CN1101349A - 新的磷酸化的芳基乙醇胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物或它的药用盐，它的酯或酰胺，或 它的药用的溶剂化物，上述化合物的制备方法，含有 上述化合物的药用组合物和上述化合物在医药中的 应用。

Description

本发明涉及新化合物，制备该化合物的方法，含有上述化合物的药物组合物以及上述化合物和组合物在医药和农业上的应用。
欧洲专利申请，公开号0455006公开了一些芳基乙醇胺衍生物，并说明它们具有抗-糖尿病和/或-抗高血糖和/或抗-肥胖的活性。
已经发现一系列新的磷酸酯化的芳基乙醇胺衍生物具有好的β-肾上腺受体激动活性且特别显示出与β1或-β2-肾上腺受体相比对β3-肾上腺受体良好的选择性。这些化合物因此表现出与对心脏病和震颤副作用特别好的选择性相联系的好的抗-高血糖和/或抗-肥胖活性。
它们还表现出治疗肠胃疾病的作用，如应激性的肠综合症。
这些化合物还对家畜具有生长促进作用并能降低家畜分娩死亡率和增加出生后成活率。这些化合物还可用于增加人体血浆中高密度脂蛋白胆固醇浓度和降低甘油三酯的浓度，且因此能够用于治疗和/或预防动脉粥样硬化。它们还表现出对胰岛素分泌过多症的治疗作用。
根据本发明提供3一种式（Ⅰ）化合物：
Figure 931168570_IMG7
或它的药用可接受的盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物，其中，
R0代表取代或未被取代的芳基;
R1代表氢或烷基;
R2代表式（a）部分：
Figure 931168570_IMG8
其中R4和R5各自独立地代表氢，烷基，羟烷基，环烷基或R4和R5一起代表（CH2）n，其中n为2.3.或4;T代表氢，腈或-COR5基其中Ra代表氢，烷氧基或-NRtRu基其中Rt和Ru独立地代表氢，烷基或Rt和Ru与它们连在一起的氮一起代表饱和杂环基;和
R3代表氢，卤素，烷基或烷氧基。
R0可适合地代表随需被卤素，或羟基取代或未取取代的苯基，例如包括氯代苯基，特别是3-氯苯基，和羟基苯基，特别是3，4-二-羟苯基。
R1适合地为烷基。
当R1为烷基时，它优选地为C1-6烷基，特别是甲基。
R4和R5适合地各自独立代表烷基，例如乙基，丙基或丁基。
R4优选地为烷基，例如乙基，丙基或丁基特别是乙基，和R5是氢。
R3适合地为氢。
T适合地代表氢或-CORa基，其中Ra为氢或烷氧基。
T优选地代表氢。
式（Ⅰ）化合物具有一个或二个不对称碳原子，在式中用一个星号（＊）或两个星号（＊＊）标出。因此这些化合物最多可以存在四个立体异构体。本发明包括通式（Ⅰ）化合物的所有立体异构体，无论是游离于其它异构体，或与其它异构体以任何比例混合，如非对映异构体的混合物和对映异构体的外消旋混合物。
用单星号（＊）表示的不对称碳原子优选地是R-构型。
用双星号（＊＊）表示的不对称碳原子优选地是R-构型。
式（Ⅰ）化合物适合的形式为RR和SS对映体的非对映体混合物。
式（Ⅰ）化合物优选的形式为RR对映体。
术语“烷基”当其单独使用或当形成其它基因（如“烷氧基”）的一部分时，包括含有1至12个碳原子，适合地1至6个碳原子的直一或支一链烷基，例如包括甲基，乙基，正一丙基，异丙基，正一丁基，异丁基或叔一丁基。
术语“环烷基”包括C3-8环烷基，特别是C5或C6环烷基。
当本文中使用的术语“卤素”涉及氟.氯.溴和碘时，优选为氯。
当本文中采用的术语“芳基”涉及苯基和萘基时，它们可选择地被多至5个，优选多至3个，选自卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤代烷基，羟烷基，羟基，氨基，硝基，羧基和它的药用盐，酯和酰胺，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氧基和烷基羰基的基团取代。
优选的芳基是取代或未被取代的苯基。
芳基优选的可选择地取代基包括选自卤素，羟基，烷氧基，羟烷基和氨基的多至三个的取代基。
羧基的适合的药用酯包括烷基酯，特别是C1-6烷基酯，如甲基酯。
可适合的药用酰胺是式-CONRXRY的酰胺，其中RX和RY各自独立地代表氢，烷基或烷氧烷基。
适合的药用盐包括酸加成盐，羧基盐和磷酸盐。
适合的药用酸加成盐包括与无机酸如，例如，如盐酸，氢溴酸，正磷酸或硫酸形成的盐，或与有机酸，例如甲烷磺酸，甲苯磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，水杨酸，马来酸或乙酰水杨酸盐形成的盐。
适合的药用羧基或磷酸盐包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，如钙或镁和铵或取代的铵盐，例如与C1-6烷基胺如三乙基胺，羟基-C1-6烷基胺如2-羟基乙基胺，二-（2-羟基乙基）-胺或三-（2-羟乙基）-胺，环烷基胺如二环已基胺形成的盐，或与普鲁卡因，二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙基胺，四氢枞酸胺，N，N′-二氢枞酸胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型的碱如吡啶，可力丁或喹啉形成的盐。
适合的药用溶剂化物是常规的溶剂化物，优选为水合物。
本发明还提供了制备式（Ⅰ）化合物，或它的药用的盐，酯或酰胺或它的药用的溶剂化物的方法，该方法包括还原式（Ⅱ）的化合物：
Figure 931168570_IMG9
其中R0，R1，R2和R3如式（Ⅰ）中的有关定义，且此后，如果需要，可进行下列可选择的一或多个下步骤：
（Ⅰ）将式（Ⅰ）一个化合物转化成式（Ⅰ）另一个化合物;和
（Ⅱ）制备式（Ⅰ）化合物药用的盐，酯或酰胺或它的药用的溶剂化物。
可采用任何适合的还原方法，例如采用在氢存在下的催化还原作用，进行式（Ⅱ）化合物的还原。
适合的催化剂包括氧化铂或10%钯一碳催化剂。
适合的反应条件包括采用醇溶剂，如甲醇，在能提供出形成所需产物的适当速率的任何温度下，例如在1-5大气压的氢气压下，当采用铂催化剂反应可方便地在室温下进行，或高采用钯催化剂反应在介质温度下，如50℃下进行。
式（Ⅱ）化合物可通过式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物的反应而制备。
Figure 931168570_IMG10
其中R0与在式（Ⅰ）中有关定义一样
其中R2和R3与在式（Ⅰ）中有关定义一样。
式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物之间的反应，可在常规的胺化反应条件下进行，例如在如甲醇或甲苯的溶剂下。
通过将上述定义的式（Ⅲ）化合物与上述定义的式（Ⅳ）化合物在还原胺化条件下，在现场反应，可方便地制备式（Ⅱ）化合物。
适合的还原胺化条件包括，在适合的还原催化剂存在下，式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物在醇溶剂，如甲醇中反应。
适合的还原催化剂和反应条件如上式（Ⅱ）化合物的还原反应所述。
式（Ⅳ）的化合物可通过还原式（Ⅴ）的化合物制备。
Figure 931168570_IMG12
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）中的有关定义相同。
采用乙酸存在下的铁粉，在含水的溶剂如含水甲醇中，在可提供出所需产物适当形成速率的任何温度下，通常在升高的温度且方便地在溶剂的回流温度下，可方便地进行式（Ⅴ）化合物的还原。
式（Ⅴ）化合物可将通过式（Ⅵ）化合与硝基烷反应而制得
其中R2和R3与在式（Ⅰ）中的有关定义相同
