlor-7-[5'-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-5-methylimidazo[i .5-b]pyridazin; Fp.144 bis

145⁰C ; \? „ (Nujol): 1722, 1620 cm"¹. mcLx

(i) 7-(5^f-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-(dimethylamino)-5-methylimidazo[i.5-b]pyridazin; Fp.165 bis

166⁰C; 0 (Nujol): 3502, 3160, 1708, 1638, 1578 cm"¹, max

7-(5'-O-Benzoy1-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b]pyridazin; Fp.111 bis 112⁰C; ^(200 MHz; DMSO-dg): 2,42 (d, 1Hj H-4), 3,90

(d, 1Hi H-3), 7,73 (s, 3H; Ar-CH₃)

^Nu5ol): ¹?22 cm"¹

max (^Nu5ol): ¹?22 cm

(k) 7-(5'-O-Acetyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-b]pyridazin; Fp.134 bis 135⁰C; v*max (Nujol): 3525, 3300-2500, 1719, 1615 cm"¹.

(1) 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom-5-methylimidazo[i.5-b]pyridazin; Fp.162 bis 164⁰C ^■_ma_ (NuJoI): 3510-2470, 1695 cm"¹.

(m) 2-Chlor-7-(5'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[i .5-b]pyridazin; Fp.95°jP__enr (Nujol):

λ UXaJi

py p__enr

1721, 1615, 1532 cm"¹.
Tf (200 MHz; DMSO-dg): 1,87 (d, 1HJ H-4), 3,38 (d, 1H,

H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH₃), 7,71 (t, 2H; -CH₂CO₂-), (n) 2-Chlor-7-(5'-O-decanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-imidazo[1.5-b jpyridazin-hydrochlorid; Fp.122 bis 123°; v> _v (Nujol): 1742, 1650, 1572 cm"¹ V(250 MHz; DMSO-dg): 1,49 (d, 1H; H-4), 2,88 (d, 1H; H-3), 7,40 (s, 3H; Ar-CH₃), 7,71(t, 2Hj-CH₂CO₂-)

Die folgende Tabelle II zeigt eine Zusammenfassung der zur Herstellung der Produkte der Beispiele 7b bis 7n verwendeten Reaktionsbedingungen. Die Gruppen R^ und R₂ in dem Ausgangsmaterial werden durch die folgende Formel definiert:

R₁O

N N

0 0

Tabelle II

Bsp.
Nr.

Gew.d. Vol.d. Vol.an Reakt.Reakt, Verbind.Lös.mitt. 0,6N temp, dauer (mg) (ml) HCl(ml) (⁰C) Kristallisa- Austionslö slings -beute mittel (mg)

CH₃(CH₂) ₆C0
CH₃(CH₂) gCO

210	15
320	15
330	20
230	20
440	20
273	20
420	18
178	10
340	8
495	20
120	5
560	20
440	10

7.5 7.5 10 10 10 10 9

4 10 2.5

10

40	3h
45	4h
50	2h
80	0.75h
50	2h
80	lh
80	0.75h
60	2h
80	1h
40	4h
75	1.2h
50	2h
60	2h

Ethyl-acetat Diethyl-ether Diethyl-ether Diethyl-ether Diethyl-ether Diethyl-ether Diethyl-ether

. dann' /

Ethyl-acetate Diethyl-ether Diethyl-ether Ethyl-acetat Diethyl-ether Ethyl-acetat ♦♦

56

119

183

191

192

225

375

156 187 166 89 186 215

ent 00

52 " "** "" 3?4135

Die Verbindung wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol

(9:1) vor der Kristallisation gereinigt.

Das Produkt wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit ethanolischer HCl und anschließend mit Diethylether behandelt .

Beispiel 8

2-Chlor-7-(2' ,3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylme-

thyl)-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin

8 g Produkt von Beispiel 1 wurden zu 1200 ml Methanol gegeben, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden war. Das Gemisch wurde geschüttelt und 48 h bei Raumtempera tur in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf SiIi ciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat für die Eluierung gereinigt. Man erhielt 5,6 g Titelverbindung als Schaum.

^max (^CHBr3>^{: 3235}> ¹⁶¹⁹> ¹⁰⁷3 cm"¹. Beispiel 9

7-(5'-O-Acetyl-2',3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazori.5-bipyridazin

520 mg Produkt von Beispiel 8 wurden zu einem Gemisch von 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Methanol verdampft und in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 570 mg Titelverbindung als Sirup.
^ max (^CHBr3)^{: 173β}» ^1β15 cm"¹.

