CN85109195A

CN85109195A - 咪唑并哒嗪衍生物的制备和应用

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Publication number: CN85109195A
Application number: CN198585109195A
Authority: CN
Inventors: 戴维德·约翰·克尼特; 戴维德·伊安·卡特·斯科普斯; 理查德·斯托里尔; 斯图亚特·霍尔曼
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1985-11-22
Publication date: 1986-11-05
Also published as: KR860004078A; IT1181736B; PT81540A; NL8503225A; DE3541358A1; GB8429694D0; FI854619A0; SE8505534D0; JPS61165385A; DK540185A; FI854619A; ES8704947A1; GB2167419B; BE903699A; FR2573764A1; ES549190A0; ES556894A0; PT81540B; US4690917A; GB8528766D0

Abstract

上述公式(I)的化合物这里：R₁，R₃和R₄分别代表氢原子或一个保护基团。R₂代表一个卤原子或一个通式为-NRa Rb的基团(式中的Ra和Rb可以是相同的也可以是不同的，它们可以分别代表一个氢原子或一个烷基；或者Ra和Rb可以相连并与氮原子起形成一个杂环，此杂环可以任意地再含一个杂环原子)，和它们的生理等价物以及由它们与酸生成的盐，对RNA病毒例如流感表示出抗病毒的活性，它们也可是制备抗病毒活性化合物的中间体。

Description

本发明涉及具有抗病毒活性的咪唑并哒嗪衍生物。

虽然抗菌化学治疗术有了很大的进步，但还没有对抗病毒感染有效的活性化合物。即使是抗流行性感冒，即抗一种具有重大实用意义的感染病毒，也只有少数几种化合物具有实用效果。金刚胺和一些有关的化合物已经用于治疗流感，但它们的活性也仅限于能抗流感病毒A。另外一些宣称具有抗RNA病毒活性的化合物包括核病毒素（1-β-D-核-呋喃糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺）、DHP-Ade（（S）-9-（2，3，-二羟基丙基）腺嘌啉和干扰素;这些化合物没有一个在治疗流感中达到任何实用价值。因此很需要某些表现出抗RNA病毒、特别是抗粘性病毒如流感病毒活性的另外化合物。

在我们的英国专利申请№1583911中，我们特别描述了在3位（相当于本化合物的7位）含有未取代烷基的咪唑并〔1，5-b〕哒嗪类化合物，此类化合物显示出了CAMP磷酸二酯酶的抑制作用并且用于治疗肺炎和未端血管疾病。呋喃核糖甲基化合物、高焦土酶素在日本专利申请书№J57140715中作为具有抗癌活性的化合物被叙述。

现在我们已经发现：一组新的带有低磷酸二酯酶抑制活性的呋喃核糖基甲基-咪唑并〔1，5-b〕哒嗪衍生物表现了令人感兴趣的抗病毒活性，特别是抗RNA病毒，包括粘性病毒如流感病毒的活性。

根据本发明的特征，我们提供了通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物以及由它们与酸形成的盐。

这里

R₁，R₃和R₄分别单独表示氢原子或一个保护基团，例如RCO基团，式中R表示最多可含有30个碳原子的烃基。

R代表一个囟素原子或分子式为-NRa Rb的基团（这里Ra和Rb可以相同也可以不同，它们分别代表一个氢原子或一个烷基）;Ra和Rb可以连接，并且与和它们相连的氮一起形成杂环，此杂环可以任意地再含另一个杂环原子。

在上式（Ⅰ）中，带有碱基的亚甲基处于与糖环相关的β-构型中。应该指出，在这里β-构型这个名称的使用并非严格正确，因为它并不涉及到编号最低的碳原子的构型。然而为了明确，为了符合横接核糖基环的失水链的基团排列，即β与顺式是等价的，所以在这里保留了这个符号。

分子式（Ⅰ）的化合物可以作为光活异构体而存在，而本发明包括分离对映体和所有的混合物，包括由它们产生的外消旋混合物。

通式（Ⅰ）化合物的生理等价物是这样一类化合物，它能在体内转变成通式（Ⅰ）的母体化合物。这样的化合物可以包括，如，代谢不稳定的酯，例如乙酸酯和甲氧基乙酸酯。

通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物与酸一起形成盐。如，在制备通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物以及由它们派生的生理上可采用的盐时，有一点将被证明，即，就医药的应用来讲，这些盐将是在生理上可以采用的，而其它的盐也可以找到用处。通式（Ⅰ）的化合物与酸形成的在生理上可采用的盐包括其与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸和天冬氨酸，芳基磺酸如苯磺酸和对甲基磺酸，芳基羧酸如苯甲酸等形成的盐。

当R₁，R₃和R₄中任一个是保护基团时，它可以是如下所述的任何一个合适的保护基。例如R₁，R₃和R₄中任一个可以是酰基，例如烃基羰基RCO。

烃基R可以包括脂肪烃基例如直链和支链的烷基、烯基、炔基或环烷基;芳烃基;或芳烷基如苄基。

当通式（Ⅰ）的化合物中的烃基代表直链或支链烷基时，它可以是C_1-15、烷基如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、戊基或3-戊基。特别有意义的基团包括正己基，正庚基和正辛基，尤其是正庚基。

由基团R代表的烯基或炔基可以是直链和支链的C_3-15烯基或炔基。

用基团R表示的一个环烃基可以是一个单环或多环的环烃基，如C_3-9的单环环烃基，例如环戊基，环己基或环庚基，或者是C_9-22的多环环烷基如金刚烷基，上述环烷基中的任何一个都可以被一个或多个含有一个或两个碳原子的烷基任意地取代。

用基团R表示的芳香烃基可以是C_6-14的芳基如苯基或萘基。烃基的芳核可以被一个或多个含有一个或二个碳原子的烷基任意地取代。

用R基团表示的芳烷基可以是一个C_7-10的芳烷基，尤其是苯基-C_1-3烷基，例如苄基。

这里R₁代表基团RCO，R基团最好含有3个或更多的碳原子，尤其是5个或更多的碳原子，即5到10个碳原子。

R₂可以是囟素或-NRa Rb基团，囟素是指氟、氯、溴或碘，最好是氯。-NRa Rb中的Ra和Rb各自分别指氢或含有1～10个碳原子的烷基，如1～6个碳原子，如甲基、乙基或丙基。当Ra和Rb相连并形成任意地含有一个杂原子的杂环时，这样的环能任意地被饱和，而且可以是5、6或7元环。如果需要此环可以再含一个氮杂原子或氧杂原子。此环可以是吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代基。杂环可以带有一个或多个C_1-2烷基取代基，如甲基。

符合本发明的化合物作为制备活性的抗病毒化合物的中间体是有用的。

符合本发明的许多化合物都有抗病毒活性，尤其是抗RNA病毒如流感病毒。特别使人感兴趣的化合物包括通式（Ⅰa）的一些化合物和它们的生理等价物以及它们在生理上可采用的盐。

除了当R₂代表-NRa Rb基团，R^a ₁，R^a ₃和R^a ₄可以毫无例外地都代表氢原子外，在这里，R^a ₁，R^a ₃和R^a ₄中至少有一个是分子式为R^aCO的酰基，式中R^a代表C_3-30烃基。

相对式（Ⅰ）中R基团，R^a可以是上面提到的合适的集团。较好一类的活性化合物是R^a代表C_5-10烷基、C_3-7环烷基、苯基、萘基、金刚烷基或苯基-C_1-3烷基所表示的化合物。

另一类更好的化合物是R₂代表一个氯或溴原子或者一个通式为NRa Rb的基团（这里Ra代表C_1-6烷基而Rb代表氢原子或C_1-3烷基个代表通式为R^aCO的酰基，此处的R^a是C_3-30的烃基。

6.根据权项5所述的方法，其中，R^a是从直链或支链的C_3-15链中选择来的，最好是C_5-10的烷基，含有3-15个碳原子的烯基和炔基，C_3-7的单环环烷基团，C_9-22的多环环烷基团，如金刚烷，C_6-14的芳烃基团如萘基或苯基，C_7-10的芳烷基如苯基-C_1-3烷基。

7.根据权项5或6所述的方法，其中，R₂是氯原子、或溴原子或NRa Rb基团，在NRa Rb中，Ra代表C_1-6的烷基，而Rb代表氢原子或者C_1-3烷基，或者NRa Rb代表吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基或者吗啉代基，这些基团中的任何一个都可以带有1个或多个C_1-2的取代基。

8.根据权项5～7中的任何一项所述的方法，其中，R^a ₁是R^aCO，这里的R^a代表丙基、戊基、己基、庚基、辛基、环己基、金刚烷基、苯基、萘基、苄基而R₂代表氯原子，或溴原子，或C_1-6烷氨基或二甲氨基，而NRa Rb代表哌啶子基。

9.根据在权项1～3中任何一项所述的方法，其中，产物是：7-（5′-0-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪或一个生理等价物或由它们产生的生理上可采用的盐。

