CN1022688C - 氟胞嘧啶核苷衍生物的制备方法 - Google Patents

氟胞嘧啶核苷衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

新的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物(式I)及其水合物或溶剂化物具有抗肿瘤的特性，其中R1、R2和R3为氢或在生理条件下容易水解的基团，条件是R1、R2和R3中至少有一个是在生理条件下容易水解的基团。它们可以由其中R1为氢或氨基保护基、R2和R3为氢或保护羟基的基团、或者R2和R3一起共同为保护羟基的环状基团的式I化合物制备。

Description

本发明是关于新的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物、它们的制备方法以及含有该衍生物的抗肿瘤剂。
本发明特别是关于以一般式（Ⅰ）所示的新的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物，它们可以
用作为抗肿瘤剂的有效成分，
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子或者在生理条件下容易水解的基团，条件是以符号R1、R2或R3代表的基团中至少有一个是在生理条件下容易水解的基团。
在一般式（Ⅰ）中，上述在生理条件下“容易水解的基团”最好是以下式所示的基团，
R4CO-，R5OCO-或R6SCO-
其中R4代表氢原子、烷基、环烷基、氧代烷基、链烯基、芳烷基或芳基，R5和R6代表烷基或芳烷基。
在本申请中所应用的术语“烷基”是指有1-19个碳原子的直链或带支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十九烷基。
应用的术语“环烷基”是指环丙基、环丁基、环烷基、环己基和金刚烷基。
术语“氧代烷基”是指例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-氧代丙基、2-氧代丁基和3-氧代丁基。
术语“链烯基”是指有3-19个碳原子的未取代或取代的链烯基，例如烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基、十七碳二烯基、十七碳三烯基、十九碳烯基、十九碳二烯基、十九碳四烯基和2-苯基乙烯基。
术语“芳烷基”是指未取代或取代的芳烷基，例如苄基、1-苯基乙基、甲基苄基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、苯乙基、吡啶甲基和3-吲哚基甲基。
术语“芳基”是指未取代或取代的芳基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基、二乙氧基苯基、三乙氧基苯基、丙氧基苯基、亚甲二氧基苯基、（甲硫基）苯基、硝基苯基、氰基苯基、乙酰基苯基、氨基甲酰基苯基、甲氧基羰基苯基、萘基、联苯基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基和吡嗪
基。
本发明提供的较好的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物有：
N4-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-丙酰基胞嘧啶核苷，
N4-丁酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异丁酰基胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基丁酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N-（2-乙基丁酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，3-二甲基丁酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-新戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基戊酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-甲基戊酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲基戊酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-己酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-庚酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-辛酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-壬酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-十六烷酰胞嘧啶核苷，
N4-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（4-乙基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，4-二甲基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，5-二甲基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，5-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三乙氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（4-乙氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-丙氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，5-二乙氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-（4-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，4-二氯苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，5-二氯苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-硝基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基羰基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
N4-（4-乙酰基苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（苯乙酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基苯乙酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-烟酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异烟酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-吡啶甲酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-呋喃甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（5-硝基-2-呋喃甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-噻吩甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（5-甲基-2-噻吩甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（1-甲基-2-吡咯羰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-吲哚基乙酰）胞嘧啶核苷，