通常，式（Ⅳ）化合物的-CHO基的碳原子是活化形式的、可通过形成所述羧基的亚胺提供适当的活化形式：可通过式（Ⅳ）化合物与胺，适合地与伯胺，如正一丁基胺反应可制备该亚胺，式（Ⅳ）化合物和胺的反应可在适合的溶剂下，如甲苯，在可提供所需产物的适当形成速率的任何温度。通常在提高的温度如溶剂的回流温度下;且优选在催化量的甲苯磺酸存在下进行。
亚胺形的式（Ⅳ）化合物，和硝基烷之间的反应可在冰醋酸中，优选在乙酸铵催化剂存在下，通常在提高的温度如在60℃至120℃范围中，例如100℃下进行。
其中T是氢的式（Ⅳ）化合物，可从式（Ⅶ）化合物与活化形的式（Ⅶ）化合物反应而制备：
Figure 931168570_IMG14
其中R3与在式（Ⅰ）中有关的定义相同且L1是离去基或离去原子，通常为氟原子，
Figure 931168570_IMG15
其中R4和R5与在通式（Ⅰ）中有关定义相同。
式（Ⅶ）化合物适合的活化形式，是离子形式，如盐形式，例如碱金属盐形式。
采用适宜的常规方法可制备活化形式的式（Ⅷ）化合物，例如通过用碱如碱金属氢化物，例如氢化钠处理式（Ⅷ）化合物，可制备盐形式的式（Ⅷ）化合物。
式（Ⅶ）化合物和式（Ⅷ）化合物之间的反应，可在任何适合的溶剂，通常为质子惰性的溶剂，如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在低于室温，例如在-15℃至20℃的范围中，如5℃下进行。
式（Ⅳ）化合物可以使通过式（Ⅸ）化合物
Figure 931168570_IMG16
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）中的有关定义相同和J代表氧基或被保护的氧基，例如乙烷-1，2-二氧基，与式（Ⅹ）的化合物：
Figure 931168570_IMG17
其中R4，R5和T与在式（Ⅰ）中有关的定义相同，在铑盐存在下反应而制得，且此后，根据需要，除去保护基。
适合的铑盐是乙酸铑。
式（Ⅸ）化合物和式（Ⅹ）化合物之间的反应可常规地在卡宾插入条件下，在惰性溶剂，如苯在可提供所需产物的适当形成速率的任何温度下，通常在升高的温度，如溶剂的回流温度下进行;反应最好在惰性气体如氮气下进行。
当J是被保护的氧基如乙烷-1，2-二氧基时，它可通过用含水酸处理除去，含水酸如盐酸水溶液。
其中的＊CH2或＊＊CH2碳都是手性碳的式（Ⅰ）化合物，可采用常规的立体选择化学方法从适当的起始物制备。
其中所有＊CH2和＊＊CH2都是手性碳原子的式（Ⅰ）化合物，或它的药用的盐，酯或酰胺或它的药用可接受的溶剂化物的一个制备方法，包括将式（Ⅺ）化合物：
Figure 931168570_IMG18
其中R0与在式（Ⅰ）中有关的定义相同，
与式（Ⅻ）的化合物：
Figure 931168570_IMG19
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）的有关定义相同，进行反应;且此后，如果需要可选择地进行一或几个下述的步骤：
（Ⅰ）将式（Ⅰ）一个化合物转化成式（Ⅰ）另一个化合物;和
（Ⅱ）制备式（Ⅰ）化合物的药用盐，酯或酰胺或它的药用溶剂化物。
适合地所有＊CH2和＊＊CH2碳原子具有R立体化学。
式（Ⅺ）和式（Ⅻ）化合物之间的反应的适合的条件包括采用质子惰性的溶剂，如二甲基亚砜，在可提供所需产物的适当形成速率的任何温度下，例如在升高的温度如在30℃至100℃范围内，例如75℃下反应;优选地该反应在惰性气体如氮气下进行。
式（Ⅻ）化合物可通过水解式（ⅩⅢ）化合物来制备：
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）中有关的定义相同且＊＊CH碳原子和＊＊＊CH碳原子是手性碳原子。
适合地可采用催化水解，采用例如在甲酸铵存在下的10%钯一碳，适合地在醇溶剂如甲醇，在可提供所需产物的适当形成速率的任何温度下，例如室温下进行反应;优选地反应在惰性气体下，通常在氮气下进行。
化合物（ⅩⅢ）可通过式（ⅩⅣ）化合物的立体选择还原反应来制备
Figure 931168570_IMG21
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）中有关的定义相同，且＊＊＊CH碳是手性碳原子。
采用催化还原作用在氢气存在下，可进行式（ⅩⅣ）化合物的还原。
优选的催化剂是氧化铂。
适合的还原条件包括采用醇溶剂如甲醇或乙醇，在可提供所需产物适当的形成速率的任何温度下，适合地在室温用1-5大气压的氢气进行反应。
式（ⅩⅣ）的化合物可通过上述定义的式（Ⅳ）化合物与R-α-甲基苯甲胺反应制备。
式（Ⅳ）化合物和R-α-甲基苯甲胺之间的反应可在常规的胺化条件下进行，例如在上文中在式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物之间的反应所描述的。为了方便地得到上述定义的式（Ⅱ）化合物，通过将上述定义的式（Ⅳ）化合物与R-α-甲基苯甲胺在与有关式（Ⅲ）和式（Ⅳ）化合物的还原胺化相同条件下，在现场进行反应以住备式（ⅩⅣ）的化合物。
适当地将式（Ⅰ）的一个化合物转化成式（Ⅰ）另一个化合物包括转化一个OR4基团成为其它的OR4基和/或转化一个OR5基成为其它的OR5基。
一个OR4基成为其它的OR4基的适当的转化包括
（Ⅰ）将羟基OR4转化成烷氧基OR4;
（Ⅱ）将烷氧基OR4转化成羟基OR4;
（Ⅲ）将烷氧基OR4转化成其它的烷氧基OR4;
上述的转化（Ⅰ）可在常规磷酸烷基化方法下，采用例如在氢氯化物存在下适当的醇（R4OH）中进行。
上述的转化（Ⅱ）可采用常见的磷酸水解方法。例如通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或锂处理相应的式（Ⅰ）化合物而进行，当OR5离去基为烷氧基时，将OR4烷氧基转化成OR4羟基时本方法特别有用。可选择的，且特殊的当需要把所有的OR4和OR5从烷氧基转化成羟基时，可采用酸化水解作用，例如用盐酸。
上述的转化（Ⅲ）可通过首先采用上述转化（Ⅱ）提出的条件，转化OR4烷氧基成OR4羟基，接着采用上述转化（Ⅰ）的条件，转化羟基以形成另一种烷氧基来达到。
上述的转化（Ⅲ）对制备其中OR4代表甲氧基的式（Ⅰ）化合物特别有用：该化合物通常从其中OR4代表除了甲氧基的烷氧基（适合地为乙氧基）的式（Ⅰ）化合物制备，通过首先水解有关的OR4基（通过转化（Ⅱ））以制备其中OR4代表羟基的式（Ⅰ）化合物，然后甲基化（借助转化（Ⅰ））以提供其中OR4代表甲氧基的所需化合物。
一个OR5基成为另一OR5基的适合的转化作用包括与上述提到的关于将一个OR4转化成另一个其它OR4基类似的转化作用。
任何反应基团或原子如各种R0，R1，R2和R3的保护、可以上述提到的任何适合步骤达到。
适合的保护基包括那些现有技术中常规使用于被保护的具体基团或原子的那些基团，例如酮基可被保护成缩酮，
采用适当的常规方法可制备和除去保护基，例如酮基通过与适当的醇，例如乙烷-1，2-二醇，在酸催化剂，如4-甲苯磺酸的存在下反应可被保护为缩酮。通过采用酸水解，例如用盐酸处理可除去所述的缩酮。
在任何基团或原子上的离去基或原子，将在反应条件下，从起始产物上裂解，这样的促进反应在特定位点进行，这些基团适合的实例除了其它的特别地为卤原子，甲磺酰氧基和甲苯磺酸氧基。
式（Ⅲ）和式（Ⅷ）化合物是已知化合物或它们是通过相似于制备已知化合物所采用的方法可以制备的，例如式（Ⅲ）的化合物可根据在J.Org.Chem.，1974，39，914中公开的方法制备;且式（Ⅷ）化合物可根据在Phosphorus and Sulphur，1978，5，455中公开的方法制备。
式（Ⅸ）化合物是已知化合或它们是通过制备已知化合物所采用的那些相似方法可以制备的，例如这些方法公开在欧洲申请，公开号0052963和英国专利号2084577中。