10.根据权项1～3中任何一项所述的方法，其中，产物可以从下面的化合物中选择：

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（甲氨基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-5-甲基-7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-7-（5′-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（5′-O-丁酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-7-[5′-O-（环己烷羰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-[5′-O-（1-金刚烷羰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-7-[5′-O-（2-萘酰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-（二甲氨基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（N-戊氨基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-溴-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-7-（5′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-（二甲氨基）-5-甲基-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（2′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

7-（3′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-5-甲基-7-（2′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

2-氯-5-甲基-7-（3′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑2-氯-5-甲基-咪唑并[1，5-b]哒嗪和它的生理等价物以及生理上可采用的盐。已经发现这个化合物在小鼠体内有抗流感A和B病毒的活性，而且在抗病毒有效剂量时有很好的耐药力。

因此，本发明提供了更有特征的符合通式（Ⅰ）的活性化合物和它们的生理等价物以及它们与酸生成的生理上可采用的盐类。这些化合物用来治疗和预防人类和动物的RNA病毒感染如流感。

为了用任何一种方便的方法来用药，符合本发明的活性化合物可配方制剂。本发明的范围还包括至少含有一种下列物质所组成的药物组合物，这些物质是符合通式（Ⅰ）的活性化合物或它们的生理等价物或者是由它们生成的生理上可采用的盐类，这些化合物与适合用作人类或兽医的药物载体和成型剂组合使用。为此目的，常规方法的组合物是含有一种或多种生理上可采用的载体或成型剂的混合物。该组合物可以任意包含一种或多种其它的治疗药剂，如果需要，药剂可以是其它抗病毒剂。

因此符合本发明的活性化合物可以配制成内服、口用、非胃肠道，局部用或直肠用药制剂。

为了口服，片状和胶囊可以含有常规的成型剂，例如：结合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉胶或聚乙烯吡咯烷酮;填料如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅胶;分解剂如土豆淀粉或乙醇酸钠淀粉或湿润剂如月桂基硫酸钠。片剂也可以根据众所周知的工艺方法进行包膜。口服液体可以制备成水溶液，油悬浮液，溶液，乳状液、糖浆或甘香汤剂;也可以提供干燥产物，在使用以前用水或其它适当载体配制成剂。这些液体的配制可以含有常用的添加剂，如，悬浮剂如山梨糖醇浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖浆，明胶，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪;乳化剂如卵磷酯，山梨聚糖单油酸酯或金合欢;非水媒介物（可以包括食用油）如杏仁油，裂解椰子油，油性酯，α-丙二醇或乙醇;和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。此活性化合物也可以配制成栓剂，例如可含有常规的栓剂基质如可可油或其它的甘油酯。

对于口服药来讲，其组合物可以采用以适当方式制成的片剂或锭剂的形式。符合本发明的活性化合物也能制成注射针剂，也能制成安培单位制剂或添加防腐剂的多次剂量包装制剂。该组合物可以取如下的形式：悬浮液，溶液或在油或防老剂水溶液中的乳液，也可以含有配剂如悬乳剂，稳定剂和/或分散剂。另外活性组分也可以是粉末的形式，在使用前与合适的载体如无菌的、无热源水配制。

作为局部用药，符合本发明的活性化合物可以配制成粉末、子宫枪，喷剂，气溶胶或滴剂（如滴鼻剂）。滴剂可以用一种含水基质或无水基质来配制，这些基质含有一种或多种分散剂、稳定剂或悬浮剂。

对于吸入法用药来讲，活性化合物是从一个吹药器、喷雾器或压力瓶或其它合适的传送气溶胶糖浆的方法方便地输入。压力瓶可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当气体。在这种压力气溶胶的情况下，单位用药剂量可以由提供输送计量的体积来决定。

同时，对于吸入或吹入用药，符合本发明的化合物也可以采用干燥粉末组合物的形式，例如此化合物和一个合适的粉末基质如乳糖或淀粉形成粉末组合物。该粉末组合物也可以单位制量的形式存在，例如以明胶包装的胶囊，药筒或者泡状包装的形式出现。借助于吸药器或吹药器由泡状包装给出粉末药剂。连续吸入法的形式也可使用，如严重呼吸道病毒感染处理。

符合本发明的药用成分也可含有其它活性组分如抗微生物剂或杀菌剂。

该组合物可以含0.1-99%的活性物质。

对于一个体重约70公斤重的成年人，吸入方式用药每天使用的剂量大约为1毫克到1000毫克，最好是5毫克到500毫克，这可以是一次用或多次用的剂量，每天1到6次或者20小时连续吸入。

对于系统给药，一个体重约70公斤的成年人每天剂量约为1毫克到2克，最好是5毫克到500毫克，可以1到4次给药，这要根据给药的方式和病人的情况而定。

本发明的化合物可以通过若干个制备过程来制备，这些制备过程构成了本发明的又一个特征。

因此，根据一个通常的过程（A），通式（Ⅰ）的化合物可以由处理通式（Ⅱ）的化合物来制备，方法是：

用一种试剂处理通式（Ⅱ）的化合物引入所需要的基团R₂，然后，如果需要，如下文所述除去最后产物中不需要的所有保护基团。（式中，R₁，R₃和R₄如前面的定义;X代表一个可置换的原子或基团而不是所要求的基团R₂，即X为囟素，酰氧基或羟基）。

实际上，这里X代表一个可以置换的原子或基团，例如囟原子，即，氯原子、溴原子或碘原子，或者代表酰氧基，例如一个羟基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基或者甲基磺酰氧基。基团X可以被一个亲核试剂取代而引入需要的基团R₂。这个亲核试剂可以是，如通式为R^- ₂的负离子或者由通式为R₂H的分子。通式为R^- ₂的负离子可以由通式为MR₂（这里M为一个正离子如碱金属离子，如钠或钾离子）的化合物溶于一个合适的溶剂而很方便地产生。可以充当溶剂的包括如水，醇（如乙醇）、醚（如二氧六环和四氢呋喃），二甲亚砜和取代的胺。与通式为R₂H的亲核化合物的反应可以在溶剂如醇（如乙醇）或醚（如四氢呋喃）中任意地进行。这些亲核化合物包括如通式为R_aR_bNH的化合物如，氨，烷基胺，二烷基胺，如乙胺和二乙胺。这个反应在升高压力情况下很容易发生。

当用X表示的可以取代的原子或者基团是羟基时，那么要注意到符合通式（Ⅱ）的化合物可以烯醇或酮的形式存在。应用一个合适的试剂，羟基X就可以被R₂基团取代。尤其是囟代试剂例如一种囟化磷：如氯化氧磷，三氯化磷，五氯化磷或三溴化磷都可以使用。对这个反应合适的溶剂包括烃类（如甲苯）和囟代烃，如氯仿和1，2-二氯乙烷。

根据通用方法（A）的上述反应在-20℃-150℃，最好在0℃-100℃的温度范围内是很容易进行的。

有一点要明确，符合通式（Ⅱ）的一些化合物即X为囟素的化合物也是本发明的化合物，而且这些化合物可以由通用方法（A）到（E）中的任何一种方法来制备。X为酰氧基的符合通式（Ⅱ）的化合物可以通过相应的羟基化合物的酰化来制备，而羟基化合物本身可以通过用下文叙述的方法（B）或（c）作适当修改来制备。例如，X代表对甲苯磺酰氧基团时可以用对甲苯磺酰氯来制备。

这里R₁，R₃和R₄中任一个都代表一个保护基团，这些保护基团可以是任何一种合适的保护基，正如在Ed.J.F.W.Meomie的“有机化学的保护基团”（Plenum Press 1973）或者Theodora W.Greene的“在有机合成中的保护基团”（John Wing和Sons 1981）书中叙述的那些保护基。合适的保护基团的例子包括烷基如甲基，三级丁基和甲氧甲基;芳烷基如苄基，二苯甲基，三苯甲基和对-甲氧苯基-二苯甲基基团;酰基有例如上文讨论的通式为RCO的烃羰基如：苯甲酰基，新戊酰基，辛酰基和乙酰基;还有甲硅烷基例如三烷基硅烷基如：二甲基三级丁基硅烷基。此外R₃和R₄或者R₁和R₄可以一起表示一个保护基团。这样的例子有R₃和R₄可以一起代表一个亚烷基如异亚丙基，或者R₁和R₄一起代表一个二硅噁烷氧基，如1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基。

根据另一个通用方法（B），符合通式（Ⅰ）的化合物可以由符合通式（Ⅲ）的化合物的环化来制备。

（这里R^′ ₁，R^′ ₃和R^′ ₄是保护基团而R_2a是如上述R₂所定义的基团或代表一个羟基），然后如后面叙述，如有必要，除去最后产物中不需要的任何保护基。本反应通常在某种失水剂和溶剂存在的条件下进行。合适的失水剂包括囟化磷如氯化氧磷，三氯化磷，五氯化磷和三溴化磷。合适的溶剂包括烃（如甲苯）和囟代烃（如氯仿和1，2-二氯乙烷）。在-20℃到150℃，最好在0℃到100℃的温度下，环化是容易完成的。

