NL8503225A - Imidazopyridazinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Description

-f «* .....τ'» - Imidazopyridazinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten -

Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe imidazopyridazinederivaten met een antivirale werking.

Hoewel de stand der techniek betreffende antibacteriele chemotherapie aanzienlijk gevorderd is , bestaat er geen overeenkomstige groep van verbindingen die aktief en doeltreffend tegen virale infecties is. Zelfs tegen influenza, een infectie met een enorme economische betekenis, zijn er slechts enkele verbindingen die enige bruikbare werking bezitten. Amantadine en enkele verwante verbindingen zijn voor het be- 10 handelen van influenza toegepast, doch hun werking is beperkt tot het influenza A virus. Andere verbindingen die een werking tegen ENA- virussen zouden bezitten zijn bijvoorbeeld ribavirine (1-$-D-ribo-furanosyl-1,2,4-triazool-3-carboxamide), DHP-Ade ((S)—9— (2,3-dihydroxypropy 1)adenine) en Interferon-; doch geen van deze verbindingen heeft enige praktische betekenis bij het behandelen van influenza verkregen. Er bestaat dus behoefte aan andere verbindingen die een werking tegen KNA-virussen bezitten, in het bijzonder tegen %Myxoviridae , zoals Influenzavirussen.

In het Britse octrooischrift 1583911 van 20 aanvraagster zijn imidazO/O ,5~b7pyridazinen beschreven die onder andere een ongesubstitueerde alkylgroep op de 3-plaats (overeenkomende met de 7-plaats van de onderhavige verbindingen) bezitten, welke verbindingen een cAMP fosfodiesterase remmende werking bezitten en dus bruikbaar zijn voor de behandeling van 25 longen en perifere vasculaire aandoeningen. Een ribofuranosylmethyl·-verbinding , homoshowdomycine , is beschreven in de Japanse octrooi- - *7 . * V -

-·· -- -I.» 'V

V

. * - 2 - aanvrage J57140715 , en zou een werking tegen tumoren hebben.

Men heeft nu gevonden dat een groep nieuwe ribofuranosylmethyl-imidazo/fl ,5-b7pyridazinederivaten met een geringe fosfodiesterase remmende werking een belangrijke 5 antivirale werking bezitten, in het bijzonder een werking tegen RNA-virussen, waaronder Myxoviridae bijv. de Influenzavirussen.

Volgens een aspekt van de uitvinding worden verbindingen met de algemene formule 1 verschaft, waarin en R^, onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom of een 10 beschermende groep, bijvoorbeeld de RCO-groep , voorstellen, waarin R een koolwaterstofgroep met maximaal 30 koolstof atomen is en R^ een halogeenatoom of een groep met formule -NR& R^ weergeeft ( waarin Rq en R^, die al of niet gelijk kunnen 15 zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep is ) , of(waarin Ra en R^ met elkaar verbonden kunnen zijn en tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring, die desgewenst nog een heteroatoom bevat, kunnen vormen), en hun fysiologische equivalenten, evenals zouten daarvan met zuren.

20 in de hiervoor genoemde formule 1 heeft de methyleengroep die de base bevat de P-configuratie ten opzichte van de suikerring. Het zal duidelijk zijn dat het gebruik van de uitdrukking ji-configuratie hier strikt genomen niet juist is, omdat deze geen betrekkiig heeft op de configuratie aan het 25 koolstofatoom met het laagste nummer. Terwille van de duidelijkheid wordt dit symbool echter gehandhaafd en heeft betrekking op de plaatsing van de groepen over de anhydrobinding van de ribosylring , dat wil zeggen $ is equivalent aan cis.

De verbindingen met formule 1 kunnen als 30 optische isomeren voorkomen en onder de uitvinding vallen de afzonderlijke enantiomeren, evenals alle mengsels, waaronder racemische mengsels , daarvan.

De fysiologische equivalenten van verbindingen met formule 1 zijn verbindingen die in vivo in de moederverbin- ' · > ‘7

... "J

i λ Ύ - 3 - ding met formule 1 worden omgezet. Onder dergelijke verbindingen vallen bijvoorbeeld metabolisch labiele esters, bijvoorbeeld acetaten en methoxyacetaten.

De verbindingen met formule 1 en hun fysiolo-5 gische equivalenten vormen met zuren zouten . Het zal duidelijk zijn dat, voor farmaceutische doeleinden, deze zouten fysiologisch aanvaardbaar zullen zijn, doch andere zouten vinden bijvoorbeeld toepassing bij de bereiding van verbindingen met formule 1 en hun fysiologische equivalenten, evenals van fysiologisch aan-10 vaardbare zouten ervan. Onder fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1 met zuren vallen bijvoorbeeld zouten gevormd met waterstofchloride , waterstofbromide , salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur , azijnzuur, mierezuur, propionzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur , citroen-15 zuur , glyoxylzuur en asparaginezuur , arylsulfonzuren , zoals benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur en arylcarbonzuren, bijvoorbeeld benzoezuur.

Indien één van de substituenten , R^ en R^ een beschermende groep voorstelt , kan deze elke geschikte 20 beschermende groep, zoals bijvoorbeeld hierna is beschreven, zijn. Zo kan bijvoorbeeld elk van de substituenten Rp R^ en een acylgroep zijn, zoals een koolwaterstofcarbonylgroep RCO.

Onder de koolwaterstofgroep R kan een ali-fatische koolwaterstofgroep zoals alkyl, alkenyl, alkynyl of 25 cycloalkyl, aromatische koolwaterstof of aralkyl bijv. benzyl, met rechte of vertakte keten, vallen.

Indien de koolwaterstofgroep R in de verbindingen met formule 1 een alkylgroep met rechte of vertakte keten voorstelt, kan deze bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-15 30 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, prcp-2-yl, butyl, but-2-yl, pentyl of pent-3-yl , zijn. Groepen van bijzonder belang zijn bijvoorbeeld de n-hexyl-, n-heptyl- en n-octylgroep, in het bijzonder de n-heptylgroep.

Een door R weergegeven alkenyl- of alkynylgroep - 4 - * <· τ kan bijvoorbeeld een alkenylgroep of alkynylgroep met 3-15 koolstofatomen met een rechte of vertakte keten zijn.

Een door R weergegeven cycloalkylgroep kan een monocyclische of polycyclische cycloalkylgroep zijn , zoals 5 bijvoorbeeld een monocyclische cycloalkylgroep met 3-7 koolstofato-men, zoals de cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptylgroep of een polycyclische cycloalkylgroep met 9-22 koolstofatomen , zoals de adamantylgroep, welke groepen desgewenst door één of een aantal alkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen kunnen zijn ^ gesubstitueerd.

Een door R weergegeven aromatische koolwaterstof- groep kan bijvoorbeeld een arylgroep met 6-14 koolstofatomen , zoals de fenyl- of naftylgroep zijn. De aromatische kernen van de koolwaterstofgroep kunnen desgewenst door één of een aantal 15 alkylgroepen met 1 of 2 koolstofatomen zijn gesubstitueerd.

Een door R weergegeven aralkylgroep kan bijvoorbeeld een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen zijn, in het bijzonder een fenyl-C^^alkylgroep, zoals de benzylgroep.

Geeft R. de RCO-groep weer, dan bevat de R-groep 20 bij voorkeur 3 of meer koolstofatomen, in het bijzonder 5 of meer koolstofatomen, bijvoorbeeld 5-10 koolstofatomen.

Substituent R£ kan een halogeenatoom zijn, dat wil zeggen een fluor-, chloor-, broom- of joodatoom, bij voorkeur een chloor atoom, of de groep, waarin Ra en R^, ^ onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom of alkylgroepen die bijvoorbeeld 1-10 koolstofatomen, bijvoorbeeld 1-6 koolstofatomen, zoals de methyl-, ethyl- of propylgroep bewatten,zijn. Indien R& en R^ met elkaar verbonden zijn onder vorming van een heterocyclische ring die desgewenst een andere heteroatoom bevat, zijn dergelijke 30 ...

ringen desgewenst verzadigd en kunnen bijvoorbeeld m de ring 5,6 of 7 leden bevatten en desgewenst nog een stikstof-of zuurstof-heteroatoom. De ring kan bijvoorbeeld pyrrolidino, piperidino, piperazino of morfolino zijn. De heterocyclische ring kan één of een aantal alkylsubstituenten met 1 of 2 koolstofatomen

» A

- 5 - bevatten, bijvoorbeeld de methylgroep.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar als tussenprodukten voor het bereiden van aktieve antivirale verbindingen.

Vele verbindingen volgens de uitvinding hebben een antivirale werking, in het bijzonder tegen RNA-virussen, zoals bijvoorbeeld de Influenz-avirussen. Verbindingen die vooral van belang zijn omvatten die met formule 1a , waarin tenminste één van de Ra, Ra en E.f substituenten een acylgroep met formule 10 13 4 R CO voorstelt, waarin R een koolwaterstofgroep met 3-30 koolstof atomen weergeeft, behalve dat indien R2 de groep NR^R^ is,

Ra R? en Rf bovendien alle waterstofatomen kunnen weergeven, en hun 13 4 fysiologische equivalenten , alsmede de fysiologisch aanvaardbare 15 zouten daarvan.

«L ·

De R -groep kan bijvoorbeeld de hiervoor voor R in formule t vermelde aanbevolen betekenissen hebben.

Een aanbevolen klasse aktieve verbindingen wordt gevormd door die waarin Ra een alkylgroep met 5-10 koolstofatomen, een cycloalkyl-20 groep met 3-7 koolstofatomen, een fenylgroep, naftylgroep , adamantylgroep of fenyl-C^ alkylgroep voorstelt.

Een andere aanbevolen klasse verbindingen is die waarin R2 een chloor- of broomatoom of een groep met formule NR^R^ voorstelt, waarin Rfl een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen 25 is en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen weergeeft of waarin een piperidinogroep is.

Een bijzonder aanbevolen klasse verbindingen volgens de uitvinding is die waarin R^ een RaC0 groep voorstelt, g waarin R een propyl—, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, cyclo-30 hexyl-, adamantyl-, fenyl-, naftyl- of benzylgroep weergeeft en R2 een chloor^ of broomatoom of een (C^_g alkyl)aminogroep of dimethylaminogroep weergeeft of NR^R^ een piperidinogroep is , en de fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan.

- 6 - * * *

Onder aanbevolen verbindingen vallen: 7-(5'0-benzoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl- 2-(methylamino)imidazo/l,5-b/pyridazine; 2-chloor-5-methyl-7-(5’-o-fenylacetyl- P-D-ribofuranosyl-** methyl)imidazo/1,5-b/pyridazine; 2-chloor-7-(5’-O-hexanoyl-p -D-ribofuranosylmethy1)-5-methylimidazo/l,5-b/pyridazine; 7-(5’-O-butanoyl-P -D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-10 5-methylimidazo/l ,5-b/pyridazine; 2-chloor-7-/5'-0-(cyclohexaancarbonyl)-β-D-ribofuranosyl-methylV“5-methylimidazo/l ,5-b/pyridazine; 7-/5 '-Q-(l-adamantaancarbonyl)- β -D-ribofuranosylmethyl/-^ 2-chloor-5-methylimidazo/1,5-b/pyridazine; 2-chloor-7-/5’-0-(2-naftoyl)- β-D-ribofuranosylmethy1/-5-methylimidazo/l,5-b/pyridazine; 7-(5'-0-benzoyl- P-D-ribofuranosylmethyl)-2-(dimethylamino)- 5-methylimidazo/1 ,5-b/pyridazine; 20 7-(5'-0-benzoyl- P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino) imidazo/1,5-b/pyridazine; 7-(5’-0-benzoyl-β-D-ribofuranosylmethyl)-2-broom-5-methylimidazo/l,5-b/pyridazine; 2-chloor-7-(5’-0-octanoyl- β-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo/l ,5-b/pyridazine; 2-dimethylamino)-5-methyl-7-(β-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo/1,5-b/pyridazine; 30 7- (5’-0-benzoyl-β -D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl- 2-piperidinoimidazo/l,5-b/pyridazine, 7-(2'-0-benzoyl-β-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/l,5-b7pyridazine; l * «* - 7 - 7-(3’-O-benzoyl- £-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor~ 5-methylimidazo/1,5-b7pyridazine; 7-(5 ’-O-benzoyl-i3 -D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor- 5-methylimidazo/i ,5-b/pyridazine; 5 2-chloor-5-methyl-7-(2’-0-octanoyl- l^-D-ribofuranosyl-methyl)imidazo/1,5-h/pyridazine; 2-chloor-5-methyl-7- (3 ’-O-octanoyl-I3 -D-ribofuranosylmethyl)-imidazo/Ί,5-b./pyridazine; ^ 7-(2’-O-benzoyl- β-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl- 2-piperidinoimidazo/ï,5-b/pyridaz ine; 7-(3’-O-benzoyl-j^-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo/1,5-bJpyridazine, en hun fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan.

Aktieve verbindingen volgens de uitvinding bezitten een goede werking tegen het Influenza A virus in vitro ( plaque verminderingsproef) . Verder bleken vele van de onderzochte verbindingen , waaronder de hiervoor vermelde, geen ^ duidelijke cytotoxiciteit bij de antiviraal doeltreffende gehalten te vertonen.

Een bijzonder aanbevolen verbinding is 7-(5’-O-benzoyl- f* -D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methyl-imidazo/1,5-b7pyridazine en de fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan. Deze verbinding bleek in vivo aktief tegen de Influenza A en B virussen bij muizen te zijn en werd goed in de antiviraal doeltreffende dosis verdragen.

Volgens een ander aspekt van de uitvinding verschaft de uitvinding derhalve aktieve verbindingen met formule 1 en hun fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan met zuren voor toepassing bij de genezing of ter voorkoming van RNA virale infekties , bijvoorbeeld influenza, « • * - 8 - bij mensen en dieren.

De aktieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verwerkt om op elke geschikte wijze te worden toegediend en onder de uitvinding vallen derhalve eveneens ^ farmaceutische preparaten die tenminste 1 aktieve verbinding met formule 1 en/of een fysiologisch equivalent en/of fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of excipient geschikt voor toepassing in humane of veterinaire geneesmiddelen bevatten. Dergelijke 10 .....

preparaten kunnen worden aangeboden om op een gebruikelijke wijze, / gemengd met één of een aantal fysiologisch aanvaardbare dragers en/of excipienten, te worden toegepast. Desgewenst bevatten de preparaten nog één of een aantal therapeutische middelen , die desgewenst een ander antiviraal middel kunnen zijn.

15 . ...

De aktieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen dus worden verwerkt voor orale , buccale , parenterale, plaatselijke of rectale toediening.

Tabletten en capsules voor orale toediening kunnen gebruikelijke excipienten , zoals bindmiddelen, bijvoor- 20 beeld siroop.., acacia , gelatine, sorbitol , tragacant , vloeibare gom van zetmeel of polyvinylpyrrolidon , vulstoffen, bijvoorbeeld lactose , suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat of sorbitol , smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat , talk, polyethyleenglycol of siliciumdioxyde , middelen die het uiteen-25 vallen bevorderen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natnumzetmeel-glycolaat , of bevochtigende middelen , zoals natriumlaurylsulfaat, bevatten. De tabletten kunnen uit de stand der techniek bekende methoden zijn bekleed . Orale vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, 30 . ...

emulsies , siropen of elixers zijn of kunnen als een droog produkt , dat voor het gebruik met water of een andere geschikte drager wordt verwerkt, worden aangeboden. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen gebruikelijke toevoegsels, zoals suspen- ., j - 9 - deermiddelen, bijvoorbeeld sorbitol siroop, methylcellulose, glucose/suikersiroop, gelatine, hydroxymethylcellulose, carboxy-methylcellulose, aluminiumstearaatgel of gebydrogeneerde eetbare vetten, emulgeermiddelen, bijvoorbeeld lecithine, sorbitanmono-^ oleaat of acacia, niet-waterige dragers (waaronder eetbare oliën kunnen vallen), bijvoorbeeld amandelolie, gefraktioneerde kokos-nootolie, olieachtige esters, propyleenglycol of ethylalkohol en verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxy-benzoaten of sorbinezuur , bevatten. De aktieve verbindingen kunnen ^ eveneens zijn verwerkt tot zetpillen, die bijvoorbeeld de gebruikelijke zetpilbasis bevatten , zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Voor buccale toediening kunnen de preparaten de vorm van tabletten of hoesttabletten, die op een gebruikelijke 15 .. .

wijze zijn vervaardigd, hebben.

De aktieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens zijn verwerkt voor injectiedoeleinden en kunnen worden aangeboden in een eenheidsdoseringsvorm in ampullen of houders met een veelvoudige doses met een toegevoegd verduurza- 20 mingsmiddel, De preparaten kunnen suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers zijn en kunnen verwer- kingsmiddelen, zoals suspendeermiddelen , stabiliseermiddelen en/of dispergeermiddelen, bevatten. Het is ook mogelijk dat het aktieve bestanddeel zich in poedervorm , voor verwerking met 25 een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel , pyrogeen-vrij water, voor het gebruik, zijn.

Voor plaatselijke toediening kunnen de aktieve verbindingen volgens de uitvinding worden verwerkt als poeders , pessaria , spray’s ^aerosolen of druppels (bijvoorbeeld neus-^ druppels). Druppels kunnen met een waterige of een niet-waterige base, die eveneens één of een aantal dispergeermiddelen, middelen die het oplossen bevorderen of suspendeermiddelen bevatten , zijn verwerkt.

-10 -

Voor toediening via inhaleren worden de aktieve verbindingen geschikt afgeleverd via een blaasinrichting, verstuiver of een onder druk gebracht pakket of een ander geschikt orgaan voor het afgeven van een aerosolspray, Onder druk ge-5 brachte pakketten kunnen een geschikt uitdrijfmiddel, zoals dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetra-fluorethaan , kooldioxyde of een ander geschikt gas bevatten.

In het geval van een onder druk gebrachte aerosol kan de doserings-eenheid worden vastgesteld door gebruik te maken van een ventiel, 10 ter afgifte.van een gedoseerde hoeveelheid.

Voor toediening door inhaleren of inblazen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding eveneens de vorm van een droog, poedervormig preparaat hebben, bijvoorbeeld een poedervormig mengsel van de verbinding en een geschikte poederbasis, 15 zoals lactose of zetmeel. Het poedervormige preparaat kan worden aangeboden in een eenheidsdoseringsvorm , bijvoorbeeld capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of blisterpakketten, waaruit het poeder met behulp van een inhaleerinrichting of inblaasorgaan kan worden toegediend. Enkele vormen voor continue 20 inhalering kunnen eveneens geschikt zijn voor bijvoorbeeld ernstige infecties van het ademhalingssysteem.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens andere aktieve bestanddelen, zoals anti-microbiele middelen , of verduurzamingsmiddelen , bevatten.

25 De preparaten kunnen 0,1-99 % aktief materiaal bevatten.

Voor toediening door inhaleren zal de dagelijkse dosis , toegepast voor de behandeling van een volwassene met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg , tussen ongeveer 30 1 mg en 1000 mg , bij voorkeur tussen 5 mg en 500 mg, liggen , welke in een enkele of veelvoudige doses , 1 tot 6 malen daags of door continu inhaleren bijvoorbeeld gedurende 20 uren per dag, worden toegediend.

t - 1 1 -

Voor systemische toediening zal de toegepaste dagelijkse dosis voor de behandeling van een volwassene met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg variëren van 1 mg tot 2 g , bij voorkeur van 5 mg tot 500 mg, welke in 1 tot 4 doses, 5 bijvoorbeeld afhankelijk van de wijze van toediening en de condi tie van de patient , kan worden toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens een aantal methoden , die een ander aspekt van de uitvinding vormen, worden bereid.

10 Volgens een algemene werkwijze A kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door verbindingen met de algemene formule 2 , waarin en R^ de hier voor gedefinieerde betekenissen hebben en X een vervangbaar atoom of vervangbare groep, die verschilt van de gewenste groep 15 &£ ^s» bijvoorbeeld halogeen, acyloxy of hydroxyl , te laten reageren met een reagens dat dient voor het invoeren van de gewenste groep R£, indien nodig gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen die niet in het hierna te beschrijven eindprodukt nodig zijn.

20 In h& bijzonder indien X een vervangbaar atoom of vervangbare groep, zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld een chloor-, broom- of joodatoom of een acyloxygroep, zoals een koolwaterstofsulfonyloxygroep, bijvoorbeeld een p-tolueen-sulfonyloxygroep of methaansulfonyloxygroep, voorstelt, kan de 25 groep X worden vervangen door een nucleofiel , die dient voor het invoeren van de gewenste groep R„ . De nucleofiel kan ^ Θ bijvoorbeeld een anion met de algemene formule R^ of een molecuul met de algemene formule RH zijn. Anionen met de algemene formule Θ R^ kunnen geschikt worden gevormd door verbindingen met de 30 algemene formule waarin M een kation, zoals bijvoorbeeld een alkalimetaalion , bijvoorbeeld een natrium- of kaliumion is, op te lossen in een geschikt oplosmiddel. Onder geschikte oplosmid- Λ / „.j i * * - 12 - delen vallen bijvoorbeeld water, alkoholen, bijvoorbeeld ethanol, ethers, bijvoorbeeld dioxan en tetrahydrofuran , dimethylsulfoxy-de en gesubstitueerde amiden. De reaktie met nucleofiele verbindingen met de algemene formule R^H kan desgewenst worden 5 uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alkohol, bijvoorbeeld ethanol, of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran. Onder derge-lijke nucleofiele verbindingen vallen bijvoorbeeld verbindingen met formule R^R^NH , zoals ammoniak, alkylaminen en dialkylaminen, bijvoorbeeld ethylamine en diethylamine. Deze reaktie wordt geschikt ^0 onder een verhoogde druk uitgevoerd.

Indien het door X vervangbare atoom of de vervangbare groep een hydroxylgroep is, zal duidelijk zijn dat de verbinding met formule 2 zich in de enol- of ketovorm kan bevinden. Een hydroxylgroep X kan onder toepassing van gebruikelij-^ ke reagentia door de R2~groep worden vervangen. In het bijzonder kan een halogeneringsmiddel, zoals bijvoorbeeld een fosforhalogeni-de, bijvoorbeeld fosforoxychloride, fosfortrichloride, fosfor-pentachloride of fosfortribromide , worden gebruikt. Onder geschikte oplosmiddelen voor de reaktie vallen koolwaterstoffen , bij-30 voorbeeld tolueen en gehalogeneerde koolwaterstoffen , bijvoorbeeld chloroform en 1,2-dichloorethaan.

De hiervoor beschreven reakties volgens de algemene werkwijze A worden geschikt bij temperaturen tussen -20 en 150°C, bij voorkeur tussen 0 en 100°C , uitgevoerd.

25 Het zal duidelijk zijn dat een aantal verbindingen met de algemene formule 2 , bijvoorbeeld die waarin X een halogeenatoom voorstelt, eveneens verbindingen volgens de uitvinding zijn en dergelijke verbindingen kunnen volgens elk van de hierin beschreven algemene werkwijzen A-E worden verkregen. Verbindingen met de algemene formule 2 , waarin X een acyloxy-groep is , kunnen worden bereid door acylering van de overeenkom-sige hydroxylverbinding, die weer kan worden bereid door geschikte t-\ *· * »

V* ** J

- 13 ~ modificaties van de werkwijzen B of C die hierna worden beschreven. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen waarin X een p-toluèensulfonyl-oxygroep voorstelt , worden bereid onder toepassing van p-tolueen-sulfonylchloride.

5 Indien één van de substituenten en een beschermende groep is, kan deze beschermende groep elk van de gebruikelijke beschermende groepen zijn, zoals bijvoorbeeld beschreven in 'Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed.

J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) of 'Protective Groups in 10 Organic Synthesis' door Theodora W.Greene (John Wiley and Sons 1981).

Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn alkylgroepen, zoals de methyl-, t-butyl- en methoxymethylgroepen, aralkylgroepen , zoals de benzyl-, difenylmethyl-, trifenylmethyl- en p-methoxyfenyl-defenylmethyl , acylgroepen, bijvoorbeeld ^ koolvaterstofcarbonylgroep met formule RCO, zoals hiervoor besproken, * bijvoorbeeld benzoyl, pivaloyl, octanoyl en acetylgroepen en silylgroepen , zoals trialkylsilylgroepen , bijvoorbeeld t-butyldimethylsilylgroep. Bovendien kunnen R^ en R^ en en tezamen een beschermende groep vormen. Zo kunnen bijvoorbeeld 20 R^ en R^ tezamen een alkylideengroep vormen , bijvoorbeeld een isopropylideengroep , of R^ en R^ kunnen tezamen een disiloxanyl-groep , bijvoorbeeld een 1,1,3,3-tetraisopropyldisylox-1,3-diylgroep, vormen.

Volgens een andere algemene werkwijze B kunnen 25 verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door verbindingen met de algemene formule 3 , waarin R^’, R^’ en R^’ beschermende groepen zijn en R^a een hiervoor voor R£ gedefinieerde betekenis heeft of een hydroxylgroep voorstelt, ring te sluiten, indien nodig gevolgd door verwijdering van de eventueel 50 aanwezige, niet gewenste, beschermende groepen in het hierna te beschrijven eindprodukt, De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel en desgewenst een oplosmiddel. Onder geschikte dehydrateringsmiddelen vallen fosfor- * - 14 - halogeniden-, zoals fosforoxychloride , fosfortrichloride, fosforpentachloride en fosfortribromide, Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen , bijvoorbeeld tulueen en gehalo-geneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform . en 1,2-5 dichloorethaan. Het rings luiten geschiedt geschikt bij temperatu ren tussen -20 en 150°C ,in het algemeen tussen 0 en 100°C .

Het zal duidelijk zijn dat bij de hiervoor beschreven algemene werkwijze B , indien de door in formule 3 weergegeven groep een andere betekenis heeft dan die gewenst 10 is in het eindprodukt, een geschikte keuze van het reagens kan worden gedaan teneinde een gelijktijdige omzetting van R^a in R2 tot stand te brengen. Indien bijvoorbeeld een fosforhalogenide , zoals fosforoxychloride, als dehydrateringsmiddel is gekozen, zal een hydroxyIgroep die door R2a in verbindingen met de algemene 15 formule 3 wordt voorgesteld worden vervangen door een halogeenatoom R^ in het eindprodukt. Door keuze van een geschikt dehydrateringsmiddel zal een deskundige geen moeilijkheden hebben met het verkrijgen van de gewenste verbinding met formule 1.

Volgens een andere algemene werkwijze C kunnen 20 verbindingen met de algemene formule 1 worden verkregen door reaktie van verbindingen met de algemene formule 4, waarin Z een hydroxylgroep , een gemakkelijk vervangbaar atoom of vervangbare groep, of een C^Z groeP voorstelt, waarin een gemakkelijk vervangbaar atoom of vervangbare groep zoals hierin voor Z is 25 gedefinieerd voorstelt en R^, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben , met een verbinding met formule 5 ., waarin R2 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en de groep Y een carbanion voorstelt, dat een negatieve lading of een groep met formule -CH-Y^ kan zijn, waarin Y^ een water- 30 stofatoom of een groep die in staat is het carbanion te stabiliseren, bijvoorbeeld een arylsulfonylgroep, die desgewenst daarna kan worden verwijderd , of een ylide , bijvoorbeeld een fosforylide, zoals bijvoorbeeld een groep met formule -CH=P(R,)0, waarin R, 00 o - 15 - een arylgroep, bijvoorbeeld een fenylgroep, voorstelt, weergeeft, indien nodig gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige , niet in het eindprodukt gewenste , beschermende groepen, zoals hierna is beschreven.

5 Het gemakkelijk vervangbare atoom of groep weergegeven door Z of kan bijvoorbeeld een halogeenatoom , zoals een chloor-, broom- of joodatoom , of een acyloxygroep, zoals een koolwaterstofcarbonyloxygroep , bijvoorbeeld acetoxy-groep , of een koolwaterstofsulfonyloxygroep , bijvoorbeeld 10 een p-tolueensulfonyloxygroep of methaansulfonyloxygroep , zijn.

