CS274486B2 - Method of 5-deoxy-5-fluorcytidine's new derivatives production - Google Patents
Method of 5-deoxy-5-fluorcytidine's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274486B2 CS274486B2 CS747588A CS747588A CS274486B2 CS 274486 B2 CS274486 B2 CS 274486B2 CS 747588 A CS747588 A CS 747588A CS 747588 A CS747588 A CS 747588A CS 274486 B2 CS274486 B2 CS 274486B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorocytidine
- fluoro
- group
- cytidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 37
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- PDSYEADVEMQGET-ADOTYWSXSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-2,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=NC(=O)N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)C=C1F PDSYEADVEMQGET-ADOTYWSXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 1
- VKWBXMPTNDPZJV-PCLXQLDZSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N VKWBXMPTNDPZJV-PCLXQLDZSA-N 0.000 claims 1
- DNHFEBPEJZDQCR-GGTFDOENSA-N ClC=1C=C(C(=O)C2(NC(N([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O3)C=C2F)=O)N)C=CC1 Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2(NC(N([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O3)C=C2F)=O)N)C=CC1 DNHFEBPEJZDQCR-GGTFDOENSA-N 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- HATCSTARTNBVPI-VPCXQMTMSA-N s-ethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamothioate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)SCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 HATCSTARTNBVPI-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 3,5-dichloro-n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)=C1 JKFHGYCLMNTYON-CHOYNLESSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SZSDUEDWZYYMTK-HOPMXRPOSA-N 4-amino-1-[(2S,3R,4S,5R)-2-(4-ethylbenzoyl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-2-one Chemical compound C(C)C1=CC=C(C(=O)[C@@]2([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N2C(=O)N=C(N)C(=C2)F)C=C1 SZSDUEDWZYYMTK-HOPMXRPOSA-N 0.000 description 1
- NDVQNPZZOOEOPJ-GFOCRRMGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 NDVQNPZZOOEOPJ-GFOCRRMGSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOYEWNFVOMKBC-OXNFMAJFSA-N 6-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-1H-pyrimidine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(N)(C=O)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PAOYEWNFVOMKBC-OXNFMAJFSA-N 0.000 description 1
- QIMILDBMISQIPJ-GGTFDOENSA-N 6-amino-6-(2-chlorobenzoyl)-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=C(C(=O)C2(NC(N([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O3)C=C2F)=O)N)C=CC=C1 QIMILDBMISQIPJ-GGTFDOENSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- IRFGXZSMDSHJQW-KDZGBWIESA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](OC(C3=CC=CC=C3)=O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](OC(C3=CC=CC=C3)=O)[C@@H](C)O2)C=C1F)=O)N IRFGXZSMDSHJQW-KDZGBWIESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKDRBUIPYSZAE-KRQFVHPKSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-4-ethoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)NC1=NC(=O)N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)C=C1F YYKDRBUIPYSZAE-KRQFVHPKSA-N 0.000 description 1
- JKWULWVOMMYNEZ-XYHAGOFUSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]butanamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)CCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 JKWULWVOMMYNEZ-XYHAGOFUSA-N 0.000 description 1
- JUOCBGGLQBUHJU-FRJWGUMJSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(F)=C1 JUOCBGGLQBUHJU-FRJWGUMJSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRSBAMVBFWRBBH-UHFFFAOYSA-N o-ethyl chloromethanethioate Chemical compound CCOC(Cl)=S GRSBAMVBFWRBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako protinádorové prostřed ky.
Byly nalezeny nové deriváty 5 -deoxy-5-fluorcytidinu obecného vzorce I
ve kterém 1·· 2 3
R , R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu, která je za fyziologických podmínek snadno hydrolyzovatelná s tím, že alespoň jeden ze substi12 3 tuentů R , R a R znamená skupinu, která je za fyziologických podmínek snadno hydrolyzovatelná, přičemž se “skupinou, která je snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek ve vý12 3 známu symbolu R , R a R v obecném vzorci I rozumí skupina
RAC0-,
R^OCO- nebo
RéSCO, kde
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až B atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, a
R^ a R6 znamenají alkylové skupiny s až B atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku, jakož i hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, které se mohou používat jako účinné složky proti nádorových prostředků.
Výraz alkylová skupina používaný v tomto popisu označuje přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 17 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, oktylová
CS 274486 82 skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina a heptadecylová skupina.
Výraz cykloalkylová skupina, používaný v tomto popise, označuje například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Výraz alkenylová skupina označuje nesubstituovány nebo substituovaný alkenylový radikál, jako je allylová skupina, butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 1-methyl-2-propenylová skupina, hexenylová skupina a 2-fenylvinylová skupina.
Výraz aralkylová skupina označuje nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu, jako je benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, methylbenzylová skupina, fluorbenzylová skupina, chlorbenzylová skupina, methoxybenzylová skupina, dimethoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina, fenethylová skupina, pikolylová skupina a 3-indolymethylová skupina.
Výraz arylová skupina označuje nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, tolylová skupina, xylylová skupina, mesitylová skupina, kumenylová skupina, ethylfenylová skupina, fluorfenylová skupina, chlorfenylová skupina, bromfenylová skupina, judfenylová skupina, difluorfenylová skupina, dichlorfenylová skupina, methoxyfenylová skupina, dimethoxyfenylová skupina, tri- methoxyfenylová skupina, ethoxyfenylová skupina, diethoxyfenylová skupina, triethoxyfenylová skupina, propoxyfenylová skupina, methylendioxyfenylová skupina, (methylthio)fenylová skupina, nitrofenylová skupina, kyanfenylová skupina, acetylfenylová skupina, karbamoylfenylová skupina, methoxykarbonylfenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, thienylová skupina, metftylthienylová skupina, furylová skupina, nitrofurylová skupina, pyrrolylová skupina, methylpyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, methylpyridylová skupina a pyrazinylová skupina.
Zvláště vhodnými deriváty 5 -deoxy-5-fluoreytidinu, které se získávají podle tohoto vynálezu, jsou následující sloučeniny:
N -acetyl-5 -deoxy-5-fluorcytidin.