有一点要清楚：在上述通用方法B中，通式（（Ⅲ）中R_2a代表的基团与最后产物要求的R₂是不相同的，选择一个合适的试剂可以同时使R_2a有效地转变为R₂。例如选择囟化磷如氯化氧磷为失水剂，则符合通式（Ⅲ）的化合物中用R_2a代表的羟基将被最后产物中用R₂代表的囟素原子所取代。通过选择一个合适的失水剂，本专业的技术人员会毫无困难地制得符合通式（Ⅰ）的化合物。

根据另一个通用方法（C），通式（Ⅰ）的化合物可以由通式（Ⅳ）的化合物与通式（Ⅴ）的化合物反应来制备。

（这里Z代表羟基，容易被取代的原子或基团，或者CH₂Z₁中，Z₁代表一个容易取代的原子或基团，而R₁，R₃和R₄与前面的定义相同。）

这里R₂和前面的规定相同，而Y代表一个带负电荷的碳负离子或者符合通式-CH-Y₁的一个基团（-CH-Y₁中的Y₁代表氢原子或者能使碳负离子稳定化的基团，例如以后可以被除去的芳香磺酰基），或者内鎓盐基（ylid），例如磷内鎓盐基，如通式为-CH＝P（R₆）₃的基团（在-CH＝P（R₆）₃中，R₆代表一个芳基，如苯基）。接着，正如前文中描述的，需要除去任何一个在最后产物中不需要的保护基团。

用Z或Z表示的容易取代的原子或基团可以是，囟原子例如氯原子、溴原子或碘原子，或者是酰氧基团例如烃羰氧基（如乙酰氧基）或者烃磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基或者甲基磺酰氧基）。

根据本发明的上述一般方法（C）的特征是以咪唑并哒嗪环通过中间亚甲基与糖基相连结。然而要了解，起联结作用的亚甲基可以从式（Ⅳ）化合物或式（Ⅴ）化合物中得到。因此在上述方法（C）中，如果需要选用Z为CH₂Z₁基团的式（Ⅳ）化合物，那么就要使用Y代表负电荷的式（Ⅴ）化合物。如果需要使用Z代表羟基的式（Ⅳ）化合物，那么就要用Y代表通式为-CHY₁的负碳离子（此处，Y₁代表一个能使碳负离子稳定的基团，碳负离子随后除去）的式（Ⅴ）化合物或者使用一种内鎓盐。如果需要使用Z代表容易取代的原子或基团的式（Ⅳ）化合物，那么就要采用Y代表一种通式为-CH₂的碳负离子的式（Ⅴ）化合物。

通常这一反应在-100℃-100℃温度下，在溶液中，最好在一种惰性气体如氩气的保护下进行。合适的溶剂包括有机溶剂例如：烃，如苯和甲苯，醚如四氢呋喃和二氧六环，乙腈，N，N-二取代的酰胺如二甲基甲酰胺，以及囟代烃如四氯化碳。

包括Y为一个负电荷或一个负碳离子-CH₂的式（Ⅴ）化合物的反应在-100℃-100℃如-50℃-50℃温度下是容易进行的。

式（Ⅴ）的化合物可以很方便地在与式（Ⅳ）的化合物反应之前，在溶液中从式（Ⅵ）表示的化合物制备。

（在这里R₂与前面的规定相同，而Q代表氢原子或CH₂X₁基团，CH₂X₁中的X₁代表一个容易取代的原子或基团例如：囟原子如氯原子、溴原子或碘原子，或者烃磺酰氧基如甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基）。因此，如，Y代表磷内鎓盐的式（Ⅴ）化合物可以通过Q代表CH₂X₁基团的式（Ⅵ）化合物与膦，例如三芳基膦如三苯基磷反应，随后添加强碱如丁基锂来制备。这一类反应是众所周知的并在《综合有机化学》Vol.1，Ed.J.F.Stoddart，第2章2节G.H.Whittam和其中的参考文献和N.Katagiri et al.，化学会志Perkin.Trans.I，1983，201-209′中阐述。Y代表一个负电荷的式（Ⅴ）化合物可以通过Q代表氢原子的式（Ⅵ）化合物与强碱例如：烷基金属化合物如丁基锂反应来制备。Y代表碳负离子-CH₂的式（Ⅴ）化合物可以通过Q代表CH₂X₁基团的相应的式（Ⅵ）化合物与金属试剂例如，碱金属如锂或碱土金属如镁的反应来制备。

按照另一种通用方法（D），符合通式的（1）化合物可以用合适的酰化试剂将符合通式（Ⅶ）的化合物酰化来制备。

（此处R₁，R₂，R₃和R₄和前面的规定相同，R₁，R₂和R₄中至少有一个是氢）。合适的酰化试剂如，符合通式（Ⅷ）的酸，或者是由这种酸生成的盐，

RCOOH （Ⅷ）

（这里的R如前面规定）或此处适用的其它酰化剂，然后如下文所述，如有必要除去在最后产物中不需要的任何保护基。

应当注意，在最后的产物中当R₁，R₃和R₄中的一个或两个基团是氢时，必须选择在最后阶段能选择性地除去的基团为相应的保护基团。例如，R₃和R₄可以作为一个亚烷基残基，而R₁和R₄可以作为一个二硅噁烷基如1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基被保护起来。

相应于通式（Ⅷ）的酰化试剂可以包括酰囟（如酰氯、酰溴、酰碘），和混合的或对称的酸酐（如乙酸酐）或磺酸酯（如烃基磺酸酯如对甲苯磺酸酯或甲烷磺酸酯）。

当使用符合通式（Ⅷ）的酸时，此反应可以在水溶液或非水溶液介质中，在任意一种催化剂的作用下进行。此反应在-50℃到100℃如0-50℃是容易进行的。合适的溶剂包括烃类（如苯或甲苯），囟代烃（如二氯甲烷）醚类（如四氢呋喃或二氧六环），酰胺（如二甲基甲酰胺），腈（如乙腈），水和它们的混合物。

如果使用符合通式（Ⅷ）的酸的盐，要注意到，应当加入酸如无机酸。

当有一种偶联试剂例如：N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉或碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下，使用酸的酰化反应是很容易进行的。这个反应也能借助于催化剂如甲氨基吡啶和二甲氨基吡啶的作用。合适的溶剂包括烃（如苯或甲苯），囟代烃（如二氯甲烷），醚（如二氧六环和四氢呋喃），酰胺（如二甲基甲酰胺），酯（如乙酸乙酯）和腈（如乙腈）。这一反应在-50-100℃如0-50℃的温度下是容易进行的。

在以酰囟为酰化试剂时，这一反应在碱如有机碱（如三级胺：三乙胺或吡啶）存在下，并在-50-150℃如0-50℃的温度下是很容易进行的。合适的溶剂包括烃（如苯和甲苯），囟代烃（如二氯甲烷），醚（如四氢呋喃或二氧六园，酰胺（如乙酸乙酯）。在某些情况下，碱也可以作为该反应的溶剂。

在以酸酐为酰化试剂时，在-50-100℃如0-50℃的温度下反应是容易进行的。合适的溶剂包括烃（如苯和甲苯），囟代烃（如二氯甲烷），三级胺（如三乙胺或吡啶），醚（如四氢呋喃或二氧六环，酰胺（如二甲基甲酰胺），腈（如乙腈）和酯（如乙酸乙酯）。

通式（Ⅷ）的化合物也可根据这里叙述的方法来制备。

根据另一个通用方法（E），通式（Ⅰ的化合物可以由通式（Ⅸ）的化合物消去保护（基）反应制备。

（这里R₁，R₂，R₃，和R₄与前面的定义一样，R₁，R₃和R₄中至少有一个表示与最后产物中需要的不同的保护基）。

要注意到，上面的通式（Ⅸ）的化合物可以在上述的通用方法（A）-（D）中形成，并需要适当地除去保护基以得到通式（Ⅰ）的化合物。然而，应当理解，在制备通式（Ⅸ）化合物时应该选择一种无毒的可代谢不稳定酯作为保护基OR₃和/或OR₄，在这种情况下得到的本发明化合物就不必再进行除去保护基。

应用如在《有机化学中的保护基团》Ed.J.F.W.Mcomie（10ccit）中叙述的转换技术，可以除去保护基。因此，如烷基，酰基或甲硅烷基可以通过溶剂化，如在酸或碱性条件下水解来除去。例如当R₃和R₄一起为一个亚异丙基时，这个基团可以用盐酸乙醇水溶液处理而除去。苯甲酰基可以用甲醇胺处理来除去。芳烷基团可以在一个贵金属如在活性碳上的钯存在下通过氢解而除掉。如上面所提到的甲硅烷基也可以通过用氟离子源如四-正-丁基氟化铵而很方便地除去。

要注意到，在希望得到的最后产物中，当R₁，R₃和R₄中有一个或两个是酰基时，将要被除去的保护基团应该选择上边讨论过的允许选择地除去的保护基团。

如果需要，根据方法（F），其R₂代表一个氨基或者烷基胺基的通式（Ⅸ）化合物可以通过用烷基化试剂（例如囟代烷如碘甲烷）的常规方法而烷基化，获得其R₂代表一个烷氨基或一个二烷基氨基的式（Ⅰ）化合物。