Beispiel 10

7-(5'-O-Benzoyl-2',3'-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2~brom-5-methylimldazo[1.5-b ]pyridazin

Eine Lösung von 502 mg Zwischenverbindung 4 und 1,61 g Phosphorylbromid in 20 ml 1,2-Dichlorethan wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat lieferte 131 mg Titelverbindung als viskoses Öl.
J _max (CHBr₃); 1715, 1610, 1270 cm"¹.

Beispiel 11

2-(Dimethylamino)-5-methyl-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-

imidazo[i.5-bipyridazin

520 mg Produkt von Beispiel 3 wurden mit einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in 100 ml Ethanol behandelt und die entstandene Lösung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kessel aufbewahrt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand erneut 7 Tage bei Raumtemperatur mit 100 ml ethanolischem Dimethylamin behandelt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt. Elution mit Dichlormethan/Methanol (4:1) und nachfolgende Umkristallisation des Produkts aus Methanol lieferten 320 mg Titelverbindung in Form von Nadeln, Fp.231 bis 232°.

(Nujol): 3470, 3140, 1640, 1631, 1578 cm"¹.

⁵⁴ ■" 3154*135*8"

Beispiel 12

2-(Dimethylamine))-7-(2·,3 '-O-isopropyliden-ß-D-ribo-

furanosvlmethyl)-5-methylimidazo[1.5-bIpyridazin

Man behandelte 164 mg Produkt von Beispiel 11 in 8 ml Aceton und 4 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 20 mg Toluol-4-sulfonsäure und rührte das Gemisch 46 h bei Raumtemperatur. 10 ml 0,6N HCl wurden zugesetzt und das Gemisch 1 min gerührt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Entfernung des Lösungsmittels ergab 180 mg Titelverbindung als Schaum.

^(60MHz, CDCl₃): 7,0 (s, 6H* N(CH₃)₂), 7,65 (s, 3H; Ar-CH₃), 8,48 und 8,70 (s, 3Hj C(CRj)₂).

Be i s ρ i e 1 13

5-Methyl-2-(N-octylamino)-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-

imidazo[1.5-bIpyridazin

617 mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 14 ml 1-Octylamin gelöst. Die Lösung wurde 5 h bei 110⁰C gerührt und zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und

ergab ein viskoses Öl, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxid gel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt wurde. Das entstandene Gummi wurde weiter durch Kristallisation aus Ether gereinigt und lieferte 151 mg Tit elver bindung in Form von Kristallen; Fp. 105 bis 106°.

Τ (250 MHz, CDCl₃): 2,65 (d, 1HJ H-4), 4,12 (d, TH; H-3), 6,69 (dt, 2H; -CH₂-NH), 7,66 (s, 3H,' Ar-CH₃).

Beispiel 14

5-Methyl-2-(N-methyl-N-octylamino)-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl) -imidazo [1 .5-b]pyridazin und

7- (5'-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-S-methyl^-(N-methvl-N-ootylamino)-imidazo[1.5-bIpyridazin

532 mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 10 ml N-Methyloctylamin gelöst und die Lösung 60 h bei 110° gerührt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein viskoses Öl, das der Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1) unterworfen wurde. Diese Behandlung lieferte zwei Produkte, die jeweils durch Verreiben mit Petrolether weiter gereinigt wurden. Das polarere Produkt, die zuerst genannte Titelverbindung (151 mg), wurde als Feststoff erhalten, Fp.66 bis 67°,V (250 MHz, DMSO-dg): 2,21 (d, 1HJ H-4), 3,46 (d, 1H·, H-3), 6,95 (s, 3H; N-CH₃), 7,66 (s, 3HJ Ar-CH,). Das weniger polare Produkt, die zweitgenannte Titelverbindung (52 mg),wurde als Feststoff erhalten, Fp.71 bis 72°,T(250 MHz, DMSO-dg): 2,25 (d, LH; H-4), 3,52 (d, 1Hj H-3), 7,01 (s, 3H', N-CH₃), 7,68 (s, 3H; Ar-CH₃),- \?_max (Nujol): 1708 cm"¹.

