CN117402189A - 氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物 - Google Patents

氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物 Download PDF

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Abstract

本文提供了氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物、其制备及其用途，诸如通过介入肝脏中的分子途径来治疗肝脏疾病或非肝脏疾病。

Description

氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物
本申请是2019年1月8日提交的发明名称为“氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物”的中国专利申请201980016452.X的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月10日提交的标题为“氨基磷(膦)酸缩醛(phosphor(n)amidatacetal)和磷(膦)酸缩醛(phosph(on)atalcetal)化合物”的美国临时申请第62/615,851号的权益，其整体援引加入本文。
技术领域
本公开涉及化学和医学领域。更具体地，本公开涉及氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物、其制备及其用途。在一些实施方案中，此类化合物可用于选择性地将某些核苷酸递送至肝脏。
背景技术
提供背景技术的以下描述以帮助理解本发明，但是不承认其是本发明的现有技术或描述本发明的现有技术。
天然的核苷(核苷酸)化合物是生命的必要分子结构单元，并且许多核苷(核苷酸)类似物化合物被广泛用作抗病毒剂和抗癌剂。由于亲脂性差，核苷(核苷酸)类似物化合物很少用作口服药剂。核苷(核苷酸)类似物可以增强其口服吸收的形式使用(例如，参见P.J.Thornton等人，Journal of Medicinal Chemistry 59:10400-10410(2016)和J.Rautio等人，Nature Reviews Drug Discovery 7:255-270(2008))。
尽管有已知的核苷(核苷酸)类似物化合物，但仍需要具有有利的物理化学、生物药学或药代动力学性质的新化合物。例如，在肝脏外没有活性的肝靶向化合物降低了靶组织外生物活性剂的药理或毒理作用。因此，需要改进的肝靶向化合物，其中所述化合物在肝脏外保持相对无细胞毒性。
发明概述
本发明描述了核苷(核苷酸)的新型氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物、它们的制备和用途。一些实施方案涉及新型氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物，其在肠中被吸收并通过肝门静脉吸收到肝脏中(该化合物在此处提供治疗益处)。另一方面包括氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物用于治疗受益于向肝脏和类似组织及细胞的增加的药物分布的疾病的用途，所述疾病包括但不限于肝炎、癌症、肝纤维化、脂肪肝、以及代谢疾病和心血管疾病，其中肝脏参与生化终产物(例如葡萄糖、胆固醇、脂肪酸、甘油三酯、脂蛋白和载脂蛋白)的产生和/或体内稳态控制。在另一方面，氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物用于增加某些核苷(核苷酸)类似物化合物的药理活性或临床活性。在另一方面，氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物用于减少某些核苷(核苷酸)类似物化合物的潜在副作用，尤其是在肝脏外发生的副作用。在一些实施方案中，氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物可用于将诊断显像剂递送至肝脏。一些另外的实施方案涉及一种制备氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物的方法。
本文提供的一些实施方案包括式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R3、R4、R5、X、Y和n具有本文所述的任意值。
在一些实施方案中，R4是具有以下结构的单磷酸酯或单膦酸酯治疗剂的R4部分：
在一些实施方案中，R4包括核苷或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括核苷或核苷类似物。在一些实施方案中，R4包括核糖核苷、脱氧核糖核苷，或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括核糖核苷、核糖核苷类似物、脱氧核糖核苷、脱氧核糖核苷类似物，或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括天然核糖核苷、天然脱氧核糖核苷、非天然核糖核苷、非天然脱氧核糖核苷，或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括核碱基或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括核碱基类似物或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括嘌呤核碱基、嘧啶核碱基或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括嘌呤核碱基类似物、嘧啶核碱基类似物，或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括天然或非天然核碱基或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括取代的四氢呋喃。在一些实施方案中，R4包括被1至4个R1A取代的四氢呋喃，其中一个R1A是核碱基或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括被1至4个R1A取代的四氢呋喃，其中一个R1A是核碱基类似物或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括被1至4个R1A取代的四氢呋喃，其中一个R1A是嘌呤核碱基、嘧啶核碱基或其酰胺。在一些实施方案中，R4包括被1至4个R1A取代的四氢呋喃，其中一个R1A是嘌呤核碱基类似物、嘧啶核碱基类似物，或其酰胺或酯。在一些实施方案中，R4包括被1至4个R1A取代的四氢呋喃，其中一个R1A是天然或非天然核碱基或其酰胺。
一些实施方案涉及式II、III、IV、V和VI的化合物：
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m和n具有本文所述的任意值。
一些实施方案涉及式Ia、IIa、IIIa、IVa、Va和VIa的化合物：
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
或者其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n具有本文所述的任意值。