式（Ⅹ）化合物是已知市售可得到的化合物或是可以从上述化合物通过常规的方法制备的化合物、例如那些在Chem.Berichte 1968，101，3734和The Chemistry of Phos Phorus中所描述的，（J.Emsley and D.HaU）由Harper和Row.London.1976出版。例如其中T代表-CO.RIRU的化合物可从市售上得到的，其中T是羧基的化合物或它的乙基酯通过常规的胺化反应来制备，其中T是腈基的式（Ⅹ）化合物可从α-氯乙腈和P（OR）3，其中R是烷基，适合地是乙基简便地制备，且此后根据需要将R互变成R4和或R5。
式（Ⅺ）的化合物是已知化合物，或者它们可以是通过相似于制备已知化合物采用的方法制备的，例如这些方法公开在欧流申请，公开号0262785中。
本文中提到的化合物的盐，酯，酰胺和溶剂化物，可以通过本领域中常规方法生产：例如，通过用相应的酸处理式（Ⅰ）化合物可制备盐。
通过常规的酯化方法可制备羧酸酯，例如通常在酸化条件下，用相应的醇处理所需的羧酸可制备烷基酯。
采用常规的酰胺化方法可制备酰胺，例如通过用式HNRSRT的胺，（其中RS和RT如上述定义），处理有关的羧酸，可制备式CONRSRT的酰胺，另外，C1-6烷基酯如酸的甲基酯，可用上述定义的式HNRSRT胺处理，以提供所需的酰胺。
通过上述方法生产的式（Ⅰ）化合物和它的药用盐，酯成它的酰胺;它的药用溶剂化物，可通过常规方法转化。
如果需要，本发明化合物的异构体混合物可通过常规手段分离成单独的立体异构体，例如通过采用旋光活性的酸作为解折剂。可用作解折剂的适合的旋光活性的酸描述于“Topics in Stereochemistry’，Vol.6，Wiley Interscience，1971，Allinger，N.L.和Eliel，W.L.eds.中。
另外，通过采用已知构型的旋光纯的起始产物进行立体有择合成可获得本发明化合物的任何对映体。
通过常规的Ⅹ-线结晶技术，可确定化合物的绝对构型。
如前所指出的，本发明化合物具有有价值的药理学性质：
根据本发明提供了作为活性的治疗物质使用的式（Ⅰ）化合物或它的药用盐，它的酯或酰胺，或它的药用溶剂化物。
一方面，本发明提供了用于治疗人体或非人动物体高血糖的式（Ⅰ）化合物，或它的药用的盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物。
本发明另一方面提供了用于治疗人体或非人动物体肥胖的式（Ⅰ）化合物，或它的药用的盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物。
式（Ⅰ）化合物，它的药用的盐，它的酯或它的酰胺，或它的药用的溶剂化物，可本身给药，或较好的，以还含有药用载体的药用组合物给药。
因此，本发明还提供了含有式（Ⅰ）化合物，或它的药用的盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物，和药用载体的药用组合物。
本文中应用的术语“药用的”包括用于人体和兽医的化合物，组合物和成分：例如术语“药用的盐”包括兽药的盐。
如果需要，组合物可为伴随有书写或印刷的使用说明的包装形式。
通常本发明药物组合物适用于口服给药，尽管虽然也可设想通过其它途径，如通过注射给药。
特别适合的口服给药组合物是如片剂和胶囊剂的单位剂量形式，其它固定的单位剂量形式，如压在囊之中的粉剂，也可使用。
根据常规的药学实践，载体可包括稀释剂，填充剂，崩解剂，湿润剂，润滑剂，着色剂，调味剂，或其它常规的助剂。
典型的载体包括，例如，微晶纤维素，淀粉，淀粉乙醇酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮，硬脂酸镁或月桂基磺酸钠。
最适当的组合物将以单位剂量形式配制上述单位剂量通常含活性成分0.1至1000mg，更常用2-100mg或0.1至500mg，且更特别常用0.1至250mg范围的剂量。
本发明进一步提供了治疗人或非人动物的高血糖症的方法，其中包括给需要的高血糖患者或非人的动物，施用有效，无毒量的式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物。
本发明进一步提供了治疗人或非人动物肥胖病或治疗和/或预防粥样硬化的方法，其中包括给需要的人或非人动物施用药有效，无毒量的式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物。
方便地，活性成分可以本文中定义的药用组合物的形式给药，且这些剂型形成了本发明特有的方面。
在治疗人体高血糖病或肥胖病中，式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐，酯或酰胺;或它的药用的溶剂化物，可按上面描述的剂量，每天一至六次的方式服用药，对70kg成人，每天的总剂量通常在0.1至6000mg的范围内，且更经常在大约1至1500mg的范围。
对粥样硬化的治疗量通常如治疗高血压所描述的。
在治疗非人动物、特别是狗时，活性成分通常口服给药，通常每天一至二次且药量范围在大约0.025mg/kg至25mg/kg，例如0.1mg/kg至20mg/kg。
在本发明进一步的方面还提供了对家畜增加获得重量和/或改进饲料利用率和/或增加瘦肉体积/或降低分娩死亡率和增加出生后存活率的方法，该方法包括给家畜施用有效无毒量的式（Ⅰ）化合物或它的兽药用的盐，它的酯或酰胺，或其兽药用的溶剂化物。
同时式（Ⅰ）化合物和它的兽药用的盐或其兽药用的溶剂化物可以上述提到的方法给任何家畜施用，它们特别适合于家禽，特别是火鸡和鸡、牛，猪和羊获得体量的增加和/或饲斛利用率的提高和/或瘦肉体的增加和/或降低分娩死亡率和增加出生后存活率。
在前述方法中，式（Ⅰ）化合物或它的兽药用盐，它的酯或酰胺将按常规口服给药，尽管也可设想非一口服给药的方式，例如注射或植入，适合地该化合物在提供给家畜的饲料或饮用水中给药，方便地将这些物质在每天总饲养摄入量中投入10-3ppm-500ppm，更通常0.01ppm至250ppm，适合地少于100ppm。
当然采用的具体的制剂将依赖于给药方式，但是制剂应为那些在所选择的给药方式中能方便采用的，为了在饲料中给药，可以将药物与适当载体预先混合而方便地配制。
因此，本发明还提供了兽药用的预先混合的制剂，其中含有与兽药用的载体结合的式（Ⅰ）化合物，或其兽药用的盐，它的酯或酰胺;或它的兽药用的溶剂化物。
适合的载体是常规的惰性物质，如粉末淀粉，也可使用其它常规的饲料预混载体。
当根据本发明施用本发明化合物时，不认为有不可接受的毒理学效果。
下述的实施例例示了本发明，但不以任何方式限制本发明。
方法1
4-甲酰苯氧甲基磷酸二乙基酯
对氢化钠（6.58g，60%分散在油中，预先用己烷洗涤）在二甲基甲酰胺（100ml）的悬浮液滴加入亚膦酸二乙基酯（21.44g，0.155MoL）。在室温下搅拌所得混合物0.5小时，然后用一份多聚甲醛（4.8g，0.16MoL）处理。搅拌1.5小时，将混合物冷却至5℃，滴加入4-氯苯甲醛（19.22g，0.154Mol），1.5小时后，将混合物倒入用氯化铵饱和的水（500ml）中。用乙酸（3×150ml）提取有机物，用水洗涤（3×100ml）合并的有机相干燥并蒸发有机相得到暗黄色油。
用0-25%乙酸乙醋已烷溶液洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油状的标题化合物。
1H-nmr δ （CDCl3）
9.87（1H，s）;7.85（2H，d，J＝10Hz）;7.05（2H，d，J＝10Hz）;4.5-3.9（6H，复合多峰）;1.33（6H，t，J＝7.00Hz）.