N4-（3-丁烯酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
3′-O-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4，3′-O-二苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（乙硫基）羰基-5-氟胞嘧啶核苷，
由本发明提供的更好的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物有：
5′-脱氧-5-氟-N4-十八烷酰胞嘧啶核苷，
N4-环丙烷羰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-环己烷羰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-（1-金刚烷羰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-胡椒酰基胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-氟苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
N4-（2-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-（3-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-硝基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[4-（甲硫基）苯甲酰基]胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-萘酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-呋喃酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-苯基丙酰基）胞嘧啶核苷，
N4-肉桂酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
2′，3′-二-O-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4，2′-O，3′-O-三苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（辛氧基羰基）胞嘧啶核苷，
N4-（苄氧基羰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-甲酰胞嘧啶核苷。
由式（Ⅰ）所示的新的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物，按照本发明可以由下法制备，该方法包括使一般式（Ⅱ）所示化合物与一般式（Ⅲ）所示化合物反应，或者与一般式（Ⅳ）所示化合物反应，接着，如果需要，除去保护基团，化合物的水合物或溶剂化物，
Figure 881078867_IMG5
式Ⅱ中，R7代表氢原子或氨基保护基，R8和R9独立地为氢原子或羟基保护基，或者R8和R9连在一起形成保护羟基的环状基团，
式Ⅲ中，X代表离去基团，R4代表氢原子、烷基、环烷基、氧代烷基、链烯基、芳烷基或芳基，
式Ⅳ中Y代表卤原子，R10代表下式所示基团，
R5O-或R6S-
其中R5和R6代表烷基或芳烷基。
术语“氨基保护基”有例如苄氧基羰基、苯氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、乙氧基羰基，叔丁氧基羰基和三氟乙酰基。术语“羟基保护基”有例如苄基、甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、己基二甲基甲硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、（2-甲氧基乙氧基）甲基和四氢吡喃基。
术语“保护羟基的环状基团”有例如环状醛缩醇、环状酮缩醇、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状的1，3-（1，1，3，3-四异丙基）二硅氧叉衍生物。术语“离去基团”有例如囟原子、酰氧基、烷氧基羰氧基、琥珀酰亚氨基氧基、苯邻二甲酰亚氨基氧基、4-硝基苯基、叠氮基、2，4，6-三异丙基苯磺酰基和二乙氧基磷酰氧基。术语“卤原子”是指氯、溴或碘。
在式Ⅱ所示的化合物中，5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷是已知化合物[J.Med.Chem.，22，1330（1979）]，式Ⅱ所示的其他化合物可以用本领域技术人员熟知的方法从5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷制得，或者按文献[chem.pharm.Bull.，33    2575（1985）]的方法从5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷制得。
上述反应中应用的式（Ⅲ）化合物是酰卤、酸酐、混合酸酐[通过R4CO2H与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯或氯代磷酸二乙酯反应制得（其中R4的定义同上）]、活性酯（例如N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯邻二甲
酰亚胺酯、4-硝基苯基酯等）、酰基叠氮或混合的碳酸酐。
上述反应中应用的式（Ⅳ）化合物是烷氧基碳酰囟、芳烷氧基碳酰囟、（烷硫基）碳酰囟或（芳烷硫基）碳酰囟。
式Ⅱ化合物与式（Ⅲ）或（Ⅳ）化合物的反应可以在溶剂（例如吡啶、二恶烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或水）中进行。也可以应用二个或二个以上溶剂的混合物。反应可以在酸性按受体（例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或磷酸盐）存在下进行。在上述反应中反应温度可以在比较宽的范围内变化。一般说来，反应在约0℃～120℃，最好在0℃～50℃下进行。
在进行上述反应中，每摩尔式（Ⅱ）化合物应用1、2或3摩尔或过量摩尔的式（Ⅲ）或式（Ⅳ）化合物。
在反应之后，如果需要，可以用本领域人员熟知的方法除去保护基。
按上述方法制备的本发明的化合物可以用一般的技术（例如蒸发、过滤、提取、沉淀、层析、重结晶以及合并使用这些方法）分离和纯化。
式（Ⅰ）化合物能够以非溶剂化物的形式和溶剂化物的形式以及水合物的形式存在。水合作用可以在制备过程中进行，或者可以是最初的无水产物逐渐吸湿的结果。为了有控制地制备水合物，可以在约+10℃～40℃将完全或部分无水的产物与湿的空气接触。当进行结晶时可以得到与药学上适用的溶剂（例如乙醇）生成的溶剂化物。
本发明式（Ⅰ）所示的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物以及式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物，口服和非经胃肠道给药，在很广的剂量范围内在小白鼠上具有抗肉瘤180、抗Mcth    A纤维肉瘤和抗Lewis肺癌的作用，因此它们可以用作为抗肿瘤剂。一般说来，5-氟尿嘧啶及其衍生物会引起对肠道的毒性和免疫抑制的毒性，这些是该类化合物主要的和限量的毒性。本发明的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物在安全性方面有很大的
改进。当口服时，它们对肠道和免疫系统的毒性与5-氟尿嘧啶（J.A.C.S.79，1957，4559）及其典型的前体药物、复方药物UFT（呋氟尿嘧啶）∶尿嘧啶＝1∶4）和5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（US4071680）相比要低得多。因此，本发明提供的化合物可以有效地用于治疗人的各种肿瘤。