De hiervoor beschreven algemene werkwijze C volgens de uitvinding wordt gekenmerkt door het verbinden van de imidazopyridazinering met de suikergroep via een tussenliggende methyleengroep. Het zal daarom duidelijk zijn dat de 15 verbindende methyleengroep kan worden afgeleid van zowel de verbinding met formule 4 als de verbinding met formule 5 .Bij de hiervoor beschreven werkwijze C zal , indien het wenselijk is een verbinding met formule 4 toe te passen , waarin Z de CH^Z^ groep voorstelt, een verbinding met formule 5 worden gebruikt, 20 waarin Y een negatieve lading is. Is het wenselijk een verbinding met formule 4 te gebruiken waarin Z een hydroxylgroep weergeeft,dan zal een verbinding met formule 5 , waarin Y een carbanion met formule -CHY^ is, waarin Y^ een groep voorstelt die in staat is het carbanion te stabiliseren , die vervolgens kan worden verwij-25 derd , of een ylide worden gebruikt. Is het wenselijk een verbinding met formule 4 te gebruiken waarin Z een gemakkelijk jdan vervangbaar atoom of groep voorstelt,/ zal een verbinding met formule 5 worden toegepast waarin Y een carbanion met formule -CH2 is.

30 De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in oplossing, bij een temperatuur tussen -100 en 100°C , bij voorkeur in een inerte atmosfeer , bijvoorbeeld van argon. Onder geschikte - 16 - oplosmiddelen vallen organische oplosmiddelen , zoals koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen en tolueen, ethers , bijvoorbeeld tetrahydrofuran en dioxan, acetonitril , N,N-digesubstitueerde amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide en gehalogeneerde koolwaterstoffen , bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof.

De reaktie onder toepassing van een verbinding met formule 5, waarin Y een negatieve lading of een carbanion met formule -Cï^ voorstelt, wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -100 en +100°C, bijvoorbeeld -50 tot +50°C.

De reaktie onder toepassing van een verbinding met formule 4 waarin Z een hydroxylgroep voorstelt, wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 1QQ°C, bij voorkeur 20 tot 80°C.

Verbindingen met formule 5 kunnen geschikt, 1 /> voor de reaktie met de verbinding met formule 4 , in oplossing worden ontwikkeld uit bijvoorbeeld verbindingen met de algemene formule 6 , waarin een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Q een waterstofatoom of de groep C^Xi , waarin een gemakkelijk vervangbaar atoom of groep, zoals een halogeenatoom , bij-

ZAJ

voorbeeld een chloor-, broom- of jodiumatoom , of een koolwater-stofsulfonyloxygroep , bijvoorbeeld een methaansulfonyloxy- of p-tolueensulfonyloxygroep, voorstelt. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule 5 , waarin Y een fosforylide voorstelt, 2^ worden ontwikkeld door reaktie van een verbinding met formule 6, waarin Q de groep Ο^Χ^ voorstelt, met een fosfine, zoals een triarylfosfine, bijvoorbeeld trifenylfosfine, gevolgd door additie van een sterke base , zoals bijvoorbeeld butyllithium.. Reakties van dit type zijn goed bekend en zijn bijvoorbeeld beschreven in Comprehensive Organic Chemistry, Vol.

1, Ed. J.F. Stoddart, hoofdstuk 2.2, G.H. Whittam en de daarin vermelde referenties en in N. Katagiri en med. , J.Chem. Soc.

Perkin. Trans. I, 1983, 201-209'. Verbindingen met formule 5 waarin \ - 17 - Y een negatieve lading is, kunnen worden verkregen door reaktie van de overeenkomstige verbinding met formule 6, waarin Q een waterstofatoom is, met een sterke base, zoals een alkylmetaal-verbinding , bijvoorbeeld butyllithium. Verbindingen met formule 5 5 waarin Y een carbanion met formule -CH^ voorstelt, kunnen worden gevormd door reaktie van de overeenkomstige verbinding met formule 6, waarin Q een CH^X^ groep is , met een metalli-seringsmiddel , bijvoorbeeld een alkalimetaal, zoals lithium of een aardalkalimetaal , zoals magnesium. jq Volgens een andere algemene werkwijze D kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden verkregen door acylering van een verbinding met de algemene formule 7, waarin R^, R£, R3 en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en tenminste één van de substituenten R^., R^ en R^ waterstof is, ^ met een geschikt acyleringsmiddel, bijvoorbeeld met een zuur met de algemene formule 8 , waarin R een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft , of een zout daarvan, of een acyleringsmiddel dat daarmede overeenkomt , indien nodig gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige , niet in het eindprodukt gewenste, 2Q beschermende groepen, zoals hierna beschreven.

Het zal duidelijk zijn dat indien één of twee van de substituenten R., R~ en R, een waterstofatoom in het 13 4 gewenste eindprodukt is , de overeenkomstige beschermende groepen zodanig moeten worden gekozen dat een selectieve verwij-22 dering in de eindstap mogelijk is. Zo kunnen bijvoorbeeld R^ en R ^ als een alkylideenrest zijn beschermd en R^ en Rj als een disiloxanylgroep, zoals de 1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diylgroep.

Onder acyleringsmiddelen die overeenkomen met 2Q de algemene formule 8 kunnen acylhalogeniden , bijvoorbeeld -chloride, -bromide of-jodide , en gemengde of symmetrische anhydriden , bijvoorbeeld azijnzuuranhydride , of sulfonaten, bij- - 18 - voorbeeld een koolwaterstofsulfonaat, zoals p-tolueensulfonaat of methaansulfonaat, vallen.

Wordt een zuur met de algemene formule 8 gebruikt, dan kan de reaktie in een waterig of niet-waterig reaktiemilieu , 5 desgewenst in aanwezigheid van een katalysator , worden uitgevoerd.

De reaktie verloopt geschikt bij een temperatuur tussen -50 en +100°C, , bijvoorbeeld 0-50°C. Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen en tolueen, gehalo-geneerde koolwaterstoffen , bijvoorbeeld^· dichloormethaan , ethers, 10 bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide , nitrilen . , bijvoorbeeld acetonitril, water en mengsels daarvan.

Past men een zout van een zuur met de algemene formule 8 toe, dan zal duidelijk zijn dat een zuur, bijvoorbeeld 15 een mineraalzuur, moet worden toegevoegd.

/

De acyleringsreaktie onder toepassing van een zuur wordt geschikt in aanwezigheid van een koppelingsmiddel , zoals N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline of een carbodiimide , bijvoorbeeld Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, uitge-20 voerd. De reaktie'kan worden bevorderd met een katalysator, zoals methylaminopyridine of dimethylaminopyridine. Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen,· bijvoorbeeld benzeen en tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, ethers, bijvoorbeeld dioxan en tetrahydrofuran, 25 amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide esters, bijvoorbeeld ethylacetaat en nitrilen, bijvoorbeeld acetonitril. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50 en +100°C, bijvoorbeeld 0-50°0*

Gebruikt men een zuurhalogenide als acylerings-20 middel, dan wordt de reaktie geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals een organische base, bijvoorbeeld een tertiair amine, zoals triethylamine of pyridine en geschikt bij een temperatuur tussen -50 en +150°C, bijvoorbeeld tussen 0 en 50°C. Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen, bijvoor- - 19 - beeld benzeen of tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, ethers, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide , nitrilen, bijvoorbeeld acetonitril en esters, bijvoorbeeld ethylacetaat.

5 In enkele gevallen kan de base als reaktieoplosmiddel fungeren.

Past men eeji anhydride acyleringsmiddel toe, dan kan de reaktie geschikt worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50 en +100°C, bijvoorbeeld tussen 0 en 50°C. Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen of tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, tertiaire aminen,. bijvoorbeeld triethylamine of pyridine, ethers, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, amiden, bijvoorbeeld dimethylformamide , nitrilen , bijvoorbeeld acetonitril en esters, bijvoorbeeld ethylacetaat.

15 Verbindingen met de algemene formule 7 kunnen volgens de hierin beschreven methoden worden verkregen.

Volgens een weer andere algemene werkwijze E kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door verwijdering van de beschermende groep (en) van verbindingen u met de algemene formule 9 , waarin , R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en tenminste één van de substituenten R^, R^ en R^ een andere beschermende groep voorstellen dan die welke in het eindprodukt is gewenst.

Het zal duidelijk zijn dat de hiervoor genoemde 25 verbindingen met de algemene formule 9 tijdens de hiervoor beschreven algemene werkwijzen A-D kunnen worden gevormd en dat een geschikte methode voor het verwijderen van de beschermende groepen nodig is om verbindingen met de algemene formule 1 te geven. Het zal echter duidelijk zijn dat bijvoorbeeld niet-toxische, 50 metabolisch labiele esters als beschermende groepen OR^ en/of OR^ tijdens het bereiden van de verbindingen met formule 9 kunnen worden gekozen, in welk geval het niet nodig is de beschermende groepen te verwijderen om verbindingen volgens de uitvinding te

» V

- 20 - geven.

Het verwijderen van beschermende groepen kan onder toepassing van gebruikelijke methoden worden uitgevoerd, zoals beschreven in 'Protective Groups in Organic Chemistry' 5 Ed. J.F.W. McOmie (loc cit) en 'Protective Groups in Organic

Synthesis' (loc cit). Zo kunnen bijvoorbeeld een alkyl-, acyΙοί silylgroep door solvolyse worden verwijderd, bijvoorbeeld door hydrolyse onder zure of basische omstandigheden. Vormen bijvoorbeeld R^ en R^ samen een isopropylideengroep, dan kan 10 deze groep door behandeling met waterige, ethanolische waterstofchloride worden verwijderd. Een benzoylgroep kan door behandeling met een oplossing van ammoniak in methanol worden verwijderd. Een aralkylgroep kan worden afgesplitst door hydrogenolyse in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator , 15 bijvoorbeeld palladium op houtskool. Silylgroepen, zoals bijvoorbeeld hiervoor vermeld, kunnen gemakkelijk onder toepassing van een bron van fluorideionen , zoals bijvoorbeeld tetra-n-butylammoniumfluoride , worden verwijderd.

Het zal duidelijk zijn dat indien één of 20 twee van de substituenten R^, R^ en R^ in het gewenste eindprodukt acylgroepen zijn, de beschermende groepen die verwijderd moeten worden zodanig gekozen zullen worden dat een selectieve verwijdering, zoals hiervoor beschreven, mogelijk wordt.

Volgens werkwijze F kunnen verbindingen met 25 de algemene formule 9 , waarin R2 een amino- of alkylaminogroep voorstelt, desgewenst geschikt op een gebruikelijke wijze, onder toepassing van een alkyleringsmiddel, zoals een alkylhalogenide, bijvoorbeeld methyljodide, worden gealkyleerd tot verbindingen met de formule 1, waarin R£ een alkylamino- of dialkylamino-30 groep voorstelt.

Het zal duidelijk zijn dat de hiervoor beschreven werkwijzen tot een mengsel van en $-anome.ren kunnen ' / - y - 21 - leiden, die , desgewenst, volgens gebruikelijke methoden , zoals chromatograferen, bij elke geschikte stap kunnen worden gescheiden.

De verbindingen met de algemene formule 1 5 kunnen desgewenst volgens gebruikelijke methoden in hun fysio-~ logische equivalenten, evenals in hun zuuradditiezouten , worden omgezet. Zo kunnen de zouten worden gevormd door reaktie met een geschiktzuur, desgewenst in aanwezigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld met waterstofchloride in ethanol. Niet-10 toxische , metabolisch labiele esters kunnen worden verkregen door op een gebruikelijke wijze te veresteren.

De hiervoor voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding beschreven methoden kunnen als laatste hoofdstap bij het preparatieve reaktieverloop worden 15 toegepast. Dezelfde algemene methoden kunnen echter worden aangewend voor het invoeren van de gewenste groepen bij een tussenstap bij de stapsgewijze vorming van de gewenste verbinding en het zal duidelijk zijn dat deze algemene methoden op verschillende wijzen bij dergelijke werkwijzen die vele stappen 20 omvatten kunnen worden gecombineerd, De volgorde van de reakties bij werkwijzen die uit een aantal stappen bestaan zal natuurlijk zodanig worden gekozen dat de toegepaste reaktieomstandigheden niet de groepen in het molecuul, die in het eindprodukt gewenst zijn, beïnvloeden .

25 Verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden verkregen door acylering van verbindingen met de algemene formule 10, waarin een hiervoor aangegeven betekenis heeft, met een zuur met formule 11 , waarin 1 en R^' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of met een daarmede overeen-30 komend acyleringsmiddel, zoals bijvoorbeeld een lacton met formule 12 , waarin R^1 en R^’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. Laat men een zuur met formule 11 reageren met een - 22 - amine met formule 10 , dan wordt de reaktie geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een koppelingsmiddel, zoals N-ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinoline of een carbodiimide , bijv. Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimide.

5 Verbindingen met de algemene formule 10 , waarin R^ een voor ^ Sedefinieerde betekenis heeft., kunnen worden verkregen uit verbindingen met de algemene formule 13 , waarin R^ een waterstofatoom of een beschermende groep, zoals een acylgroep, bijvoorbeeld een acetyl- of benzoylgroep voorstelt, 10 volgens methoden analoog aan die welke bij de algemene werkwijze A voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 uit verbindingen met de algemene formule 2 , waarin X een hydroxylgroep voorstelt, is beschreven en indien nodig gevolgd door verwijdering van een beschermende groep , zoals hierna 10 zal worden beschreven.

Verbindingen met de algemene formule 13 kunnen worden verkregen volgens werkwijzen beschreven in het Britse octrooischrift 1.583.911.