-deoxy-5-fluor-N^-propionylcytidin,
N -butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
-deoxy-5-fluor-N^-isobutyrylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N^-(2-methylbutyryl)cytidin,
-deoxy-(2-ethy1butyry1)-5-fluorytidin,
-deoxy-N^-(3,3-dimetbylbutyryl)-5-fluorcytidin,
-deoxy-S-fluor-N^-pivaloylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N^-valerylcytidin,
-deoxy-S-fluor-N^-isovalerylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(2-methylvaleryl)cytidin,
-deoxy-5-fluor-N^-(3-methylvaleryl)cytidin, ’-deoxy-5-fluor-N4-( 4-mefriyl v a lery 1 )cy t id i π ,
-deoxy-S-fluor-N^-hexanoylcytidin,
-deoxy-S-fluor-N^-heptanoylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N-oktanoylcytidin,
-deoxy-S-fluor-N^-nonanoylcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N-hexadekanoylcytidin,
M -benzoyl-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
-deoxy-5-flour-N4-(4-methylbenzoyl)cytidin,
-deoxy-5-fluor-N -(3-methylbenzoy1)cytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(2-methylbenzoyl)cytidin,
-deoxy-N^-^-ethylbenzoyl)-5-fluorcytidin,
-deoxy-N^-C3,4-dimethylbenzoyl)-5-fluorcytidin,
5-deoxy-N4-(3,5-dimethylbenzoyl)-5-fluorcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N4-(4-methoxybenzoyl)cytidin, ’-deoxy-N4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-5-fluorcytidin,
-deoxy-N4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-5-fluorcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N4-(3,4,5-trin]etlioxybenzoyl)cytidin,
-deoxy-5-flnor-N^-0,4,5-triethoxybenzoyl)cytidin,
5'-deoxy-N-(4-ethoxybenzoyl)-5-fluorcytidin,
-deaxy-5-fluor-N4-(4-propoxybenzoyl)cytidin,
5-deoxy-N-(3,5-diethoxybenzoyl)-5-fluorcytidin,
N4-(4-chlorbenzoyl)-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
5’-deoxy-NQ-(3,4-dichlorbenzoyl)-4-fluorcytidin,
5’-deoxy-N4-(3,5-dichlorbenzoyl)-5-fluorcytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(4-nitrobenzoyl)cytidin,
5-deoxy-5-fluor-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)cytidin,
N4-(4-acetylbenzoyl)-5-deoxy-5-fluorcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N4-(fenylacetyl)cytidin,
5’-deoxy-5-fluor-N4-(4-methoxyfenylacetyl)cytidin,
5’-deoxy-5-fluor-N4-nikotinoylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N -isonikotinoylcytidin , . 4
-deoxy-5-fluor-N -pikolinoylcytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(2-f uroyl )cytidin ,
5’-deoxy-5-fluor-N4-(5-nitro-2-furoyl)cytidin) ’-deoxy -5-fluor-N4-(2-thenoyDcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N4-(5-methyl-2-thenoyl)cytidin, ’-deoxy-5-fluor-H4-( 1 -methyl-2-py r r olkarbony 1 jcytidin ,
5’-deoxy-5-fluor-N4-(3-indolylacetyl)cytidin,
N4-(3-butenoyl)-5-deoxy-5-fluorcytidin,
3-0-benzoyl-5-deoxy-5-fluorcytidin,
N4,3’-0-dibenzoyl-5’-deoxy-5-fluorcytidin a
5'-deoxy-N4-(ethylthio)karbonyl-5-fluorcytidin.
Dalšími výhodnými deriváty 5 -deoxy-5-fluorcytidinu, připravovanými postupem podle to hoto vynálezu, jsou následující sloučeniny:
-deoxy-5-fluor-N -oktadekanoylcytidin,
N-cyklopropankarbonyl-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
N4-cyklohexankarbonyl-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
N4-(i-adamantankarbonyl)-5’-deoxy-5-flurcytidin,
5-deoxy-5-fluor-Nq-(2-methoxybenzoyl)cytidin,
5’-deoxy-N4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-5-fluorcytidin,
-deoxy-5-fluor-N -piperonyloylcytidin,
5-deoxy-5-fluor-Nq-(4-fluorbenzoyl)cytidin,
N4-(2-chlorbenzoyl)-5’-deoxy-5-fluorcytidin,
N4-(3-chlorbenzoyl)-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
5-deoxy-5-fluor-N4-(3_nitrobenzoyl)cytidin,
5’-deoxy-5-fluor-N4 -[4-(methylthic)benzoyl]cytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(2-naftoyl)cytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(3-furoyl)cytidin,
-deoxy-5-fluor-N -(3-fenylpropionyl)cytidin ,
N -cinnamovl-5 -deoxy-5-fluorcyti din, ,3 -di-Q-benzoyl-5 -deoxy-5-fluorcytidin,
N -2 -0,3 -tribenzo.yl-5 -deoxy-5-f luorcytidin,
-deoxy-5-fluor-N4-(oktyloxykarbonyl)cytidin,
N4-(be nryloxykarbonyl )-5 -deoxy-5-fluorcytidin a
-deoxy-5-fluor-N4-formylcytidin.
CS 274486 82
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I, jakož i hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R? znamená atom vodíku nebo chrániči skupinu aminoskupiny,
9
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny nebo
9
R a R mohou také společně tvořit cyklickou chránící skupinu hydroxylových skupin, se sloučeninou obecného vzorce III
XCOR4 (III), ve kterém
X znamená buď odětěpitelnou skupinu a ' 4
R ma stejný význam jako shora uvedený substituent R nebo
X znamená atom halogenu a
R4 znamená skupinu vzorce R^O- nebo R^S-, ve kterých R^ a R^ mají shora uvedený význam, načež se popřípadě odstraní chránící skupina aminoskupiny a hydroxyskupiny a získaná sloučenina vzorce I se izoluje jako taková nebe ve formě hydrátu nebo sc-lvátu.
Výraz chránící skupina aminoskupiny označuje například benzyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu a trifluoracetylovou skupinu.
Výraz chránící skupina hydroxyskupiny označuje například benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, isopropyldimethylsilylovou skupinu, terč.butyldimethylsilylovou skupinu, terc.butyldifenylsilylovou skupinu, terc.hexyldimethylsilylovou skupinu, allylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu,
CS 274486 82 (2-methoxyethoxy)methylovou skupinu a tetrahydropryranylovou’ skupinu.
Výraz cyklická chránící skupina hydroxyskupiny označuje například zbytek cyklického acetalu, cyklického ketalu, cyklického karbonátu, cyklického orthoesteru a cyklický
I, 3-(1,1,3,3-tetraisopropyl )disiloxandiyl.
Výrazem odštěpitelná skupina se rozumí například atom halogenu, acyloxyskupina, alkyloxykarbcnyloxyskupina, sukcinimidooxyskupina, ftalimidooxyskupina , 4-nitrofenylová skupina, azidoskupina, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylová skupina a diethyloxyfosforyloxyskupina.
Výrazem atom halogenu, tak jak je zde používán, se rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.
Ze sloučenin obecného vzorce II je 5'-deoxy-5-fluorcytidin známou sloučeninou (srov.
J. Med. Chem., 22, 1330 (1979)) a ostatní sloučeniny definované obecným vzorcem II lze připravit z 5’-deoxy-5-fluorcytidinu o sobě známými postupy, nebo z 5’-deoxy-5-fluoruridinu postupy popsanými v literatuře (srov. Chem. Pharm. Bull., 33, 2575 (1905)).
Sloučeninami obecného vzorce III, ve kterém X znamená odštěpítelncu skupinu a které se používají při shora uvedené reakci, jsou halogenidy kyseliny, anhydridy kyseliny, smíšené anhydridy (připravované reakcí R^C02H a 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchloridem nebo diethylchlorfosfátem (přičemř R* má shora uvedený význam)), aktivované estery (jako N-hydroxysukcinimid-estery , N-hydroxyftalimid-estery, 4-nitrofenylestery apod.), acylazidy nebo smíšené ar-hydridy kyseliny uhličité.
Sloučeninami obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom halogenu, používanými při reakci podle vynálezu, jsou alkyloxykarbonylhalogenidy, aralkyloxykarbonylhalogenidy, (alkylthio)karbonylhalogenidy nebo (aralkylthio)karbonylhalogenidy.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může prová dět v rozpouštědle, jako v pyridinu, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, chloroformu, dichlormethanu, methanolu, ethanolu nebo ve vodě. Používat se může také směs dvou nebo více rozpouštědel. Reakce se může provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu, pyridinu, pikolinu, dimethylaminopyridinu, lutidinu, N,N-dimethylanili nu nebo hydroxidu, uhličitanu nebo fosforečnanu alkalického kovu. Reakční teplota při shora uvedené reakci se může pohybovat v relativně širokém rozsahu. Obecně se reakce provádí při teplotách mezi asi 0 a 120 °C, výhodně mezi 0 a 50 °C.
Při provádění reakce podle vynálezu se používá 1, 2 nebo 3 mol nebo ještě vyšší nadbytek sloučeniny vzorce III na 1 mol sloučeniny vzorce II.