必须注意到，上述过程可能导致生成α-和β-端基的差向异构体混合物，如果需要，此混合物可以在任何一个合适的阶段用常用的技术如色谱法加以分离。

如果需要，通式（Ⅰ）的化合物可以按照一种常用的方法转变成它们的生理等价物，并进一步转变成它们的盐。这种盐也可以通过与合适的酸反应来形成，如有必要，反应可以在一种溶剂如乙醇盐酸溶液存在下进行。通过通常工艺的酯化反应，可以形成无毒的可代谢的不稳定酯。

上述为制备本发明化合物而指出的方法可以作为制备过程的最后主要的步骤。然而，同样的通用方法可以用来在逐步形成所需化合物的中间阶段引入所需要的基团。需要注意到，这些通用方法在多步合成过程中能以不同的方式进行组合。当然在多步合成过程中的反应顺序应该作这样的选择：使所用的反应条件不会影响最后产物的分子中所需要的基团。

通式（Ⅲ）的化合物可以由通式（Ⅹ）的化合物（其中R_2a与前面的定义相同）与分子式（Ⅺ）的酸进行酰化反应来制备（其中R^′ ₁，R^′ ₃和R^′ ₄与前面的定义相同）。

或者由通式（Ⅹ）的化合物与一个相应的酰化试剂如分子式（Ⅻ）的内酯（其中R^′ ₃和R^′ ₄和前面的定义一样）进行酰化反应来制备。

当分子式（Ⅺ）的酸和分子（Ⅹ）的胺反应时，在偶合剂如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉或碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，这个反应是容易进行的。

通式（Ⅹ）的化合物（其中R_2a与R₂的定义相同）可以从通式（Ⅻ）的化合物（其中R₅为氢原子或一个保护基团，例如一个酰基如乙酰基或苯甲酰基）。

用类似于为了从通式（Ⅱ）的化合物（其中X为羟基）制备通式（Ⅰ）的化合物的通用方法（A）来制备，接着，如需要除去后面所述的保护基R₅。

通式（ⅩⅢ）的化合物可以由英国专利申请书No1，583，911.叙述的方法来制备。

通式（Ⅺ）的化合物可以由通式（ⅪⅤ）的化合物（其中R^′ ₁，R^′ ₃和R^′ ₄

与分子式（ⅩⅤ）的磷内鎓盐反应（其中基团Y₂＝CH-

Y₂＝CHCOOR₇（ⅩⅤ）

为一磷内鎓盐基团，如前述示例，而R₇代表一个羧基保护基如苄基），然后除去由R₇表示的羧基保护基来制备。另外，通式（ⅩⅥ）的磷内鎓盐（其中Y₂＝CH与上述定义相同）也可以使用，随后再水解腈基。例如，这一类应的说明可参看H.Ohrui et al，有机化学杂志，

Y₂＝CHCN （ⅩⅥ）

1977，42，1951-57和美国化学会志，1975，97，4602-4613。有一点要说明，在某种情况下，在与通式（Ⅹ）的化合物反应之前不必除去羧基保护基R₇。因此被保护的中间体可以是一个相应于通式（Ⅺ）的化合物的一个酰化试剂，并且可以直接应用于通式（Ⅲ）的化合物的制备。

通式（Ⅵ）的化合物可以应用制备通式（Ⅲ）的化合物的方法，使通式（Ⅹ）的化合物与通式（ⅩⅦ）的化合物（其中Q如前定义）反

QCOOH （ⅩⅦ）

应，随后应用在通用方法（B）中叙述的方法使中间体酰胺环化来制备。

通式（Ⅳ）和（ⅩⅣ）的化合物可以用常规的方法从核糖来制备。

上面定义的许多中间自身具有新颖性，而且可以构成本发明的特征，如其Y是羟基或酰氧基的式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）的化合物。

下面的非限定性例子是用来说明本发明。

中间体1

苄基3，6-脱水-2-脱氧-4，5-O-亚异丙基-D-异庚糖酸酯

将苄氧羰基亚甲基三苯基正膦（18克）[chopard，P.A.v.chim.Acta，1967，V01.50，P1016]和2，3-O-亚异丙基-D-核糖（6.28克）溶于100毫升乙腈中，溶液加热回流三小时，减压蒸去溶剂，残油用硅胶色谱柱纯化，用乙醚/环己烷（4∶1）洗脱，得到8.2克标题化合物。

νmax（CHBr₃）;3590，3480和1730cm^-1。

中间体2

苄基3，6-脱水-7-O-苯甲酰基-2-脱氧-4，5-O-亚异丙基-D-异庚糖酸酯

将7.0克中间体1溶解在70毫升二氯甲烷中，然后再将此溶液添加到150毫升的2.8克苯甲酸，4.92克二环己基碳二亚胺和260毫升4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液中。在氮气保护下于室温连续搅拌18小时。过滤反应混合物并减压蒸去溶剂。残余物用硅胶色谱柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得到9.1克标题化合物。

νmax（CHBr₃）：1720，1370，1270和1070cm^-1。

中间体3

3，6-脱水-7-O-苯甲酰基-2-脱氧-4，5-O-亚异丙基-D-异庚糖酸

将10%的pdo在碳（600毫克）上的催化剂置于100毫升乙酸乙酯中配成悬浮液，将8.7克中间体2溶于200毫升乙酸乙酯中，然后再将此溶液加入上述预先还原的悬浮液中。溶液在大气压下氢化22小时，经过“Hyflo”过滤，滤液减压蒸发成树胶状，将此胶溶解在300毫升乙醚中。溶液用饱和的碳酸氢钠溶液300毫升作碱性萃取三次，接着用5NHCl中和碱性萃取液至PH到3，在用乙酸乙酯250毫升萃取三次，用MgSO干燥，用木炭脱色，得到一酸性溶液，将此酸性溶液减压浓缩，得到68克固体树胶。

νmax（CHBr₃）;3490，1745，1710和1370cm^-1。

中间体4

3，6-脱水-7-O-苯甲酰基-2-脱氧-4，5-0-亚异丙基-D-异庚糖酸，N-1-（1，6-二氢-6-氧-3-哒嗪基乙酰胺

将4.9克1-（2，3-二氢-3-氧-6-哒嗪基乙胺[用英国专利申请书No1，583，911描述的方法制备]溶解在100毫升二氯甲烷中，将9.4克中间体3溶解在200毫升二氯甲烷中，然后将此溶液添加到上面制备的溶液中。混合物搅拌30分钟，加入5.95克二环己基碳二亚胺，再连续搅拌60小时。过滤反应混合物，然后减压蒸发得到一种残留物，此残留物用硅胶色谱柱纯化，用乙醚乙酯/乙醇（20∶1）洗脱，得到9.5克白色固体的标题化合物。

νmax（CHBr₃）;3370，1715，1675，1650，1512和1378cm^-1。

实施例1

7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将9.1克中间体4溶解在300毫升1，2-二氯乙烷中，然后在搅拌下加入8.5毫升氯化磷。将溶液加热回流3.3小时，冷却，然后减压蒸发。产生的残余物用400毫升饱和的碳酸氢钠溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取（4×200毫升），萃取时猛烈摇动。合并萃取液，用Mg SO₄干燥，然后减压蒸发，6.2克残余物用硅胶色谱柱纯化。用乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到4.63克黄色泡沫状标题化合物

τ（250MHz，CDCl₃）1.93-2.6（6H，m，Ar-H，和H-4），3.63（1H，d，H-3），5.21（1H，dd，H-2′），5.29（1H，dd，H-3′），5.39（1H，dt，H-1′），5.56（1H，dd，H-5^′ _a），5.56（2H，m，H-4′和H-5^′ _b），6.6-6.7（2H，ABX，rib-CH₂），7.54（3H，s，5-CH₃），8.46（3H，s，亚异丙基-CH₃），8.64（3H，s，亚异丙基-CH₃）;νmax（CHBr₃）1715cm^-1。

实施例2

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将3.5克实例1的产品溶解在140毫升乙醇中，然后添加100毫升0.6N的盐酸。黄色的溶液在80℃加热1小时，用碳酸钠溶液碱化到PH等于9然后减压浓缩（除去乙醇）。产生的水悬浮液用乙酸乙酯提取（3×200毫升），合并提取液，用硫酸镁干燥，减压蒸发得3.20克标题化合物固体，熔点155-157℃。

νmax（CHBr₃）;3580，3500和1710cm^-1。

实施例3

2-氯-5-甲基-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将4.5克实例2的产物加到1000毫升已预先用氯饱和的甲醇溶液中。混合物搅拌15分钟，然后在室温放置2天。减压蒸去溶剂，残余物通过用乙酸乙酯重结晶纯化，得到3.1克标题化合物固体，熔点171-174℃。