Verbindingen met de algemene formule 11 kunnen 15 worden bereid door reaktie van verbindingen met de algemene formule 14 , waarin R^', R^' en R^' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een fosforylide met formule 15 , waarin de Y2=CH- groep een fosforylidegroep , bijvoorbeeld een groep waarvan hiervoor een voorbeeld is gegeven, voorstelt 20 en Ry een carboxylblokkerende groep, bijvoorbeeld een benzylgroep, weergeeft, gevolgd door verwijdering van de carboxylblokkerende groep voorgesteld door R^. Het is ook mogelijk gebruik te maken van een fosforylide met formule 16, waarin Y2=CH een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, gevolgd door hydrolyse van de 25 nitrilgroep. Voor voorbeelden die reakties van dit type toelichten, zie H. Ohrui en med, J. Org.Chem , 1977, 42 , 1951-57 en J.Am. Chem.Soc., 1975, 97 , 4602-4613.

Het zal duidelijk zijn dat in bepaalde gevallen het niet nodig kan Γ - 23 - zijn de carboxylgroepblokkerende groep Ry voor de reaktie met de verbinding met formule 10 te verwijderen. Het beschermde tussenprodukt kan een acyleringsmiddel dat overeenkomt met de verbinding met formule 11 zijn en kan direkt voor het 5 bereiden van de verbindingen met de algemene formule 3 worden toegepast.

Verbindingen met de algemene formule 6 kunnen worden bereid door reaktie van verbindingen met de algemene formule 10 met verbindingen met de algemene formule 17, waarin Q een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, onder toepassing van de voor het bereiden van de verbindingen met de algemene formule 3 beschreven methode , gevolgd door ringsluiting , onder toepassing van de bij de algemene werkwijze B beschreven methoden, van het amidetussenprodukt.

Verbindingen met de algemene formules 4 en 14 kunnen volgens gebruikelijke methoden uit ribose worden bereid.

Van veel van de hiervoor gedefinieerde tussen-produkten wordt aangenomen dat ze op zichzelf nieuw zijn en vormen andere aspekten van de uitvinding , zoals bijvoorbeeld ver- 2o bindingen met formule 2 , waarin Y een hydroxyl- of acyloxygroep voorstelt en verbindingen met formule 3.

Tussenprodukt 1

Benzyl 3,6-anhydro-2-deoxy-4,5-0-isopropylideen - 25 D-alloheptonaat 18 g Benzyloxycarbonylmethyleentrifenyl-fosforan /Chopard, P.A., Helv.Chim.Acta., 1967, Vol. 50, blz.1016/ en 6,28 g 2,3-0_~isopropylideen-D-ribose werden opgelost in 100 ml acetonitril en de oplossing werd 3 uren onder terugvloeiing 30 verhit. Daarna werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en de overblijvende olie werd door kolomchromatografie over silicagel gezuiverd. Door elutie met een mengsel van diethyl- - 24 - ether en cyclohexaan (4:1) verkreeg men 8,2 g van de in de titel genoemde verbinding, s) max (CHBr3); 3590, 3480 en 1730 cm"1.

5 Tussenprodukt 2

Benzyl 3,6-anhydro-7-0-benzoyl-2-deoxy-4,5-0-isopropylideen-D-alloheptonaat

Men loste 7,0 g tussenprodukt 1 op in 70 ml dichloormethaan en voegde deze oplossing toe aan een oplossing 10 van 2,8 g benzoezuur, 4,92 g dicyclohexylcarbodiimide en 260 mg 4-dimethylaminopyridine in 150 ml dichloormethaan. Daarna roerde men 18 uren bij kamertemperatuur in een stikstofatmosfeer. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-15 matografie over silicagel , onder elutie met een mengsel van benzine en ethylacetaat (4:1) , waardoor men 9,1 g van de in de titel genoemde verbinding verkreeg, ·>) max (CHBr,); 1720, 1370,1270 -1 J en 1070 cm .

20 Tussenprodukt 3 3,6-Anhydro-7-0-benzoyl-2-deoxy-4,5-0-isopropyl- ideen-D-alloheptonzuur

Men loste 8,7 g tussenprodukt 2 op in 200 ml ethylacetaat en voegde deze oplossing toe aan een van te voren 25 geroerde suspensie van 10% PdO op kool (600 mg) in 100 ml ethylacetaat. De oplossing werd 22 uren bij atmosferische druk gehydro-geneerd, gefiltreerd door ’Hyflo’ en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt tot een gom, die in 300 ml diethylether werd opgelost.

25 ' ! 1 -V* 'ï/ - 25 -

De oplossing werd telkens drie malen geextraheerd met 200 ml porties van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, waarna de samengevoegde basische extracten met 5N-zoutzuur werden geneutraliseerd tot pH 3.Door nog drie malen extraheren met 5 250 ml porties ethylacetaat, drogen boven magnesiumsulfaat en ontkleuren met houtskool verkreeg men een oplossing van het zuur, dat onder verminderde druk werd ingedampt tot een vaste gom (68 g). Ψ max (CHBr^); 3490, 1745, 1710 en 137Q cm 10 Tussenprodukt 4 3,6-Anhydro-7-0-benzoyl--2-deoxy-4,5-0-isopropyl-ideen-D-alloheptonzuur, N—1—(1,6-dihydro-6-oxo-pyridazin-3-yl) ethylamide

Men loste 9,4 g tussenprodukt 3 op in 200 ml 15 dichloormethaan en voegde deze oplossing toe aan een oplossing van 4,9 g 1-(2,3-dihydro-3-oxo-pyridazin-6-yl)ethylamine (bereid op de wijze als beschreven in het Britse octrooischrift 1.583.911) in 100 ml dichloormethaan. Daarna roerde men eerst het mengsel gedurende 30 minuten, waarna men 5,95 g dicyclohexyl-20 carbodiimide toevoegde en nog 60 uren roerde. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men een residu verkreeg, dat men door chromatograferen over een kolom silicagel zuiverde. Door elueren met een mengsel van ethylacetaat en ethanol (20 :1) verkreeg men de in de titel 25 genoemde verbinding als een wit, vast produkt (9,5 g).

0 max (CHBr^)ï 3370, 1715, 1675, 1650, 1512 en 1378 cm ^

Voorbeeld I

7-(5 r-o-Benzoyl-2 *,3 '-O-isopropylideen-ft -30 D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/.1,5~b7pyridazine

Men loste 9,1 g tussenprodukt 4 op in 300 ml 1,2-dichloorethaan en voegde onder roeren 8,5 ml fosforylchloride toe. Daarna verhitte men het mengsel 3,3 uren onder terugvloeiing, - 9 - 26 - koelde af, en dampte onder verminderde druk droog.. Het verkregen residu werd behandeld met 400 ml van een verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing en vier malen geextraheerd met 200 ml porties ethylacetaat, onder krachtig schudden. De samengevoegde 5 extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vermin derde druk ingedampt en het residu (6,2 g) werd gezuiverd door kolomchromatograferen over silicagel. Door elueren met een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan (7:3) verkreeg men 4,63 g van de in de titel genoemde verbinding,als een gele schuim .

10 X (250MHz, CDCLj) 1,93 - 2,6 (6H, m, Ar-H en H-4), 3,63 (1H, d,H-3), 5,21 (1H,dd,H-2’), 5,29 (lH,dd,H-3’), 5,39 (1H,dt,H-1'), 5,56 (1H,dd,H-5’), 5,56 (2H,m,H-4’) en H-5’b), 6,5 - 6,7 (2H,ABX,rib-CH2), 7,54 ΟΗ,β,ΰ-ΟΗ^), 8,46 (3H,s,isopropylideen CH^), 15 8,64 (3H,s ,isopropylideen-CH^) ;'i) max (CHBr^) 1715 cm

Voorbeeld II

7-(5’-O-Benzoyl- ft-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/l,5-b7pyridazine 20 Men loste 3,5 g van het produkt van voorbeeld I op in 140 ml ethanol en voegde 100 ml van een 0,6N oplossing van waterstofchloride toe . De gele oplossing werd 1 uur op 80°C verhit, met een natriumcarbonaatoplossing alkalisch gemaakt tot pH 9 en onder verminderde druk geconcentreerd (verwijdering 25 van ethanol ) . De verkregen , waterige suspensie werd drie malen geextraheerd met telkens 200 ml ethylacetaat en de samengevoegde extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat. Door indampen onder verminderde druk verkreeg men 3,20 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt, 30 Smpt. 155-157°C.'^max (CHBr^); 3580, 3500 en 1710 cm ' V4 - 27 -

Voorbeeld III

2-Chloor-5-methyl-7-(fc-D-ribofuranosylmethyl) imidazo/1,5-b7pyridazine

Men voegde 4,5 g van het produkt van voorbeeld II toe aan 1000 ml methanol, die van tevoren met ammoniak was verzadigd. Daarna roerde men het mengsel gedurende 15 minuten en liet het twee dagen staan bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd door herkristallisering uit ethylacetaat gezuiverd, waardoor men 3,1 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt verkreeg, smpt. 171-174°C,<(100 MHz, DMSO-dg) 1,77 (1H,d,H-4), 3,29 (1H,d,H-3), 4,9-5,4(3H,m,0H), 5,55-6,95 (8H,m,H-1r,H-2',H-3', H-4',2H-51,homo-CH2),7,56 (3H,s,Ar-CH3).

Voorbeeld IV

7-(2 *,3'-O-Isopropylideen-ft-D-ribofuranosyl-methyl)-5-methyl-2-(methylamino)-imidazo/l ,5-b_7pyridazine

Men loste 1,3 g van het produkt van voorbeeld I op in 120 ml van een 33%-ige oplossing van methylamine in ethanol en bracht de verkregen oplossing in een drukvat met een inhoud van 250 ml. Men verhitte dit vat gedurende 7,5 uren op een stoombad, waarna men het liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatograferen over silicagel. Door elueren met een mengsel van dichloormethaan en methanol (9:1) verkreeg men 900 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim.ÏX200 MHz, CDC13) 2,7(1H,d,H-4),4,17(1H,d,H-3), 5,19(1H,m,H-3'), 5,39(1H,m,H-2’), 5,43-5,6(2H,m,NH + Η-Γ), 5,82(1H,m,H-4’), 6,16, 6,36(2H,dd,2H-5'), 6,67(2H,m,homo-CH2), 7,11 (3H,d,N-CH3), 7,67(3H,s,Ar-CH3), 8,49 (3H,s,isopropylideen-CH3), 8,70 (3H,s,isopropylideen-CH3). v^max.

- 28 - (CHBr3)3465, 3160,1636,1073 cm"1.

Voorbeeld V

5-Methyl-2-m.ethylamin.o-7-( f -D-ribofuranosyl-5 methyl)imidazoj1,5~b7pyridazine

Methode (i)

Men loste 520 mg van het produkt van voorbeeld III op in 100 ml van een oplossing van methylamine in ethanol (33%) en bracht deze oplossing in een drukvat met een inhoud van 250 ml.

10 Daarna verhitte men dit vat gedurende 8 uren op een stoombad, waarna men het liet afkoelen tot kamertemperatuur . Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatograferen over silicagel, onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (4:1): voor 15 het elueren. Door verdere zuivering door kristalliseren uit methanol verkreeg men 270 mg van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van kristallen, smpt. 238-242. "£(200 MHz,DMS0-dg) 2,39 (lH,d,H-4), 3,20(1H,m,N-H), 3,91(1H,d,H-3), 4,80-5,39 (3H,m,0H), 5,85(1H,m,H-1'),6,01-6,20(2H,m,H-21 +H-3'), 20 6,32(1H,m,H-4'), 6,47-6,61(2H,m,2H-5'), 6,92 (2H,m,homo og), 7,20 (3H,d,N-CH3), 7,72 (3H,s,Ar-CH3).

Methode (ii)

Men loste 100 mg van het produkt van voorbeeld 25 IV op in 3 ml ethanol en voegde 1,5 ml 0,6N zoutzuur toe.

Daarna roerde men hetmengsel 1 uur bij 70°C, waarna men het afkoelde tot kamertemperatuur. Het mengsel werd door toevoegen van vast natriumcarbonaat alkalisch gemaakt en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd azeotroop 30 behandeld met tolueen en daarna werd het produkt geextraheerd met 20 ml hete methanol. Door afkoelen van de methanolische oplossing verkreeg men 62 mg kristallen van de in de titel genoemde verbinding, met overeenkomstige spectrale eigenschappen als die - 29 - welke hiervoor werd beschreven.

Voorbeeld Vla 7-(5t-Q-Benzoyl-2,,3l-0-isopropylideen- fi-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(methylamino)imidazo/l ,5-b7pyridazine Men voegde 500 mg van het produkt van voorbeeld IV in 10 ml dichloormethaan toe aan een suspensie van 180 mg benzoezuur, 310 mg dicyclohexylcarbodiimide en 22 mg 4-dimethyl-aminopyridine in 6 ml dichloormethaan . Daarna roerde men het reaktiemengsel 20 uren bij kamertemperatuur, filtreerde het en dampte het filtraat onder verminderde druk droog. Voor zuiveren van het residu door kolomchromatograferen over silicagel , onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (20:1) voor elutiedoeleinden , verkreeg men 520 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim, Όmax (CHBr^) 3465, 1720, 1633, 1273, 1072 cm'1.

Volgens dezelfde methode werden de volgende verbindingen bereid.

20 (b) 2-0Ιι1οογ-7-(2* ,3,-0-isopropylideen-5t-0-fenylacetyl- P-D- ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazoYl ,5-h/pyridazine ^ max (CHBr^) 1735, 1615 cm (c) 2-Chloor-7-(5'-O-hexanoyl-21,3"-Q-isopropylideen- P-D-ribo-furanosylmethyl)-5-methylimidazo/1,5-b/pyridazine 25 Ύ max (CHBr^) 1730, 1614 cm \ (d) 7-(5’-Q-Butanoyl-Z1,3'-o-isopropylideen- β-D-ribofuranosyl-methyl)-2-chloor-5-methylimidazo/Ï,5~h7pyridazine J max (CHBr^) 1730, 1615, 1075 cm ^ .

30 (e) 2-Chloor-/5*-0-(2,2-dimethylpropanoyl)-21,3'-O-isopropylideen- P-D-ribofuranosylmethyl7~5-methylimidazo/ï,5-bj pyridaz ine max (CHBr^) 1720, 1611, 1072 cm ^.