Chránící skupina amincskupiny nebe hydroxyskupiny se může, pokud je to žádoucí, odstranit po reakci postupy o sobě známými pro odborníky v daném oboru.
Sloučeniny vyrobené postupem podle předloženého vynálezu se mohou izolovat a čistit obvyklými postupy, jako odpařením, filtrací, extrakcí, srážením, chromatografováním, překrystalováním a jejich kombinací.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v nesolvatované, jakož i v solvatované formě, včetně hydratované formě. Hydratace se může uskutečnit v průběhu výrobního postupu nebo k ní může dojít postupně jakožto následek hygroskopiských vlastností původně bezvodého produktu. K řízené přípravě hydrátů se úplně nebo částečně bezvodý produkt může vystavit vlhké atmosféře (například při teplotě asi +10 °C až 40 °C). Solváty s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, jako je ethanol, se mohou získat například během krystalizace.
5- Deoxy-5-fluorcytidinové deriváty obecného vzorce I, jakož i hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, připravované postupem podle předloženého vynálezu, vykazují účinnost proti sarkomu 180, fibrosarkomu Meth A a Lewisovu karcinomu plic při pokusu na myši v širokém rozsahu dávek při orální i parenterálni aplikaci a jsou použitelné jako protinádorové prostředky. 5-Fluoruracil a jeho deriváty jsou zpravidla příčinou intestinální toxicity a imunosupresivní toxicity, které jsou jejich hlavními toxicitami limituCS 274406 B2 é
jícími dávku. Deriváty 5 -deoxy-5-fluorcytidinu podle předloženého vynálezu jsou mnohem bezpečnější. Jsou-li aplikovány perorálně způsobují daleko méně toxicitu intestinálního traktu a imunologického systému než 5-fluoruracil (3. Am. Chem. Soc., 79, 4559, (1957) a jeho typičtí předchůdci, tj. UFT (tagafur : uracíl = 1 : 4) a 5 ’-deoxy-5-fluoruri 'in (srov. US patentový spis 6. 4 071 680). Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou účinněji používat pro léčení různých nádorů u lidí.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat perorálně nebo jiným než orálním způsobem lidem různými obvyklými aplikačními metodami. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky inertní nosnou látkou. Takovou nosnou látkou může být organická nebo anorganická inertní nosná látka vhodná pro enterální, perkutánní neb parenterální aplikaci, jako je voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly nebo vazelína. Farmaceutické přípravky se mohou zhotovovat v pevné formě (například ve formě tablet, dražé, entericky povlékaných tablet, granulí, entericky povlékaných granulí,.čípků, kapslí nebo enterických kapslí), v polopevné formě (například ve formě mastí) nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí). Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a mohou obsahovat další pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, ztužovací prostředky nebo emulgátory, prostředky ke zlepšení chuti, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry. Farmaceutické přípravky se mohou připravovat obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat samotné nebo ve formě směsi dvou nebo několika různých sloučenin, přičemž množství sloučenin se pohybuje od asi 0,1 do 99,5 výhodně od 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost farmaceutického přípravku.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu se může formulovat v kombinaci sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu a dalšími obvyklými sloučeninami, které jsou farmaceuticky účinné.
Denní dávka nového derivátu 5'-deoxy-5-fluorcytidinu podle předloženého vynálezu, aplikovaná pacientovi, se může měnit v závislosti na hmotnosti a stavu pacienta, avšak obecně se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 700 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od asi 3 do 500 mg.
Protinádorové účinky sloučenin podle předloženého vynálezu jsou blíže ilustrovány následujícími testy.
Test na protinádorový účiněk vůči sarkomu 180
Buňky sarkomu 100 (2 x 106 buněk) se subkutánně aplikují myši (o hmotnosti 20 až 22 g) v den 0. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují perorálně denně ode dne 1 do dne 7. Ve 14. den se zvířata usmrtí, nádory se vyjmou a stanoví hmotnost. Procentuální inhibice růstu nádoru, které jsou uvedeny v tabulce 1, se vypočtou podle následujícího vzorce:
% inhibice = (1 - ΐ/C) x 100
T = hmotnost nádorů z ošetřené skupiny zvířat
C = hmotnost nádorů z kontrolní skupiny zvířat
Tabulka 1
Test na protinádorový účinek vůči sarkomu 180 na myši
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice |
| (příklad č.) | (mmol/kg/d) | (¾) |
| 1 | 1,1 | 56 |
| 2,2 | 83 | |
| 2 | 1,5 | 84 |
| 3,0 | 91 | |
| 5 | 1,1 | 62 |
| 2,2 | 82 | |
| 6 | 0,5 | 28 |
| 1,5 | 76 | |
| 7 | 1,4 | 57 |
| 2,7 | 84 | |
| 8 | 1,4 | 20 |
| 2,7 | 77 | |
| 9 | 1,4 | 76 |
| 2,7 | 96 | |
| 10 | 1,5 | 74 |
| 3,0 | 97 | |
| 11 | 0,8 | 69 |
| 1,5 | 90 | |
| 12 | 0,8 | 40 |
| 1,5 | 73 | |
| 13 | 0,8 | 28 |
| 1,5 | 66 | |
| 15 | 0,8 | 47 |
| 1,5 | 62 |
CS 274486 82
Tabulka 1 - pokračování
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice |
| (příklad č.) | (mmol/kg/d) | (¾) |
| 17 | 1,3 | 75 |
| 2,6 | 92 | |
| 24 | 1,5 | 63 |
| 3,0 | 94 | |
| 41 | 0,5 | -10 |
| 1,5 | 36 | |
| 42 | o;5 | 0 |
| i;š | 36 |
Test na potinádorový účinek fibrosarkomu Meth A
Buňky fibrosarkomu Meth A (2 x 105 buněk) se subkutánně implantují myši (o hmotnosti 21 až 22 g). Jinak se při testu postupuje a procento inhibice růstu nádoru se vypočítá analogicky jako v případě testu na protinádorový účinek vůči sarkomu 180. Výsledky testu jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 2.