B e i s ρ ie I 15

5-Methyl-2- (N-pentylamino) -7- (ß-D-ribof uranosylmethyl) -

imidazo [1.5-b]pyridazin

633 mg Produkt von Beispiel 2 wurden in 10 ml 1-Pentylamin gelöst und die Lösung wurde gerührt und 24 h zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingeengt, das durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Methanol (9:1) zum Eluieren gereinigt wurde. Nachfolgende Umkristallisation des Produkts aus Dichlormethan ergab 207 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp.133⁰C (Zers.). X (200 MHz, DMSO-dg): 2,39 (d, 1H; H-4), 3,87 (d, 1HJ H-3), 6,78 (m, 2H; -CH₂NH-), 7,73 (s, 3H; Ar-CH₃).

56 *"**· 3"54"I358

Beispiel 16

7-(2',3 '-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethyl^-me-

thvl-2-(N-pentylamino)-imidazo C1.5-bIpyridazin

280 mg Produkt von Beispiel 15 und 158 mg Toluol-4-sulfonsäure wurden i_n einem Gemisch von 12 ml Aceton
und 6 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst und die entstandene Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml 1M HCl
wurden zugesetzt, die Lösung 30 see. gerührt und durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 300 mg Titelverbindung als Schaum.
t (60 MHz, CDCl₃): 7,70 (s, 3H', Ar-CH₃), 8,48 und 8,68

(s, 3h; c(ch₃)₂).

Beispiel 17

7-(2',3'-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosylmethy^-S-me-

thyl-2-piperidinoimidazo C1.5-b]pyridazin

Eine Lösung von 980 mg Produkt von Beispiel 8 in 20 ml Piperidin wurde 3 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt.
Überschüssiges Reagens wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt und ergab 1,08 g Titelverbindung als Schaum.
IT(250 MHz; CDCl₃): 2,57 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1H; H-3),

7,62 (s, 3H; Ar-CH₃), 8,48 und 8,68 (s, 3H;

C(CH₃)₂).

Beispiel 18

5-Methyl-2-piperidino-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-b Ipyridazin-hydrochlorid

57 -· 35413'S8

Eine Lösung von 302 mg Produkt von Beispiel 17 in 16 ml Ethanol und 8 ml 0,6N HCl wurde 1 h bei 80° gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gestellt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde in 3 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich abtrennende, viskose Gummi wurde aus Dichlormethan/Ethylacetat kristallisiert und ergab 163 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 176 bis 178° (Zers.).

X (250 MHz, DMSO-d₆): 1,90 (d, 1H,' H-4), 2,80 (d, 1H; H-3), 7,47 (s, 3H; Ar-CH₃).

Beispiel 19

7_(51-o-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)~5-methyl~2-plperidinoimidazo[1.5-bIpyridazin-hydrochlorid

Eine Lösung von 370 mg Produkt von Beispiel 6k in 16 ml Ethanol und 8 ml 0,6N HCl wurde 1 h bei 70° gerührt, durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und ergab ein viskoses Öl. Das Produkt wurde in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit einem Überschuß von ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und mit Ethylacetat verdünnt und ergab 234 mg Titelverbindung in Form von Kristallen, Fp.136 bis 137°.
Γ (250 MHz; DMSO-d₆): 2,00 (d, 1H; H-4), 2,88 (d, 1H',

H-3), 7,54 (s, 3H; Ar-CH₃) ^ "¹

max (^NuJ^ol)^{: 1}?25 cm

Beispiel 20

2-Chlor-5-methyl-7-[3',5 ^f-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox -1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl!-imidazo[1.5-b]

pyridazin

Eine Lösung von 341 mg Produkt von Beispiel 3 und 350/Ul 1,3-Dichlor-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan in 10 ml trockenem Pyridin wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19^:1) zur Elution gereinigt und ergab 510 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 107 bis 108°.

^ max (^CHBr3)^{; 3520}' ¹⁶¹⁵' ¹⁵³²> ^{1052 cm}"¹

Ύ (250 MHzi DMSO-d₆); 1,81 (d, 1Hj H-4), 3,32 (d, 1H}

H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH₃).

Beispiel 21

7-[2^!-O-Benzoyl-3',5^!-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-2-chlor-5-methylimidazo [1.5~b Ipyridazin

221 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 12.6 mg Benzoesäure und 16 mg 4-Dimethylaminopyridin in 3 ml Dichlormethan gegeben. Die entstandene Suspension wurde mit einer Lösung von 410 mg Produkt des Beispiels 20 in 7 ml Dichlormethan behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es erfolgten weitere Zugaben von 250 mg Benzoesäure und 450 mg Di cyclohexylcarbodiimid und die Reaktion wurde weitere 7 Tage fortschreiten gelassen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Sirup kon-

zentriert, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19^:1) für die Elution gereinigt wurde und 419 mg Titelverbin- j

dung als viskoses Öl ergab. -

^ max (^CHBr3)^{: 1720}» ¹²?2, 1615, 1605, 1025 cm"¹ r (200 MHz; CDCl₃): 2,45 (d, 1H; H-4), 3,66 (d, 1H; H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH₃).