方法2
4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二乙基酯
Figure 931168570_IMG23
将4-甲酰苯氧甲基磷酸二乙基酯（11.0g，42.2mMOL）、正一丁基胺（3.1g，42.4mMoL）和4-甲苯磺酸（50mg）溶于甲苯（75ml）中的混合物，在回流条件下加热1.5小时。并同时除去水。使反应混合物冷却并蒸发溶剂得到棕色油（12.1g）。将油溶于含有硝基乙烷（3.1ml，3.2g，42.7mMoL）的冷醋酸（40ml）中，并在100℃加热1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入水中（250ml）并用乙酸乙酯（2×150ml）提取。合并的有机提取物用水（2×100ml）洗涤。干燥并蒸发得到暗黄色油（13.2g），用0.2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱硅胶色谱，得到清黄色油状的标题化合物。
1H-nmr δ （CDCl3）
8.03（1H，s）;7.42（2H，d，J＝10Hz）;7.06（2H，d，J＝10Hz）;4.5-3.9（6H，复合多峰）;2.38（3H，s）;1.38（6H，t，J＝7.0Hz）.
方法3
4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二乙基酯
Figure 931168570_IMG24
对4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二乙基酯（6.9g，21.0mMoL）和铁粉（15g，267mMoL）在甲醇（75ml）和水（25ml）中的混合物在回流下滴加入乙酸（50ml），3小时后冷却反应混合物并用硅藻土过滤，蒸发甲醇且剩余物倒入水/乙酸乙酯中，用硅藻土过滤并分离有机层。水相用乙酸乙酯提取一次且合并的有机层用水（2×100ml）洗涤，干燥并蒸发得到暗红色油。用0-25%乙酸乙酶的已烷溶液洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油状的标题化合物。
1H-nmr δ （CDCl3）
7.13（2H，d，J＝8.8Hz）;6.93（2H，d，J＝8.8Hz）;4.3-4.1（6H，复合多峰）;3.65（2H，s）;2.15（3H，s）;1.36（6H，t，J＝7.15Hz）.
方法4
（RR）-4-[2-[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯
Figure 931168570_IMG25
在氧化铂Ⅳ（25mg）存在下，在大气压和室温中，使4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二乙基酯（3.00g，10mMoL）和R-α-甲基苄基胺（1.21g，10mMoL）溶于甲醇（50ml）的溶液进行氢化。16小时后将混合物过滤并蒸发溶剂得到浅黄色油状的粗产物。用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.36-7.22（5H，m）;7.01（2H，d，J＝6.60Hz）;6.86（2H，d，J＝6.59Hz）;4.29-4.20（6H，m）;3.91（1H，q，J＝6.60Hz）;2.84-2.69（2H，m）;2.49-2.41（1H，m）;1.55（1H，brs）;1.36（6H，t，J＝7.42Hz）;1.29（3H，d，J＝6.59Hz）;0.89（3H，d，J＝6.32Hz）.
方法5
（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧甲基磷酸二乙基酯
Figure 931168570_IMG26
在氮气氛下将（R，R）-4-[2-[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯（2.39g，5.9mMoL），甲酸铵（3g，47.5mMoL）和10%铂一碳（300mg）在甲醇（30ml）中的混合物加热回流。2小时后将混合物冷却并过滤，蒸发甲醇且剩余物在水（50ml）和二氯甲烷（50ml）之间分配。水层用二氯甲烷（50ml）提取一次，将合并的有机层干燥并蒸发得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.12（2H，d，J＝8.53Hz）;6.90（2H，d，J＝8.52Hz）;4.29-4.18（6H，m）;3.24-3.12（1H，m）;2.75-2.45（4H，m）;1.36（6H，t，J＝7.15Hz）;1.13（3H，d，J＝6.32Hz）.
方法6
（RR）-4-[-2[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG27
采用方法4中所述的相似方法，可以从在乙醇（30ml）中的4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二异丙基酯（3.0g，9.1mMoL），R-α-甲基苯甲基胺（1.1g，9.1mMoL）和氧化铂Ⅳ（25mg），之后用含3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱得到标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.35-7.21（5H，m）;7.01（2H，d，J＝8.52Hz）;6.85（2H，d，J＝8.52Hz）;4.89-4.79（2H，m）;4.19（2H，d，J＝10.17Hz）;3.91（1H，q，J＝6.6Hz）;2.81-2.70（2H，m）;2.49-2.43（1H，m）;1.51（1H，brs）;1.35（12H，t，J＝6.32Hz）;1.29（3H，d，J＝6.59Hz）;0.89（3H，d，J＝6.33Hz）.
方法7
（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG28
通过相似于方法5中描述的方法从（RR）-4-[2-[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯（2.48g，5.7mMoL），甲酸铵（2.5g，39mMoL）和10%钯碳（500mg）得到标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.10（2H，d，J＝8.53Hz）;6.89（2H，d，J＝8.80Hz）;4.89-4.77（2H，m）;4.20（2H，d，J＝10.17Hz）;3.15-3.08（1H，m）;2.65（1H，dxd，J＝5.5 and 13.47Hz）;2.45（1H，dxd，J＝8.25 and 13.48Hz）;1.46（2H，brs）;1.36（12H，t，J＝6.32Hz）;1.10（3H，d，J＝6.05Hz）.