Tabulka 2
ΤΊ'οίίηή·1-.. oúčinnost vůči fibrosarkomu líeth Λ na myči
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice |
| (příklad č.) | (mmol/kg/d) | (¾) |
| 1 | 1,5 | 50 |
| 3,0 | 72 | |
| 3 | 1,5 | 86 |
| 3,0 | 79 | |
| 14 | 1,5 | 66 |
| 3,0 | 94 | |
| 16 | 0,8 | 30 |
| 1,5 | 50 | |
| 18 | 1,5 | 51 |
| 3,0 | 91 |
CS 274486 82
Tabulka 2 - pokračování
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice |
| (příklad č. ) | (mmol/kg/d) | (¾) |
| 19 | 1,5 | 3 |
| 3,0 | 64 | |
| 20 | 1,5 | 53 |
| 3,0 | 84 | |
| 21 | 0,8 | 17 |
| 1,5 | 60 | |
| 22 | 1,5 | 42 |
| 3,0 | 42 | |
| 23 | 0,0 | 56 |
| 1,5 | 64 | |
| 26 | 1,5 | -6 |
| 3,0 | 34 | |
| 26 | 1,5 | 37 |
| 3,0 | 58 | |
| 27 | 1,5 | 58 |
| 3,0 | 91 | |
| 28 | 1,5 | -13 |
| 3,0 | -13 | |
| 29 | 1,5 | 4 9 |
| 3,0 | 92 | |
| 30 | 1,5 | 55 |
| 3,0 | 50 | |
| 31 | 1,5 | 55 |
| 3,0 | 04 | |
| 34 | 1,3 | 75 |
| 2,6 | 92 | |
| 36 | 1,5 | 53 |
| 3,0 | 92 |
CS 274486 82
Tabulka 2 - pokračování
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice |
| (příklad č.) | (mmol/kg/d) | (¾) |
| 37 | 1,5 | 59 |
| 3,0 | 86 | |
| 40 | 0,8 | 41 |
| 1,5 | 57 | |
| 44 | 1,5 | 38 |
| 3,0 | č č | |
| 45 | 1,5 | 49 |
| 3,0 | 71 | |
| 46 | 1,5 | 51 |
| 3,0 | 6 6 | |
| 47 | 1,5 | 29 |
| 3,0 | 59 | |
| 48 | 0,8 | 42 |
| 1,5 | 72 | |
| 49 | 1,5 | 58 |
| 3,0 | 76 | |
| 52 | 0,8 | 41 |
| 1,5 | 51 | |
| 53 | 1,5 | 48 |
| 3,0 | 05 | |
| 54 | 1,5 | 55 |
| 3,0 | 05 | |
| 57 | 1,5 | 20 |
| 3,0 | 56 | |
| 59 | 1,5 | 23 |
| 3,0 | 80 |
Srovnávací test protinádorově účinnosti
Srovnávací studie proti nádorového účinku vybrané sloučeniny podle předložené’·; o vynálezu (sloučeniny z příkladu 3) a 5 ’-deoxy-5-fluoruridinu se provádí analogickým postupem jako testy protinádorového účinku proti fibrosarkomu Meth A. Výsledky tohoto pokusu jakož i pozorování trusu v 3. den pokusu jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
Protinádorový účinek proti fibrosarkomu Meth A na myši a výsledky pozorování trusu v 3. den pokusu
| sloučenina | dávka x 7 | inhibice | výsledky pozorování |
| (příklad č.) | (mmol/kg/d) | (¾) | trusu |
| 3 | 03 | -27 | N |
| 0,8 | 20 | N | |
| 1,5 | 06 | N | |
| 3,0 | 79 | N | |
| 5 -deoxy-5- | 0,4 | 34 | N |
| fluoruridin | 0,8 | 31 | N |
| 1,5 | 66 | L - D | |
| 5,0 | produk toxický | D |
Vysvětlivky k tabulce 3:
x) , .
pozorovaní trusu N: normální trus
L: řídký trus
D: průjem
Výsledky v tabulce 3 ukazují, že sloučenina z příkladu 3 je účinnější proti nádorům a je přitom méně jedovatá než 5’-deoxy-5-fluoruridin. Při tomtéž pokusu nezpůsobuje sloučenina z příkladu 3 průjmy, které jsou limitujícím faktorem dávky 5'-deoxy-5-fluoruridinu.
Srovnávací test protinádorově účinnosti vůči Lewisovu plicnímu karcinomu
Protinádorová účinnost vybrané sloučeniny podle vynálezu (sloučenina z příkladu 1) se srovnává s protinádorovou účinností 5 -deoxy-5-fluoruridinu a kombinovaného přípravku UFT (tegafur : uráčil = 1 : 4). Myši se inokulují subkutánně Lewisovým plicním karcinomem (106 buněk) v nultý den pokusu.
Sloučeniny se podávají perorálně denně 14-krát od 1. dne. Zjištuje se účinná dávka (ED^g), tj. dávka způsobující 50¾ inhibici růstu nádoru, jakož i toxická dávka. V níže uvedené tabulce 4 jsou uvedeny hodnoty terapeutického indexu (toxická dávka/EO^g) získaná při těchto testech. Sak je patrno z tabuly 4, má sloučenina podle předloženého vynálezu vyšší terapeutický index než typická léčiva 5-fluoruracilu, tj. 5 -deoxy-5-fluoruridin a UFT. Způsobuje rovněž menší toxicitu intestinálního traktu (průjem) a orgánů zajištujících imunologickou odpověď (brzlíku a kostní dřeně). Z uvedenýchwýsledků je patrné, že sloučenina podle předloženého vynálezu je mnohem bezpečnější.
Tabulka 4
Srovnávací test protinádorové účinnosti vůči Lewisovu plicnímu karcinomu
| terapeutický index | toxická dávka/ED^g * | |||
| sloučenina | nejvyšší dávka | přírůstek tělesné | 50% úbytek | 50% snížení počtu |
| (příklad č.) | nezpůsobující | hmotnosti: 10% | brzlíku | buněk kostní dřeně |
| průjem | snížení | |||
| (A)X* | (B)** | (C)** | (0)** | |
| 1 | > 13 | > 13 | 11,3 | 10,7 |
| 5 -deoxy- | ||||
| fluoruridin | 5 | 6,4 | 5 - 10 | 5 - 10 |
| UFT | 1,5 | 2,5 | 1,1 | 1,5 - 2,9 |
hodnoty sloučeniny z příkladu 1, 5 -deoxy-5-fluoruridinu a UFT naměřené 15. den po inokulaci nádoru činí 0,15 0,20 a 0,086 mmol/kg/d
X X hodnoty toxicity byly měřeny 10. den (A), 7. den (B), 14. den (C) a 14. den (D)
Srovnávací test protinádorové účinnosti vůči sarkomu 180, fibrosarkomu Meth A a fibrosarkomu UV 2237
Při tomto modelu testu se srovnává protinádorový účinek vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu (sloučenina z příkladu 1) s účinkem 5'-deoxy-5-fluoruridinu a 5 deoxy-5-fluorcytidinu na třech druzích nádorů na myši. Myš se subkutánně inokuluje sarkomem 180, fibrosarkomem Meth A a fibrosarkomem UV 2237 v nultý den pokusu. Ode dne 1 se myším perorálně aplikují jednou denně testované sloučeniny po dobu 7 dnů. Účinnost se vyjadřuje jako terapeutický index (ΕΟ^χ/ΕΟ^θ) naměřený 14. den po inokulaci nádoru. Hodnota E0max představuje dávku, při které dochází k maximální inhibici růstu nádoru. Výsledky dosažené při těchto pokusech jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5
Srovnávací test protinádorové účinnosti vůči sarkomu 180, fibrosarkomu Meth A a fibrosarkomu UV 2237
| sloučenina (příklad č.) | terapeutický index | ||
| sarkom 180 | f ibrosarkom Meth A | fibrosarkom UV 2237 | |
| 1 | 2,3 | 2,0 | 4,8 |
Tabulka 5 - pokračování
| sloučenina (příklad č.) | terapeutický index | ||
| sarkom 180 | f ibrosarkom Meth A | fibrosarkom UV 2237 | |
| 5 '-deoxy-5fluorcytidin | 2,0 | 1,2 | 1,0 |
| 5 ’-deoxy-5- fluoruridin | 2,4 | 1,1 | 1,6. |
Akutní toxicita
Akutní toxicita (LD^g) vybraných sloučenin podle předloženého vynálezu (sloučeniny z příkladu č. 1, 5, 9, 24, 34, 46 a 47) se testuje při perorální aplikaci myši. Jednotlivé hodnoty LDjg získané při tomto testu jsou vyšší než 2 000 mg/kg.
Následující příklady ilustrují výhodné metody přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Srovnávací příklad:
a) 245 mg 5 -deoxy-5-fluorcytidinu, 354 mg terč.butyldimethylsilylchloridu a 284 mg imidazolu se rozpustí v 1,5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se potom vylije do vody a provede se extrakce ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 431 mg 2 ',3 '-bis-0-(terč.butyldimethylsilyl)-5-deoxy-5-fluorcytidinu.
Hmotové spektrum (MS): 473 (M+).
b) Roztok 490 mg 5'-deoxy-5-fluorcytidinu, 418 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyselí ny a 984 /ul 2,2-dimethoxypropanu v 10 ml acetonu se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. K získanému roztoku se přidá 900 mg hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čis.tí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla. Získá se 570 mg 5 -deoxy-5-fluor-2 ',3 '-0-isopropyldencytidinu.