---in........

- 30 - (f) 2-Chloor-7-/5 *-0- (cyclohexaancarbonyl)-2 * ^'-Q-isopropylideen- fi-D-ribofuranosylmethyl7-5-methylimidazo-/1,5-bjpyridazine Vmax (CHBr^) 1730, 1615 , 1535 cm 1.

(g) 7-/5 ’-O-Q-Adamantaancarbonyl)^',3’-O-isopropylïdeen- ft-p- ^ ribofuranosylmethylJ-2-chloor-5-methylimidazo£1,5-b2 pyridazine max (CHBr3) 1720, 1611 , 1070 cm”1.

(h) 2-Chloor-7-/2 *,3 ^Q-isopropylideen-S,-0-(2-naftoyl)- j^-D-ribofuranosylmethyl7-5-methylimidazo/~1,5-b-7pyridazine

Omax (CHBr^) 1713, 1615 cm 1.

(i) 7—(5,-0-Benzoyl-2 *,3’-O-isopropylideen-fi-D-ribofuranosyl- methyl)-2-(dimethylamino)-5-methylimidazo /1,5-b/pyridazine ___________ Λ1 (60MHz, CDC13) 7,07(s,6H;N(CH3)2), 7,6- (s,3H;Ar-CH3), 15 8,50 en 8,71 (s,3H;C (CH^) (j) 7-(5 ,-0-Benzoyl-2 * ^'-O-isopropylideen-P-D-ribofuranosyl-methyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino)imidazo/1,5-b/pyridazine < (60MHz,CDC13) 1,75-2,72(m,5H;PhCO), 7,63(s,3H;Ar-CH3), 8,46 en 8,67 (s,3H;C(CH )„.

20 . . .

(k) 7-(5 t-0-Benzoyl-2*,3 ^O-isopropylideen- r-D-ribofuranosylmethyl)- 5-methyl-2-piperidinoimidazo/i ,5-b/pyridazine < (250 MHz;CDCl3)2,56(d,1H;H-4) 3,70(d,1H;H-3) 7,54(s,3H; 25 ArCH3) 8,42 en 8,62 (s,3H;C(CH3)2); \) max (CHBr3) 1715 cm"1.

(l) 2-Chloor-7-(2,,3^O-isopropylideen-S'-O-octanoyl- fS-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo/1,5-hVpyridazine ^ max 1732, 1615 cm”1, T (250MHz; CDCLj) 7,56(s,3H;Ar-CH3) 3Q 8,53 en 8,72 (s,3H;C(CH3)2).

(m) 2-Chloor-7-(5,-Q-decanoyl-2*,3'-O-isopropylideen- ft-D-ribofurano3ylmethyl)-5-methylimidazo./l ,5-b7pyridazine v>max (CHBr3) 1730, 1613, 1073 cm”1; Τ(250ΜΗζ;CDC13) 7,54 (s,3H;Ar-CRj) 8,50 en 8,69'(s,3H;C(CH3)2).

- 31 -

De volgende tabel A geeft een samenvatting van de reaktieomstandigheden die voor het bereiden van de produkten van de voorbeelden VIb tot Vlh. werden toegepast.

In deze tabel werd gebruik gemaakt van de volgende afkortingen: 3 DCC - dicyclohexylcarbodiimide DMAP - 4-dimethylaminopyridine

De R2-SroeP in het alkoholuitgangsmateriaal werd gedefinieerd aan de hand vanformule- 18.

10 - 32' -

Tabel A

k " " I ^ 00 ft$?S CM C3 US CM O vo cm cm <n r- o o 0 fi ^ cd cd o\ co r- cm as ao <f a r^m

y CM PS PS CM 1A PS <f r- PS Ό- M3 US

J____ 1 ö ö ö 3 41 <ü 0) <U Φ •H to to m to 4j nj cd cd cd rrj T3 Ό Ό t3 st -Π r £ r ai .h o cm o a ps r- cm cm a co ca

¢3 U CM CM CM r- CM CM <T CM CM

r—i _ _ ^ · g ^

>S&n PS PS PS PS PS PS PS PS <T PS PS PS

. § I + + + + + + + + + ++ + ir-tHw o ao co cn oo co co r- o o ® r" r , . o o. · ^- v— »— > o __ b * *?, <ü ^ C-l ^ 00

•CSe O O US CM O ΙΛ ιΛ O GS CM ιΛ CM

(3 · O r- Έ— T— r— t— r— t— r— t— r— t— l·. O > ______________

'*} M

Ό c E a a o o o cm mj so ps cm o cm •id si X a a r·» us i*s r~~ r-~ cm t— <r r·' c—

8 > Q CM CM CM CM CM CM CM r- CM CM CM PS

e------- ¢^4 r"*4 ui σ ε ε co o’ cn σ σ cn σ- «-i cr a μ s cm cm ε ε ε ε ε ε ε ε ε

> nj 3 Or- Ϊ— CM US Γ" P- SO C\ r— CM SO

41 -HO PS <s «* CM US CM r“ I— CM <t *-0

OCUn Ο O r- r- CM CM r-r—OCM

03 U3 --,--------------·-*-- a

"4J ^s! /-N J3 Η M

ode a a a o o so r- ο o cm ps a •h · 'S· oaaa a os acoaaoao & «ö <h ps ps <r <i <r ps <f <— ps <r _ <r ps a) · o o > jo _______ en

X

CM 4- ^ “Η <-H pH rH fH pH pH s >V pH Ή CC CJO CJU CJ CJ CJ ^ ^ o o

§ § C J

______z z z___ u μ μ , Lb ^ b 3 3 3 i, I 3 g =3

3 N N

3 8 cciSoi3w3ö223 s S

! i I if I! Ii I· f «'« s i >, ® 3 I ft rM U3 T3 Λ jS S s ΰ Ο T3 3 cMo ομ ™ μ 3 ö 3 c c£j r-T_|N3it?Or-CJCMXl .OM2- r- r- P I m "' ~~ 1 “ "" I ΙΙΙΙ·Ι I —

M2 0 j£) £ "O (U 4-J 60 M3 -H S

> M g ^ ^ g g g g g g . g £.

, -·! 'y -1 s J 1-*<m ,u« w

V

- 33 - A ,

Een volgende portie van 150 mg 2,2-dimethylpropaanzuur en 320 mg dicyclohexylcarbodiimide werd na 3 dagen toegevoegd.

Voorbeeld Vila 5 Λ 7-(5’-O-Benzoyl- p-D-ribofuranosylmethyl)-5- methyl-2-(methylamino)imidazoZ'l, 5-b7pyridazine.

Een oplossing van 500 mg van het produkt van voorbeeld Vla in 15 ml ethanol werd behandeld met 7,5 ml

0,6N zoutzuur en het mengsel werd 45 minuten geroerd bij 75°C

10 en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd door toevoegen van vast natriumcarbonaat alkalisch gemaakt en de ethanol werd onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd verdund met water en het produkt werd door herhaald extraheren met ethylacetaat afgescheiden. Door kristalliseren 15 .

uit ethylacetaat verkreeg men 360 mg van de m de titel genoemde verbinding als een vast produkt, smpt. 163-165°. 0max (nujol) 3360, 3200-2500, 1713, 1632, 1276 cm-1.

Volgens dezelfde methode werden de volgende 20 verbindingen bereid: (b) 2-Chloor-5-methyl-7-(5t-0-fenylacetyl-ft-D-ribofuranosyl-methyl)imidazo/'1,5-bJpyridazine —· 1 smpt. 112°, Omax (nujol) 3505 , 3110, 1725, 1613 cm O c (c) 2-Chloor-7-(5 f-Q-hexanoyl-β-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo/j ,5-bJpyridazine smpt. 99-100°,J max (nujol) 3482,3150, 1720,1615 cm"1.

(d) 7-(5’-O-Butanoyl-ft-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5- 30 methylimidazo/1,5-h/pyridazine smpt. 83-84°J>)max (nujol) 3480,3150, 1720, 1615 cm 1.

(e) 2-Chloor-7-/5 t-Q-(2,2-dimethylpropanoyl)- -D-ribofuranosyl-methyl7-5-methylimidazo/'l, 5-h7pyridazine smpt. 126-127°C, max (nujol) ' j - 34 - 3550, 3400-2500, 1720, 1618 cnf1.

_ Λ (f) 2-Chloor-7-/.5 ^-(cyclohexaancarbonyl·)- i -D-ribofuranosyl-methy17-5-methy1imidaz o/1,5-bJ pyridaz ine 5 smpt. 106-108°,^ max (nujol) 1733, 1717,1615,1532 cm .

(g) l-[j'-Q-(1-Adamantaancarbonyl)- fe-D-rïbofuranosylmethy 1/-2-chloor-5-methylimidazo/~1,5-b7pyridazine smpt. 159-160°C, ^max (nujol) 3600-2500, 1722, 1618 cm"1.

10 (h) 2-Chloor-7-/5'-0-(2-naftoyl)-?-D-ribofuranosylmethy17-5-methylimidazo/~1,5-b/pyridazine smpt. 144-145°, \) max (nujol) 1722, 1620 cm 1.

(i) 7-(5’-Q-Benzoyl-p -D-ribofuranosylmethyl)-2-(dimethylamino)- 15 5-methylimidazo/'l ,5-bVpyridazine smpt. 165-166°,^ max (nujol) 3502, 3160, 1708 , 1638, 1578 cm"1.

(j) 7- (5'-0-Benzoyl- P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methy1-2-(N-pentylamino)imidaz o/1 ,5-b7pyridazine 20 smpt. 111-112° (200 MHz; DMS0-d6) 2,42(d, 1H;H-4) 3,99-'(d, 1H;H-3 ) 7,73 (s,3H;Ar-CH3) ^ max (nujol) 1722 cm"1.

(k) 7-(5 '-O-Acetyl- p-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methy1-imidazo/Ί ,5-bJpyridazine 22 smpt. 134-135° max (nujol) 3525,3300-2500 , 1719, 1615 cm"1.

(l) 7-(5 ^O-Benzoyl-P -D-ribofuranosylmethyl)-2-broom-5-methyl-imidazo/Ί ,5-b.7pyr idaz ine smpt. 162-164 v* max (nujol) 3510-2470 , 1695 cm 1.

^ (m) 2-Chloor-7-(5'-0-octanoyl-£ -D-ribofuranosylmethyl)-5- methylimidazo/1,5-b7pyridazine smpt. 95°;^3χ (nujol) 1721,1615, 1532 cm 1; ^ (200MHz;DMS0-d6) 1,87 (d,1H;H-4), 3,38 (d,1H;H-3), 1 ' ’ > ---n - 35 - 7,58 (s,3H; Ar-CH3) 7,71 (t,2H; -CH2C02-) (n) 2-Chloor-7-(5f-0-decanoyl- fi-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-imidazo/ï,5-b/pyridazine, hydrochloride smpt. 122-123°; Vmax (nujol) 1742, 1650,1572 cm"1; 7 (250MHz; DMS0-d6) 1,49 (d,1H;H-4), 2,88 (d,1H;H-3), 7,40(s,3H;Ar-CH3), 7,71(t,2H; -CH2C02-).

In de volgende tabel B is een samenvatting 10 van de voor het bereiden van de verbindingen van de voorbeelden

VlIb-VIIn toegepaste reaktieomstandigheden gegeven. De substitu-enten en R2 in het uitgangsmateriaal zijn gedefinieerd aan de hand van formule 19.

\ > - 36 - ---j-

CO

Öüx-n ö CJ\ m r- CM in tn M3 P*· M3 ON vO ιΛ i tuS voT-ooONC'CSr' in ao m3 co co t-

Pi Η ^ ΙΛ r— r- r- CM Γ*Ί r- T~ t“ r" CM

0 rQ ·__ 5}· ^μ'μί-ιμί-ιμμ·μμμ.μ,:.μ ·” cö cu a> o aj aj cuoca cd cd ïn cd ^ Μ «-ΰ,β,Σί,ΰΛ,ΰοιΰ,ΰ,β cd ïï cd

™<U UUUUU-U-M'CI-UU.U-U'rl.U

.:3 to <uaJO)<u<u<u<D(U<uajii)m<u

i—I d3 -O *M i~t *—il r*-* <—τ H O 1—/ t—sf O f—i· O

rH-H iÖ >.>.>n>,>s>i tü CtJ >,>,«) <fle Π JZ £ JZ JZ A r4 JZ £ r-t JZ r* * UW >>JJ*J4JJJJ-)-U0>i4J4J >. Jj >, wo _c<D<u<um<u<D>,c:<ua:,c:<u.c

Ή i—I- 4J Ή ·Η Μ ·ι-( ·ιΗ ·Η Ο) 4-J -Η ·*μ jj ·ι—| 4J

Uft (UOTsxixjTaxioflQj-aTQ ω-π cu W ο ι--------—-

(U

•Η

•U JZ JZ

X T3 ιΛ ίη .C

Λ ·ι~) Ι^~ A- CM

^ ·η jz -c jz · r. jz . x: -c r. · sz sz

tóu K\ <T CM O CM Μ O CM r- <Γ r- . CM CM

1 I

<u cd 'd > giAoa aaa a o a m a o ^ <t Mf m co m cq co vo co -er r- m M3 ΊΗ

03 CJ

e x 3 ιΛ ιΛ m η ό η · · α ο ο ο csn m <t σ · a m ο *> ε r- ί"* ό- ^— τ— τ— χ— cm τ— • ** ο ^ L r~1 —r <υ θ' £ ËO 1^3 *** . rrt Γ-Η ΐ ê m m ο ο a a οο a αο ο m α ο '0’wW τ- τ- CM CM CM CM r- τ— CM CM v- > > ,3____ • ΰ

> m.gE

*>,3 o a o a o m a co o m σ ο o k r-cMf^f^^r'CM r'' <r on cm m: <r

cUOJ.p N (Λ ΙΛ CM <r N <f r- m <f i— in <T

U O 4 m

X

cm Sr -—> -—,

_1 07 CM

x cj cj cj o cj o cj cj cj ο ω ο o V/ v-/ _______ X X_ a a o g q cj cj a c>, CJ CJ CJ Ο II O CJ Cj1 cn j* cs q cj JL i. Cj vo ao X ^ **—*. O a a \_ / Vs,/ Vv C2 ί r—y.