Beispiel 22

7- (2' -O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosylmethyl) ^-chlor^-me-

thylimidazo[1.5-b]pyridazin und

7-(3^f-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)~2-chlor-5-me-

thylimidazo 1*1.5-b]pyridazin

Eine Lösung von 364 mg Produkt von Beispiel 21 in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,OM Lösung von Tetran-butylammoniumfluorid in 2,3 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Gummi erwies sich durch Dünnschichtchromatographie als Gemisch der beiden Verbindungen, die abgetrennt und durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat für die Elution gereinigt wurden. Jedes Produkt wurde nachfolgend weiter durch Kristallisation aus Ether gereinigt. Das polarere Produkt, die erstgenannte Titelverbindung, (23 mg) wurde als Feststoff, Fp. 138 bis 140°, erhalten;f(250 MHz; DMSO-d₆): 1,98 (d, 1Hj H-4), 3,44 (d, 1HJ H-3), 7,71 (s, 3H; Ar-CH₃), V>_max (Nujol): 357Ο-25ΟΟ, 1730, 1612, 1602 cm"¹. Das weniger polare Produkt, die zweitgenannte Titelverbindung, (19 mg) wurde als gelber Feststoff, Fp.167 bis 168°, erhalten. V (250 MHz; DMSO-dg): 1,79 (d, 1H; H-4), 3,31 (d, 1H; H-3), 7,56 (s, 3H-, Ar-CH₃), v>_max (Nujol): 3420, 3340, 1712, 1612, 1278 cm~¹.

60 "·'"'" ;·' 354 T358

Beispiel 23

7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-me-

thvlimidazo fi.5-b Ipvridazin

560 mg Produkt von Beispiel 1 in 20 ml Ethanol wurden mit 10 ml 0,6N HCl behandelt. Die entstandene Lösung wurde 1 h bei 80° gerührt, durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gemacht und das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene, wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 420 mg Titelverbindung in Form von Kristallen, Fp. 158 bis 161°.

r(200 MHz', DMSO-d₆): 1,91 (d, 1H/ H-4), 1,98-2,10 und 2,26-2,54 (m, 5H; PhCO), 3,41 (d, 1H; H-3), 4,95-5,10 (breit, 2H; OH), 5,54-6,14 (m, 6h; H-1«, H-2', H-3', H-4» und -CO₂CH₂-), 6,75-6,86 (m, 2H', Homo-CH₂-), 7,61 (s, 3H; Ar-CH₃).

Das Hydrochloridsalz, hergestellt durch Behandlung einer ethanolischen Lösung der obigen Verbindung mit Chlorwasserstoff, wurde als Feststoff, Fp. 152 bis 153°, erhalten.

tT(250 MHz; DMSO-dg): 1,62 (d, 1H; H-4), 2,00-2,50 (m, 5HJ PhCO), 2,99 (d, 1H; H-3), 5,52-6,14 (m, 6H; H-1', H-2', H-3¹, H-4» und -CO₂CH₂-), 6,52-6,63 (m, 2H; HOmO-CH₂-), 7,49 (s, 3H; Ar-CH₃).

Beispiel 24

2-Chlor-5-methyl-7-[2'-O-octanoyl-3',5'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1^-diy^-ß-D-ribofuranosylmethylJ-imidazo[1.5-b Jpyridazin

650 rag Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 0,5 ml 1-Octansäure und 18 mg 4-Dimethylaminopyridin

- «ι Ji ri C ϊ·-

'3ETU358

in 3 ml Dichlormethan gegeben. Eine Lösung von 570 mg Produkt des Beispiels 20 in 6 ml Dichlormethan wurde zugesetzt und das entstandene Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen Sirup, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Methanol (24:1) für die Elution gereinigt wurde und 580 mg Titelverbindung als viskoses Öl ergab.

^ max (^CHBr3)^{: 17}^²» ¹⁶¹5, 1035 cm"¹

r(250 MHz«, CDCl₃): 2,39 (d, 1H; H-4), 3,63 (d, 1H·, H-3), 7,55 (s, 3H; Ar-CH₃).