本发明涉及到含有一个或一个以上本发明化合物的药用组合物。
本发明化合物可用各种传统的给药方法供人口服或者非经口服用。此外，本发明化合物可以单独应用，也可以与可配伍的药用载体配方应用。载体可以是适于肠内给药、经皮给药或胃肠外给药的有机或无机惰性载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇或凡士林。药物制剂可以是固体形式（例如片剂、糖衣丸剂、肠包衣片剂、颗粒剂、肠包衣颗粒剂、栓剂、胶囊剂或肠胶囊剂），半固体形式（例如软膏剂）或液体形式（例如溶液剂、混悬浮液或乳剂）。药用制剂可以是无菌的，和/或可以含有另外的辅助剂（例如防腐剂、稳定剂、凝结剂或乳化剂、调味剂、改变渗透压的盐或缓冲剂）。药用制剂可以按照一般的方法制备。
本发明化合物可以单独应用，或者应用二个或二个以上不同化合物的混合物，化合物的用量约为药用组合物重量的0.1～99.5%，最好为0.5～95%。
本发明的药用组合物可以用本发明一个或多个化合物与药学上有效的其他惯用化合物一起配制。
根据患者的体重、需要医治的病情，改变患者每天服用本发明新的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物的剂量，一般按每公斤体重0.5～700mg，最好按约3～500mg给药。
本发明化合物的抗肿瘤作用叙述如下。
抗肉瘤180试验
将肉瘤180细胞（2×106个），于Do（天）注入小白鼠（20～22克）皮下。由D1开始口服本发明化合物，每天一次，连服7天。D14处死动物，取出肿瘤并称重。肿瘤生长的抑制百分率由下式计算：
抑制%＝（1-T/C）×100
T＝试验组的肿瘤重量，C＝对照组的肿瘤重量。
试验结果如表1。
表1
抗小鼠肉瘤180的作用
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
1    1.1    56
2.2    83
2    1.5    84
3.0    91
5    1.1    62
2.2    82
6    0.5    28
1.5    76
7    1.4    57
2.7    84
8    1.4    20
2.7    77
9    1.4    76
2.7    96
10    1.5    74
3.0    97
表1（续）
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
11    0.8    69
1.5    90
12    0.8    40
1.5    73
13    0.8    28
1.5    66
15    0.8    47
1.5    62
17    1.3    75
2.6    92
24    1.5    63
3.0    94
41    0.5    -18
1.5    36
42    0.5    0
1.5    36
抗Meth    A纤维肉瘤的试验
将Meth    A纤维肉瘤细胞（2×105个）注入小白鼠（21～22克）皮下。抗Meth    A纤维肉瘤的试验方法和肿瘤生长的抑制百分率计算方法与抗肉瘤180试验相似。试验结果列于表2。
用抗Meth A纤维肉瘤试验类似的方法，将本发明的代表性化合物（实例3）与5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷进行抗肿瘤作用的比较研究。该试验的结果和D8的粪便观察见表3。由表3可见，实例3化合物的抗肿瘤作用比5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷强，而毒性较低。同时，实例3化合物不引起腹泻。而引起腹泻正是限制5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷剂量的因素。
表2
抗小鼠MethA纤维肉瘤的作用
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
1    1.5    50
3.0    72
3    1.5    86
3.0    79
14    1.5    66
3.0    94
16    0.8    38
1.5    58
18    1.5    51
3.0    91
19    1.5    3
3.0    64
20    1.5    53
3.0    84
21    0.8    17
1.5    60
表2（续）
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
22    1.5    42
3.0    42
23    0.8    56
1.5    64
25    1.5    -6
3.0    34
26    1.5    37
3.0    58
27    1.5    58
3.0    91
28    1.3    -13
3.0    -13
29    1.5    49
3.0    92
30    1.5    55
3.0    58
31    1.5    55
3.0    84
34    1.3    75
2.6    92
表2（续）
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
36    1.5    53
3.0    92
37    1.5    59
3.0    86
40    0.8    41
1.5    57
44    1.5    38
3.0    66
45    1.5    49
3.0    71
46    1.5    51
3.0    66
47    1.5    29
3.0    59
48    0.8    42
1.5    72
49    1.5    58
3.0    76
52    0.8    41
1.5    51
表2（续）
化合物    剂量×7    抑制百分率
（实例号）    （mmole/kg/天）    （%）
53    1.5    48
3.0    85
54    1.5    55
3.0    85
57    1.5    28
3.0    56
59    1.5    23
3.0    80
Figure 881078867_IMG6
抗Lewis肺瘤的比较试验
对本发明的代表化合物（实例1）、5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷及复方药物UFT（呋氟尿嘧啶∶尿嘧啶＝1∶4）的抗肿瘤活性进行了比较研究。将Lewis肺癌细胞（106个），于Do接种于小白鼠皮下。由D1开始，口服给予上述化合物，每天一次，连续14天。测定有效剂量（ED50，即肿瘤生长抑制50%的剂量）和有毒剂量。试验测得的治疗指数（有毒剂量/ED50）列于表4，由表4可见，本发明化合物的治疗指数比5-氟尿嘧啶、5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷和UFT高，而对肠道（腹泻）和免疫反应器官（胸腺和骨髓）的毒性较低，这表明本发明提供的化合物有可能具有比较高的安全性。
抗肉瘤180、Meth    A纤维肉瘤和uv2237纤维肉瘤的比较试验
在三种鼠瘤模型上，比较研究了本发明的代表化合物（实例1）、5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷和5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷的抗肿瘤活性。于D。（天）将肉瘤180、Meth A纤维肉瘤和UV2237纤维肉瘤分别接种于小鼠皮下。从D1开始灌胃给予上述各化合物，每天一次，连续7天。用肿瘤接种后第14天测定治疗指数（EDmax/ED50），表示抗肿瘤的效果。EDmax是对肿瘤生长显出最大抑制作用的剂量，试验结果列于表5。
Figure 881078867_IMG7
急性毒性
给小白鼠口服具有代表性的化合物（实例1，5，9，24，34，46和47），测定它们的急性毒性（LD50）。由试验得到的各个LD50值均大于2000mg/kg。