MS 286 (MH+); teplota tání pikrátu 169 až 171 °C.
Příklad 1 l(a) 9,46 g 2 , 3 -bis-0-(terč.butyldimethylsilyl)-5 -deoxy-5-fluorcytidinu , získaného postupem popsaným ve srovnávacím příkladu a), 3,48 g anhydridu kyseliny máselné a 2,93 g
4- dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc, potom se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 9,75 g N^-butyryl-2 ,3 -bis-0-(terč . butyldimethy1si1y1)-5 -deoxy5- fluorcytidinu.
Hmotové sepktrum (MS): 544 (MH+).
l(b) 9,75 produktu z příkladu l(a) se rozpustí v 00 ml tetrahydrofuranu, který obsahuje 00 mmol. tetrabutylamoniumf1uoridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagélu, za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla a produkt se překrystaluje z methanolu. Získá se 4,5 g N^-butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidinu o teplotě tání 156 až 157 °C.
Hmotové spektrum (MS): 316 (MH+).
Následující sloučeniny se získají analogickým způsobem jako v příkladu 1:
příklad teplota po překrystalo£· R tání(°C) vání z
-COCH3 157-159 EtOH 288 (MH+)
-CO
170-171 EtOAc-2t2O
440 (MH )
Příklad 4
4(a) 14,19 g 2,3 -bis-0-(terc.butyldimethylsilyl)-5 -deoxy-5-fluorcytidinu, získané ho postupem popsaným ve srovnávacím příkladu a), se rozpustí ve 150 ml pyridinu. K získá němu roztoku se po kapkách přidá 3,84 g n-butyrylchloridu. Potom se reakčni směs míchá přes noc. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu ή
za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 15,32 g N -buty ryl-2,3-bis-0-(terc.butyldimethylsilyl 1-5’-deoxy-5-fluorcytidinu.
4(b) Produkt z příkladu 4(a) se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu l(b), přičemž se získají bezbarvé krystaly n^-butyryl-5 ’-deoxy-5-fiuorcytidiΠΙ1 .
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se získají následující sloučeniny:
přiklad teplotš překrystalován hmotové
Cígl0 tání (°C) z rozpouštědla spektrum
| 5 | tC0(ch2)6ch3 | 106-107 Et20-Me0H | 372 | (MH+) | |
| 6 | -C0(CH2)7CH3 | produkt získán ve formě amorfního prášku | 386 | (MH+) | |
| 7 | -co(ch2)14 | CH3 | 65-66 MeOH | 484 | (MH+) |
| 8 | -C0(CH2)i6 | CH3 | 65-66 MeOH | 512 | (MH+) |
| 9 | -C0CH(CH3) | 2 | produkt získán ve formě amorfního prášku | 316 | (MH+) |
| 10 | -C0C(CH3)3 | produkt získán ve!.formě amorfního prášku | 330 | (MH+) | |
| 11 | 168-170 EtOAc-MeOH | 314 | (MH+) | ||
| 12 | -co^ | produkt získán ve formě amorfního prášku | 356 | (MH+) |
CS 274486 82 příklad číslo teplota překrystalován tání (°C) z rozpouštědla hmotové spektrum
-CO
produkt získán ve formě amorfního práSku
408 (MH+)
-CO-CfL·
produkt získán ve formě amorfního prášku
364 (MH+)
-co -/v
169-171 EtOAc
376 (MH+)
-CO
165-166 EtOAc
350 (UH+)
363 (M+)
140-142 EtOH
187-190 EtOH
364 (MH+)
364 (MH+) teplota překrystalován tání (°C) z rozpouštědla hmotová spektrum příklad číslo
Ci
Cl 143-145 EtOAc
386 (MH+)
182-184 MeOH (rozklad)
384 (MH+)
384 (MH+) .
161-163 MeOH
166-167 EtOAc
161-163 CH2C12
368 (MH+)
379 (M+)
380 (MH+) och3 příklad
R číslo teplota překrystalován tání (°C) z rozpouštědla hmotové spektrum
-Cl
OCH^ 153-156 MeOH
410 (MH+) och3 och3 “-O
159-161 CH2Cl2-MeOH
410 (MH+)
207-210 EtOH (rozklad)
410 (MH+)
ch2ci2
395 (MH+)
177-178 EtOAc
395 (MH+)
193-194
MeOH
408 (MH+)
155-158
MeOH
396 (MH+) teplota překryetalován tání (°C) z rozpouštědla hmotové spektrum příklad
R číslo
-C(
170-172 EtOH
351 (MH+)
155-157 MeOH
-O
176-178 EtOH
351 (MH+)
351 (MH+)
177-179 EtOH
340 (MH+)
181-183 EtOH
356 (MH+)
155-156 EtOAc
353 (MH+)
171-175 MeOH
370 (MH+)
| příklad | R | teplota | překrystalován | hmotové |
| číslo | tání (°C) | . z rozpouštědla | spektrum | |
| 40 | c°tqO | 167-168 | CH2C12 | 400 (MH+) |
| 41 | -COgíCHgjyCH^ | 107-109 | Et2O | 402 (MH+) |
| 42 | -CO2CH2-/Q\ | 150-151 | MeOH | 380 (MH+) |
Vysvětlivky k tabulkám: Me: CHj
Et: C2H5 Ac: CH3C0
Příklad 43
735 mg 5 -deoxy-5-fluorcytidinu a 1,04 g anhydridu kyseliny máselné se rozpustí ve 20 ml 75¾ vodného dioxanu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místností. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií za vzniku 420 mg bezbarA t Q vých krystalů N -butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidinu o teplotě tání 156 až 157 C.
Hmotové spektrum (MS): 316 (MH+).
Příklad 44 (1) 4,9 g 5 -deoxy-5-fluorcytidinu a 5,58 ml trimethylsilylchloridu se rozpustí v 50 ml absolutního pyridinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny. K reakční směsi se potom přidá 2,09 ml ethylchlorthioformiátu. Po míchání směsi po dobu 2,5 hodiny se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se potom rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje
CS 274486 82 vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahostí se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 5 g citrónové kyseliny a 80 ml methanolu. Směs se míchá 1 hodinu. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu jako elučního činidla. Po překrystalování z dichlormethanu se získá 2,66 g 5’-deoxy-N4-[(ethylthio)karbonyl]-5-fluorcytidinu o teplotě tání 138 až 139 °C (rozklad).
Hmotové spektrum (MS): 334 (MH+).
(2)(a) K míchanému roztoku 1 g 5 -deoxy-5-fluor-2 ’,3’-0-isopropylidencytidinu , který byl získán postupem popsaným se srovnávacím příkladem b), v 8 ml pyridinu se přidá 365 yul ethylesteru kyseliny chlorthiomravenčí při teplotě 0 °C a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla, přičemž se získá 510 mg 5 -deoxy-N4-[(ethylthio)karbonyl]-5-fluor-2',3 -O-isopropylidencytidinu. Hmotové spektrum (MS): 347 (MH+).
(b) K roztoku 150 mg produktu z příkladu 44(2)(a) v 50¾ vodném ethanolu se přidá 150 mg iontoměničové pryskyřice (Dowex 50) v H+-cyklu a směs se za míchání zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 50 až 60 °C. Iontoměničové pryskyřice se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla. Překrystalováním z dichlormethanu se získá 5 ’-deoxy-N4-[(ethylthio)karbonyl]-5-fluorcytidin o teplotě tání 138 až 139 °C (rozklad).
Hmotové spektrum (MS): 335 (MH+).