方法8
（RR）-4-[2-[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二-正一丁基酯
通过相似于方法4中所描述的方法，在乙醇（40ml）中从4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二一正-丁基酯（4.0g，10.5mMoL），R-α-甲基苯甲胺（1.3g，10.5mMoL）和氧化铂Ⅳ（30MF），然后用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，获得标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.35-7.26（5H，m）;7.01（2H，d，J＝8.52Hz）;6.85（2H，d，J＝8.79Hz）;4.25（2H，d，J＝10.17Hz）;4.19-4.05（4H，m）;3.96-3.90（1H，m）;2.81-2.70（2H，m）;2.46-2.40（1H，m）;1.70-1.62（5H，m）;1.45-1.34（4H，m）;1.29（3H，d，J＝6.87Hz）;0.92（6H，t，J＝7.42Hz）;0.89（3H，d，J＝6.35Hz）.
方法9
（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧甲基磷酸二一正一丁基酯
Figure 931168570_IMG30
通过相似于方法5中所述的方法，从在甲醇（30ml）中的（RR）-4-[2-[2-（1-苯乙基氨基）丙基]苯氧甲基磷酸二一正一丁基酯（0.8g，1.8mMoL），10%钯一碳（300）mg）和甲酸铵（0.5g，7.9mMoL）获得标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.12（2H，d，J＝8.52Hz）;6.89（2H，d，J＝8.80Hz）;4.26（2H，d，J＝9.89Hz）;4.16（4H，q，J＝6.59Hz）;3.12（1H，q，J＝7.42Hz）;2.66（1H，dxd，J＝5.22 and 13.19Hz）;2.47（1H，dxd，J＝5.5 and 13.48Hz）;1.74-1.60（6H，m）;1.48-1.40（4H，m）;1.11（3H，d，J＝6.33Hz）;0.93（6H，t，J＝7.42Hz）.
方法10
4-甲酰基苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG31
通过相似于方法1中所述的方法，从亚磷酸二异丙基酯（12.9ml，77.5mmol），4-氟苯甲醛（10ml，77.4mMoL），多聚甲醛（2.4g，77.4mMoL）和氢化钠（3.29g，60%分散于油中）获得标题化合物，用含3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油。
1H-NMR δ （CDCl3）
9.95（1H，s）;7.99（2H，d，J＝8.72Hz）;7.22（2H，d，J＝8.79Hz）;5.05-4.92（2H，m）;4.44（2H，d，J＝10.45Hz）;1.51（12H，t，J＝6.05Hz）.
方法11
4-甲酰基苯氧甲基磷酸二一正一丁基酯
Figure 931168570_IMG32
通过相似于方法1中所述的方活，从亚磷酸二-正-丁基酯（15.1ml，77.4mMoL），4-氟苯甲醛（2.4g，77.4mMoL），多聚甲醛（2.4g，77.4mMoL），和氢化钠（3.29g，60%分散于油中）得到标题化合物。用含3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到浅黄色纳，
1H-NMR δ （CDCl3）
9.91（1H，s）;7.84（2H，d，J＝8.52Hz）;7.08（2H，d，J＝8.8Hz）;4.36（2H，d，J＝10.45Hz）;4.17（4H，q，J＝6.6Hz）;1.74-1.63（4H，m）;1.48-1.34（4H，m）;0.93（6H，t，J＝7.43Hz）.
方法12
4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG33
通过两个连续步骤得到标题化合物。开始用正-丁基胺（5ml，50mMoL）和苯（70ml）处理4-甲酰苯氧甲基磷酸二异丙基酯（6.7g，22.3mMoL）得到N-丁基亚胺。将这样产生的中间体与硝基乙烷（10ml）和乙酸（20ml），通过相似于在方法2中描述的方进行反应。
1H-NMR δ （CDCl3）
8.26（1H，s）;7.11（2H，d，J＝8.5Hz）;6.89（2H，d，J＝8.5Hz）;4.95-4.70（2H，m）;4.18（2H，d，J＝10.2Hz）;2.10（3H，s）;1.32（6H，d，J＝7.5Hz）.
方法13
4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯
Figure 931168570_IMG34
通过两个连续步骤得到标题化合物。开始处理4-甲酰苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯（11.39g，32.4mMoL），正-丁基胺（10ml），100mMoL）和苯（70ml）得到N-丁基亚胺。通过相似于方法2中描述的方法。将产生的中间体与硝基乙烷（10ml）和乙酸（20ml）反应。
1H-NMR δ （CDCl3）
8.23（1H，s）;7.60（2H，d，J＝8.5Hz）;7.31（2H，d，J＝8.7Hz）;4.5-4.1（6H，m）;2.62（3H，s，）;1.8-1.3（8H，m）;1.11（6H，t，J＝7.5Hz）.
方法14
4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG35
采用相似于方法3中描述的方法，从4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二异丙基酯（7.6g，21.5mMoL），铁粉（20g），甲醇（70ml），水（20ml）和乙酸（30ml）得到标题化合物。用含30%乙酸乙酯的已烷充分洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.12（2H，d，J＝8.52Hz）;6.93（2H，d，J＝8.52Hz）;4.89-4.77（2H，m）;4.20（2H，d，J＝10.45Hz）;3.64（2H，s）;2.14（3H，s）;1.36（12H，t，J＝6.04Hz）.
方法15
4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯
Figure 931168570_IMG36
通过相似于方法3中描述的方法，从4-（2-硝基丙烯基）苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯（12.1g，30mMoL），铁粉（15g），甲醇（70ml），水（20ml）和乙酸（50ml）得到标题化合物。用含有30%乙酸乙酯的已烷充分洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.13（2H，d，J＝8.53Hz）;6.92（2H，d，J＝8.8Hz）;4.27（2H，d，J＝10.17Hz）;4.21-4.12（4H，m）;3.64（2H，s）;2.15（3H，s）;1.74-1.63（4H，m）;1.48-1.37（4H，m）;0.93（6H，t，J＝7.42Hz）.
方法16
（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧磷酰乙酸三乙基酯
Figure 931168570_IMG37
通过相似于方法5中描述的方法，从在甲醇（20ml）中的（RR）-4-（2-（2-（1-苯乙基）氨基）丙基）苯氧磷酰乙酸三乙基酯（0.85g，1.78mMoL），10%钯一碳（500mg）和甲酸铵（2g）得到标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.10（2H，d，J＝8.52Hz）;6.86（2H，d，J＝8.79Hz）;5.00（1H，d，J＝18.97Hz）;4.35-4.24（6H，m）;3.23-3.05（1H，m）;2.71-2.65（1H，m）;2.52-2.39（1H，m）;1.74-1.38（2H，brm）;1.37（6H，t，J＝7.15Hz）;1.29（3H，t，J＝7.14Hz）;1.10（3H，d，J＝6.33Hz）.
方法17
（RR）-4-[2-[2-（1-苯乙基）氨基]丙基]苯氧磷酰乙酸三乙基酯
Figure 931168570_IMG38
通过相似于方法4中描述的方法，从在乙醇（25ml）中的4-（2-氧丙基）苯氧磷酰乙酸三乙基酯（1.5g，4.0mMol），（R）-α-甲基苯甲胺（0.48g，4.0mMol）和氧化铂Ⅳ（20mg），之后用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱得到标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.33-7.23（5H，m）;6.99（2H，d，J＝8.8Hz）;6.82（2H，d，J＝8.52Hz）;4.99（1H，d，J＝18.97Hz）;4.34-4.24（6H，m）;3.90（1H，q，J＝6.87Hz）;2.77-2.63（2H，m）;2.47-2.40（1H，m）;1.75-1.50（1H，brm）;1.37（6H，t，J＝7.15Hz）;1.29（3H，d，J＝6.59Hz）;1.28（3H，t，J＝7.15Hz）;0.89（3H，d，J＝6.33Hz）.