下述实例详细说明制备本发明化合物的较好方法。
参考实例
a）将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（245mg）、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物（354mg）和咪唑（284mg）溶于二甲基甲酰胺（1.5ml）中。混合物在氮气流下于室温搅拌18小时。再将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（431mg），MS473（M+）。
b）将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（490mg）、对甲苯磺酸-水合物（418mg）和2，2-二甲氧基丙烷（984μl）在丙酮（10ml）中的溶液于室温下搅拌1.5小时。向溶液中加入碳酸氢钠（900mg），混合物于室温下搅拌4小时。滤去析出的沉淀并用丙酮洗涤。合并的滤液经减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷-甲醇），得5′-脱氧-5-氟-2′，3′-O-异亚丙基胞嘧啶核苷（570mg），MS286（MH+）;苦味盐酸的m.p.为169～171℃。
实例1
1a）将从参考实例a）制得的2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（9.46g）、正丁酐（3.48g）和4-二甲氨基吡啶（2.93g）溶于二氯甲烷（150ml）中。混合物搅拌过夜，再用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得N4-丁酰-2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（9.75g），MS544（MH+）。
1b）将从实例1（a）制得的产物（9，75g）溶于含80mmol氟化四丁铵的四氟呋喃（80ml）中。反应混合物于室温搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂后残余物用硅胶层析纯化（乙酸乙酯-甲醇），然后用甲醇重结晶，得N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（4.5g），m.p.156～157℃，MS316（MH+）。
按实例1类似的方法制备下列化合物：
实例号    R    熔点（℃）    重结晶溶剂    MS
2 -COCH3157～159 EtOH 288（MH+）
3 170～171 EtOAc-Et2O 440（MH+）
实例4
4（a）将五参见实例a）制得的2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（14.19g）溶于无水吡啶（150ml）中。在搅拌下向溶液中滴加正丁酰氯（3.84g）。将反应混合物搅拌过夜。在减压下除去吡啶，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化（正己烷-乙酸乙酯），得N4-丁酰-2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（15.32g）。
4（b）将实例4（a）制得的产物按实例1（b）类似的方法进行处理，得N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，为无色结晶状物。
按实例4类似的方法制备下列化合物：
实例号    R    熔点（℃）    重结晶溶剂    MS
5 -CO（CH2）6CH3106～107 Et2O-MeOH 372（MH+）
6 -CO（CH2）7CH3（产物为非晶形粉末） 386（MH+）
7 -CO（CH2）14CH365～66 MeOH 484（MH+）
8 -CO（CH2）16CH365～66 MeOH 512（MH+）
9 -COCH（CH3）2（产物为非晶形粉末） 316（MH+）
Figure 881078867_IMG11
Figure 881078867_IMG12
Figure 881078867_IMG14
实例43
将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（735mg）和丁酐（1.04g）溶于75%二噁烷水溶液（20ml）中。混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后残余物用硅胶柱层析纯化，得N-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（420mg），为无色结晶状物，m.p.156～157℃，MS316（MH+）。
实例44
（1）将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（4.9g）和三甲基甲硅烷基氯化物（5.58ml）溶于无水吡啶（50ml）中。混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入氯硫代甲酸乙酯（2.09ml）。将混合物搅拌2.5小时后在减压下蒸去吡啶。然后，残余物在水和乙酸乙酯之间继续分配。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入柠檬酸（5g）和甲醇（80ml）。将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂后残余物经硅胶柱层析纯化（甲醇-二氯甲烷），然后用二氯甲烷重结晶，得2.66g 5′-脱氧-N4+[（乙硫基）]-5-氟胞嘧啶核苷，m.p.138～139℃（分解），MS334（MH+）。
（2）（a）将从参考实例b）制得的5′-脱氧-5-氟-2′，3′-O-异亚丙基胞嘧啶核苷（1g）溶于吡啶（8ml）中，在搅拌下于0℃向溶液中加入氯硫代甲酸乙酯（365μl），混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后残余物用硅胶柱层析纯化（CHCl3），得5′-脱氧-N4-[（乙硫基）羰基]-5-氟-2′，3′-
O-异亚丙基胞嘧啶核苷（510mg），MS374（MH+）。
（b）将从实例44（2）（a）制得的产物（150mg）溶于50%乙醇水溶液中，向溶液中加入强酸型离子交换树脂Do-Wex 50（H）（150mg），混合物在搅拌下于50-60℃加热4小时。滤去Do Wex 50，滤液在减压下浓缩至干。残余物经硅胶柱层析纯化（氯仿丙酮），再用二氯甲烷重结晶，得5′-脱氧-N4-[（乙硫基）羰基]-5-氟胞嘧啶核苷;m.p.138～139℃（分解），MS334（MH+）。
按实例44（1）类似的方法制备下列化合物：
实例号    R    熔点（℃）    重结晶溶剂    MS
45 -COCH2CH3119-120 Et OAc-Et2O 302（MH+）
46 -CO（CH2）3CH3150-151 Et OAc 330（MH+）
47 -COCH2CH（CH3）2142-143 Et OAc 330（MH+）
实例48
胡椒基酸（0.42g）在含三乙胺（0.36ml）的无水乙腈（5ml）中的溶液用氯代磷酸二乙酯（0.37ml）处理1小时。向反应混合物中加入由参考实例a）制得的2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（1.0g）、三乙胺（0.36ml）和4-二甲氨基吡啶（0.05g）。混合物在室温下搅拌12小时后，在减压下蒸去乙腈。残余物在水和乙醚之间进行分配。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。得到的粉末状物溶于含氟化四丁铵（1.65g）的四氢呋喃（6.3ml）中，将反应混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂后残余物用硅胶柱层析纯化（异丙醇-二氯甲烷），然后用乙酸乙酯重结晶，得0.5g5′-脱氧-5-氟-N4-胡椒基酰胞嘧啶核苷，m.p.124～125℃，MS394（MH+）。
按实例48类似的方法制备下列化合物：
实例号    R    熔点（℃）    重结晶溶剂    MS