τ（100MHz，DMSO-d₆）1.77（1H，d，H-4），3.29（1H，d，H-3），4.9-5.4（3H，m，OH），5.55-6.95（8H，m，H-1′，H-2′，H-3′H-4′，2H5′，同-CH₂），7.56（3H，S，Ar-CH₃）。

实施例4

7-（2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（甲氨基）-咪唑并[1，5-b]哒嗪

将1.3克实例1的产品溶解在120毫升33%的甲胺乙醇溶液中并将溶液放在体积为250毫升的压力器皿中，容器在蒸汽浴上加热7.5小时，然后将其冷至室温。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶色谱柱纯化。用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）洗脱，得到900毫克泡沫状的标题化合物。τ（200MHz，CDCl₃）2.7（1H，d，H-4），4.17（1H，d，H-3），5.19（1H，m，H-3′），5.39（1H，m，H-2′），5.43-5.6（2H，m，NH′H-1′），5.82（1H，m，H-4′），6.16，6.36（2H，dd，2H-5′），6.67（2H，m，同-CH₂），7.11（3H，d，N-CH₃）7.67（3H，s，Ar-CH₃），8.49（3H，s，亚异丙基-CH₃），8.70（3H，s，亚异丙基-CH₃）.νmax（CHBr₃）3465，3160，1636，1073cm^-1。

实施例5

5-甲基-2-甲氨基-7（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

方法（ⅰ）

将520毫克的实例3产品溶解在33%的100毫升甲胺乙醇溶液中，然后将溶液放在容积为250毫升的压力器皿中，将此器皿在蒸汽浴上加热8小时，让其冷至室温。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱柱纯化。用二氯甲烷∶甲醇（4∶1）为洗脱剂。通过甲醇重结晶再进一步纯化，给出270毫克标题化合物的晶体，熔点238-242℃。τ（200MHz，DMSO-d₆）2.39（1H，d，H-4），3.20（1H，m，N-H），3.91（1H，d，H-3），4.80-5.39（3H，m，OH），5.85，（1H，m，H-4′），6.01-6.20（1H，m，H-2′+H-3′），6.32（1H，m，H-4′），6.47-6.61（2H，m，2H-5′），6.92（2H，m，同-CH₂），7.20（3H，d，N-CH₃）7.72（3H，s，Ar-CH₃）。

方法（ⅱ）

将100毫升实例4的产物溶解在3毫升乙醇中，然后加入1.5毫升0.6N的盐酸。混合物在70℃搅拌1小时然后冷却至室温。通过添加固体碳酸钠碱化混合物，并减压除去溶剂。残余物与甲苯共沸，然后用20毫升热的甲醇萃取产物。在冷的甲醇溶液中，得到62毫克标题化合物的晶体，它们与上面叙述的化合物有相似的光谱特征。

实施例6a

7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（甲氨基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将180毫克苯甲酸、310毫克二环己基碳二亚胺22毫克二甲氨基吡啶放在6毫升二氯甲烷中组成一悬浮液，将500毫克实例4的产物加入10毫升二氯甲烷中，再将它们加到上述悬浮液中。混合物在室温搅拌20小时，过滤，滤液减压浓缩至干。用硅胶色谱柱纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇（20∶1）为洗脱液，得到520毫克泡沫状的标题化合物。νmax（CHBr₃）;3465，1720，1633，1273，1072cm^-1。

用同样方法制备下列化合物。

（b）2-氯-7-（2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1735，1615cm^-1

（c）2-氯-7-（5′-O-己酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1730，1614cm^-1

（d）7（5′-O-丁酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1730，1615，1075cm^-1

（e）2-氯-[5′-O-（2，2-二甲基丙酰基）-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1720，1611，1072cm^-1

（f）2-氯-7-[5′-O-（环己羰基）-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1730，1615，1535cm^-1

（g）7-[5′-O-（1-金刚烷羰基）-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基]-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1720，1611，1070cm^-1

（h）2-氯-7-[2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-（2-萘酰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1713，1615cm^-1

（i）7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-（二甲氨基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

τ（60MHz，CDCl₃）7.07（s，6H;N（CH₃）₂）7.67（s，3H;Ar-CH₃），8.50和8.71（s，3H;C（CH₃）₂）

（j）7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（N-戊胺基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

τ（60MHz，CDCl₃）1.75-2.72（m，5H;PhCO），7.63（s，3H;Ar-CH₃），8.46和8.67（s，3H;C（CH₃）₂）

（k）7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-d]哒嗪

τ（250MHz，CDCl₃）2.56（d，1H;H-4），3.70（d，1H;H-3），7.54（s，3H;Ar-CH₃），8.42和8.62（s，3H;C（CH₃）₂）

（l）2-氯-7-（2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax1732，1615cm^-1，τ（250MHz，CDCl₃）7.56（s，3H;Ar-CH₃），8.53和8.72（s，3H;C（CH₃）₂）

（m）2-氯-7-（5′-O-癸酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

νmax（CHBr₃）;1730，1613，1073cm^-1;τ（250MHz，CDCl₃）7.54（s，3H;Ar-CH₃），8.50和8.69（s，3H;C（CH₃）₂）。

下面的表Ⅰ是制备式（6b）到（6h）的产物时用的反应条件的一个总结。在表中，应用了下面的省略。

DCC-二环己基碳二亚胺

DMAP-4-二甲胺基吡啶

在醇起始原料中的R²可以参考下面的式中子来定义。

表Ⅰ

＊A三天以后再添加150毫克2，2-二甲基丙酸和320毫克二环己基碳二亚胺。

实例7a

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（甲胺基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将500毫克实例6a的产物溶于15毫升乙醇中，用7.5毫升0.6N-HCl处理上面所得的溶液，混合物在75℃搅拌45分钟，然后冷却到室温。通过添加固体碳酸钠碱化混合物，然后减压除去乙醇。残留物用水稀释，经反复萃取而分离的产物加到乙酸乙酯中。360毫克固体标题产品自乙酸乙酯中结晶出来，熔点163-165℃。νmax（医用润滑油）3360，3200-2500，1713，1632，1276cm^-1。

下面的化合物可以用同样的方法制备

（b）2-氯-5-甲基-7-（5′-O-苯乙酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点112℃，νmax（医用润滑油）3505，3110，1725，1613cm^-1

（c）2-氯-7-（5′-O-己酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点99-100℃，νmax（医用润滑油）3482，3150，1720，1615cm^-1

（d）7-（5′-O-丁酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点83-84℃，νmax（医用润滑油）3480，3150，1720，1615cm^-1

（e）2-氯-7-[5′-O-（2，2-二甲基丙酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点126-127℃，νmax（医用润滑油）3550，3400-2500，1720，1618cm^-1

（f）2-氯-7-[5′-O-（环己烷羰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点106-108℃，νmax（医用润滑油）1733，1717，1615，1532cm^-1

（g）7-[5′-O-（1-金刚烷羰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点159-160℃，νmax（医用润滑油）3600-2500，1722，1618cm^-1

（h）2-氯-7-[5′-O-（2-萘酰基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点144-145℃，νmax（医用润滑油）1722，1620cm^-1

（i）7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-（二甲氨基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点165-166℃，νmax（医用润滑油）3502，3160，1708，1638，1578cm^-1

（j）7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（N-戊胺基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点111-112℃，τ（200MHz，DMSO-d₆）2.42（d，1H;H-4），3.90（d，1H;H-3）7.73（s，3H;Ar-CH₃），νmax（医用润滑油）1722cm^-1

（k）7-（5′-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点134-135℃，νmax（医用润滑油）3525，3300-2500，1719，1615cm^-1

（l）7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲）-2-溴-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点162-164℃，νmax（医用润滑油）3510-2470，1695cm^-1

（m）2-氯-7-（5′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

熔点95℃，νmax（医用润滑油）1721，1615，1532cm^-1

τ（200MHz，DMSO-d₆）1.87（d，1H;H-4），3.38（d，1H;H-3）7.58（s，3H;Ar-CH₃），7.71（t，2H;-CH₂CO₂-）

（n）2-氯-7-（5′-O-癸酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪，盐酸盐。

熔点122-123℃;νmax（医用润滑油）1742，1650，1572cm^-1;τ（250MHz，DMSO-d₆）1.49（d，1H;H-4），2.88（d，1H;H-3）7.40（s，3H;Ar-CH₃），7.71（t，2H;-CH₂CO₂-）。

下面的表Ⅱ是制备实例7（b）到7（n）产物时所用的反应条件的总结。在起始原料中的R₁和R₂基团可参考下面的式子定义。

实施例8

2-氯-7-（2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将8克实例1的产品加到1200毫升已被氨饱和的甲醇中。混合物放在一加塞的瓶子中，先充分振荡，然后在室温放置48小时。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂，得到5.6克泡沫状的标题化合物。νmax（CHBr₃）3235，1619，1073cm^-1。

实施例9

7-（5′-O-乙酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将520毫克实例8的产品添加到5毫升乙酸酐和5毫升吡啶的混合物中，将所得的混合物在室温搅拌2.5小时，然后减压蒸发。残余物与甲醇