方法18
4-（2-氧丙基）苯氧磷酰乙酸三乙基酯
在4-[2-[二氧戊环并-2-丙基]苯氧]磷酰乙酸三乙基酯（2.27g，5.5mMol）的丙酮（20ml）溶液中，加入2M盐酸水溶液（10ml）。在室温下搅拌过夜后，蒸发丙酮，并用乙醚（2×50ml）提取有机物。将合并的有机相干燥并蒸发得到黄色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.26（2H，d，J＝8.8Hz）;7.02（2H，d，J＝8.8Hz）;5.15（1H，d，J＝18.97Hz）;4.46-4.33（6H，m）;3.77（2H，s）;2.27（3H，s）;1.51（6H，t，J＝6.87Hz）;1.42（3H，t，J＝7.15Hz）.
方法19
4-[2-[二氧戊环并-2-丙基]苯氧磷酸乙酸三乙基酯
Figure 931168570_IMG40
向2-（4-羟苯甲基）-2-甲基二氧戊烷（2.65g，13.66mMol）的苯（50ml）溶液，加入乙酸Ⅱ铑二聚物（60mg，1mole%）。将溶液在真空下脱气且然后用氮气净化。所得产物的绿色溶液被加热至回流，用超过1小时的时间加入重氮磷酸乙酸三乙基酯（3.75g，15.0mMol）的苯溶液（10ml）。12小时后冷却混合物并过滤，蒸发掉苯得到暗黄色油。用含35%乙醚的己烷充分洗脱硅胶色谱。得到浅绿色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.26（2H，d，J＝8.8Hz）;6.91（2H，d，J＝8.8Hz）;5.07（1H，d，J＝18.97Hz）;4.42-4.25（6H，m）;3.98-3.89（2H，m）;3.85-3.75（2H，m）;2.95（2H，s）;2.25（3H，s，）;1.44（6H，t，J＝7.15Hz）;1.35（3H，t，J＝7.15Hz）.
方法20
4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸乙基单酯
Figure 931168570_IMG41
向4-（2-二氧戊环并-2-丙基）苯氧甲基磷酸单乙基酯（4.19g，13.0mMol）在丙酮（25ml）中的悬浮液加入1M盐酸（10ml），搅拌过夜后蒸发溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯和异丙醇（4∶1）的混合物中。溶液用盐水洗涤，干燥并蒸发得到黄色油状产物。
1H-NMR δ （D6 DMSO/D2O）
7.11（2H，d，J＝8.52Hz）;6.94（2H，d，J＝8.8Hz）;4.19（2H，d，J＝9.89Hz）;4.16-4.02（2H，m）;3.67（2H，s）;2.10（3H，s）;1.26（3H，t，J＝6.88Hz）.
方法21
4-[2-二氧戊环并-2-丙基]苯氧甲基磷酸单乙基酯
Figure 931168570_IMG42
将4-[2-二氧戊环并-2-丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯（5g，14.5mMol）的二噁烷（25ml）溶液，用1M氢氧化锂（20ml）处理。搅拌过夜后，蒸发掉二噁烷，通过加入2M盐酸使剩余水溶液的PH为7，真空蒸发并干燥，得到带有氯化锂污染的白色固体的标题化合物。
1H NMR δ （D6 DMSO）
7.19（2H，d，J＝8.52Hz）;6.90（2H，d，J＝8.52Hz）;4.0-3.8（8H，m）;2.84（2H，s）;1.24（3H，s）;1.19（3H，t，J＝6.88Hz）.
方法22
4-[2-二氧戊环并-2-丙基]苯氧甲基磷酸二乙酯
将4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二乙酯（10g，33.3mMol），1，2-乙二醇（1.84ml，33.3mMol）和4-甲苯磺酸单水合物（0.5g）在苯（75ml）中的混合物在回流条件下加热并除去水。12小时后加入进一步平衡的1，2-乙二醇并连续加热10小时，冷却反应混合物并用碳酸氢钠溶液洗涤。用水洗涤有机层，干燥并蒸发得到淡黄色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.20（2H，d，J＝8.53Hz）;6.88（2H，d，J＝8.8Hz）;4.37-4.18（6H，m）;3.93-3.84（2H，m）;3.80-3.71（2H，m）;2.86（2H，s）;1.37（6H，t，J＝7.14Hz）;1.29（3H，s）.
实施例1
（RR，SS）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基-氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯氢氯化物
Figure 931168570_IMG44
将1-（3-氯苯基）-2-氨基乙醇（0.86g，5mMol）和4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸二乙基酯（1.5g，5mMol）溶于甲醇（25ml）中的混合物用氧化铂Ⅳ（50mg）处理，并在氢气氛下搅拌12h。通过硅藻土过滤混合物并蒸发甲醇。用0-2%甲醇的二氯甲烷洗脱在硅胶色谱柱上的粗产物，得到如粘稠油的仲胺。将其溶于乙酸乙酯中并用醚盐酸处理，过滤并真空干燥后冷却到-15℃，并分馏结晶，得到白色固体的（RR，SS）非对映体产物。
（m.p.84-86℃）
1H-nmr δ （D6-DMSO）
9.3-9.0（1H，brs，用D2O交换）;8.8-8.5（1H，brs，用D2O交换）;7.5-7.3（4H，m）;7.17（2H，d，J＝8.52Hz）;7.00（2H，d，J＝8.52Hz）;6.63（1H，d，J＝3.77Hz;用D2O交换）;4.39（2H，d，J＝9.62）;4.2-4.0（4H，m）;3.5-3.0（4H，复合多峰）;2.61（1H，t，J＝10.45Hz）;1.25（6H，t，J＝7.15Hz）;1.10（3H，d，J＝6.32Hz）.
实施例2
（RR，SS）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙氨基]丙基]苯氧甲基磷酸钠乙基酯
Figure 931168570_IMG45
将（RR，SS）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯氢氯化物（106mg，0.22mMol）悬浮于二噁烷（2ml）中。并用2.5M氢氧化钠水溶液（2.0ml）处理。在室温下搅拌24h后，蒸发二噁烷，剩余溶液调至PH9。用水然后用25-50%异丙醇的水溶液洗脱C18反相硅胶色谱。得到白色固体的标题化合物，m.p.122-5℃。
1H-nmr δ（CD3OD）
7.45（1H，s）;7.4-7.3（3H，m）;7.13（2H，d，J＝8.6Hz）;6.93（2H，d，J＝8.7Hz）;4.90（1H，dxt，J＝9.0Hz）;4.1-4.0（4H，ml;3.3-3.2（1H，m）;3.2-2.9（3H，m）;2.68（1H，dxd，J＝13.4Hz）;1.25（3H，t，J＝7.1Hz）;1.19（3H，d，J＝6.5Hz）.
实施例3
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]苯氧甲基磷酸二乙基酯
Figure 931168570_IMG46
将（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧甲基磷酸二乙基酯（388mg，1.29mMol）和三甲基硅烷基乙酰胺（168mg，1.29mMol）在二甲基亚砜（2.5ml）中的混合物在室温下搅拌。0.5小时后用（R）-3-氯苯基环氧乙烷（200mg，1.29mMol）处理混合物并在氮气下于75°加热50小时。冷却所得溶液并在水（10ml）和乙酸乙酯（20ml）之间分配。干燥并蒸发有机层后得到棕色油，用色谱分离上述油。用含4%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.34（1H，s）;7.26-7.17（3H，m）;7.09（2H，d，J＝8.52Hz）;6.89（2H，d，J＝8.52Hz）;4.55（1H，dxd，J＝3.85 and 8.80Hz）;4.30-4.19（6H，m）;2.95-2.79（2H，m）;2.75-2.57（5H，m）;1.36（6H，t，J＝7.15Hz）;1.06（3H，d，J＝6.05Hz）.