49-COCH2CH＝CH2137-138 Et OAc 314（MH+）
实例50
将3-糠酸（0.355g）和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯（0.96g）溶于无水吡啶（5ml）中。混合物搅拌1小时。向其中加入由参考实例a）制得的2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（1.0g）和4-二甲氨基吡啶（0.80g）。混合物在室温下搅拌12小时后，在减压下蒸去吡啶。残余物再按实例48的方法处理，得0.55g 5′-脱氧-5-氟-N4-（3-糠酰）胞嘧啶核苷，m.p.173～174℃（乙醇），MS340（MH+）。
按实例50类似的方法制备下列化合物：
Figure 881078867_IMG15
实例57
a）在搅拌下于0℃，向5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（24.6g）的无水吡啶（150ml）溶液中，滴加24.5ml苯甲酰氯，在10分钟内加完，混合物于室温搅拌5小时。在减压下除去吡啶后残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得38.9g 2′，3′-双-O-苯甲酰-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷，MS455（MH+）。
（b）于0℃向N-甲基咪唑（0.8ml）和磷酰氯（0.28ml）的乙腈（20ml）混合物中，加入上面制得的2′，3′-双-O-苯甲酰-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（500mg）。反应混合物于室温下搅拌1.5小时后，于0℃向其中加入28%氢氧化铵（2.5ml），混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去乙腈和氨。残余物用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶，得155mg 2′，3′-双-O-苯甲酰-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷，m.p.192～194℃，MS476（M+Na）+。
实例58
a）在冰冷却下向乙酐（0.57ml）中滴加99%甲酸（286μl）。该溶液于0℃搅拌15分钟，再于50℃搅拌50分钟，然后冷却至0℃，于0℃向其中加入由参考实例a）制得的2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（473mg）的无水吡啶（5ml）溶液。反应混合物于0℃搅拌10分钟，再于室温搅拌26小时。在减压下除去溶剂后，残余
物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下除去乙酸乙酯，残余物用硅胶柱层析纯化（正己烷-乙酸乙酯），然后用正己烷-乙酸乙酯重结晶，得144mg2′，3′-双-O-（叔丁基二甲基甲硅烷基）-5′-脱氧-5-氟-N4-甲酰胞嘧啶核苷，m.p.188℃（分解），MS502（MH+）。
（b）由实例58（a）制得的产物按实例1（b）类似的方法处理，得非晶形的粉末5′-脱氧-5-氟-N4-甲酰胞嘧啶核苷，MS274（MH+）。
实例59
将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（245mg）溶于无水吡啶（5ml）中。在搅拌下于0℃向溶液中加入苯甲酰氯（130μl）。反应混合物于0℃搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷-甲醇），再用乙酸乙酯重结晶，得无色结晶3′-O-苯甲酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（51mg），m.p.127～129℃，MS350（MH）。
实例60
将由实例59制得的产物（35mg）溶于无水吡啶（0.5ml）中。向溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物（13.8μl）。于室温下搅拌2小时后，向其中加入苯甲酰氯（12.6μl）。将反应混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，残余物溶于无水甲醇（0.5ml）中。向溶液中加入碳酸钾（15mg），于0℃将反应混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂后，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷-甲醇），得15mg非晶形的粉末N4，
3′-O-二苯甲酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，MS454（MH+）。
实例61
将5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（245mg）、苯甲酰氯（400μl）和4-二甲氨基吡啶（122mg）溶于无水吡啶（5ml）中。于室温下搅拌3小时后在减压下除去吡啶。残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用甲醇重结晶，得N4，2′-O，3′-O-三苯甲酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（280mg），m.p.158-160℃，MS558（MH+）。
以下实例阐明了含本发明提供化合物的药剂配制。
实例A
每个含以下成分的闭塞胶囊用本身已知的方法制备：
N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷 100mg
玉米淀粉    20mg
二氧化钛    385mg
硬脂酸镁    5mg
胶膜    20mg
PEG6000    3mg
滑石    10mg
543mg
实例B
每片含以下成分的片剂用本身已知的方法制备：
N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷 100mg
乳糖    25mg
玉米淀粉    20.2mg
羟丙基甲基纤维素    4mg
硬脂酸镁    0.8mg
胶膜    10mg
PEG6000    1.5mg
滑石    4.5mg
166mg
实例C
干燥的非经肠道的剂型用本身已知的方法制备。
（1）将总量为5g的N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷溶于75ml蒸馏水中，溶液经细菌学过滤，然后在无菌条件下装入10个无菌管形瓶中。该溶液经冷冻干燥，每个管形瓶中得500mg无菌的干燥固体。
（2）将装有500mg纯的N4-丁酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷的各个管形瓶或安瓿封口，并加热灭菌。
在使用前，加入适量无菌的含水溶剂（如水），将上述干燥剂型配制
成注射剂，或加入等渗氯化钠溶液或5%右旋糖，将上述干燥剂型配制成非经肠道服用的药剂。

Claims (3)

1、制备一般式(Ⅰ)所示的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物及其水合物或溶剂化物的方法，
Figure 881078867_IMG2
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子或在生理条件下容易水解的基团，条件是符号R1、R2和R3所示基团中至少有一个代表在生理条件下容易水解的基团，所述容易水解的基团是以下式表示的基团，R4CO-，R5OCO-或R6SCO-其中R4代表氢原子、含多达17个碳原子的烷基、含多达10个碳原子的环烷基、含多达17个碳原子的氧代烷基、含多达8个碳原子的链烯基、含多达9个碳原子的芳烷基或多述10个碳原子的芳基，R5和R6代表含多达8个碳原子的烷基或含多达7个碳原子的芳烷基，该方法包括使式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物反应，或与式(ⅠN)所示化合物反应，然后如果需要，除去保护基团，获得式(Ⅰ)的化合物，