＊化合物结晶前用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）洗脱。

＊＊产物吸收在二氯甲烷中，然后先用HCl乙醇溶液处理，再用乙醚处理。

一起共蒸发，然后吸收在乙酸乙酯中。溶液用盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂，得到570毫克糖浆状的标题化合物。νmax（CHBr₃）1736，1615cm^-1。

实施例10

7-（5′-O-苯甲酰基-2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-溴-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将502毫克中间体4和1.61g溴化磷加到20毫升二氯乙烷中，然后将得到的溶液搅拌和回流2小时，减压蒸去溶剂。残余物吸收在乙酸乙酯中，溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化。用乙酸乙酯洗脱得到131毫克粘油状的标题化合物。νmax（CHBr₃）1715，1610，1270cm^-1。

实例11

2-（二甲胺基）-5-甲基-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

520毫克实例3的产物用100毫升33%的二甲胺乙醇溶液处理，室温下将得到的溶液在密闭容器中贮存4天。混合物减压浓缩至干，残余物再一次在室温下用100二甲胺乙醇溶液处理7天。将此混合物减压浓缩至干，残余物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（4∶1）洗脱，接着用甲醇将产品重结晶，得到320毫克针状标题化合物。熔点231-232℃。νmax（医用润滑油）3470，3140，1640，1631，1578cm^-1。

实施例12

2-（二甲胺基）-7-（2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将164毫克实例11的产品加到8毫升丙酮和4毫升2，2-二甲氧基丙烷中，所得混合物用20毫克对甲苯磺酸处理，混合物在室温搅拌46小时，加入10毫升0.6N盐酸，将此混合物搅拌1分钟，然后滴加碳酸氢钠碱化。产物用乙酸乙酯提取，除去溶剂得到180毫克泡状的标题化合物。τ（60MH₃，CDCl₃）7.0[S，6H;N（CH₃）₂]7.65（S，3H;Ar-CH₃）8.48和8.70[S，3H：C（CH₃）₂]。

实例13

5-甲基-2-（N-辛胺基）-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将617毫克实例2的产品溶解在14毫升1-辛胺中。溶液在110℃搅拌5小时，然后在乙酸乙酯和盐水混合溶剂中分配。分出有机相，干燥，减压蒸去溶剂得到粘油状的物质，此物质用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇（9∶1）为洗脱液。产生的树脂状物质用乙醚重结晶而得到进一步的纯化。给出151毫克标题化合物的晶体，熔点105-106℃τ（250MHz，CDCl₃）2.65（d，1H;H-4）4.12（d，1H;H-3）6.69（dt，2H;-CH₂-NH）7.6H（S，3H;Ar-CH₃）。

实例14

5-甲基-2-（N-甲基-N-辛胺基）-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪和7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（N-甲基-N-辛胺基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将532毫克实例2的产物溶解在10毫升N-甲基辛胺中，溶液在110℃搅拌60小时。混合物吸收在乙酸乙酯中，溶液用盐水洗涤后干燥。减压蒸去溶剂，得到一粘油状物质。此油状物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）做洗脱液。通过上述处理，得到二个产物。每一个产品都可以通过轻质石油醚将其研碎而得到进一步的纯化。极性较大的产物是每一个标题的化合物，共得到151毫克，呈固体状，熔点66-67℃，τ（250MHz，DMSO-d₆）2.21（d，1H;H-4）3.46（d，1H;H-3）6.95（S，3H;N-CH₃）7.66（S，3H;Ar-CH₃）。极性较小的产物是第二个标题的化合物共得52毫克，呈固体状，熔点71～72℃。τ（250MHz，DMSD-d₆），2.25（d，1H;H-4）3.52（d，1H;H-3）7.01（s，3H，N-CH₃）7.68（S，3H，Ar-CH₃）。νmax（医用润滑油）1708cm^-1。

实例15

5-甲基-2-（N-戊胺基）-7-（β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将633毫克实例2的产品溶解在10毫升1-戊胺中。溶液搅拌、回流24小时。混合物减压浓缩得到树脂状物质，此物质用硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇（9∶1）为洗脱液。然后用二氯甲烷将产品重结晶。得到207毫克固体状的标题化合物。熔点133℃（分解点）。τ（200MHz，DMSO-d₆）2.39（d，1H;H-4）3.87（d，1H;H-3）6.78（m，2H;-CH₂NH-）7.73（S，3H;Ar-CH₃）。

实例16

7-（2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-（N-戊胺基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将280毫克实例15的产品和158毫克对甲苯磺酸溶解在12毫升丙酮和6毫升2，2-二甲氧基丙烷的混合液中。得到的溶液在室温搅拌20小时。加入20毫升1N的盐酸，将溶液搅拌30秒钟，然后用碳酸氢钠溶液碱化。产物用乙酸乙酯提取，干燥提取液。减压除去溶剂，得到300毫克泡状的标题化合物。τ（60MHz，CDCl₃）7.70（S，3H;Ar-CH₃）8.48和8.68[S，3H;C（CH₃）₂]。

实例17

7-（2′，3′-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将980毫克实例8的产品溶于20毫升哌啶中，然后将此溶液一边搅拌一边加热回流3小时。减压除去多余的试剂，残余物在水和乙酸乙酯混合溶剂中分配。有机相用盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂。得到1.08克泡状标题化合物τ（250MHz，CDCl₃）2.57（d，1H;H-4）3.70（d，1H;H-3）7.62（S，3H;Ar-CH₃）8.48和8.68[S，3H;C（CH₃）₂]。

实例18

5-甲基-2-哌啶子基-7-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐

将302毫克实例17的产物溶解在16毫升乙醇和8毫升0.6N的盐酸的混合液中，再将得到的溶液在80℃搅拌1小时，然后让其冷却到室温。添加碳酸氢钠将混合物碱化，然后将其在水和乙酸乙酯中分配。有机相用盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂，得到一油状物。将油状物溶解在3毫升乙酸乙酯中，溶液用乙醇盐酸处理。分离出来的粘稠树脂用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，得到163毫克固体状的标题化合物。熔点176-178℃（分解点）。τ（250MHz，DMSO-d₆）1.90（d，1H;H-4）2.80（d，1H;H-3）7.47（S，3H;Ar-CH₃）。

实例19

7-（5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐

将370毫克实例6K的产物溶解在16毫升乙醇和8毫升0.6N的盐酸中，将所得溶液在70℃搅拌1小时，再用碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯稀释。分出有机相，干燥，减压蒸去溶剂，得到-粘油状物质。将产品吸收在二氯甲烷中，再用过量的乙醇盐酸处理溶液，然后用乙酸乙酯稀释，得到234毫克结晶状的标题化合物。熔点136-137℃（分解点）。τ（250MHz，DMSO-d₆）2.00（d，1H;H-4）2.88（d，1H;H-3）7.54（S，3H;Ar-CH₃）。νmax（医用润滑油）1725cm^-1。

实例20

2-氯-5-甲基-7-[3′，5′-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧-1，3-二基）-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将341毫克实例3的产物和350微升1，3-二氯1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷加到10毫升干燥的吡啶中，再将所得的溶液在室温搅拌4小时，然后减压蒸去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯中分配，分出有机相，用盐水洗涤然后干燥。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）为洗脱剂。得到510毫克固体状的标题化合物。熔点107-108℃，νmax（CHBr₃）3520，1615，1532，1032cm^-1，τ（250MHz，DMSO-d₆）1.81（d，1H;H-4）3.32（d，1H;H-3）7.58（S，3H;Ar-CH₃）。

实例21

7-[2′-O-苯甲酰基-3′，5′-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧-1，3-二基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将126毫克苯甲酸和16毫克4-二甲氨基吡啶溶于3毫升二氯甲烷中，然后再将221毫升二环己基碳二亚胺加入此溶液中得到一悬浮液。将410毫克实例20的产物溶于7毫升二氯甲烷中，用此溶液处理上面的悬浮液。产生的混合物在室温搅拌两天。再将250毫克苯甲酸和450毫克二环己基碳二亚胺加入该体系中任其反应7天。过滤混合物，滤液浓缩至糖浆状，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）为洗脱液，得到419毫克粘油状的标题化合物。νmax（CHBr₃）1720，1272，1615，1605，1025cm^-1，τ（200MHz，CDCl₃）2.45（d，1H;H-4）3.66（d，1H;H-3）7.58（S，3H;Ar-CH₃）。

实例22

7-（2′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪和7-（3′-O-苯甲酰基-β-O-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将364毫克的实例21的产物溶于2毫升四氢呋喃中，得一溶液，再用2.3毫升1.0M的氟化四-正-丁基铵的呋喃溶液处理上述溶液，混合物在室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，残余的树脂经薄层色谱分析而表明是由两个化合物的混合物组成的。这两个化合物可以用硅胶色谱分离和纯化，用乙酸乙酯为洗脱液。这两个产品分别用乙醚重结晶而进一步纯化。极性较大的产物是第一个标题化合物，共得23毫克，呈固体状，熔点138-140℃，τ（250MHz，DMSO-d₆）1.98（d，1H;H-4）3.44（d，1H;H-3）7.71（S，3H;Ar-CH₃）。νmax（医用润滑油）3570-2500，1730，1612，1602cm^-1。极性较小的产品是第二个标题化合物，共得19毫克，为黄色固体，熔点167-168℃，τ（250MHz，DMSO-d₆）1.79（d，1H;H-4）3.31（d，1H;H-3）7.56（S，3H;Ar-CH₃）。νmax（医用润滑油）3420，3340，1712，1612，1278cm^-1。

