KR970000241B1 - 플루오로 시티딘 유도체 - Google Patents

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KR970000241B1
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히데오 이시쯔까
마사노리 미와
이사오 우메다
가주떼루 요꼬세
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에프. 호프만-라 롯슈 에이지
페터 유레흐, 프리돌린 클라우스너
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Abstract

내용없음.

Description

플루오로 시티딘 유도체
본 발명은 신규한 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체, 이의 제조방법 및 상기 유도체를 함유하는 종양 치료제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 종양치료제를 위한 유효 성분으로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 및, 일반식(Ⅰ) 화합물의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1,R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 생리학적 조건하에서 용이하게 가수분해되는 라디칼을 나타내며, 단, 이때 R1,R2또는 R3로 표시되는 라디칼중 하나 이상이 생리학적 조건하에서 용이하게 가수분해되는 라디칼을 나타낸다. 상기 일반식(Ⅰ)에서, 생리학적 조건하에서 용이하게 가수분해되는 라디칼이 하기 일반식의 라디칼인 것이 바람직하다.
R4CO-, R5CO-
또는 R6SCO-
상기식에서, R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, 옥소알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴라디칼을 나타내며, R5, R6는 알킬 또는 아르알킬라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 탄소수 1 내지 19의 직쇄 또는 측쇄를 나타내며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 노나데실이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 아다만틸을 의미한다. 용어 옥소알킬은 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 2-옥소프로필, 2-옥소부틸 및 3-옥소부틸을 의미한다.
용어 알케닐은 탄소수 3 내지 19의 비치환되거나 치환된 알케닐라디칼을 의미하며, 그 예로는, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 헥세닐, 데세닐, 운데세닐, 트리데세닐, 펜타데세닐, 헵타데세닐, 헵타데카디에닐, 헵타데카트리에닐, 노나데세닐, 노나데카디에닐, 노나데카테트라에닐 및 2-페닐비닐이 있다.
용어 아르알킬은 비치환되거나 치환된 아르칼일 라디칼을 의미하며, 그 예로는 벤질, 1-페닐에틸, 메틸벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 메톡시벤질, 디메특시벤질, 니트로벤질, 펜에틸, 피콜릴 및 3-인돌릴메틸이 있다.
용어 아릴은 비치환되거나 치완된 아릴 라디칼을 의미하며, 그 예로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐, 에틸페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 요오도페닐, 디플루오로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 에톡시페닐, 디에톡시페닐, 트리에톡시페닐, 프로폭시페닐, 메틸렌디옥시페닐, (메틸티오)페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 아세틸페닐, 카바모일페닐, 메톡시카보닐페닐, 나프틸, 비페닐릴, 티에닐, 메틸티에닐, 푸릴, 니트로푸릴, 피롤릴, 메틸 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 메틸피리딜 및 피라지닐이 있다.
본 발명에 의해 제공되는 특히 바람직한 5'-데옥시-5-플루오로시티딘은 하기와 같다 :
N4-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-프로피오닐시티딘, N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소부티릴시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메틸부티릴)시티딘, 5'-데옥시-N4-(2-에틸부티릴)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,3-디메틸부티릴)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피발로일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-발레릴시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소발레릴시티딘, 5'-데옥시-5-플로오로-N4-(2-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헥사노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헵타노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-옥타노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-노나노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헥사데카노일시티딘, N4-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디메틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디메틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리에톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(4-에톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-프로폭시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디에톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, N4-(4-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디클로로벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디클로로벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시카보닐벤조일)시티딘, N4-(4-아세틸벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(페닐아세틸)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시페닐아세틸)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-니코티노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소니코티노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피콜리노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(5-니트로-2-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-테노일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(5-메틸-2-테노일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(1-메틸-2-피롤카보닐)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-인돌릴아세틸)시티딘, N4-(3-부테노일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 3'-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4, 3'-O-디벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 및 5'-데옥시-N4-(에틸티오)카보닐-5-플루오로시티딘.