实施例4
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸乙基酯钠盐
Figure 931168570_IMG47
通过相似于实施例2描述的方法，从（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二乙基酯（110mg，0.24mMml），2M氢氧化钠水溶液（2ml）和二噁烷（4ml）获得标题化合物，此后用水/异丙醇（3∶1）充分洗脱C18反相硅胶色谱，得到白色粉末，mp＞200℃。
1H NMR δ （CD3OD）
7.35-7.30（3H，m）;7.26（1H，s）;7.00（2H，d，J＝8.59Hz）;6.87（2H，d，J＝8.64Hz）;4.67（1H，t，J＝6.83Hz）;4.15-4.00（4H，m）;2.98（1H，dxd，J＝7.03 and 11.70Hz）;2.90-2.80（1H，m）;2.70-2.60（2H，m）;2.50（1H，dxd，J＝8.28 and 13.51Hz）;1.28（3H，t，J＝7.08Hz）;1.10（3H，d，J＝6.25Hz）.
实施例5
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯
Figure 931168570_IMG48
通过相似于实施例3描述的方法，从（R）-4-[2-氨基丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯（600mg，1.82mMol），N-三甲基硅烷基乙酰胺（267mg，1.87mMol），（R）-3-氯苯基环氧乙烷（290mg，1.87mMol）和二甲基亚砜（2ml）得到标题化合物。用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到无色油。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.34（1H，s）;7.26-7.21（3H，m）;7.09（2H，d，J＝8.52Hz）;6.89（2H，d，J＝8.53Hz）;4.86-4.76（3H，m）;4.58（1H，dxd，J＝3.30 and 8.80Hz）;4.20（2H，d，J＝10.17Hz）;2.92-2.86（2H，m）;2.70-2.62（3H，m）;1.36（12H，t，J＝6.05Hz）;1.08（3H，d，J＝6.32Hz）.
实施例6
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯钠盐
Figure 931168570_IMG49
通过相似于实施例2所述的方法，从（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二异丙基酯（350mg，0.72mMol），2M氢氧化钠水溶液（2ml）和二噁烷（2ml）得到标题化合物。用含有30%异丙醇的水溶液洗脱C18反相硅色谱得到白色固体，mp299-301℃。
1H NMR δ （CD3OD）
7.35-7.26（3H，m）;7.21-7.18（1H，m）;7.03（2H，J＝8.6Hz）;6.88（2H，J＝8.6Hz）;4.30-4.24（1H，m）;4.13-4.06（1H，m）;4.04（2H，d，J＝10.1Hz）;2.95-2.80（3H，m）;2.71-2.53（2H，m）;1.26（6H，t，J＝6.2Hz）;1.08（3H，d，J＝6.2Hz）.
实施例7
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯
通过相似于实施例3描述的方法，从（R）-4-（2-氨基丙基）苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯（560mg，1.64mMol），N-三甲基硅烷基乙酰胺（240mg，1.82mMol）和（R）-3-氯苯基环氧乙烷（262mg，1.69mMol）和二甲基亚砜（5ml）中的溶液，得到标题化合物。用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到淡黄色油。
1H-NMR δ （CDCl3）
7.34（1H，s）;7.26-7.20（3H，m）;7.08（2H，d，J＝8.52Hz）;6.89（2H，d，J＝8.52Hz）;4.59-4.51（2H，m）;4.26（2H，d，J＝11.54Hz）;4.19-4.12（4H，m）;2.90-2.85（1H，m）;2.65-2.61（2H，m）;2.25-2.00（2H，brm）;1.71-1.63（3H，m）;1.46-1.37（4H，m）;1.08（3H，d，J＝6.32Hz）;0.93（6H，t，J＝7.42Hz）.
实施例8
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯钠盐
通过相似于实施例2描述的方法，从（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二-正-丁基酯（240mg，0.46mMol），2M氢氧化钠水溶液（2ml）和二噁烷（2ml）得到标题化合物。用含有20%异丙醇的水充分洗脱C18反相硅胶色谱，得到白色粉末。mp＞300℃.
1H NMR δ （CD3OD）
7.32-7.25（3H，m）;7.16-7.13（1H，m）;6.97（2H，d，J＝8.63Hz）;6.85（2H，d，J＝8.67Hz）;4.65（1H，t，J＝6.85Hz）;4.08（2H，d，J＝9.86Hz）;4.01-3.94（2H，m）;2.98（1H，dxd，J＝6.72 and 11.53Hz）;2.88-2.70（1H，m）;2.67-2.52（1H，m）;2.45（2H，dxd，J＝8.52 and 13.59Hz）;1.64 1.55（2H，m）;1.43-1.33（2H，m）;1.08（3H，d，J＝6.12Hz）;0.89（3H，t，J＝7.32Hz）.
实施例9
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二钠盐
Figure 931168570_IMG52
将（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]甲基磷酸二异丙基酯（100mg，0.2mMol）和6M盐酸水溶液（2.5ml）的混合物在氮气氛下于100℃加热12小时冷却后蒸发溶剂，所得绿色胶状物，用饱和碳酸氢钠水溶液（1ml）处理，且剩余物通过C18反相硅色谱，得到白色结晶粉末的标题化合物，mp＞300℃。
1H NMR δ D2O/DCl
7.36-7.31（3H，m）;7.27-7.21（1H，m）;7.18（2H，d，J＝8.68Hz）;6.98（2H，d，J＝8.69Hz），4.95（1H，t，J＝6.63Hz）;4.22（2H，d，J＝9.92Hz）;3.59-3.53（1H，m）;3.32-3.13（2H，m）;3.02-2.96（1H，m）;2.84-2.78（1H，m）;1.23（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例10
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸二锂乙基酯
Figure 931168570_IMG53
通过相似于实施例2描述的方法，从（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酰乙酸三乙基酯（174mg，0.37mMol），1M氢氧化锂水溶液（2ml）和二噁烷（3ml）得到标题化合物。此后，用水/异丙醇（9∶1）充分洗脱C18反相硅色谱，得到白色粉末。mp＞300℃。
1H NMR δ （CD3OD/D2O）
7.43（1H，s）;7.39-7.32（2H，m）;7.32-7.29（1H，m）;7.14（2H，dxd，J＝8.36 and 7.2Hz）;6.92（2H，dxd，J＝8.36 and 7.2Hz）;4.90-4.88（1H，m）;4.68（1H，d，J＝18.1Hz）;4.08-4.01（2H，m）;3.20-3.00（2H，m）;2.95-2.80（1H，m）;2.80-2.70（1H，m）;1.24（3H，t，J＝5.8Hz）;1.18（3H，d，J＝12Hz）.