Figure 881078867_IMG3
式(Ⅱ)中，R7代表氢原子或氨基保护基，R8和R9独立地代表氢原子或羟基保护基，或者R8和R9一起共同形成保护羟基的环状基团，
式(Ⅲ)中X代表离去基团，R4的定义同前，
式(Ⅳ)中Y代表卤原子，R10代表下式所示的基团，
R5O-或R6S-
其中R5和R6的定义同前，
其水合物可通过使上述制备过程中制得的最初无水产物逐渐吸湿的方法获得，为了控制水合物的制备，可将所有或部分无水产物与湿空气接触，其溶剂化物可通过用药学上适用的溶剂进行结晶的过程中获得。
2、按照权利要求1所述的方法，其中制备选自以下的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物：
N4-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-丙酰基胞嘧啶核苷，
N4-丁酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异丁酰基胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-新戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异戊酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-辛酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-壬酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-十六烷酰胞嘧啶核苷，
N4-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，4-二甲基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（3，5-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
N4-（4-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-硝基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基羰基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
N4-（4-乙酰基苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（苯乙酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-甲氧基苯乙酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-烟酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-异烟酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-吡啶甲酰胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-呋喃甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（5-硝基-2-呋喃甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-噻吩甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（5-甲基-2-噻吩甲酰）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（1-甲基-2-吡咯羰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-吲哚基乙酰）胞嘧啶核苷，
N4-（3-丁烯酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
3′-O-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4，3′-O-二苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（乙硫基）羰基-5-氟胞嘧啶核苷，
3、按照权利要求1所述的方法，其中制备选自以下的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷衍生物：
5′-脱氧-5-氟-N4-十八烷酰胞嘧啶核苷，
N4-环丙烷羰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-环己烷羰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-（1-金刚烷羰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-甲氧基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-N4-（2，4-二甲氧基苯甲酰基）-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-胡椒酰基胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（4-氟苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
N4-（2-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4-（3-氯苯甲酰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-硝基苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[4-（甲硫基）苯甲酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（2-萘酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-呋喃酰基）胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（3-苯基丙酰基）胞嘧啶核苷，
N4-肉桂酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
2′，3′-二-O-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
N4，2′-O，3′-O-三苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（辛氧基羰基）胞嘧啶核苷，
N4-（苄氧基羰基）-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-甲酰胞嘧啶核苷。
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258360B1 (en) * 1989-05-04 2001-07-10 Igen International, Inc. Prodrugs activated by targeted catalytic proteins
US5527782A (en) * 1990-03-13 1996-06-18 Acic (Canada) Inc. 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines
TW254946B (zh) * 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20010051348A1 (en) * 2000-01-28 2001-12-13 Lee Chee Wee Novel ligands and methods for preparing same