본 발명에 의해 제공되는 또한 바람직한 5'-데옥시-5-플루오소시티딘 유도체는 하기와 같다 :
5'-데옥시-5-플루오로-N4-옥타데카노일시티딘, N4-사이클로프로판카보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-사이클로헥산카보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-(1-아다만탄카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(2,4-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피페로닐로일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로벤조일)시티딘, N4-(2-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-(3-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-[4-(메틸티오)벤조일]시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-나프토일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-페닐프로피오닐)시티딘, N4-신나모일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 2'3'-디-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4,2'-0,3'-O-트리벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(옥틸옥시카보닐)시티딘, N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 및 5'-데옥시-5-플루오로-N4-포밀시티딘.
일반식(Ⅰ)의 신규한 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 및 일반식(Ⅰ) 화합물의 수화물 또는 용매화물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라서, 보호 라디칼을 제거시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 본 발명에 따라 제조된다.
Figure kpo00002
상기식에서, R7은 수소원자 또는 아미노-보호라디칼이고, R8및 R9는 독립적으로 수소원자 또는 하이드록시-보호 라디칼이거나, 또는 R8및 R9가 사이클릭 하이드록시-보호 라디칼을 형성할 수 있으며, X는 이탈그룹을 나타내고, R4는 수소원자, 알킬, 사이크로알킬, 옥소알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼이며, Y는 할로겐 원자이고, R10은 일반식 R5O- 또는 R6S-의 라디칼을 나타내며, 여기에서, R5및 R6은 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 아미노-보호라디칼은 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐 및 트리플루오로아세틸을 의미한다. 용어 하이드록시-보호 라디칼은 예를 들어, 벤질, 메톡시벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 텍실디메틸실릴, 알릴, 메톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸 및 테트라하이드로피라닐을 의미한다. 용어 사이클릭 하이드록시-보호라디칼은 예를 들어, 사이클릭아세탈, 사이클릭케탈, 사이클릭카보네이트, 사이클릭 오르토(ortho)에스테르 및 사이클릭 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필)디실옥산디일을 의미한다. 용어 이탈그룹(leaving radical)은 예를 들어, 할로겐원자, 아실옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 석신이미도옥시, 프탈이미도옥시, 4-니트로페닐, 아지도, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 및 디에틸옥시포스포릴옥시를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 할로겐원자는 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물중에서, 5'-데옥시-5-플루오로시티딘은 공지된 화합물[참조 : J. Med. Chem., 22, 1330(1979)]이며, 일반식(Ⅱ) 로 표시되는 다른 화합물들은 해당 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 5'-데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 제조하거나, 문헌[참조 : Chem. Pharm. Bull., 33, 2575(1985)]기술된 방법에 의해 5'-데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 산 할라이드, 산무수물, 혼합물 무수물[R4CO2H를 2,4,6-트리이소프로필벤젠 클로라이드 또는 디에틸클로로포스페이트와 반응시켜 제조함(여기에서, R4는 상기 정의한 바와 같음)], 활성화된 에스테를(예 : N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르 등) 및 아실아지드 또는 혼합된 카본산 무수물이다.
상기 반응에 사용된 일반식(Ⅳ)의 화합물은 알킬옥시카보닐 할라이드, 아르알킬옥시카보닐 할라이드, (알킬티오)카보닐 할라이드 또는 (아르알킬티오)카보닐 할라이드이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물과의 반응은 용매(예 : 피리딘, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로롤포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 또는 물)중에서 수행할 수 있다. 둘 이상의 용매혼합물이 또한 사용될 수 있다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 루티딘, N,N-디메틸아닐린 또는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 또는 알칼리금속 인산염과 같은 산수용체 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응에 있어서의 반응 온도는 비교적 광범위한 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로 반응은 약 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 반응을 수행함에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 1,2 또는 3몰 또는 과량의 몰의 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물이 사용된다.
경우에 따라서, 보호라디칼은 해당분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 반응시킨 후에 제거시킬 수 있다.