实施例11
（RR）-4-[2-[2-（3-氯苯基）-2-羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酰乙酸三乙基酯
Figure 931168570_IMG54
通过相似于实施例3描述的方法，从（R）-4-[2-氨基丙基]苯氧磷酰酸乙酸三乙基酯（0.56mg，1.5mMol），N-三甲基硅烷基乙酰胺（200mg，1.5mMol），（R）-3-氯苯基环氧乙烷（230mg，1.5mMol）和二甲基亚砜（4ml）得到标题化合物。用含有3%甲醇的二氯甲烷充分洗脱硅胶色谱，得到浅黄色油。
1H NMR δ （CDCl3/D2O）
7.35（1H，s）;7.3-7.1（3H，m）;7.06（2H，d，J＝8.52Hz）;6.86（2H，d，J＝8.52Hz）;5.04（1H，d，J＝18.9Hz）;4.65（1H，m）;4.0-4.1（6H，m）;3.0-2.8（1H，m）;2.7-2.6（3H，m）;2.0-1.9（1H，m）;1.37（6H，t，J＝7.15Hz）;1.29（3H，t，J＝7.15Hz）;1.08（3H，d，J＝6.32）.
实施例12
（RR，RS）-4-[2-[2-（3，4-二羟苯基）羟乙基氨基]丙基]苯氧甲基磷酸乙基单酯
Figure 931168570_IMG55
4-（2-氧丙基）苯氧甲基磷酸单乙酯（0.8g，2.96mMol）和（R）-去甲肾上腺素（0.5g，2.96mMol）在甲醇中的混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入钯-碳（10%，0.3g），所得混合物在50psi，50℃氢化20小时。过滤并蒸发溶剂后，粗产物进行C18反相硅色谱，用含20%异丙醇的水洗脱，得到浅黄色胶，冷冻干燥，得到白色软的固体，mp170-3℃。
1H NMR δ （D2O）
7.28-7.10（2H，m）;7.09-6.93（2H，m）;6.91-6.81（2H，m）;6.82-6.74（1H，m）;4.18（2H，d，J＝9.5Hz）;4.09-3.95（2H，m）;3.60-3.48（1H，m）;3.40-3.15（2H，m）;3.00-2.80（3H，m）;1.30（3H，d，J＝6.2Hz）;1.26（3H，t，J＝6.8Hz）.
药理学数据
脂解作用
如由Rodbell（1964）所描述，Honnor等人（1985）改进的方法，通过胶原酶消化来制备鼠白脂肪细胞，在制备物中含有腺苷（200nm）用以抑制基底脂解。
在控制了腺苷浓度的介质中。测定30分钟被β-激动剂刺激的脂解;如Honnor等人所描述（1985）该介质包括（-）-N6-（2-苯基异丙基）腺苷（100nm）+脱氨酶。通过对1ml细胞加入三氯乙酸（0.2ml，10% w/v）停止培养。通过Boobis和Maugham（1983）的荧光方法测定甘油。
参见
1.Rodbell M.（1964）J.Biol.Chem.239.375-380
2.Honnor R.C.Dhellon G.S.和Londos C.（1985）J.Biol.Chem.260，15122 15129
3.Boobis L.H.and Maugham R.J.（1983）Clinica Chemica Acta 132，173-179.
实施例2的磷酸衍生物，EC50＝77nM（体内活性＝0.95）。
在体外对鼠β1和β2肾上腺素受体的促效活性
β1-肾上腺素受体促效剂。
雄Sprague-Dawley鼠（150-250g）被打击头部并给它放血处死。通过Broadley和Lumley（1977）的方法移出自发搏动的右心房，并固定在玻璃组织收集器中。将各组织放在含Kreb’s-Henseleit溶液的30ml器官浴中，通过棉线将每个心房与等比例转换器连接，并在1g的起始静止牵力下，用Lectromed型4522速率器得到紧张信号。从自发搏动的心房，获得速率纪录，所有的痕迹记录在Lectromed M4图素记录仪上。然后将β-肾上腺素促效剂以累积的方式加入到Krebs介质中。结果用搏动百分率增加表示。
β2-肾上腺素受体促效剂
移出鼠子宫角并纵向二等份，每条组织固定在玻璃组织收集器中，并如上面所述放入Krebs-Henseleit溶液的30ml器官浴中。将组织置于1克的静止张力下，并使其平衡，通过加入40mM K+到该浴中，使每个子宫条预先收缩成稳定的强直收缩。然后以累积的方式加入β-促效剂，且结果用抑制收缩的百分数表示。
促效剂的EC50（心房）和IC50（子宫）用产生50%最大增加的心搏动率或子宫放松的促效剂浓度计算。相关的体内活性以与异丙基肾上腺素（＝1.0）相关的被试验的促效剂在心房和子宫中最大的应答来表示。
参见
K.J.Broadley & P.Lumley（1977）Br.J.Pharmacol.59.51
Ki（nM）
β1β2
实施例2  37580  10000

Claims (13)

1、式(Ⅰ)的化合物：
Figure 931168570_IMG2
或它的药用盐，它的酯或酰胺，或它的药用的溶剂化物，
其特征在于。
R0代表取代或未被取代的芳基；
R1代表氢或烷基；
R2代表式(a)部分：
Figure 931168570_IMG3
其中R4和R5各自独立地代表氢，烷基，羟烷基，环烷基或R4与R5一起代表(CH2)n其中n是2，3或4；T代表氢，腈或-COR5基其中Ra代表羟基，和烷氧基或-NRtRu基其中Rt和Ru独立地代表氢，烷基或Rt和Ru与它们连在一起的氮一起代表饱和杂环基；和
R3代表氢，卤素，烷基或烷氧基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R0代表可以随需被卤素或羟基取代的苯基。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基。
4、根据权利要求1至3任一的化合物，其中R4是烷基和R5是氢。
5、根据权利要求1至4任一的化合物，其中T代表氢。
6、根据权利要求1至5任一的化合物，其中R3代表氢。
7、根据权利要求1如实施例1至12所述的化合物，或它的药用盐，酯或酰胺或它的药用的溶剂化物。
8、式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐，酯或酰胺或它的药用的溶剂化物的制备方法，该方法包括：
a）还原式（Ⅱ）化合物：
Figure 931168570_IMG4
其中R0，R1，R2和R3与在式（Ⅰ）中的有关定义相同，或
b）为了制备式（Ⅰ）化合物其中的＊CH2和＊＊CH2碳均是手性碳原子，或它的药用盐，酯或酰胺或它的药用的溶剂化物，使式（Ⅺ）化合物：
其中R01为式（Ⅰ）中有关的定义相同与式（Ⅻ）的化合物反应
Figure 931168570_IMG6
其中R1，R2和R3与在式（Ⅰ）的有关定义相同;
且然后，如果需要，进行一或多个下述可选择的步骤：
（ⅰ）将式（Ⅰ）一个化合物转化成式（Ⅰ）另一个化合物;和
（ⅱ）制备式（Ⅰ）化合物药用盐，它的酯或酰胺或它的药用的溶剂化物。
9、含有式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐、酯或酰胺;或它的药用的溶剂化物，和药用载体的药用组合物。
10、用作治疗活性物质的式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐、酯或酰胺;或它的药用的溶剂化物。
11、用于治疗高血糖，肥胖症，粥样硬化，胰岛素分泌过多症和/或应激性的肠综合症的式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐、酯或酰胺;或它的药用的溶剂化物。
12、应用式（Ⅰ）化合物，或它的药用盐、酯或酰胺;或它的药用的溶剂化物制造治疗高血糖，肥胖症，粥样硬化，胰岛素分泌过多症和/或应激性的肠综合症的药物。
13、一种含有式（Ⅰ）化合物，或它的兽药用的盐、酯或酰胺;或它的兽药用的溶剂化物，和与其结合的兽药用的载体的兽药用的预混制剂。
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