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US6774758B2 (en) * 2002-09-11 2004-08-10 Kalyan P. Gokhale Low harmonic rectifier circuit
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080026044A1 (en) * 2003-05-20 2008-01-31 Jonathan Lewis Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex
ATE402185T1 (de) 2003-12-22 2008-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren für fluorcytidinderivate
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
ES2322709T3 (es) * 2004-02-18 2009-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de la glucocinasa.
CN100383128C (zh) * 2004-02-23 2008-04-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GB0421294D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
BRPI0516595A (pt) 2004-10-16 2008-09-23 Astrazeneca Ab processo para fabricar um composto, e, composto
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
NO322682B1 (no) * 2005-03-18 2006-11-27 Clavis Pharma Asa Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer
WO2006103187A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
BRPI0622262A2 (pt) 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
CN100569790C (zh) * 2005-07-15 2009-12-16 上海奥锐特国际贸易有限公司 合成n4-酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法
AU2006272343B2 (en) * 2005-07-21 2012-09-13 Nuvo Research Ag Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment.
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
KR20090090390A (ko) 2006-12-21 2009-08-25 아스트라제네카 아베 Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
EP2137201A2 (en) * 2007-04-20 2009-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing capecitabine
WO2008145403A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2225566A1 (en) * 2008-01-03 2010-09-08 Plus Chemicals S.A. Process for the preparation of capecitabine
EP3730139B1 (en) 2008-06-17 2023-08-16 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
EA201100097A1 (ru) 2008-08-04 2011-10-31 Астразенека Аб Производные пиразоло[3,4]пиримидин-4-ила и их применения для лечения диабета и ожирения
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
EP2393472B1 (en) * 2008-12-05 2019-06-05 NanoMed Holdings Pty Ltd Amphiphile prodrugs
CN101787066B (zh) * 2009-01-23 2013-07-31 高峰 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5992325B2 (ja) 2009-04-06 2016-09-14 ワイス・エルエルシー 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
CN101875680B (zh) * 2009-04-28 2012-07-25 上海信旗医药科技有限公司 一种核苷类化合物及其制备方法和应用
CN102858791A (zh) * 2009-07-23 2013-01-02 台湾神隆股份有限公司 制备氟胞苷衍生物的方法
SI2835053T1 (sl) 2010-03-12 2016-09-30 Genzyme Corporation Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
EP2833923A4 (en) 2012-04-02 2016-02-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS
LT2900657T (lt) 2012-09-26 2020-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Cikliniai eterio pirazol-4-il-heterociklil-karboksamido junginiai ir jų naudojimo būdai
US9447137B2 (en) 2012-11-07 2016-09-20 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Substituted gemcitabine aryl amide analogs
EP2971033B8 (en) 2013-03-15 2019-07-10 ModernaTX, Inc. Manufacturing methods for production of rna transcripts
EP2968382B1 (en) * 2013-03-15 2018-03-07 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Substituted gemcitabine bicyclic amide analogs and treatment methods using same
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN103450301B (zh) * 2013-09-09 2015-09-09 南通大学 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6950972B2 (ja) * 2016-06-28 2021-10-20 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ガンの処置のための組成物及び方法