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 44 (1) se získají následující součeniny:
| příklad č. | R | teplota tání (°C) | po překrystalování z | MS |
| 45 | -coch2ch3 | 119-120 | EtOAc-Et2(J | 302 (MH+) |
| 46 | -C0(CH2) jCH-j | 150-151 | EtOAc | 330 (MH+) |
| 47 | -C0CH2CH(CH5)2 | 142-143 | EtOAc | 330 (MH+) |
Příklad 48
Roztok 0,42 g piperonylové kyseliny v 5 ml absolutního acetonu, který obsahuje 0,36 ml triethylaminu, se nechá reagovat po dobu 1 hodiny s 0,37 ml diethylchlorfosfátu. K reakční směsi se přidá 1,0 g bis-0-(terč.butyldimethylsilyl)-5’-deoxy-5-fluorcytidinu, získaného postupem popsaným ve srovnávacím příkladu a), 0,36 ml triethylaminu a 0,05 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, acetonitril se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný prášek se rozpustí v 6,3 ml tetrahydrofuranu obsahujícím 1,65 g tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagélu za použití směsi isopropylalkohoiu a dichlormethanu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 0,5 g 5 ’-deoxy-5-fluor4 n
-N -piperonyloylcytidinu o teplotě tání 124 až 125 C.
Hmotové spektrum (MS): 394 (MH+).
Analogickým způsobem jako je popsán v přikladu 48 se získá následující sloučenina:
| příklad č. | R | teplota tání (°C) | po prekrys- talování z | MS |
| 49 | -coch2ch=ch2 | 137-138 | EtOAc | 314 (MH+) |
Příklad 50
0,355 g kyseliny eC -furankarboxylové a 0,96 g 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchoridu se rozpustí v 5 ml absolutního pyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny.
Ke směsi se pak přidá 1,0 g 2,3 -bis-0-(terc.butyldimethylsilyl)-5 -deoxy-5-fluorcytidinu, získaného podle srovnávacího příkladu a), a 0,80 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se potom zpracuje stejně jako v příkladu 48, přičemž se získá 0,55 g 5 -deoxy-5-fluor-N^-(3-furoyl )cytidinu o teplotě tání 173 až 174 °C (z ethanolu).
Hmotnostní spektrum (MS): 340 (MH+).
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 50 se získají následující sloučeniny.
příklad teplota překrystalován hmotové
R číslo tání (°C) z rozpouštědla spektrum
-C0CH2
OCH, produkt získán ve formě amorfního prášku
394 (MH+) příklad
R číslo teplota překryatalován hmotové tání (°C) z rozpouStědla spektrum
-CO(CH2)2
146-148 EtOH 378 (MH+)
161-162 EtOH
378 (MH+)
-COCH, produkt získán ve formě 403 (MH+) amorfního práěku
-CCíO ''HO
-CO
162-163 EtOH
COCH-j 176-178 EtOAc
385 (MH+)
392 (MH+)
Příklad 57 (a) K míchanému roztoku 24,6 g 5 -deoxy-5-fluoruridinu ve 150 ml absolutního pyridinu se během 10 minut přikape 24,5 ml benzoylchloridu při teplotě 0 °C a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření pyridinu za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se 38,9 g 2,3-di-0-benzoyl-5 ’-deoxy-5-fluoruridinu.
MS: 455 (MH+).
(b) Ke směsi 0,8 ml N-methylimidazolu a 0,28 ml fosforylchloridu ve 20 ml acetonitrilu se přidá 500 mg 23 ’-di-0-benzoyl-5 -deoxy-5-fluoruridinu, získaného podle odstavce (a)), při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se ke směsi při teplotě 0 °C přidá 2,5 ml 28% hydroxidu amonného, a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Acetonitril a amoniak se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se okyselí IN roztokem chlorovodíkové kyseliny a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, přičemž se získá 155 mg 2,3-di-0-benzoyl-5 '-deoxy-5-fluorcytidinu o tepotě tání 192 až 194 °C.
MS: 476 (M + Na)+).
Příklad 58 (a) K 0,57 ml acetanhydridu, který byl ochlazen ledem, se přikape 286 /Ul 99% mravenčí kyseliny. Roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a 50 minut při teplotě 50 °C, načež se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se pak přidá 473 mg 2 ’,3 -bis-0-(terc.butyldimethylsilyl)-5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu, který byl získán podle srovnávacího příkladu a), v 5 ml absolutního pyridinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom 26 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi n-hexanu a ethylacetátu se získá 144 g 2’,3’-bis-0-(terč.butyldimethylsilyl)-5 -deoxy-5-fluor-Νή-ίormylcytidinu o teplotě tání 188 °C (rozklad).
MS: 502 (MH+).
(b) Produkt z příkladu 58(a) se nechá reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 1 (b), přičemž se získá amorfní prášek 5 -deoxy-5-fluor-N -formylcytidinu.
MS. 274 (MH+).
Příklad 59
245 mg 5 -deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 5 ml absolutního pyridinu. K získanému roztoku se za míchání při teplotě 0 °C přidá 130 yul benzoylchloridu. Reakění směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly 3 -0-benzoyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu. Výtěžek 51 mg.
Teplota tání 127 až 129 °C.
MS: 350 (MH+).
Příklad 60 mg produktu z příkladu 59 se rozpustí v 0,5 ml absolutního pyridinu. K získanému roztoku se přidá 13,8 yul trimethylsilylchloridu. Reační směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 12,6 yUl bnnzoyl .bl o—idn. Reakční směs se míchá 1 hodinu
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v 0,5 ml absolutního methanolu. K roztoku se přidá 15 mg uhličitanu draselného a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu. Získá se 15 mg amorfního prášku N*,3 -0-dibenzyol-5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu.
MS: 454 (MH+).
Příklad 61
245 mg 5 -deoxy-5-fluorcytidinu, 400 /Ul benzoylchloridu a 122 mg 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí v 5 ml absolutního pyridinu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se pyridin odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 280 mg N^,2 -0,3 -0-tribenzoyl-5’-deoxy-5-fluorcytidinu o teplotě tání 158 až 160 °C.
MS: 558 (MH+).
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu získanou podle předloženého vynálezu.
Příklad A
Želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se připravují o sobě
| známým způsobem z těchto složek: | ||
| N^-butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidin | 100 | mg |
| kukuřičný škrob | 20 | mg |
| oxid titaničitý | 385 | mg |
| horečnatá sůl kyseliny stearové | 5 | mg |
| filmotvorná složka | 20 | mg |
| polyethylenglykol (PEG 6000) | 3 | mg |
| mastek | 10 | mg |
| celková hmotnost | 543 | mg |
Příklad B
Tablety, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se připravují o sobě známým způ sobem z těchto složek:
| N^-butyryl-S-deoxy-S-fluorcytidin | 100 | mg |
| laktóza | 25 | mg |
| kukuřičný škrob | 20,2 | mg |
| hydroxypropylmethylcelulosa | 4 | mg |
| horečnatá sůl kyseliny stearové | 0,8 | mg |
| filmotvorná složka | 10 | mg |
| PEG 6000 | 1,5 | mg |
| mastek | 4,5 | mg |
celková hmotnost
166 mg
CS 2744B6 B2
Příklad C
Suché dávkovači formy určené pro parenterální aplikaci se připravují o sobě známým způsobem:
(1) Celkem 5 g N4-butyryl-5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 75 ml destilované vody, načež se roztok podrobí bakteriologické filtraci a potom se rozdělí za aseptických podmínek do 10 sterilních ampulí. Roztok se pak vysuší vymrazením, přičemž každá ampule obsahuje 500 mg sterilní suché pevné látky.