实例23

将560毫克实例1的产物溶于20毫升乙醇中，再用10毫升0.6N盐酸处理。产生的溶液在80℃搅拌1小时，加入碳酸钠碱化，减压蒸去乙醇。残余物混合物水溶液用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液。减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到420毫克结晶状的标题化合物。熔点158-161℃，τ（200MHz，DMSO-d₆）1.91（d，1H;H-4）1.98-2.10和2.26-2.54（m，5H;PHCO）3.41（d，1H;H-3）4.95-5.10（宽峰，2H;OH）5.54-6.14（m，6H;H-1′，H-2′H-3′，H-4′和-CO₂CH₂-）6.75-6.86（m，2H同-CH₂-）7.61（S，3H;Ar-CH₃）。

将上述化合物的乙醇溶液用氯化氢处理就得到了此化合物的盐酸盐。呈固体，熔点152-153℃，τ（200MHz，DMSO-d₆）1.62（d，1H;H-4）2.00-2.50（m，5H;PHCO）2.99（d，1H;H-3）5.52-6.14（m，6H;H-1′，H-2′H-3′，H-4′和-CO₂CH₂-）6.52-6.63（m，2H，同-CH₂-）7.49（S，3H;Ar-CH₃）。

实例24

2-氯-5-甲基-7-[2′-O-辛酰基-3′，5′-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧-1，3-二基）-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将0.5毫升辛酸和18毫克4-二甲胺基吡啶溶于3毫升二氯甲烷中，然后将650毫克二环己基碳二亚胺加到此溶液中。再将570毫克实例20产物溶于6毫升二氯甲烷的溶液加到该溶液中去，最后的混合物在室温搅拌20小时后过滤。滤液用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，减压蒸去溶剂得一糖浆状物质。此糖浆状物质用硅胶色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇（24∶1）为洗脱剂，得到580毫克粘油的标题化合物。νmax（CHBr₃）1732，1615，1035cm^-1，τ（250MHz，CDCl₃）2.39（d，1H;H-4）3.63（d，1H;H-3）7.55（S，3H;Ar-CH₃）。

实例25

2-氯-5-甲基-7-[2′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪和2-氯-5-甲基-7-[3′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将490毫克实例24的产品溶在3毫升四氢呋喃中，再用1.9毫升1.0M的氟化四-正-丁铵的四氢呋喃溶液处理上面的溶液，混合物在室温搅拌2分钟。减压除去溶剂得树脂状物质，将此树脂物质用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶乙醚（3∶2）为洗脱液。接着用乙醚磨碎产品，给出97毫克标题化合物的混合物，比例为7∶3，呈固体，熔点97-102℃。

第一个标题化合物：

τ（250MHz，DMSO-d₆）1.80（d，1H;H-4）3.32（d，1H;H-3）4.87（d;3′-OH）5.20（m;H-3′和5′-OH）5.67（q;H-3′）5.94（m;H-1′）6.30（q;H-4′）6.50-6.90（m，同-CH₂-和2H-5′）7.58（S;Ar-CH₃）7.88（m;CH₂CO₂-）8.30-8.90（m，-（CH₂）₅）9.13（t，烷基-CH₃）。

第二个标题化合物：

τ（250MHz，DMSO-d₆）1.80（d，H-4）3.32（d，H-3）4.69（d;3′-OH）4.97（t;H-3′）和5.06（t;5′-OH）5.82（q;H-1′）H-2′）6.18（q;H-4′）6.50-6.90（m，同-CH₂-和2H-5′）;Ar-CH₃）7.65（t;CH₂CO₂）8.30-8.90（m，-（CH₂）₅）9.13（t，烷基-CH₃）。

实例26

5-甲基-2-哌啶子基-7-[3′，5′-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧-1，3-二基）-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并[1，5-b]哒嗪

将498毫克实例20的产物溶于10毫升哌啶中，并将所得溶液回流搅拌3小时，减压蒸发此溶液直到其呈糖浆状。此糖浆状物质用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（24∶1）为洗脱液，得到356毫克粘油状标题化合物。νmax（CHBr）3530，1622，1036cm，τ（250MHz，CDCl）2.58（d，1H;H-4）3.72（d，1H;H-3）7.62（S，3H;Ar-CH）。

实例27

7-[2′-O-苯甲酰基-3′，5′-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧-1，3-二基）-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将186毫克苯甲酸和16毫克4-二甲胺基吡啶溶于2毫升二氯甲烷中。再将315毫克二环己基碳二亚胺加到此溶液中。产生的悬浮液用6ml实例26的产物（308毫克）的二氯甲烷溶液处理。混合物在室温搅拌3天。再将120毫克苯甲酸和210毫克二环己基碳二亚胺加入，继续搅拌反应24小时。过滤混合物，滤液用50ml二氯甲烷稀释。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩至糖浆状，此糖浆状物质用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）洗脱，得到346毫克粘油状标题化合物。νmax（CHBr₃）1720，1621，1270，1030cm^-1，τ（250MHz，CDCl₃）2.62（d，1H;H-4）3.75（d，1H;H-3）7.62（S，3H;Ar-CH₃）。

实例28

7-[2′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪7-[3′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪

将304毫克实例27的产品溶于2ml四氢呋喃，再用1.0毫升1.0M的氟化四正-丁基铵的四氢呋喃溶液处理此溶液，混合物在室温搅拌2分钟。减压蒸去溶剂至成树脂状，此树脂状物质用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，接着用乙醚重结晶产品，得到93毫克1∶1的标题化合物的混合物，呈固体状，熔点156-160℃。

第一个标题化合物：

τ（250MHz，DMSO-d₆）1.97（d，H-4）2.20-2.60（m;COPh）3.54（d;H-3）4.97（t;H-2′）5.52（q;H-3′）5.80（m;H-1′）6.19（q;H-4′）6.30-7.00（m，同-CH₂-，2H-5′和哌啶C-2和C-6亚甲基）7.78（S;Ar-CH₃）8.30-8.60（m，哌啶C-3，C-4和C-5亚甲基）。

第二个标题化合物：

τ（250MHz，DMSO-d₆）1.97（d，H-4）2.20-2.60（m;COPh）3.38（d;H-4）4.69（t;H-3′）5.68（q;H-1′）5.80（m;H-2′）5.96（q;H-4′）6.30-7.00（m，同-CH₂-，2H-5′和哌啶C-2和C-6亚甲基）7.68（S;Ar-CH₃）8.30-8.60（m，哌啶C-3，C-4和C-5亚甲基）

按照本发明，下面的例子说明，7-[5′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基]-5-甲基-2-哌啶子基咪唑并[1，5-b]哒嗪盐酸盐作为活性成份时的药物配方（10毫克盐酸盐中含有100毫克游离碱）。本发明的其它化合物也可以用同样的方式配制成剂。

（1）口服胶囊

组分每个胶囊

活性组分 109毫克

失水乳糖 126毫克

硬脂酸镁 2毫克

淀粉乙二醇钠 13毫克

胶囊填入量 250毫克

将所有的组分筛分并用一个合适的掺合器将它们混合，用一个自动胶囊填入机将它们填入到一个大小和硬度都合适的胶质胶囊中。

（2）口服片剂

组分每片

活性组分 109毫克

微晶纤维素 183毫克

淀粉乙二醇钠 6毫克

硬脂酸镁 2毫克

片剂重量 300毫克

通过一个40目的筛子筛分活性化合物和微晶纤维素。通过一个60目的筛子筛分淀粉乙二醇钠和硬脂酸镁。用一个合适的掺合器将粉末掺合在一起直至其均匀为止。在一个有合适的孔眼的自动压片机上压片。使用普通的包膜工艺可以将一种薄的聚合物膜包在片剂上。可以在外膜里掺入一种色料。

（3）口服片剂

组分每片

活性组分 109毫克

乳糖 100毫克

玉米淀粉 50毫克

聚乙烯基吡咯烷酮 2毫克

淀粉乙二醇钠 7毫克

硬脂酸镁 2毫克

片剂重量 270毫克

通过一个40目的筛子筛分活性组分和玉米淀粉。在一个合适的掺合器中将玉米淀粉和活性组分掺合。制备一种浓度为5-10%W/V的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。将这种溶液加到混合的粉末中直到混合物成粒状为止。应用合适的设备让颗粒通过一个12目的筛子。在一个炉子里或在一个流动干燥床上干燥颗粒。通过一个16目的筛子过筛干燥的颗粒，然后将它放到预先已通过60目筛子筛分过的淀粉乙二醇钠和硬脂酸镁中掺合。在一个有合适孔眼的自动压片机上压片。应用普通的包膜工艺可以将一种薄的聚合物膜包在片剂上。可以在外膜里掺入一种色料。