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018200859A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Kalman Thomas I Multitargeted nucleoside derivatives
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US12110308B2 (en) 2018-01-10 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
EP3817732A4 (en) * 2018-08-03 2022-06-08 Cellix Bio Private Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN109651467A (zh) * 2019-01-15 2019-04-19 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡培他滨杂质及其制备方法
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
JP2023523415A (ja) 2020-04-21 2023-06-05 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヌクレオチドプロドラッグ化合物
WO2022020811A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Strand Therapeutics, Inc. Lipidnanoparticle comprising modified nucleotides
AR124599A1 (es) 2021-01-08 2023-04-12 Strand Therapeutics Inc Constructos de expresión y usos de estos
AU2023262576A1 (en) 2022-04-26 2024-10-10 Strand Therapeutics Inc. Lipid nanoparticles comprising venezuelan equine encephalitis (vee) replicon and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3404144A (en) * 1965-12-23 1968-10-01 Research Corp 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds
GB1379410A (en) * 1971-06-08 1975-01-02 Upjohn Co 1-beta-d-arabino-furanosyl-n4-alpha-aminoacylcytosines
JPS52153977A (en) * 1976-06-11 1977-12-21 Daikin Ind Ltd Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives
US4071680A (en) * 1976-12-20 1978-01-31 Hoffmann-La Roche Inc. 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides
CH633810A5 (en) * 1978-01-01 1982-12-31 Hoffmann La Roche Novel nucleosides and process for their preparation
FR2528311B1 (fr) * 1982-06-14 1985-06-14 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de xylosides et lyxosides de bases puriques et pyrimidiques
JPS61112093A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Wakunaga Seiyaku Kk ヌクレオチド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PH25641A (en) 1991-08-21
AU619220B2 (en) 1992-01-23
MX173347B (es) 1994-01-03
NO171167B (no) 1992-10-26
FI885329A (fi) 1989-05-18
NO885106D0 (no) 1988-11-16
CA1327358C (en) 1994-03-01
NO2001013I2 (no) 2006-05-01
MX13836A (es) 1993-10-01
HUT48267A (en) 1989-05-29
YU47122B (sh) 1994-12-28
UA19333A (uk) 1997-12-25
CN1033183A (zh) 1989-05-31
GR3017686T3 (en) 1996-01-31
DK640388A (da) 1989-05-18
DK640388D0 (da) 1988-11-16
HK1003114A1 (en) 1998-10-09
NL300045I2 (nl) 2002-01-02
EP0316704B1 (de) 1995-07-12
KR970000241B1 (ko) 1997-01-08
DZ1270A1 (fr) 2004-09-13
DK170893B1 (da) 1996-03-04
HU199866B (en) 1990-03-28
LT2185B (lt) 1993-10-15
FI89804B (fi) 1993-08-13
DE10199027I1 (de) 2001-08-02
LU90769I2 (fr) 2001-07-02
JPH0678350B2 (ja) 1994-10-05
CS274486B2 (en) 1991-04-11
ZA888428B (en) 1989-06-28
KR890008162A (ko) 1989-07-10
ES2074429T3 (es) 1995-09-16
AR247217A1 (es) 1994-11-30
AU2516888A (en) 1989-05-25
NO885106L (no) 1989-05-18
SU1736342A3 (ru) 1992-05-23
NL300045I1 (nl) 2001-08-01
YU209188A (en) 1990-08-31
NZ226923A (en) 1990-10-26
IS1895B (is) 2003-10-20
US4966891A (en) 1990-10-30
IE883430L (en) 1989-05-17
IS3412A7 (is) 1989-05-18
DE3854148D1 (de) 1995-08-17
FI885329A0 (fi) 1988-11-17
DE10199027I2 (de) 2002-01-31
EP0316704A3 (en) 1990-11-22
JPH01153696A (ja) 1989-06-15
EP0316704A2 (de) 1989-05-24
CS747588A2 (en) 1990-09-12
LV5624A3 (lv) 1994-05-10
MC1992A1 (fr) 1989-11-30
FI89804C (fi) 1993-11-25
NO171167C (no) 1993-02-03
PT89009A (pt) 1988-12-01
ATE124951T1 (de) 1995-07-15
IL88363A0 (en) 1989-06-30
PT89009B (pt) 1993-02-26

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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term