(2) 500 mg čistého N4-butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidinu na 1 lahvičku nebo ampuli se pevně uzavře do ochranného obalu a za horka se steriluje.
Shora uvedené suché dávkovači formy se rekonstituují před použitím přidáním vodného sterilního rozpouštědla, jako vody pro injekční účely nebo isotonického chloridu sodného nebo 5\ dextrosy za účelem parenterální aplikace.
Claims (5)
1. Způsob výroby nových derivátů 5’-deoxy-5-fluorcytidinu obecného vzorce I ve kterém 12 3
R , R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu, která je za fyziologických podmínek snadno hydrol/zovatelná s tím, že alespoň jeden ze substi12 3 tuentů R , R a R znamená skupinu, která je za fyziologických podmínek snadno hydrolyzovatelná, přičemž se skupinou, která je snadno hydrolyzovatelná za fyziologických podmínek ve vý12 3 známu symbolu R , R a R v obecném vzorce I rozumí skupina R4C0R^OCO- nebo R6SC0-, kde
CS 274486 82
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, a
R^ a R6 znamenají alkylové skupiny s až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku, jakož i hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II ve kterém
O znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny,
8 9
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo chrániči skupinu hydroxylové skupiny, nebo
8 9
R a R mohou také společně tvoři cyklickou chránící skupinu hydroxylových skupin, působí sloučeninou obecného vzorce III
XCOR4 (III), ve kterém
X znamená buď odštěpitelnou skupinu a
2 ,3 '-di-0-benzoyl-5 '-deoxy-5-fluorcytidinem,
N ,2 -0,3 -0-tribenzoyl-5 -deoxy-5-fluorcytidinem,
5 '-deoxy-5-fluor-N^-(oktyloxykarbony1)cytidinem,
N4-(benzyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinem a • 4
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku derivátů 5 ’-deoxy-5-fluorcytidinu zvolených ze skupiny, která je tvořena
N -butyryl-5 -deoxy-5-fluorcytidinem, • 4
5 -deoxy-5-fluor-N -isovalerylcytidinem a
5-deoxy-5-fluor-N^-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)cytidinem.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku derivátů 5 -deoxy-5-fluorcytidinu zvolených ze skupiny, která je tvořena
5 - deoxy-5-f luor-N2 **-ok tadekanoylcy tidinem,
N -cyklopropankarbonyl-5 -deoxy-5-fluorcytidinem,
N -cyklohexankarbonyl-5 -deoxy-5-fluorcytidinem,
N^-G-adamantankarbonylI-S^deoxy-S-fluorcytidinem,
5 '-deoxy-5-fluor-N^-(2-methoxybenzoyl)cyti dinem,
5 '-deoxy-N^-(2,4-dimethoxybenzoyl)-5-fluorcytidinem, • 4
5 -deoxy-5-fluor-N -piperonyloylcytidinem,
5 -deoxy-5-fluor-N4 5-(4-fluorbenzoyl)cytidinem,
N^-(2-chlorbenzoyl)-5-deoxy-5-fluorcytidinem.
N^-(3-chlorbenzoyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinem,
5-deoxy-5-fluor-N4-(3-nitrobenzoyl)cytidinem,
5 -deoxy-5-fluor-N^-[4-(methylthio)benzoyl]cytidinem,
5 -deoxy-5-fluor-N2*-(2-naftoyl)cytidinem,
5 -deoxy-5-fluor-N*-(3-furoyl)cytidinem,
5-deoxy-5-fluor-N^-(3-fenylpropionyl)cytidinem,
N -cinnamoyl-5 -deoxy-5-fluorcytidinem,
4 4
R má stejný význam jako substituent R uvedený shora nebo
X znamená atom halogenu a
R4 znamená skupinu vzorce
R50- nebo RéS-, přičemž r5 a R^ mají shora uvedené významy, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina aminoskupiny nebo hydroxyskupiny a získaná sloučenina vzorce I se izoluje jako taková nebo ve formě hydrátu nebo solvátu.
5 -deoxy-5-fluor-N -formylcytidinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87116926 | 1987-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS747588A2 CS747588A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274486B2 true CS274486B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=8197450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS747588A CS274486B2 (en) | 1987-11-17 | 1988-11-15 | Method of 5-deoxy-5-fluorcytidine's new derivatives production |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966891A (cs) |
| EP (1) | EP0316704B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0678350B2 (cs) |
| KR (1) | KR970000241B1 (cs) |
| CN (1) | CN1022688C (cs) |
| AR (1) | AR247217A1 (cs) |
| AT (1) | ATE124951T1 (cs) |
| AU (1) | AU619220B2 (cs) |
| CA (1) | CA1327358C (cs) |
| CS (1) | CS274486B2 (cs) |
| DE (2) | DE3854148D1 (cs) |
| DK (1) | DK170893B1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1270A1 (cs) |
| ES (1) | ES2074429T3 (cs) |
| FI (1) | FI89804C (cs) |
| GR (1) | GR3017686T3 (cs) |
| HU (1) | HU199866B (cs) |
| IE (1) | IE883430L (cs) |
| IL (1) | IL88363A0 (cs) |
| IS (1) | IS1895B (cs) |
| LT (1) | LT2185B (cs) |
| LU (1) | LU90769I2 (cs) |
| LV (1) | LV5624A3 (cs) |
| MC (1) | MC1992A1 (cs) |
| MX (1) | MX173347B (cs) |
| NL (1) | NL300045I2 (cs) |
| NO (2) | NO171167C (cs) |
| NZ (1) | NZ226923A (cs) |
| PH (1) | PH25641A (cs) |
| PT (1) | PT89009B (cs) |
| SU (1) | SU1736342A3 (cs) |
| UA (1) | UA19333A (cs) |
| YU (1) | YU47122B (cs) |
| ZA (1) | ZA888428B (cs) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258360B1 (en) * | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| US5527782A (en) * | 1990-03-13 | 1996-06-18 | Acic (Canada) Inc. | 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| TW254946B (cs) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20010051348A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-12-13 | Lee Chee Wee | Novel ligands and methods for preparing same |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US6774758B2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-08-10 | Kalyan P. Gokhale | Low harmonic rectifier circuit |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20080026044A1 (en) * | 2003-05-20 | 2008-01-31 | Jonathan Lewis | Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex |
| ATE402185T1 (de) | 2003-12-22 | 2008-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren für fluorcytidinderivate |
| KR20070007104A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 화합물 |
| JP2007523142A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | アストラゼネカ アクチボラグ | ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用 |
| CN100383128C (zh) * | 2004-02-23 | 2008-04-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用 |
| TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| KR101061850B1 (ko) | 2004-09-08 | 2011-09-02 | 삼성전자주식회사 | 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법 |
| GB0421294D0 (en) * | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
| MX2007004560A (es) | 2004-10-16 | 2007-06-08 | Astrazeneca Ab | Proceso para hacer compuestos de fenoxi benzamida. |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| CN113952459B (zh) | 2005-02-03 | 2025-02-11 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
| NO322682B1 (no) * | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
| WO2006103187A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| JP2008542247A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体 |
| TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2009500442A (ja) * | 2005-07-09 | 2009-01-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 |
| EP2027113A1 (en) * | 2005-07-09 | 2009-02-25 | AstraZeneca AB | Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes |
| EP2305674A1 (en) | 2005-07-09 | 2011-04-06 | AstraZeneca AB | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| CN100569790C (zh) * | 2005-07-15 | 2009-12-16 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4-酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法 |
| US20080292729A1 (en) * | 2005-07-21 | 2008-11-27 | Nuvo Research Inc. | Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| AU2006311877A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272 |
| TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200825060A (en) | 2006-10-26 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| MX2009006729A (es) | 2006-12-21 | 2009-08-07 | Astrazeneca Ab | Nuevo compuesto cristalino util como activador de glk. |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| US20100130734A1 (en) * | 2007-04-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| WO2008145403A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| US20090209754A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-08-20 | Macdonald Peter Lindsay | Process for the preparation of capecitabine |
| MX365008B (es) | 2008-06-17 | 2019-05-20 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplasticas que contienen hki-272 y vinorelbina. |