B e i s pi el 25

2-Chlor-5-methyl-7-(2'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranösylmethyl)-imidazo[1.5-bjpyridazin und 2-Chlor-5-methyl-7-(3'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-b }pyridazin

Eine Lösung von 490 mg Produkt des Beispiels 24 in 3 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,OM Lösung von Tetran-butylammoniumfluorid in 1,9 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch 2 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt ein Gummi, das durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat/Diethylether (3^2) für die Elution gereinigt wurde. Nachfolgendes Verreiben mit Diethylether lieferte ein 7:3 Gemisch der Titelverbindungen (97 mg) als Feststoff, Fp. 97 bis 102°.

Für die erstgenannte Titelverbindung:

X (250 MHz; BMSO-d₆).: 1,80 (d; .H-4), 3,32 (d,- H-3), 4,87 (d; 3'-0H), 5,20 (m; H-3^f und 5'-0H), 5,67 (q; H-3¹), 5,94 (m; H-1·), 6,30 (q, H-4'), 6,50-

6,90 (m; Homo-CH₂- und 2H-5'), 7,58 (s; Ar-CH₃), 7,88 (m; CH₂CO₂), 8,30-8,90 (m; -(CH₂J₅), 9,13 (f, Alkyl-CH₃);

für die zweitgenannte Titelverbindung: t (250 MHz; DMSO-dg): 1,80 (d', H-4), 3,32 (d; H-3), 4,69 (dj 3'-0H), 4,97 (t-, H-3'), 5,06 (t; 5'-0H), 5,82 (q<, H-1'), 5,94 (m', H-2'), 6,18 (q_} H-4'), 6,50-6,90 (m; Homo-CH₂- und 2H-5'), 7,56 (s; Ar-CH₃), 7,65 (tj -CH₂CO₂), 8,30-8,90 (m; -(CHg)₅), 9,13 (t», Alkyl-CH₃).

Beispiel 26

5-Methyl-2-piperidino-7-[3',5'-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-imidazo[i.5-b]-

•pyridazin

Eine Lösung von 498 mg des Produkts von Beispiel 20 in 10 ml Piperidin wurde 3 h unter Rückfluß gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (24:1) für die Elution gereinigt und ergab 356 mg Titelverbindung als viskoses Öl.

max (^CHBr3)^{: 3530}' ¹⁶²²» ^{1036 cm}~¹ r (250 MHz; CDCl₃): 2,58 (d, 1H; H-4), 3,72 (d, 1H; H-3),

7,62 (s, 3H', Ar-CH₃).

Beispiel 27

7-[2'-0-Benzoyl-3',5^f-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methyl-2-piperidinoimidazo Γ1.5-b "Ipvridazin

315 rag Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 186 mg Benzoesäure und 16 mg 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Die entstandene Suspension wurde mit einer Lösung von 308 mg Produkt des Beispiels 26 in

63 ' " ^v 354T358

6 ml Dichlormethan behandelt und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Portionen von 120 mg Benzoesäure und 210 rag Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 24 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 50 ml Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert, der durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan/Methanol (19^:1) lieferte 346 mg Titelverbindung als viskoses Öl. ν>_. (CHBr,): 1720, 1621, 1270, 1030 cm"¹ Ζ (250MHz, CDCl₃): 2,62 (d, 1H; H-4), 3,75 (d, 1H; H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH₃).

Beispiel 28

7-(2'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-

piperidinoimidazo[1.5~b]pyridazin und

7-(3'-O-Benzoyl-ß-D-ribof uranosy Methyl) -5-methy!^-

piperidinoimidazo[1.5-b]pyridazin

Eine Lösung von 304 mg Produkt des Beispiels 27 in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,0M Lösung von Tetran-butylammoniumfluorid in 1,0 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Gemisch 2 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wirde unter vermindertem Druck entfernt, vobei man ein Gummi erhielt, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt wurde. Elution mit Ethylacetat und nachfolgende Kristallisation des Produkts aus Ether lieferte ein 1:1 Gemisch der Titelverbindungen als Feststoff (93 mg), Fp. 156 bis 160°.

Für die erstgenannte Titelverbindung:

X (250 MHz; DMSO-dg): 1,97 (d*, H-4), 2,20-2,60 (my COPh), 3,54 (d', H-3), 4,97 (t; H-2«), 5,52 (q*, H-3'), 5,80 (mj H-1'), 6,19 (q; H-4'), 6,30-

7,00 (m? HOmO-CH₂-, 2H-5¹ und Piperidin C-2- und C-6-Methylene), 7,78 (s$ Ar-CH₃), 8,30-8,60 (m; Piperidin C-3- C-A-und C-5-Methylene).