T4 CJ CM «Ν CJ 8 8 fl ]Π I 8 JL CM CM

ól»ó^SQQ|ö» ji o ’ > S -:c -K -K * k * -¾ ic Λ u qj ιμ öO rC ·μ ·τ~) ,-ι £ cï' MM M MM MM Μ · H MMMM-

MM M MM MM MM IHMMM

>>>>>>> >>>>>> ’ ·"* Λ ^·; . j V V :·) - 37 - * Voor de kristallisatie werd de verbinding gezuiverd door chromatograferen over silcagel, onder elutie met een mengsel van dichloormethaan en methanol (9:1).

^ ** Het produkt werd opgenomen in dichloormethaan en behandeld met een oplossing van waterstofchloride in ethanol, gevolgd door diethylether.

Voorbeeld VIII

^ 2~Chloor-7-(2>,3’-O-isopropylideen-ft-D- ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo/1,5-b7pyridazine

Men voegde 8 g van het produkt van voorbeeld I toe aan 1200 ml methanol, die van tevoren met ammoniak was verzadigd. Daarna schudde men het mengsel en liet het 48 uren in ^ een afgesloten kolf staan bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, onder toepassing van ethylacetaat als elutiemiddel, waardoor men 5,6 g van het in de titel genoemde produkt als een schuim verkreeg.

20 Voorbeeld XI

7-(51-Q-Acetyl-21^’-O-isopropylideen-ft -D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/n ,5-b7pyridazine

Men loste 520 mg van het produkt van voorbeeld VIII toe aan een mengsel van 5 ml azijnzuuranhydride en 5 ml J pyridine. Het verkregen mengsel werd 2,5 uren geroerd bij kamertemperatuur en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd samen ingedampt met methanol en daarna opgenomen in ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, q r\ t JU waardoor men 570 mg van de in de titel genoemde verbinding als een siroop verkreeg, v* max (CHBr^) 1736, 1615 cm

- 38 -Voorbeeld X

7-(5,-0-Benzoyl-2t,3'-O-isopropylideen- ft-D-ribofuranosylmethyl)-2-broom-5-niethylimidazoif1,5-b7pyridazine

Een oplossing van 502 mg tussenprodukt 4 en 1,61 g 2 fosforylbromide in 20 ml 1,2-dichloorethaan werd geroerd en onder terugvloeiing verhit gedurende 2 uren , waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en de oplossing werd gewassen met waterige natriumbicarbonaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatograferen over silicagel. Door elueren met ethylacetaat verkreeg men 131 mg van de in de titel genoemde verbinding als een viskeuze olie.

Λ \) max (CHBr^) 1715, 1610, 1270 cm .

.r Voorbeeld XI

15 - 2-(Dimethylamino)5-methyl-7-(ft-D-ribofuranosyl-methyl) imidaz o jf 1,5-b7pyridazine

Men behandelde 520 mg van het produkt van voorbeeld III met 100 ml van een 33%-ige oplossing van dimethylamine 2q ~"in ethanol en sloeg de verkregen oplossing vier dagen bij kamertemperatuur op in een gesloten vat. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt,en het residu werd weer met 100 ml van een oplossing van dimethylamine in ethanol gedurende 7 dagen bij kamertemperatuur behandeld. Het mengsel werd onder verminderde 22 druk drooggedampt en het residu werd gezuiverd door chromatograferen over silicagel. Door elueren met een mengsel van dichloormethaan en methanol (4:1) en vervolgens herkristalliseren van het produkt uit methanol verkreeg men 320 mg van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van naalden met een smeltpunt van 231-232°G, 0 max (nujol) 3470, 3140, 1640,1631, 1578 cm ·. . ' - i c *' >y - 39"

Voorbeeld XII

2-(0^6^7181111^)-7-(21,3!-Q-isopropylideen- p-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazoZ?l ,5-b/pyridazine

Men behandelde 164 mg van het produkt van voor-5 beeld XI in 8 ml aceton en 4 ml 2,2-dimethoxypropaan met 20 mg tolueen-4-sulfonzuur en roerde het mengsel 46 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 10 ml 0,6N zoutzuur toe en roerde het mengsel gedurende 1 minuut en maakte het door toevoegen van natriumbicarbonaat alkalisch. Het produkt werd geextraheerd met ethyl-10 acetaat en door verwijderen van het oplosmiddel verkreeg men 180 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim X(60 MHz, CDC13) 7,0(s,6H; N(CH3)2) 7,65 (s,3H; Ar-CH3) 8,48 en 8,70 (s,3H; C(CH3)2).

15 Voorbeeld XIII

5-Methyl-2-(N-octylamino)-7-(f-D-ribofuranosyl-methyl)imidazo/1,5~b7pyridaz ine

Men loste 617 mg van het produkt van voorbeeld II op in 14 ml 1-octylamine. Daarna roerde men deze oplossing 20 5 uren bij 110°C en verdeelde haar tussen ethylacetaat en een natriumchlorideoplossing. De organische fase werd afgescheiden , gedroogd en het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd, waardoor men een viskeuze olie verkreeg, die door chromatograferen over silicagel onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan 25 en een methanol (9:1) voor elutiedoeleinden werd gezuiverd .

De verkregen gom werd verder door kristalliseren uit ether gezuiverd, waardoor men 151 mg van de in de titel genoemde verbinding als kristallen verkreeg, smpt.: 105-106° γ(250 MHz, CDCl^) 2,65 (d, 1H; H-4) 4,12 (d,1H; H-3) 6,69(dt, 2H; -CH2-NH) 7,66 (s,3H; Ar-CH3).

---' 30 - 40 -

Voorbeeld XIV

5-Methyl-2-(N-methyl-N-octylamino)-7-(ft-D-ribofuranosylmethyl)imidazoZ'l ,5-hJpyridazine en 7-(5'-O-benzoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-methyl-N-5 octylamino)imidazo^,1,5-bypyridazine·

Men loste 532 mg van het produkt van voorbeeld II op in 10 ml N-methyloctylamme en roerde de oplossing 60 uren bij 110°C . Daarna nam men het mengsel op in ethylacetaat, waste de oplossing met een natriumchlorideoplossing en droogde haar.

Door verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkreeg men een viskeuze olie, die men chromatografeerde over silicagel onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (19:1)voor elutiedoeleinden . Een dergelijke behandeling levert twee produkten op, die elk verder werden gezuiverd door behandeling 15 met lichte benzine. Het meer polaire produkt, de eerste in de titel genoemde verbinding (151 mg) werd verkregen als een vast produkt, smpt. 66-67° :7(250 MHz, DMSO-dg) 2,21(d, 1H; H-4) 3,46 (d,1H; H-3) 6,95 (s, 3H; N-ch3) 7,66 (s, 3H; Ar-CH3).

Het minder polaire produkt , de verbinding die als tweede in de 20 titel werd genoemd (52 mg)werd verkregen als vast produkt, smpt, 71-72° χ(250 MHz, DMSO-dg) 2,25 (d,1H;H-4) 3,52(d,1H;H-3) 7,01 (s,3H; N-ch3) 7,68 (s, 3H; Ar-CE^) ^max (nujol) 1708 cm

Voorbeeld XV

25 5-Methyl-2-(N-pentylamino)-7-(ft-D-ribofuranosyl- methyl)imidazo/l,5-b7pyridazine

Men loste 633 mg van het produkt van voorbeeld II op in 10 ml 1-pentylamine en roerde de oplossing en verhitte haar onder terugvloeiing gedurende 24 uren. Het mengsel werd 30 onder verminderde druk geconcentreerd tot een gom, die door chromatograferen over silicagel onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (9:1) voor de elutie werd gezuiverd. Daarop volgende herkristallisatie van het produkt uit di- - 41 - chloormethaan gaf 207 mg van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt, smpt. 133° (ontl.) "£ (200 MHz, DMSO-d^) 2,39 (d,1H; H-4) 3,87 (d,1H; H-3) 6,78 (m, 2H; -CHjNE-) 7,73 (s, 3H; Ar-CHj.

5 3

Voorbeeld XVI

7-(21 ^'-O-Isopropylideen- ?-D-ribofuranosyl-methyl)-5-methyl-2-(y-pentylamino) imidazo/Γΐ ,5-b/pyridazine

Men loste 280 mg van bet produkt van voorbeeld 10 XV en 158 mg tolueen-4-sulfonzuur op in een mengsel van 12 ml aceton en 6 ml 2,2-dimethoxypropaan en roerde de verkregen oplossing 20 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 20 ml 1M zoutzuur toe , roerde de oplossing gedurende 30 minuten en maakte haar door toevoegen van een natriumbicarbonaatoplossing alkalisch.

15 Het produkt werd geextraheerd in ethylacetaat en de extracten werden gedroogd. Voor verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkreeg men 300 mg van de in de titel genoemde verbinding als een schuim , (60 MHz, CDCl^) 7,70 (s,3H;Ar-CHj) 8,48 en 8,68 (s,3H; CiCH^).

20

Voorbeeld XVII

7-(21,3t-0-Isopropylideen-P-D-ribofuranosyl-methyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo/3 ,5-b7pyridazine

Men verhitte een oplossing van 980 mg van het 25 produkt van voorbeeld VIII in 20 ml piperidine 3 uren onder roeren onder terugvloeiing . Daarna verwijderde men de overmaat van het reagens onder verminderde druk en verdeelde het verkregen residu tussen water en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met een natriumchlorideoplossing ,gedroogd en het oplos-50 middel werd onder verminderde druk verwijderd, waardoor men 1,08 g van de in de titel genoemde verbinding als een schuim verkreeg.

% (250 MHz; CDC13) 2,57 (d, 1H; H-4) , 3,70 (d,1H; H-3) 7,62 (s, 3H; Ar-CH3) 8,48 en 8,68 (s,3H; C(CH3)2).

- 42 -

Voorbeeld mil 5-Methyl-2-piperidino-7-( β-D-ribofuranosyl-methyl)imidazo^1,5-b/ pyridazine^ hydrochloride.

Men roerde een oplossing van 302 mg van het 2 produkt van voorbeeld XVII in 16 ml ethanol en 8 ml van een 0,6 N zoutzuuroplossing 1 uur bij 80°C , waarna men het reaktie-mengsel liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd door toevoegen van natriumbicarbonaat alkalisch gemaakt en verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische fase werd gewassen ^ met een natriumchlorideoplossing en gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, waardoor een olie werd verkregen. De olie werd opgelost in 3 ml ethylacetaat en de oplossing werd behandeld met een oplossing van waterstofchloride in ethanol. De viskeuze gom die zich afscheidde werd gekristal-^ liseerd uit een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat, waardoor 163 mg van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen, smpt. 176-178° (ontl.) ~t(250 MHz, DMSO-dg) 1,90, 1H;H-4) 2,80 (d,1H; H-3) 7,47 (s,3H; Ar-CH3.

20 Voorbeeld XIX

7-(5’-O-Benzoyl-'^ -D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo/ri ,5-h7pyridazine, hydrochloride.

Men roerde een oplossing van 370 mg van het produkt van voorbeeld VIk in 16 ml ethanol en 8 ml 0,6 N-23 zoutzuur 1 uur bij 70°C , maakte haar door toevoegen van natriumbicarbonaat alkalisch en verdunde met ethylacetaat.

De organische fase werd afgescheiden , gedroogd en het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd , waardoor een viskeuze olie werd verkregen. 'Het produkt werd opgenomen in dichloormethaan 3q en de oplossing werd behandeld met een overmaat van een oplossing van waterstofchloride in ethanol en verdund met ethylacetaat, waardoor 234 mg van de in de titel genoemde verbinding als kristallen werden verkregen, smpt. 136-137°. f(250 MHz;DMS0-d,) 2,00 o ·*, Λ !p* ' ; ·* V V Ί - 43 - (d, 1H; H-4) 2,88 (d, 1H; H-3) 7,54 (s,3H; Ar-CH3 ) max (nujol) 1725 cm-1.

Voorbeeld XX

5 2-Chloor-5-methy1-7-/3',5 '-O-Q,1,3,3-tetraiso- propyldisilox- 1,3-diyl·)- P-D-ribofuranosylmethylJimidazo/'l ,5-b/ pyridazine

Men roerde een oplossing van 341 mg van het produfct van voorbeeld III en 350 jul 1,3-dichloor-1,1,3,3-10 tetraisopropyldisiloxaan in 10 ml droge pyridine 4 uren bij kamertemperatuur, waarna men het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderde. Het residu werd verdeeld tussen water en ethyl-acetaat en de organische fase werd afgescheiden , gewassen met een natriumchlorideoplossing en gedroogd. Het oplosmiddel werd 15 onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatograferen over silicagel , onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (19:1) als elutie-middel , waardoor 510 mg van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werden verkregen, smpt. 107-108°, 20 ^max (CHBr3) 3520, 1615, 1532, 1032 cm-1 < (250 MHz; DMSO-dg) 1,81 (d, 1H; H-4) 3,32 (d,1H; H-3) 7,58 (s,3H; Ar-CH3).

Voorbeeld XXI

7-/2’-O-Benzoyl-31,5 *-0-(1,1,3,3-tetraiso-25 propyldisilox-1 ,3-diyl)-ft -D-ribofuranosylmethyl7~2-chloor-5-methylimidazo β ,5-b/pyridaz ine

Men voegde 221 mg dicyclohexylcarbodiimide toe aan een oplossing van 126 mg benzoezuur en 16 mg 4-dimethylamino-pyridine in 3 ml dichloormethaan. Daarna behandelde men de 30 verkregen suspensie met een oplossing van 410 mg van het produkt van voorbeeld XX in 7 ml dichloormethaan. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 dagen geroerd bij kamertemperatuur.