상기 방법으로 제조되는 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 증발, 여과, 추출, 침전 크로마토그래피, 재결정화 및 이들의 조합과 같은 통상적인 기술에 의해 분리 및 정제시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 수화물 형태를 포함하여, 용매화물 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 수화는 제조공정중에 수행하거나 초기 무수생성물의 흡습성의 결과로서 점차 일어날 수 있다. 수화물의 조절된 제조과정시, 완전히 또는 부분적으로 무수 생성물을 습한 대기(예 : 약 +10℃ 내지 40℃)에 노출시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매(예 : 에탄올)와의 용매화물은, 예를 들어 결정화동안 수득할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 일반식(Ⅰ)의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 및 일반식(Ⅰ) 화합물의 수화물 또는 용매화물은 경구 및 비경구적으로 매우 광범위한 용량범위에 걸쳐 마우스에 있어서의 육종 180, 메트(Meth) A 섬유육종 및 루이스(Lewis) 폐종양에 대해 활성을 나타내며, 종양치료제로서 유용하다. 일반적으로, 5-플루오로우라실 및 그의 유도체는 장내 독성 및 면역억제 독성을 유발하며, 이는 그들의 주요한 투여 제한 독성이다. 본 발명의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체는 안정성에 있어서 훨씬 개선되었다. 경구투여시, 그들은 5-플루오로우라실(J.A.C.S. 79, 1957, 4559) 및 그의 대표적인 예비약제, 테가푸르(tedgafur) : 우라실=1 : 4(UFT) 및 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(US 4071680) 보다도 장관 및 면역시스템에 대해 훨씬 적은 독성을 유발한다. 그러므로, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 사람에게 발생되는 다양한 종양치료시 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 통상적인 방법에 의해 사람에게 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 적합한 약제학적 담체 물질과 함께 제형화된다. 이러한 담체물질은 장내, 경피 또는 비경구투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 물질(예 : 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이드, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌글리콜 또는 와셀린)일 수 있다. 약제학적 제제는 고체형태(예 : 정제, 당의정, 장용피정제, 입제, 장용피입제, 좌제, 캡슐제 또는 장용피캡슐제), 반-고체형태(예 : 연고제) 또는 액체형태(예 : 액제, 현탁제 또는 유제)로 제조될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있고/있거나, 보존제, 안정화제, 유착제 또는 유화제, 향미-증진제, 삼투압의 변화를 위한 염 또는 완충제로서 작용하는 물질과 같은 추가의 보조제를 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 둘 이상의 상이한 화합물의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 화합물의 양은 의약 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 내지 99.5%, 바람직하게는 0.5 내지 95%이다.
본 발명에 따른 의약조성물은 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약제학적으로 활성인 다른 통상적인 화합물과 혼합하여 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 신규한 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체의 환자에 대한 1일투여용량은 그의 체중 및 치료해야할 상태에 따라 변화될 수 있으며, 일반적으로, 체중 1kg당 0.5 내지 700mg, 바람직하게는 약 3내지 500mg이다.
본 발명의 화합물의 종양치료활성은 하기와 같이 나타낸다 :
육종 180에 대한 종양치료시험
육종 180 세포(2×106cells)를 0일에 마우스(20 내지 22g)에 피하이식시킨다. 본 발명의 화합물을 1 내지 7일에 걸쳐 매일 경구투여한다. 동물들을 14일째에 죽여, 종야을 절제하고, 중량을 잰다. 하기의 표 1에 재시된 종양성장억제%는 하기의 식으로부터 계산된다 :
억제%=(1-T/C)×100
T=치료용 그룹으로부터의 종양의 중량
C=대조용 그룹으로부터의 종량의 중량
Figure kpo00003
Figure kpo00004
메타 A 섬유육종에 대한 종양치료시험
메타 A 섬유육종 세포(2×105cells)를 마우스(21 내지 22g)에 피하이식시킨다. 메타 A 섬유육종에 대한 시험 및 종양성장억제%의 계산은 육종 180에 대한 시험시와 유사한 방법으로 수행한다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
본 발명의 대표적인 화합물(실시예 3)과 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 종양치료 활성에 대한 비교 연구는 메타 A 섬유육종에 대한 종양치료시험시와 유사한 방법으로 수행한다. 상기 실험 및 8일간의 분(fecal) 관찰 결과가 표 3에 제시되어 있다. 그들은 실시예 3의 화합물이 종양치료 활성에 있어서 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 보다 효능이 있으나 독성은 덜함을 시사한다. 동일한 실험에서, 실시예 3의 화합물은 설사를 유발하지 않으며, 이는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 용량 제한 요인이 된다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
* 분 관찰
N : 정상분
L : 소성분
D : 설사
루이스 폐 종양에 대한 비교 종양치료시험
본 발명의 대표적인 화합물(실시예 1)의 종양치료활성을 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 혼합약제, UFT(테가푸르 : 우라실=1 : 4)와 비교한다.