Für die zweitgenannte Titelverbindung:

^MHzJ DMS0-d₆): 1,97 (d; H-4), 2,20-2,60 (m; COPh), 3,38 (d; H-4), 4,69 (tj H-3¹), 5,68 (qj H-1¹)» 5,80 (m; H-2«), 5,96 (q; H-4»), 6,30-7,00 (m,° Homo-CH₂-, 2H-5^! und Piperidin C-2- und C-6-Methylene), 7,67 (sj Ar-CH₃), 8,30-8,60

(mj Piperidin C-3-, C-4- und C-5 -Methylene).

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung, die 7-(5'-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b ]-pyridazin-hydrochlorid als aktiven Bestandteil (109 mg des Hydrochlorids enthalten 100 mg der freien Base) enthalten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können in ähnlicher Weise formuliert werden.

(1) Oralkapsel

Bestandteil pro Kapsel

mg

aktiver Bestandteil 109

wasserfreie Lactose 126

Magnesiumstearat 2

Natriumstärkeglykolat 13

Kapselfüllgewicht 250

Alle Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Es wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe unter Verwendung einer automatischen Kapselfüllmaschine eingefüllt.

65 354Γ358

(2) Qraltablette

Bestandteil pro Tablette

mg

aktiver Bestandteil 109

mikrokristalline Cellulose 183

Natriumstärkeglykolat 6

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 300

Die aktive Verbindung und die mikrokristalline Cellulose werden durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt. Das Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat werden durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt. Die Pulver werden zusammen in einem geeigneten Mischer vermischt, bis sie homogen sind. Es wird auf geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug bedeckt werden, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in den Filmüberzug eingebracht sein.

(3) Oraltablette

Bestandteil pro Tablette

mg

aktiver Bestandteil 109

Lactose 100

Maisstärke 50

Polyvinylpyrrolidon 2

Natriumstärkeglykolat 7

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 270

Die aktive Verbindung und die Maisstärke werden durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt. Die Maisstärke wird mit dem aktiven Bestandteil in einem geeigneten Mischer vermischt. Man stellt eine wäßrige Lösung des Polyvinylpyrrolidone in einer 5 bis 10bigen (Gew./Vol.) Lösung her. Diese

Lösung wird zu den vermischten Pulvern gegeben und es wird weiterhin gemischt, bis Granulation eintritt. Unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung wird das Granulat durch ein 12 mesh-Sieb passieren gelassen. Die Körnchen werden in einem Ofen oder in einem Flüssigbett-Trockner getrocknet. Die trockenen Körnchen werden durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt und in das Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat, die zuvor durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt worden waren, eingemischt. Es wird mit geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug bedeckt sein, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in dem Filmüberzug enthalten sein.

(4) Trockenes Pulvers zur intramuskulären Injektion

Das sterile, trockene Pulver wird aseptisch in Glasfläschchen gefüllt, wobei der gewünschte Gehalt an aktivem Bestandteil 10 mg der freien Base äquivalent ist. Der obere Raum der Fläschchen wird mit sterilem Stickstoff gespült und die Fläschchen unter Verwendung von Gummistopfen und Metallversiegelungen (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen. Die Suspension kann durch Zugabe von 1 ml Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten Träger kurz vor der intramuskulären Injektion hergestellt werden.

(5) Inhalationspatrone

Bestandteil pro Patrone

aktiver Bestandteil (mikronisiert) 5 mg Lactose BP auf 25,0 mg

Der aktive Bestandteil wird in einer Strahlmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor

β? 35U358

mit normaler, zum Tablettieren geeigneter Lactose in einem Hochenergiemischer vermischt wird. Die Pulvermischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.

(6) Suspensionsaerosol

Der aktive Bestandteil wird zu einer mittleren gewichtsmäßigen Teilchengröße zwischen 1 und 10/um Durchmesser mikronisiert. Er wird dann mit einer konzentrierten Lösung der geeigneten Dispergierhilfe (flüssiges oder fest/ionisches oder nichtionisches, oberflächenaktives Mittel) in Trichlorfluormethan aufgeschlämmt, bevor er auf das richtige Volumen von Trichlorfluormethan gebracht wird. Das mikronisierte Medikament wird dann in die Lösung mit einem Mischer mit hoher Scherkraft während einer Zeitdauer von nicht weniger als 20 min eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aersölbehälter abgemessen und geeignete Dosier-Ventile, welche eine geeignete Menge (z.B.25 bis 200yul) der Suspension liefern , werden auf die Büchsen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird dann in die Behälter durch die Ventile unter Druck eingefüllt.