Men voegde nog meer benzoezuur (250 mg ) en dicyclohexylcarbo- · - j» ' j* ft - 44 - diimide (450 mg) toe en liet het mengsel nog 7 dagen verder reageren. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd , waardoor een siroop werd verkregen, die door chromatograferen over silicagel onder toepassing 5 van een mengsel van dichloormethaan en methanol (19:1) voor elutie werd gezuiverd, waardoor 419 mg van de in de titel genoemde verbinding als een viskeuze olie werden verkregen. ^ max (CHBr3) 1720, 1272, 1615, 1605, 1025 cm"1x(200 MHz; CDC13) 2,45 (d,1H ; H-4) 3,66 (d,1H; H-3 ) 7,58 (s,3H; Ar-CH3).

10

Voorbeeld XXII

7-(2t-0-Benzoyl- fo-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/1,5-b7pyridazine en 7-(3l-0-benzoyl-fo-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/,1,5-b_7pyridazine 15 Men behandelde een oplossing van 364 mg van het produkt van voorbeeld XXX in 2 ml tetrahydrofuran met 2,3 ml van een 1,0 M oplossing van tetra-n.butylammoniumchloride in tetrahydrofuran en roerde het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en 20 de overblijvende gom bleek volgens dunnelaagchromatografie uit een mengsel van twee verbindingen te bestaan, die werden gescheiden en door chromatograferen over silicagel onder toepassing van ethylacetaat voor de elutie werden gezuiverd . Elk produkt werd daarna verder gezuiverd door kristalliseren uit ether. Het meer 25 polaire produkt, de verbinding die het eerst in de titel is genoemd , (23 mg ) werd verkregen als een vast produkt, smpt. 138-140° (250 MHz; DMSO-d,) 1,98 (d,1H; H-4) 3,44 (d,1H;H-3) i 6 -1 7,71 (s,3H; Ar-CH3) '''max (nujol) 3570-2500, 1730 , 1612, 1602 cm Het minder polaire produkt, de verbinding die als tweede in de 30 titel werd genoemd, (19 mg)werd verkregen als een geel, vast produkt , smpt. 167-168° (250 MHz; DMSO-dg) 1,79(d,1H; H-4) 3,31 (d,1H;H-3) 7,56 (s,3H;Ar-CH3) ^max (nujol) 3420, 3340, 1712, 1612,’ 1278 cm"1.

- 45 -

Voorbeeld XXIII

7-(5'-Ο-Benzoyl-ft-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/l,5-b7pyridazine

Men behandelde 560 mg van het produkt van 5 voorbeeld I in 20 ml ethanol met 10 ml 0,6 N zoutzuur . Daarna roerde men de verkregen oplossing 1 uur bij 80°C, maakte haar door toevoegen van natriumcarbonaat alkalisch en verwijderde de ethanol onder verminderde druk . Het overblijvende, waterige mengsel werd geextraheerd met ethylacetaat en de extracten werden 10 gedroogd . Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd uit ethylacetaat herkristalliseerd, waardoor 420 mg van de in de titel genoemde verbinding als kristallen werden verkregen, smpt. 158-161° 't (200 MHz;DMS0-dg) 1,91 (d, 1H; H-4) 1,98-2,10 en 2,26-2,54 (m, 5H;PhC0) 3,41 (d,1H; H-3) 15 4,95-5,10 (breed, 2H; OH) 5,54-6,14 (m,6H; H-1’, H-2', H-3', H-4’ en -C02CH2-) 6,75-6,86 (m, 2H; homo-CH2-) 7,61 (s,3H; Ar-CH-j).

Het hydrochloridezout, verkregen door behandeling van een oplossing van de hiervoor genoemde verbinding in ethanol 2q met waterstofchloride , werd verkregen als een vast produkt met een smeltpunt van 152-153°C, °C(250 MHzjDMSO-dg) 1,62 (d,1H; H-4) 2,00-2,50 (m, 5H; PhCO) 2,99 (d,lH; H-3) 5,52-6,14 (m, 6H; H-1', H-2', H-3', H-4' en -C02CH2-) 6,52-6,63 (m,2H; homo-CH^) 7,49 (s,3H; Ar-CH3).

25

Voorbeeld XXIV

2-Chloor-5-methyl-7-/2'-O-octanoyl^1,51—0—(1,1, 3,3-tetraisopropyldisilox-1 ,3-diyl)-fo -D-ribofuranosylmethyl/ imidazo/j,5-b7pyridazine

Men voegde 650 mg dicyclohexylcarbodiimide toe aan een oplossing van 0,5 ml 1-octaanzuur en 18 mg 4-dimethylaminopyridine in 3 ml dichloormethaan . Daarna voegde men een oplossing van 570 mg van het produkt van voorbeeld XX in 'Λ*

V

• <¥ - 46- 6 ml dichloormethaan toe en roerde het verkregen mengsel 20 uren bij kamertemperatuur, waarna men het filtreerde. Het filtraat werd gewassen met een waterige natriumbicarbonaatoplossing en een oplossing van natriumchloride , gedroogd en het oplosmiddel werd onder 2 verminderde druk verwijderd, waardoor men een siroop verkreeg, die chromatografisch over silicagel onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol ( 24:1) als elutiemiddel werd gezuiverd, waardoor men 580 mg van de in de titel genoemde verbinding als een viskeuze olie verkreeg.

10 Όmax (CHBr3) 1732, 1615, 1035 cm"1 Ί (250 MHz; CDC13) 2,39 (d,1H; H-4) 3,63 (d, 1H; H-3) 7,55 (s,3H; Ar-CH3).

Voorbeeld XXV

2-Chloor-5-methyl-7-(2’-Q-octanoyl- ft-D-ribo-15 furanosylmethyl)imidazo/~1,5-b7pyridazine en 2-chloor-5~methyΙ-ΤΟ ^O-octanoyl- β -D-ribofuranosylmethyl)imidazo£l ,5-b7pyridazine

Men behandelde een oplossing van 490 mg van het produkt van voorbeeld XXIV in 3 ml tetrahydrofuran met een 1,0 M oplossing van tetra-n.butylammoniumfluoride in tetrahydrofuran 20 0>9 ml) en roerde het mengsel 2 minuten bij kamertemperatuur.

Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waardoor men een gom verkreeg, die door chromatograferen over silicagel onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat en diethylether ( 3:2) voor het elueren werd gezuiverd, waarna men 25 met diethylether behandelde, waardoor een 7:3 mengsel van respectievelijk de in de titel genoemde verbindingen (97 mg) als een vast produkt met een smeltpunt van 97-102° werd verkregen.

Voor de verbinding die het eerst in de titel werd genoemd: 30 'X (250 MHz; DMSO-dg) 1,80 (d, H-4) 3,32 (d; H-3) 4,87(d; 3T-0H) 5,20(m; H-3' en 5'-OH) 5,67 (q; H-3’) 5,94 (m; H-1') 6,30(q; H-4’) 6,50-6,90 (m; homo-C^- en 2H-5') 7,58 (s;

Ar-CH3) 7,88(m; CH2C02) 8,30-8,90 (mj-iCH^) 9,13 (t; alkyl-CH3).

O Ί . ·:-

li ·-- ".· ‘ -» - J

- 47 -

Voor de verbinding die als tweede in de titel werd genoemd: <(250 MHz; DMS0-dg) 1,80 (d; H-4) 3,32 (d;H-3) 4,69 (d; 3*-0H) 4,97 (t; H-3') 5,06 (t; 5*-OH) 5,82 (q; H-1') 5,94 (mj 5 H-2’) 6,18 (q; H-4') 6,50-6,90 (m; homo-CH2- en 2H-5J) 7,56 Cs; Ar-CH3) 7,65 (t;-CH2C02) 8,30-8,90 (m;-(CH2)5) 9,13 (t; alkyl-CH3).

Voorbeeld XXVI

10 5~Methyl-2-piperidino-7-/3*,5T —0—(1,1,3,3- tetraisopropyldisilox-l,3-diyl)- ft -D-ribofuranosylmethyl/imidazo [\ ,5-b7pyridazine

Men roerde een oplossing van 498 mg van het produkt van voorbeeld XX in 10 ml piperidine 3 uren onder terug-15 vloeiing en dampte daarna onder verminderde druk in tot een siroop werd verkregen. Deze siroop werd chromatografisch gezuiverd over silicage.1 , onder toepassing van een mengsel van dichloormethaan en methanol (24:1) voor de elutie, waardoor 356 mg van de in de titel genoemde verbinding als een viskeuze olie werd verkregen.

20 ^ max (CHBr3) 3530, 1622, 1036 cm“1 (250 MHzjCDCLj) 2,58 (d, 1H; H-4) 3,72 (d,1H; H-3) 7,62 (s, 3H; Ar-CH3).

Voorbeeld XXVII

7-/'2t-0-Benzoyl-3 * ,5 *—0— (1,1,3,3-tetraiso-25 propyldisilox-1,3-diyl·)-ft-D-ribofuranosylmethyl7~5-methyl-2-piperidinoimidazo/1,5-h7pyridazine

Men voegde 315 mg dicyclohexylcarbodiimide toe aan een oplossing van 186 mg benzoezuur en 16 mg 4-dimethyl-aminopyridine in 2 ml dichloormethaan . Daarna behandelde men 30 de verkregen suspensie met een oplossing van 308 mg van het produkt van voorbeeld XXVI. in 6 ml dichloormethaan en roerde het * mengsel 3 dagen bij kamertemperatuur . Men voegde nog meer porties - 48 - van benzoezuur (120 mg) en dicyclohexylcarbodiimide (210 mg) toe en roerde het reaktiemengsel nog 24 uren. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd verdund met dichloormethaan ( 50 ml). De oplossing werd gewassen met een waterige natriumbicarbonaat-5 oplossing en een natriumchlorideoplossing, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een siroop, die chromatografisch over silicagel werd gezuiverd. Door elutie met een mengsel van dichloormethaan en methanol (19:1) verkreeg men 346 mg van de in de titel genoemde verbinding als een viskeuze olie.

10 ^ max (CHBr3) 1720, 1621, 1270, 1030 cm“1 (250 MHz CDC13) 2,62 (d,1H; H-4) 3,75 (d,lH; H-3) 7,62(s,3H; Ar-CH3).

Voorbeeld XXVIII ___· 7-(2’-O-Benzoyl-'^ -D-ribofuranosylmethyl)-5-15 methyl-2-piperidinoimidazo-/i ,5-bJpyridazine en 7- (3'-0-benzoyl-ft-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidinoimidazo/l,5-b,7 pyridazine

Men behandelde een oplossing van 304 mg van het produkt van voorbeeld XXVII in 2 ml tetrahydrofuran met 20 1,0 ml van een 1,0 M oplossing van tetra-n.butylammaniumfluoride in tetrahydrofuran en roerde het mengsel 2 minuten.bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk tot een gom, die chromatografisch werd gezuiverd over silicagel. Door elutie met ethylacetaat en vervolgens kristalliseren van het 25 produkt. met ether verkreeg men een mengsel van gelijke delen van de in de titel genoemde verbindingen als een vast produkt (93 mg) met een smeltpunt van 156-160°C.

Voor de verbinding die het eerst in de titel werd genoemd: 30 'T(250 MHz; DMSO-dg) 1,97 (d; H-4) 2,20-2,60 (m;C0Ph) 3,54 (d; H-3) 4,97 (t; H-2') 5,52 (qj H-3’) 5,80 (m; Η-Γ) 6,19 (q; H-4') 6,30-7,00 (m; homo-C^-, 2H-5’ en piperidine C-2 en C-6 methylenen 7,78 (s; Ar-CH3) 8,30-8,60 (m; piperidine C-3, C-4 en C-5 methylenen).

t.·...... . ; - 49 -

Voor de verbinding die als tweede in de titel werd genoemd: ‘l' (250 MHz; DMSO-dg) 1,97 (d; H-4) 2,20-2,60 (m; COPh) 3,38 (d; H-4) 4,69 (t; H-3') 5,68 (q; H-1’) 5,80 (m; H-2’) 5 5,96 (q; H-4’) 6,30-7,00 (m; homo-C^-, 2H-5' en piperidine C-2 en C-6 methylenen ) 7,67 (s; Ar-CH^) 8,30-8,60 (m; piperidine C-3, C-4 en C-5 methylenen).

De volgende voorbeelden lichten farmaceutische jq preparaten volgens de uitvinding , die 7—(5 ’-0-benzoyl- f-’-D-ribofuranosylmethyl)-2-chi-aor-5-methylimidazoZ.1,5-b/pyridazine. hydrochloride^ als het aktieve bestanddeel bevatten ( 109 mg hydrochloride bevat 100 mg van de vrije base)/i°Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een overeenkomstige wijze worden ^ verwerkt.

(1) Orale capsule

Bestanddeel Per capsule actief bestanddeel 109 mg watervri je lactose 126 mg magnesiumstearaat 2 mg natriumzetmeelglycolaat 13 mg capsulevulgewicht 250 mg 25 Men zeefde alle bestanddelen en mengde ze in een geschikte menginrichting . Harde gelatinecapsules met een geschikte afmeting werden , onder toepassing van een automatische inrichting voor het vullen van capsules, hiermede gevuld.

(2) Orale tablet 30

Ingrediënt Per tablet actief bestanddeel 109 mg microkristallijne cellulose 183 mg natriumzetmeelglycolaat 6 mg - 50- magnesiums tearaat 2 mg gewicht van de tablet 300 mg

De actieve verbinding en microkristallijne cellulose werden gezeefd door een zeef van 40 mesh . Het natrium-zetmeelglycolaat en magnesiumstearaat werden door een zeef van 60 mesh gezeefd. Daarna werden de poeders samen in geschikte menginrichting gemengd , totdat een homogeen mengsel werd verkregen. Dit werd in een automatische tabletteermachine geperst 10 met geschikte stempels. De tabletten kunnen met een dunne polymeerbekleding, aangebracht volgens de gebruikelijke film-bekledingsmethoden, worden bekleed. In de filmbekledingslaag kan een pigment worden opgenomen .

(3) Orale tabletten

Bestanddeel Per tablet actief bestanddeel 109 mg lactose 100 mg maïszetmeel 50 mg 20 polyvinylpyrrolidon 2 natriumzetmeelglycolaat 7 magnesiumstearaat 2

Gewicht van een tablet 270 25

Men zeefde het actieve bestanddeel en maïszetmeel door een zeef van 40 mesh . Het maïszetmeel werd met de actieve verbinding in een geschikte menginrichting gemengd.