마우스에 루이스 폐 종양세포(106Cells)를 0일에 피하 접종시킨다. 본 화합물을 1일째부터 매일 14회 경구투여하다. 종양성장을 50% 억제시키는 유효용량(ED50) 및 독성용량을 측정한다. 실험으로부터 수득된는 치료학적 지수(독성용량/ED50)가 표 4에 제시되어 있다. 표 4에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-플루오로우라실, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 UFT의 대표적인 예비약제보다도 높은 치료학적 지수를 보인다. 장관(설사) 및 면역 책임성(immunoresponsible)기관(흉선 및 뼈 골수)에 대한 독성은 덜하다. 이들은 본 발명에 의해 제공된는 화합물이 보다 높은 안정성의 잠재력을 지님을 시사한다.
Figure kpo00009
* 종양 접종후 15일에 측정된 실시예 번호 1의 화합물, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 UFT의 ED는 각각 0.15, 0.20 및 0.086mmole/kg/일이다.
** 독성은 10(A), 7(B), 14(C) 및 14(D)일째 측정한다.
육종 180, 메타 A 섬유육정 및 UV 2237 섬유육종에 대한 비교 종양치료시험
세 가지의 쥐과동물 종양모델에 있어서의 본 발명의 대표적인 화합물(실시예 1)의 종양치료효율을 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 및 5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 것과 비교한다. 육종 180, 메타 A 섬유육종 및 UV 2237 섬유육종을 각각 0일에 마우스에 피하 접종시킨다.
그 다음에 화합물을 마우스에 1일째부터 7회동안 매일 경구투여한다. 효율은 종양접종후 14일째 측정된 치료학적 지수(ED/ ED)로서 나타내며, 이때, ED는 종양성장의 최대억제를 나타내는 용량이다. 실험으로부터 수득된 결과가 표 5에 제시되어 있다.
Figure kpo00010
급성독성
본 발명의 대표적인 화합물(실시예 1,5,9,24,34,46 및 47)의 급성독성(LD50)은 마우스에 경구투여하여 측정한다. 실험으로부터 수득된 각각의 LD50값은 2000mg/kg 보다 크다. 하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 제조방법을 기술한 것이다.
참조실시예
a) 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(245mg), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(354mg) 및 이미다졸(284mg)을 디메틸포름아미드(1.5ml)에 용해시킨다. 혼합물을 질소대기하에 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다.
추출물을 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시켜, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(431mg)을 수득한다.
MS 473(M+)
b) 아세톤(10ml) 중의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(490mg), p-플루엔설폰산 일수화물(418mg) 및 2,2-디메톡시프로판(984μl) 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 용액에 탄산수소나트륨(900mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다.
침전을 여과하여 아세톤으로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여, 5'-데옥시-5-플루오로-2',3'-O-이소프로필리덴시티딘(570mg)을 수득한다.
MS 286(MH+).
융점 169 내지 171℃
실시예 1
1(a) 참조실시예(a)에서 수득한 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(9.46g), n-부티르산 무수물(3.48g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.93g)을 메틸렌클로라이드(150ml)에 용해시킨다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시켜, N4-부티릴-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(9.75g)을 수득한다.
MS 544(MH+).