(6) Suspensionsaerosol

Beispiel a)	100 /Ug/ Schuß pro Inhalator
Bestandteile	Gew./g
	28,8 χ 10"3
mikronisierter aktiver Bestandteil	2,88 χ 10""3
Ölsäure	5,671
Trichlorfluormethan	14,700
Dichlordifluormethan

Beispiel b) Bestandteile

mikronisierter aktiver Bestandteil

Lecithin

Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan

Beispiel c) Bestandteile

mikronisierter aktiver Bestandteil Sorbitan-trioleat Tri chlo rfluormethan Dichlordifluormethan

Beispiel d) Bestandteile

mikronisierter aktiver Bestandteil Natriumdialkyl-sulfosuccinat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan

500/Ug/Schuß

pro Inhalator Gew./g

0,144

0,007

5,632

14,600

mg/Schuß

pro Inhalator Gew./g

0,288

0,222

5,541

14,391

mg/Schuß

pro Inhalator Uew./g

1,679

0,034

5,254

13,646.

Claims (19)

1. Paten ta nsprüche

   , R, und R^ jeweils unabhängig ein Wasserstoff-

   atom oder eine Schutzgruppe bedeuten;

   Rp ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -NR R. bedeutet (worin R_& und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder

   und

   können vereine Alkylgruppe bedeuten; oder R_Q ^ knüpft sein, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält)

   und ihre physiologischen Äquivalente sowie ihre Salze mit Säuren.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin wenigstens einer der Reste R₁, R, und R^ eine Acylgruppe der Formel RCO bedeutet, wobei R eine Hydrocarbylgruppe mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (Ia)

   (Ia)

   ORj OR*

   worin wenigstens einer der Reste R^a, r| und R^a eine Acylgruppe mit der Formel R^aCO bedeutet, wobei R^a eine C, ,Q-Hydrocarbylgruppe darstellt, mit der Ausnahme,

   daß, falls R₂ die Gruppe NR_aR_fe bedeutet, R^a , r| und R^a zusätzlich alle Wasserstoffatome bedeuten können; und ihre physiologischen Äquivalente und physiologisch

   annehmbaren Salze.
4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin R^a ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigen C,_,j(--Alkylgruppen; Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die jeweils 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten; monocyclischen C* y-Cycloalkylgruppen; polycyclischen Cg^^-Cycloalkylgruppen; C/- «j λ -aromatischen Hydrocarbylgruppen; und Cy_-^ Q-Aralkylgruppen.
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, worin R^a ausgewählt ist aus C^_₁₀-Alkylgruppen, C^_y-Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Naphthyl-, Adamantyl- und Phenyl-Cj ,-alkylgruppen.
6. 6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin R₂ Chlor oder Brom ist.
7. 7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, worin R₂ für -NR_aR_b steht, worin R_& eine C^g-Alkylgruppe bedeutet und R- ein Wasserstoffatom oder eine C, .,-Alkylgruppe darstellt, oder worin NR R, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe darstellt, wobei jede davon einen oder mehrere C.p-Substituenten tragen kann.
8. 8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, worin R^a ₁ für R^aCO steht, wobei R^a eine Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R₂ ein Chlor- oder Bromatom oder eine (C, g-Alkyl)-amino- oder Dimethylaminogruppe darstellt, oder worin NR₃Rv, eine Piperidinogruppe bedeutet.
9. 9. 7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-bjpyridazin und physiologische Äquivalente und physiologisch annehmbare Salze davon.
10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:

    7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(methylamino)-imidazo[1.5-b]pyridazin;

    2-Chlor-5-methyl-7-(5'-O-phenylacetyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo[1.5-b]pyridazin;

    2-Chlor-7-(5'-O-hexanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;

    7-(5'-O-Butanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b jpyridazin;

    2-Chlor-7-[5'-O-(cyclohexancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;

    7-[5'-0-(1-Adamantancarbonyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl ]-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-b]pyridazin;

    -?-[5 *-0-(2-naphthoyl)-ß-D-ribofuranosylmethyl]-5-methylimidazo[1.5-b]pyridazin;