30 Tevens bereidde men een waterige oplossing van het polyvinylpyrrolidon in een 5-10% (gew./vol.) oplossing. Men voegde deze oplossing toe aan de gemengde poeders en mengde totdat een korrelvormig produkt werd verkregen. Onder toepassing van een geschikte inrichting leidde men het korrelvormige produkt door een zeef van « - 51 - 12 mesh . De korrels werden in een oven of in een wervelbed-drooginrichting gedroogd. De droge korrels werden door een zeef van 16 mesh gezeefd en in het natriumzetmeelglycolaat en magnesiums tearaat , dat van tevoren door een zeef van 60 mesh was -5 gezeefd, door mengen opgenomen. Dit mengsel perste men in een automatische tabletteermachine met geschikte stempels.

De tabletten kunnen met een dunne polymeerbekledingslaag, met behulp van gebruikelijke filmbekledingsmethoden , worden bekleed. In de filmbekledingslaag kan een pigment zijn opgenomen.

10 (4) Droog poeder voor intramusculaire injectie

Men bracht het steriele, droge poeder aseptisch in glazen flesjes , waarbij de beoogde inhoud aan actief bestanddeel equivalent is aan 10 mg vrije base. De bovenste ruimte 15 van het flesje werd gespoeld met steriele stikstof en de flesjes werden onder toepassing van rubber stoppen en een metalen afdichting ( aangebracht onder krimpen) afgesloten. De suspensie kan worden bereid door 1 ml water voor injectiedoeleinden of een andere geschikte drager, kort voor de intramusculaire injectie, toe te 20 dienen.

(5) Inhaleringspatroon

Bestanddeel per patroon gemicroniseerd actief bestanddeel 5 mg 25 lactose BP tot 25,0 mg

Het actieve bestanddeel werd in een fluidale energiemaalinrichting gemicroniseerd tot een fijne deeltjesgrootte, waarna het in een onder hoge energie werkende menginrichting 50 werd gemengd met lactose van normale tabldteerkwaliteit. Het poedervormige mengsel werd gebracht in no. 3 harde gelatinecapsules, met behulp van een geschikte incapselingsmachine . De inhoud van de patronen werd onder toepassing van een poederinhaleerorgaan ï 9 - 52 - toegediend.

(6) Suspensie-aerosol

Het actieve bestanddeel werd gemicroniseerd tot 5 een gemiddelde deeltjesgrootte van de middellijn die per gewicht tussen 1-10^um lag . Het werd daarna met een geconcentreerde oplossing van het geschikte dispergeerhulpmiddel ( vloeibaar of vast-ionogeen of niet-ionogeen oppervlakteaktief middel) gesuspendeerd in trichloorfluormethaan , waarna men het in het juiste 10 volume trichloorfluormethaan bracht. Daarna werd het gemicroniseerde geneesmiddel gedurende een langere tijd dan 20 minuten met een onder hoge afschuiving werkende menginrichting gemengd in de oplossing. De suspensie werd gedoseerd in aluminium aerosolblikken en geschikte doseerventielen, waarbij een geschikte hoeveelheid^ 15 bijv. 25-200 ^,ul van de suspensie^ in de blikken werd gebracht. Dichloordifluormethaan werd daarna via de ventielen onder druk toegevoegd.

(6) Suspensie-aerosol 20 Voorbeeld a) 100 yug/per keer via . ,, , het inhaleerorgaan bestanddelen ----2- gew/g -3 gemicroniseerd actief bestanddeel 2,8 x 10 -3 oliezuur 2,88x 10 25 trichloorfluormethaan 5,671 dichloordifluormethaan 14,700

Voorbeeld b) 100 ^ug/per keer via , , het inhaleerorgaan bestanddelen ----

30 ge”/S

gemicroniseerd actief bestanddeel 0,144 lecithine 0,007 trichloorfluormethaan 5,632 -53- dichloordifluormethaan 14,600

Voorbeeld c) 1 mg/per keer via , het inhaleerorgaan bestanddelen --,--- 5 -- gew/g gemicroniseerd actief bestanddeel 0,288 sorbitantrioleaat 0,222 trichloorfluormethaan 5,541 dichloordifluormethaan 14,391 10

Voorbeeld d) 100 mg/per keer via het , ,, , inhaleerorgaan bestanddelen -τ- - gew/g gemicroniseerd actief bestanddeel 1,679 15 natriumdialkylsulfosuccinaat 0,034 trichloorfluormethaan 5,254 dichloordifluormethaan 13,646 20 -v" '' - ^ i

Claims (20)

1. Verbindingen met formule 1 , waarin R.j, R^ en R^ , elk onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een beschermende groep voorstellen, R2 een halogeenatoom of een groep met formule 5 -NR^ R^ weergeeft, waarin R^ en R^ , die al of niet gelijk kunnen zijn , elk een waterstofatoom of een alkylgroep zijn , of waarin Ra en R^ met elkaar verbonden kunnen zijn onder vorming, samen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht, van een heterocyclische ring , die desgewenst nog een heteroatoom kan bevatten, 10 en hun fysiologische equivalenten, alsmede de zouten ervan met zuren.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin tenminste één van de substituenten R^, R^ en R^ een acylgroep met formule RCO voorstelt, waarin R een koolwaterstofgroep met 15 maximaal 30 koolstofatomen is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1a , waarin tenminste één van de substituenten R^, R^ en R^ een acylgroep met formule R CO voorstelt, waarin R een koolwaterstofgroep met 3-30 koolstofatomen voorstelt, behalve 20 dat indien R2 de voorstelt, R^ , R^ en bovendien alle waterstofatomen kunnen zijn, en hun fysiologische equivalenten alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten ervan.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R een alkylgroep met 3-15 koolstofatomen met een rechte of 25 vertakte keten, emalkenyl- of alkynylgroep , elk met 3-15 koolstof atomen, een monocyclische Cg_y cycloalkylgroep, een polycyclische cg_22 cycloalkylgroep , een Cg_^ aromatische koolwaterstofgroep of een Cy_10 aralkylgroep voorstelt.

5. Verbindingen volgens conclusie 3 of 4, waarin 30 Λκ ' ' \ ' - * ‘i

0 V’ ** . /’ - 55 - Ra een alkylgroep met 5-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een fenylgroep, eainaftylgroep , een adamantylgroep of een fenyl-C^^ alkylgroep voorstelt.

6. Verbindingen volgens één der conclusies 5 3-5, waarin een chloor- of broomatoom is.

7. Verbindingen volgens één der conclusies 3-5, waarin een -NR^R^ groep voorstelt, waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen weergeeft, of waarin een 10 pyrrolidino-, piperidino-, piperazino- of morfolinogroep voorstelt, die elk één of een aantal substituenten met één of twee koolstofatomen kan bevatten.

8. Verbindingen volgens één der conclusies 3-7, Si 3, 3 waarin R^ een R CO groep voorstelt, waarin R een propyl-, 15 pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, cyclohexyl-, adamantyl-, fenyl-, naftyl- of benzylgroep weergeeft en R2 een chloor- of broeraatoom of een alkylaminogroep met 1-6 koolstofatomen of een dimethylamino-groep weergeeft of NR&R^ een piperidinogroep is.

9. 7-(5’-0-Benzoyl-$ -D-ribofuranosylmethyl)-20 2-chloor-5-methylimidazo/1,5-b/pyridazine en de fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan.

10. 7-(5 '-0-benzoyl- Ö -D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2- (methylamino)imidazo/1,5~h7pyridazine; 25 2-chloor-5-methyl-7-(5 *-0-fenylacetyl-f7-D-ribofuranosyl-methyl)imidazoZÏ,5-b/pyridazine; 2-chloor-7(5'-0-hexanoyl- P>-D-ribofuranosylmeth.yl)-5-methylimidazo /1,5-b/pyridazine; 30 7-(5’-0-butanoyl-ψ-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo /1,5-b7pyridazine; 2-chloor-7-/5‘-0-(cyclohexaancarbonyl)- £>-D-ribofuranosylmethyl7-5-methylimidazo/1,5-bJpyridaz ine; •ff · ·' . * v5 _ - -56- V } t- η-β'-Ο-(1-adamantaancarbonyl)-β-D-ribofuranosylmethy l/-2-chloor- 5-methylimidazo/l ,5-b/pyridazine; 2-chloor-7-/5 f-0-(2-naftoyl)- )3-D-ribof uranosylme thy L/-5-methyl- imidazo β ,5-b/pyridazine; 5 „ 7-(5'-0-benzoyl- j3-D-ribofuranosylmethyl)-2-(dimethylamino)-5-methylimidazo/"l,5-b/pyridazine; 7-(5'-0-benzoyl- $-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-(N-pentylamino)-imidazo/l,5-h7pyridazine; 7-(5T-0-benzoyl-β-D-ribofuranosylmethyl)-2-broom-5-methyl-imidazo/Ί,5-b7pyridazine; 2-chloor-7-(5 ?-O-octanoyl- P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methylimidazo β ,5-h7pyridazine; 15 2-(dimethylamino)-5-methy1-7-( p>-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo β ,5-b/pyridazine; 7-(5’-O-benzoyl-β -D-ribofuranosylmethyl)-5-methy1-2-piperidino-imidazo/i,5-b/pyridazine; 2q 7-(2'-0-benzoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo [\, 5-bJpyridazine; 7-(3'-0-benzoyl-p -D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor—5-methylimidazo β ,5-b/pyridazine; 2-chloor-5-methyl-7-(2'-O-octanoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)imidazo 25 β ,5-h/pyridazine; 2-chloor-5-methyl-7-(3'-O-octanoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)-imidazo/1,5-b/pyridazine; 7-(2'-0-benzoyl-P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methy1-2-piperidino-30 imidazo/l,5-b/pyridazine; 7-(3*-0-benzoyl- P-D-ribofuranosylmethyl)-5-methyl-2-piperidino- imidazo/Tl ,5-b/pyridazine; » .·% -I ., Λ - } * if - 57 - en de fysiologische equivalenten en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan.

11. Verbindingen volgens conclusies 1, 2 of 3, waarin Ra en R^ niet met elkaar verbonden zijn om tezamen met het 5 stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring te vormen.

12. Verbindingen volgens één der conclusies 1-11 voor toepassing bij de behandeling of ter voorkoming van RNA-virale infecties bij humane of dierlijke patiënten. IQ

13. Farmaceutische preparaten die tenminste één verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in de conclusies 1-12, en/of een fysiologisch equivalent en / of fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of excipient geschikt voor toepassing in de humane of J5 veterinaire geneeskunde bevatten.

14. Preparaten volgens conclusie 13, bestemd voor orale of parenterale toediening.

15. Preparaten volgens conclusie 13, bestemd voor toediening door inhaleren. 2Q

16 . Preparaten volgens één der conclusies 13-15, die een verbinding volgens conclusie 3 bevatten.

17. Preparaten volgens één der conclusies 13-15, die 7-(5'-O-benzoyl-t13-D-ribofuranosylmethyl)-2-chloor-5-methylimidazo/d,5-b/pyridazine, en/of een fysiologisch equivalent 25 en/of fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten.

18. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 bereidt door (A) een verbinding met de algemene formule 30 2, waarin R^ , R^ en R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis sen hebben en X een vervangbaar atoom of vervangbare groep die verschilt van de gewenste groep R^ , voorstelt, te laten reageren - 58 - met een reagens ter invoering van de gewenste groep of (B) een verbinding met de algemene formule 3, waarin R'^, R’^ en R'^ beschermende groepen zijn en R^a een voor R^ gedefinieerde betekenis heeft of een hydroxylgroep is, 5 ring te sluiten, of (G) een verbinding met de algemene formule 4, waarin R^, R^ en R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en Z een hydroxylgroep , een gemakkelijk vervangbaar atoom of vervangbare groep , of de C^Z^-groep voorstelt,,waarin 10 Z.j een hydroxylgroep of een gemakkelijk vervangbaar atoom of vervangbare groep is, te laten reageren met een verbinding met de algemene formule 5, waarin een in conclusie 1 gedefinieerde betekenis heeft en Y voorstelt (i) een carbaniongroep met formule -CHY^, 15 waarin een waterstofatoom of een groep die in staat is het carbanion te stabiliseren weergeeft,, of een ylide, indien Z in de verbinding met formule 4 een hydroxylgroep of een gemakkelijk vervangbaar atoom of vervangbare groep is, of (ii) een negatieve lading is , indien Z 20 in de verbinding met formule 4 de -CH^Z groep is, of (D) een verbinding met de algemene formule 7, waarin R^ , R£, ^3 en ^4 *-n conclusie 1 gedefinieerde betekenis sen hebben, waarbij tenminste één van de substituenten R^, R^ en R^ een waterstofatoom is , te acyleren met een geschikt 25 acyleringsmiddel, waarna elk van de genoemde werkwijzen indien nodig wordt gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen die niet in het eindprodukt nodig zijn, of (E) van een verbinding met de algemene formule 9, waarin R^, R£ , R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen 20 hebben, waarbij tenminste één van de substituenten R^, R^ en R^ -s een andere beschermende groep dan die welke in het eindprodukt gewenst zijn, de beschermende groepen te verwijderen, of * ....... - 59 - (F) een verbinding met de algemene formule 9, zoals hiervoor vermeld, waarin een amino- of alkylaminogroep voorstelt, te alkyleren tot een verbinding met de algemene formule 1, waarin S.2 een alkylamino- of dialkylaminogroep weergeeft, 5 waarbij elk van deze werkwijzen (A) tot (F) desgewenst gevolgd wordt door omzetting van het produkt in een zuuradditiezout en/of een fysiologisch equivalent daarvan en/of desgewenst door afscheiding van het gewenste anomeer daarvan.

19. Verbindingen met de algemene formule 2 10 zoals gedefinieerd in conclusie 18, waarin X een hydroxyl- of acyloxygroep voorstelt en verbindingen met de algemene formule 3, zoals gedefinieerd in conclusie 18.

20. Verbindingen , preparaten en werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 + / 4 *