1(b) 실시예 1(a)의 생성물(9.75g)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 80밀리몰을 함유하는 테트라 하이드로푸란(80ml)에 용해시킨다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 감압하에 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트-메탄올)로 정제시킨 후, 메탄올로부너 재결정화하여, N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(4.5g)을 수득한다.
융점 156 내지 157℃.
MS 316(MH+).
하기의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00011
실시예 4
4(a) 참조실시예(a)에서 수득한 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(14.19g)을 무수 피리딘(150ml)에 용해시킨다.
이 용액에 n-부티릴 클로라이드(3.84g)를 교반하여 적가한다. 반응혼합물을 밤새 교반시킨다. 피리딘은 감압하에 제거하고, 잔사는 물과 에틸아세테이트사이에 분배시킨다.
에틸아세테이트층을 물로 세척하여, 무수 황산나트륜상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸아세테이트)로 정제하여, N4-부티릴-2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(15.32g)을 수득한다.
4(b) 실시예 4(a)의 생성물을 실시예 1(b)의 것과 유사한 방법으로 처리하여, N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 무색결정을 수득한다. 하기의 화합물들은 실시예 4와 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
실시예 43
5'-데옥시-5-플루오로시티딘(735mg) 및 부티르산 무수물(1.04g)을 75% 수성 디옥산(20ml)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 무색 결정(420mg)을 수득한다.
융점 156 내지 157℃
MS 316(MH+).
실시예 44
(1) 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(4.9g) 및 트리메틸실릴 클로라이드(5.58ml)를 무수 피리딘(50ml)에 용해시킨다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 에틸 클로로티오포르메이트(2.09ml)을 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반시킨 후에, 피리딘을 감압하에 증발시킨다. 그 다음에 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하여, 무수 황산 나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사에 시트로산(5g) 및 메탄올(80ml)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사는 시리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 디클로로메탄)로 정제하여, 디클로로메탄으로부터 재결정화한 후, 5'-데옥시-N4-[(에틸티오)카보닐]-5-플루오로시티딘 2.66g을 수득한다.
융점 138 내지 139℃(분해).
MS 334(MH+).
(2) (a) 피리딘(8ml) 중의 참조실시예(b)에서 수득한 5'-데옥시-5-플루오로-2',3'-O-이소프로필리덴시티딘(1g)의 교반된 용액에 0℃에서 에틸클로로티오포르메이트(365μl)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사는 에틸사세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하여, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3)로 정제하여, 5'-데옥시-N4-[(에틸티오)카보닐]-5-플루오로-2',3'-O-이소프로필리덴시티딘(510mg)을 수득한다.
MS 374(MH+).
(b) 50% 수성 에탄올중의 실시예 44(2)(a)의 생성물 용액(150mg)에 도웩스(Dowex) 50(H+)(150mg)을 가하고, 혼합물을 교반하에 50 내지 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 도웩스 50을 여과하고, 여액을 감압하에 농축건고시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-아세톤)로 정제시킨 후, 디클로로메탄으로부터 재결정화하여, 5'-데옥시-N4-[(에틸티오)카보닐]-5-플루오로시티딘을 수득한다 ;
융점 138 내지 139℃(분해).
MS 334(MH+).
하기의 화합물들은 실시예 44(1)의 것과 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00015
실시예 48
트리에틸아민(0.36ml)을 함유하는 무수 아세토니트릴(5ml) 중의 피페로닐산(0.42g) 용액을 1시간 동안 디에틸 클로로포스페이트(0.37ml)로 처리한다. 반응 혼합물에 참조실시예(a)에서 수득한 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(1.0g), 트리에틸아민(0.36ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.05g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 아세토니트릴을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물과 에테르사이에 분배시킨다.
유기층은 물로 세척하여, 무수 황상나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 수득한 분말을 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 함유하는 테트라하이드로푸란(6.3ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이소프로판올-디클로로메탄)로 정제하여, 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨 후, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피페로닐로일시티딘 0.5g을 수득한다.
융점 124 내지 125℃
MS 394(MH+).