    7-(5^f-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-(dimethylamino)-5-niethylimidazo[i .5-b Jpyridazin;

    7-(5'-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino)-imidazo[1.5-b Jpyridazin;

    7-(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-brom-5-methylimidazo[1.5-b Jpyridazin;

    2-Chlor-7-(5'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo[i.5-bjpyridazin;

    2-(Dimethylamino)-5-methyl-7-(ß-D-ribofuranosylmethyl) -imidazo[1.5-b Jpyridazin;

    7_(5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo[1.5-b Jpyridazin;

    7-(2»-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b Jpyridazin;

    7-(3'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosy!methyl)-2-chlor-5-methylimidazo[1.5-b Jpyridazin;

    2-Chlor-5-methyl-7-(2'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -imidazo[1.5-b Jpyridazin;

    2-Chlor-5-methyl-7-(3'-O-octanoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -imidazo [1.5-b Jpyridazin;

    7-(2'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo[1.5-b Jpyridazin;

    7- (3' -O-Benzbyl-ß-D-ribofuranosylmethyl) -5-methyl-2-piperidinoimidazo [1,5-b Jpyridazin; sowie die physiologischen Äquivalente und physiologisch annehmbaren Salze davon.
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R₀ und R-v nicht verbunden sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden.
12. 12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von RNA-viralen Infektionen bei Mensch und Tier.
13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel (I), wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten, der zur Verwendung in der Human- oder Verterinärmedizin angepaßt ist.
14. 14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, formuliert zur oralen oder parenteralen Verabreichung.
15. 15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, formuliert zur Verabreichung durch Inhalation.
16. 16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 3.
17. 17. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend 7~(5'-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosylme-

    thyl)-2-chlor-5-methylimidazo[i.5-bIpyridazin oder ein physiologisches Äquivalent oder physiologisch annehmbares Salz davon.
18. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

    (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

    ti ψ *

    (ID

    OR₄ OR₃

    (worin R^, R* und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein austauschbares Atom oder eine Gruppe, anders als die gewünschte Gruppe R₂, bedeutet) mit einem Reagens, das zur Einführung der gewünschten Gruppe R₂ dient, behandelt; oder daß man

    (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

    (III)

    (worin R¹*» R '* und R '^ Schutzgruppen bedeuten und R₂ wie für R₂ definiert ist oder Hydroxy bedeutet) cyclisiert; oder daß man

    (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    R₁O

    (IV)

    OR.

    (worin R₁, IW und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Hydroxylgruppe, ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe oder die Gruppe CH₂Z₁ bedeutet, worin Z^ eine Hydroxygruppe oder ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe darstellt) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

    umsetzt, worin Rp wie in Anspruch 1 definiert ist und Y ist:

    (i) eine Carbaniongruppe der Formel -UHY₁ (worin Y₁ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die das Carbanion zu stabilisieren vermag, darstellt) oder ein Ylid bedeutet, wenn Z in der Verbindung (IV) eine Hydroxygruppe ist, oder ein leicht austauschbares Atom oder Gruppe; oder

    (ii) eine negative Ladung, wenn Z in der Verbindung (IV) für die Gruppe -CH₂Z steht; oder daß man

    (D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

    (VII)

    (worin R₁, R₂, R, und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind und mindestens einer der Reste R₁, R-, und R^ für Wasserstoff steht) mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert;

    wobei bei irgendeinem dieser Verfahren, falls notwendig, irgendwelche Schutzgruppen, die in dem Endprodukt nicht erforderlich sind, entfernt werden; oder daß man

    (E) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) CH.

    (IX)

    OR,

    OR.

    ^R3 ^un(^ ^R4 ^{wie olDen} definiert sind und we

    (worin R₁, R

    nigstens einer der Reste R₁, R, und R^ eine Schutzgruppe, anders als eine in dem Endprodukt gewünschte, bedeutet) die Schutzgruppe(n) entfernt; oder daß man

    (F) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (IX), worin R₂ eine Amino- oder Alkylaminogruppe bedeutet, alkyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R₂ eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutet;

    wobei gewünschtenfalls nach irgendeinem der Verfahren (A) bis (F) das Produkt in ein Säureadditionssalz und/ oder ein physiologisches Äquivalent davon überführt und/ oder gewünschtenfalls das gewünschte Anomere davon abgetrennt wird.
19. 19. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 18 definiert, worin X eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, und Verbindungen der allgemeinen Formel (III), wie in Anspruch 18 definiert.