| JP2011529955A (ja) | 2008-08-04 | 2011-12-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬４１４ |
| EP2326329B1 (en) * | 2008-08-04 | 2017-01-11 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| WO2010063080A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| CN101787066B (zh) * | 2009-01-23 | 2013-07-31 | 高峰 | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 |
| GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| PT3000467T (pt) | 2009-04-06 | 2023-03-30 | Wyeth Llc | Regime de tratamento utilizando neratinib para o cancro de mama |
| WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| CN101875680B (zh) * | 2009-04-28 | 2012-07-25 | 上海信旗医药科技有限公司 | 一种核苷类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2011010967A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for producing flurocytidine derivatives |
| EP2544541B1 (en) | 2010-03-12 | 2014-10-08 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating breast cancer |
| DE18200782T1 (de) | 2012-04-02 | 2021-10-21 | Modernatx, Inc. | Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen |
| CN108949772A (zh) | 2012-04-02 | 2018-12-07 | 现代泰克斯公司 | 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸 |
| PL2900657T3 (pl) * | 2012-09-26 | 2020-07-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Cykliczne związki eterowe pirazol-4-ilo-heterocyklilo-karboksyamidu i sposoby stosowania |
| CN104955458A (zh) * | 2012-11-07 | 2015-09-30 | Z·索 | 取代的吉西他滨芳基酰胺类似物和使用所述类似物的治疗方法 |
| HK1220370A1 (zh) * | 2013-03-15 | 2017-05-05 | Zucai SUO | 取代的吉西他滨二环酰胺类似物及使用其治疗的方法 |
| EP3578663A1 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
| AU2014315287A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN103450301B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-09-09 | 南通大学 | 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途 |
| SG11201602503TA (en) | 2013-10-03 | 2016-04-28 | Moderna Therapeutics Inc | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| WO2018002739A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| JP7173613B2 (ja) | 2017-04-26 | 2022-11-16 | カールマン，トーマス，アイ． | 多標的ヌクレオシド誘導体 |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| WO2019139921A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| JP7181938B2 (ja) | 2018-01-10 | 2022-12-01 | ヌクオリオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ホスホロ（ン）アミダートアセタールおよびホスファ（ホナ）ートアルセタール化合物 |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| CN111801339B (zh) * | 2018-01-19 | 2025-06-24 | 纽科利制药公司 | 5-氟尿嘧啶化合物 |
| CA3108362A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| CN109651467A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-19 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种卡培他滨杂质及其制备方法 |
| AU2020315394A1 (en) | 2019-07-17 | 2022-02-17 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic deoxyribonucleotide compounds |
| JP2023523415A (ja) | 2020-04-21 | 2023-06-05 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヌクレオチドプロドラッグ化合物 |
| US20230295257A1 (en) | 2020-07-24 | 2023-09-21 | Strand Therapeutics Inc. | Lipid nanoparticle comprising modified nucleotides |
| EP4274846A1 (en) | 2021-01-08 | 2023-11-15 | Strand Therapeutics Inc. | Expression constructs and uses thereof |
| IL316186A (en) | 2022-04-26 | 2024-12-01 | Strand Therapeutics Inc | Lipid nanoparticles containing Venezuelan equine encephalitis (VEE) replicon and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404144A (en) * | 1965-12-23 | 1968-10-01 | Research Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds |
| GB1379410A (en) * | 1971-06-08 | 1975-01-02 | Upjohn Co | 1-beta-d-arabino-furanosyl-n4-alpha-aminoacylcytosines |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| FR2528311B1 (fr) * | 1982-06-14 | 1985-06-14 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de xylosides et lyxosides de bases puriques et pyrimidiques |
| JPS61112093A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-30 | Wakunaga Seiyaku Kk | ヌクレオチド誘導体 |
-
1988
- 1988-11-02 CA CA000581964A patent/CA1327358C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DE DE3854148T patent/DE3854148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 AT AT88118515T patent/ATE124951T1/de active
- 1988-11-07 ES ES88118515T patent/ES2074429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DE DE2001199027 patent/DE10199027I2/de active Active
- 1988-11-07 EP EP88118515A patent/EP0316704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 US US07/268,437 patent/US4966891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 ZA ZA888428A patent/ZA888428B/xx unknown
- 1988-11-10 YU YU209188A patent/YU47122B/sh unknown
- 1988-11-10 NZ NZ226923A patent/NZ226923A/xx unknown
- 1988-11-11 IL IL88363A patent/IL88363A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-14 MC MC882015A patent/MC1992A1/xx unknown
- 1988-11-14 JP JP63285940A patent/JPH0678350B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-14 HU HU885799A patent/HU199866B/hu unknown
- 1988-11-15 CS CS747588A patent/CS274486B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 KR KR1019880014983A patent/KR970000241B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 AU AU25168/88A patent/AU619220B2/en not_active Expired
- 1988-11-16 UA UA4356869A patent/UA19333A/uk unknown
- 1988-11-16 PT PT89009A patent/PT89009B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 CN CN88107886A patent/CN1022688C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 SU SU884356869A patent/SU1736342A3/ru active
- 1988-11-16 DK DK640388A patent/DK170893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 IS IS3412A patent/IS1895B/is unknown
- 1988-11-16 DZ DZ880179A patent/DZ1270A1/fr active
- 1988-11-16 AR AR88312471A patent/AR247217A1/es active
- 1988-11-16 NO NO885106A patent/NO171167C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 IE IE883430A patent/IE883430L/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 PH PH37820A patent/PH25641A/en unknown
- 1988-11-17 FI FI885329A patent/FI89804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 MX MX013836A patent/MX173347B/es unknown
-
1993
- 1993-06-08 LV LV930507A patent/LV5624A3/xx unknown
- 1993-07-20 LT LTRP802A patent/LT2185B/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-10 GR GR950402791T patent/GR3017686T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-02 LU LU90769C patent/LU90769I2/fr unknown
- 2001-05-17 NL NL300045C patent/NL300045I2/nl unknown
- 2001-07-17 NO NO2001013C patent/NO2001013I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS274486B2 (en) | Method of 5-deoxy-5-fluorcytidine's new derivatives production | |
| RU2458932C2 (ru) | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат | |
| EP0832091B1 (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
| US5763596A (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
| AU747196B2 (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof | |
| AU6479096A (en) | Water-soluble adenosine kinase inhibitors | |
| DE2220246A1 (de) | 1,2,4 Tnazol Nukleoside | |
| NL9300058A (nl) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. | |
| US4199572A (en) | N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments | |
| Goldman et al. | Synthesis and Reactions of 3'-Amino-3'-deoxyribosides of 6-Chloropurine | |
| US4908441A (en) | Deoxyadenosine compounds and methods of making and using the same | |
| AU645762B2 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| EP0416605B1 (en) | Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof | |
| JPS60193997A (ja) | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 | |
| EP0303269A2 (en) | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivatives, process for preparing the same and the use thereof | |
| KR870001935B1 (ko) | 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| JPH02157292A (ja) | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 | |
| EP0601520A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same | |
| HK1003114B (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| HK1005875B (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| DE2800315A1 (de) | Isocoformycin, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel | |
| CZ20001667A3 (cs) | Deriváty adenosinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20081115 |