하기의 화합물은 실시예 48의 것과 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00016
실시예 50
3-푸로산(0.355g) 및 2,4,6-트리이소프로필 벤젠설포닐 클로라이드(0.96g)를 무수 피리딘(5ml)에 용해시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물에 참조실시예(a)에서 수득한 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(1.0g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.80g)을 가한다.
혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 피리딘을 감압하에 증발시킨다. 그 다음에, 잔사를 실시예 48과 같이 처리하여, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-푸로일)시티딘 0.55g을 수득한다.
융점 173 내지 174℃(에탄올).
MS 340(MH+).
하기의 화합물은 실시예 50과 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00017
Figure kpo00018
실시예 57
(a) 무수 피리딘(150ml)중의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘(24.6g)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드 24.5ml를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 감압하에 제거한 후, 잔사를 물과 에틸아세테이트사이에 분배시킨다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여, 2'3'-디-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로우리딘 38.9g을 수득한다.
MS 445(MH+).
(b) 아세토니트릴(20ml) 중의 N-메틸이미다졸(0.8ml) 및 포스포릴 클로라이드(0.28ml)의 혼합물에 상기에서 수득한 2',3'-디-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(500mg)을 0℃에서 가한다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에, 28% 수산화암모늄 (2.5ml)을 0℃에서 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 아세토니트릴 및 암모니아를 감압하에 제거시킨다. 잔사는 1N-HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 2',3'-디-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 155mg을 수득한다.
융점 192 내지 194℃.
MS 476(M+Na)+.
실시예 58
(a) 빙냉각된 아세트산 무수물(0.57ml)에 99% 포름산(286μl)을 적가한다. 용액을 0℃에서 15분간 및 50℃에서 50분간 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 무수 피리딘(5ml)중의 참조 실시예(a)에서 수득한 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(473mg)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 및 실온에서 26시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이로 분배시킨다.
유기층은 포화탄산수소나트륨용액 및 물로 세척하여, 무수 황상나트륨에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸아세테이트)로 정제하여, n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 2',3'-비스-O-(3급-부틸디메틸실릴)-5'-데옥시-5-플루오로-N4-포밀시티딘 144mg을 수득한다.
융점 188℃(분해).
MS 502(MH+).
(b) 실시예 58(a)의 생성물을 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 처리하여, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-포밀시티딘의 무정형 분말을 수득한다.
MS 274(MH+).
실시예 59
5'-데옥시-5-플루오로시티딘(245mg)을 무수 피리딘(5ml)에 용해시킨다. 이 용액에 교반하에 0℃에서 벤조일 클로라이드(130μl)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제시켜, 에틸 아세테이트로부저 재결정화시킨 후, 3'-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 무색결정(51mg)을 수득한다.
융점 127 내지 129℃.
MS 350(MH+).
실시예 60
실시예 59의 생성물 35mg을 무수 피리딘(0.5ml)에 용해시킨다. 이 용액에 트리메틸실릴클로라이드(13.8μl)를 가한다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사를 무수 메탄올(0.5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 탄산칼륨(15mg)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제시켜, N4,3'-O-디벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘의 무정형 분말 15mg을 수득한다.
MS 454(MH+).
실시예 61
5'-데옥시-5-플루오로시티딘(245mg), 벤조일 클로라이드(400μl) 및 4-디메틸아미노피리딘(122mg)을 무수 피리딘(5ml)에 용해시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 피리딘을 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 황산 마그네슘상에서 건조 및 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여, N4,2'-0,3'-O-트리벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘(280mg)을 수득한다.
융점 158 내지 160℃.
MS 558(MH+).
하기의 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 대해 기술한 것이다.