（4）为肌肉注射用的干燥粉末

在防腐条件下将无菌、干燥的粉末填入到玻璃瓶中。公称活性成份的含量相当于10毫克游离碱。用无菌的氮气填充药瓶前面的空间，然后用橡皮塞和金属外盖封闭药并（用一个压折器）。为了注射方便，在做肌肉注射以前可注射添加1毫升水或其它的合适载体来制备悬浮液。

（5）吸入剂包装

组分每包装

被粉碎的活性组分 5毫克

乳糖Bp 25.0毫克

活性组分先在一个流体研磨机上被粉碎成精细颗粒，然后再在高能混合器中与标准制药等级的乳糖掺合。掺合好的粉末在合适的密封机上装入3号硬质明胶胶囊中。包装内的成分用于粉末吸入给药。

（6）悬浮气溶胶

活性组分被粉碎成平均直径为1-10μm的精细颗粒，然后在将它加到精确体积的三氯氟甲烷中去之前，先在三氯氟甲烷中用能起分散作用的助剂（液体或固体/离子或非离子的表面活性剂）浓溶液将其调成浆状。然后用一个高剪切混合器将粉碎好的药物加到溶液中去混合，混合周期不要少于20分钟。悬浮液通过适当的计量伐，计量送入铝气熔胶听中，得到的适当的量（如，25～200微升）悬浮液卷封在听中。然后，通过计量伐将二氯二氟甲烷压入听中。

悬浮气溶胶

实例a） 100μg/每剂

组分每次吸入

Wt/g

被粉碎的活性组分 28.8×10

油酸 28.8×10

三氯氟甲烷 5.671

二氯二氟甲烷 14.700

实例b） 500μg/每剂

组分每次吸入

Wt/g

被粉碎的活性组分 0.144

卵磷脂 0.007

三氯氟甲烷 5.632

二氯二氟甲烷 14.600

实例c） 1mg/每剂

组分每次吸入

Wt/g

被粉碎的活性组分 0.288

三油酸脱水山梨（糖）酯 0.222

三氯氟甲烷 5.541

二氯二氟甲烷 14.391

实例d） 10mg/每剂

组分每次吸入

Wt/g

被粉碎的活性组分 1.679

二烷基硫代琥珀酸钠盐 0.034

三氯氟甲烷 5.254

二氯二氟甲烷 13.646

Claims

1、分子式(I)的化合物的制备方法

其中，R₁，R₃和R₄分别代表氢原子或保护基。R₂代表囟原子或通式为-NRaRb的基团(这里Ra和Rb可以相同也可以不同，它们分别代表氢原子或烷基，或者Ra和Rb可以与相连的N原子一起形成一个杂环，此杂环可以任意再含一个杂环原子)和它的生理等价物以及它们与酸生成的盐；该方法包括：

(A)用能引入所要求的R₂基团的试剂处理通式(Ⅱ)的化合物；或者

(其中R₁，R₃和R₄与前面的定义相同，X代表可取代的原子或基团，而不是要求的R₂基团)。

(B)环化通式(Ⅲ)的化合物；或者

(其中R₁′，R₃′和R₄′是保护基，R_2a与R₂定义相同，或者代表羟基)；

(C)通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物反应

(其中，R₁，R₃和R₄定义如前，而Z代表羟基，容易被取代的原子或基团，或者是CH₂Z₁，在CH₂Z₁中Z₁代表羟基或者易于取代的原子或基团)。

式(Ⅴ)中，R₂定义如前，而Y：

(ⅰ)当化合物(Ⅳ)中的Z是羟基或易于取代的原子或基团时，Y是分子式为-CHY₁，的碳负离子(式-CHY₁中，Y₁是氢原子或者是能稳定碳负离子的基团)或者是内鎓盐；或者

(ⅱ)当式(Ⅳ)化合物中的Z是-CH₂Z₁基团时，Y是负电荷；或者

(D)用一个合适的酰化试剂酰化通式(Ⅶ)的一个化合物

(其中R₁，R₂，R₃和R₄定义如前，R₁，R₃和R₄中至少有一个是氢)；

如果必要，在该过程后面除去最后产物中不需要的任何一个保护基；或者，

(E)除去通式(Ⅸ)化合物的保护基团

(其中R₁，R₂，R₃和R₄定义如前，R₁，R₃和R₄中至少有一个代表最后产物中不需要的保护基团)；或者

(F)烷基化上述通式(Ⅸ)的化合物，以得到其R₂是一个烷氨基或二烷氨基的通式(Ⅰ)的化合物，式(Ⅸ)中的R₂是氨基或烷氨基团。

如果需要，该过程(A)到(F)中的任何一个过程之后，都可接着将产物转换成它们与酸形成的盐和/或转换成它们的生理等价物和/或者根据需要折分出所需要的端基异构体。

2、根据权项1所述的方法，在A过程中，X代表氢原子或酰基，集团X是可以被通式R^- ₂的负离子或者是通式为R₂H的亲核试剂取代的基团，或者X是羟基，或者是能用囟化试剂中的囟原子取代的基团。

3、根据权项1所述的方法，在B过程是在去氢试剂的存在下完成的，如果需要，该脱水剂也可以是一个囟化剂，此囟化剂同时用囟素将Ra处的羟基取代。

4、根据权项1-3中任何一项所述方法，其中，R₁，R₃和R₄中至少有一个代表通式为RCO的酰基，在RCO中R代表最高可含30个碳原子的烃基。

5、根据权项1-3中任何一项所述方法，其中，产物是通式为（Ⅰa）的化合物或者是一个生理等价物或者是由它们产生的生理上可采用的盐。

在式（Ⅰa）中，除了当R₂代表NRa Rb基团，R^a ₁，R¹ ₃和R¹ ₄可以毫无例外地代表氢原子外，其它情况下，R^a ₁，R¹ ₃和R¹ ₄中至少有一个代表通式为R^aCO的酰基，此处的R^a是C_3-30的烃基。

6、根据权项5所述的方法，其中，R^a是从直链或支链的C_3-15链中选择来的，最好是C_5-10的烷基，含有3-15个碳原子的烯基和炔基，C_3-7的单环环烷基团，C_9-22的多环环烷基团，如金刚烷，C_6-14的芳烃基团如萘基或苯基，C_7-10的芳烷基如苯基-C_1-3烷基。

7、根据权项5或6所述的方法，其中，R₂是氯原子、或溴原子或NRa Rb基团，在NRa Rb中，Ra代表C_1-6的烷基，而Rb代表氢原子或者C_1-3烷基，或者NRa Rb代表吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基或者吗啉代基，这些基团中的任何一个都可以带有1个或多个C_1-2的取代基。

8、根据权项5～7中的任何一项所述的方法，其中，R^a ₁是R^aCO，这里的R^a代表丙基、戊基、己基、庚基、辛基、环己基、金刚烷基、苯基、萘基、苄基而R₂代表氯原子，或溴原子，或C_1-6烷氨基或二甲氨基，而NRa Rb代表哌啶子基。

9、根据在权项1～3中任何一项所述的方法，其中，产物是：7-（5′-0-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-2-氯-5-甲氨基咪唑并[1，5-b]哒嗪或一个生理等价物或由它们产生的生理上可采用的盐。

10、根据权项1～3中任何一项所述的方法，其中，产物可以从下面的化合物中选择：

2-氯-5-甲基-7-（3′-O-辛酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）咪唑并〔1，5-b〕哒嗪

7-（2′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-

啶子基咪唑并〔1，5-b〕哒嗪

7-（3′-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基甲基）-5-甲基-2-

啶子基咪唑并〔1，5-b〕哒嗪

和生理等价物以及它们产生的生理上可采用的盐。

11、根据在权项1，2或3所述的方法，其中，Ra和Rb不连结，不与它的连结的氮原子一起形成一个杂环。

12、一种组合物，它由至少一种权项1-11中所限定的式（Ⅰ）的化合物，或其生理等价物或它们的生理上可采用的盐和适于人类或兽医的药物载体或成形剂组成。

13、制备权项1中定义的式（Ⅱ）化合物的方法，该方法包括：

（a）酰化相应的其X为羟基的化合物制备其X是酰氧基的式（Ⅱ）化合物;或者

（b）环化如权项1定义的其Ra是羟基的式Ⅲ化合物以制备其X是羟基的式（Ⅱ）化合物。

14、制备权项1中定义的式（Ⅲ）化合物的方法，该方法包括：用式（Ⅺ）的酸（其中R^′ ₁;R^′ ₃和R^′ ₄如权项1中的定义）

或用与之相对应的酰化试剂如分子式（Ⅻ）的内酯（其中R^′ ₃和R^′ ₄如权项1的定义）

来酰化通式（Ⅹ）的化合物（其中R_2a如权项1的定义）。