실시예 A :
하기의 성분들을 각각 함유하는 연동(Interlocking)젤라틴 캡슐제는 자체가 공지된 방법으로 제조한다 :
N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 100mg
옥수수 전분 20mg
티타늄 디옥사이드 385mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
필 름 20mg
PEG 6000 3mg
탈 크 10mg
――――――――――――
543mg
실시예 B :
하기의 성분들을 각각 함유하는 정제는 자체가 공지된 방법으로 제조한다 :
N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 100mg
락토오즈 25mg
옥수수 전분 20.2mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 4mg
마그네슘 스테아레이트 0.8mg
필 름 10mg
PEG 6000 1.5mg
탈 크 4.5mg
――――――――――――
166mg
실시예 C :
무수 비경구 투여형태는 자체가 공지된 방법으로 제조한다 :
(1) N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 총 5g을 증류수 75ml에 용해시키고, 용액을 세균학적 여과시킨 다음, 10개의 멸균 바이알에 무균적으로 나눈다. 그 다음에 용액을 동결건조시켜 바이알 1개당 멸균된 무수 고체 500mg이 되도록 한다.
(2) 바이알 또는 앰풀 1개당 500mg인 순수한 N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 저장용기에 넣어 밀봉시킨 후, 가열-멸균처리한다.
상기의 무수 용량형태는 주사용으로 사용시는 물과 같은 적절한 수성용매를 가하거나, 또는 비경구 투여시는 등장성 염화나트륨 또는 5% 덱스트로오즈를 가하여 사용전에 재구성한다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 및 이의 수화물 또는 용매화물.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1,R2및 R3은 독립적으로 수소원자 또는 R4CO-, R5OCO- 또는 R6SCO-의 라디칼(여기서, R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, 옥소알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며, R5및 R6은 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타내며, 단 R1,R2또는 R3으로 표시되는 라디칼 중의 하나 이상은 R4CO-, R5OCO- 또는 R6SCO-의 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, N4-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-프로피오닐시티딘, N4-부티릴-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소부티릴시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메틸부티릴)시티딘, 5'-데옥시-N4-(2-에틸부티릴)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,3-디메틸부티릴)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피발로일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-발레릴시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소발레릴시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메틸발레릴)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헥사노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헵타노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-옥타노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-노나노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-헥사데카노일시티딘, N4-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메틸벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(4-에틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디메틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디메틸벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3,4,5-트리에톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(4-에톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-프로폭시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, N4-(4-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,4-디클로로벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-N4-(3,5-디클로로벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-니트로벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시카보닐벤조일)시티딘, N4-(4-아세틸벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-페닐아세틸)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-메톡시페닐아세틸)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-니코티노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-이소니코티노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피콜리노일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(5-니트로-2-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-테노일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(5-메틸-2-테노일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(1-메틸-2-피롤카보닐)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-인돌릴아세틸)시티딘, N4-(3-부테노일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 3'-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4,3'-O-디벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 및 5'-데옥시-N4-(에틸티오)카보닐-5-플루오로시티딘 중에서 선택되는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-옥타데카노일시티딘, N4-사이클로프로판카보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-사이클로헥산카보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-(1-아다만탄카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-메톡시벤조일)시티딘, 5'-데옥시-N4-(2,4-디메톡시벤조일)-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-피페로닐로일시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(4-플루오로젠조일)시티딘, N4-(2-클로로벤조일)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4-(3-클로로벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-니트로벤조일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-[(4-메틸티오)벤조일]시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(2-나프토일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-푸로일)시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(3-페닐프로피오닐)시티딘, N4-신나모일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 2',3'-디-O-벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, N4,2'-0.3'-O-트리벤조일-5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(옥틸옥시카보닐)시티딘, N4-(벤질옥시카보닐)-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 및 5'-데옥시-5-플루오로-N4-포밀시티딘 중에서 선택되는 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체.
  4. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨 다음, 존재할 수 있는 보호 라디칼을 제거함을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 및 이의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R7은 수소원자 또는 아미노 보호 라디칼이고, R8및 R9는 독립적으로 수소원자 또는 하이드록시 보호 라디칼이거나, R8과 R9는 함께 사이클릭 하이드록시 보호 라디칼을 형성할 수 있으며, X는 이탈그룹을 나타내고, R4는 수소원자, 알킬, 사이클로알킬, 옥소알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아릴 라디칼이며, Y는 할로겐 원자이고, R10은 일반식 R5O- 또는 R6S-의 라디칼(여기서, R5및 R6은 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다)을 나타낸다.
  5. 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘 유도체 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 종양 치료제.
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