一些实施方案涉及包含任意上述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一些实施方案涉及治疗疾病、病症或病状的方法，其包括给药有效量的任意上述化合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状是肝脏疾病、病症或病状。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状是代谢性疾病、心血管疾病或激素疾病，其中肝脏参与疾病、病症或病状的生化终产物的产生和/或体内稳态控制。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或病状选自肝炎、癌症、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、病毒感染、寄生虫感染、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、血脂异常、高血糖症和激素病症。
在一些实施方案中，非肝脏疾病、病症或病状是病毒感染、癌症或其他疾病，其中氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物增强了活性药物向靶组织或靶细胞的分布。
一些实施方案涉及治疗肝脏疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的任意上述化合物，其中R4是核苷或核苷等价物抗病毒剂或抗癌剂。
一些实施方案进一步包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种其他治疗剂。
一些实施方案涉及将诊断显像剂递送至有此需要的个体的肝脏的方法，其包括向个体给药有效量的任意上述化合物。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
一些实施方案涉及一种抑制细胞中病毒复制的方法，其包括使细胞与任意上述化合物接触。
一些实施方案涉及在细胞中干预分子途径或调节靶标的方法，其包括使细胞与任意上述化合物接触。
在一些实施方案中，所述细胞是体内的。
在一些实施方案中，所述细胞是离体的。
在一些实施方案中，所述细胞是肝细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物的。
在一些实施方案中，所述细胞是人的。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括一种药物组合物，其包含本文提供的任意化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗个体的肝脏疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。
本文提供的一些实施方案包括通过干预个体的肝脏中的分子途径/靶标(例如受体或酶等)来治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的通过肝门静脉吸收到肝脏的脂肪酸的任意前药化合物。
一些实施方案还包括向有此需要的个体给药有效量的一种或多种其他治疗剂。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
一些实施方案还包括将本文提供的任何一种化合物与其他治疗剂联合使用。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的任意一种组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗肝脏疾病或病症或者其中生理学或病理途径涉及肝脏的疾病或病症。
发明详述
核苷单磷酸酯和单膦酸酯是有吸引力的药物靶标，因为向活性三磷酸酯/膦酰基二磷酸酯(phosphonodiphosphate)的转化是迅速的，并且不需要限制起始速率的磷酸化。然而，核苷单磷酸酯和单膦酸酯作为药物候选物受到限制，因为它们不能有效地转运至细胞中的治疗靶标。因此，已经开发了促进核苷单磷酸酯和单膦酸酯向细胞内递送的策略。核苷类药物索非布韦(sofosbubir)、吉西他滨和口服替诺福韦被分别批准治疗丙型肝炎、癌症、乙型肝炎和HIV。表1提供了索非布韦的未掩蔽单磷酸酯和吉西他滨的单磷酸酯以及未掩蔽单膦酸酯形式的替诺福韦。已知这些化合物会快速磷酸化为活性三磷酸酯/膦酰基二磷酸酯形式(例如，参见P.J.Thornton,等人，J.Med.Chem.,(2016),59(23):10400-10410)。
表1
本实施方案涉及与新型氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物、其制备及其用途有关的组合物和方法。在一些实施方案中，新型氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物促进单磷酸酯和单膦酸酯治疗剂(诸如核苷单磷酸酯和单膦酸酯)递送到细胞中。在一些实施方案中，新型氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物促进索非布韦的未掩蔽单磷酸酯、吉西他滨的单磷酸酯或替诺福韦递送到细胞中。
这些氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐由式I、II、III、IV、V和VI表示：
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m和n具有本文所述的任意值。
在一些实施方案中，Y是OR2或H(氢)。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基，或者，R1和R2与一起它们所连接的原子一起形成任选被C1-C6烷基取代的4至10元杂环。在一些实施方案中，Y为OR2，且R1和R2独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，Y为OR2，且R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选地被C1-C6烷基取代的4至10元杂环。在一些实施方案中，Y为H(氢)，且R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基-C(O)-、任选取代的C1-C6烷基-OCH2-和任选取代的苯基-OCH2-。
在一些实施方案中，R3选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，R4是经由碳原子或氧原子连接的生物药剂或生物药剂的一部分，诸如核苷或核苷类似物。在一些实施方案中，R4是具有以下结构的单磷酸酯或单膦酸酯治疗剂的R4部分：例如，在西多福韦中，R4是/>在PMEA中，R4是
在一些实施方案中，R5为任选取代的芳基。
在一些实施方案中，R6独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R7和R8独立地选自H、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烷氧羰基；和任选取代的C1-C6氨基甲酰基。
在一些实施方案中，X是O或NR9。
在一些实施方案中，R9选自H(氢)、任选取代的C1-C6烷基-OCH2-和任选取代的苯基-OCH2-，或者R9和R1与它们所连接的原子一起形成五元杂环。
在一些实施方案中，X是O或NH。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V和VI的氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物是肝酶的底物，诸如细胞色素p450同工酶CYP3A(单加氧酶家族)、脱氢酶、酯酶和酰胺酶。
CYP3A4在肝脏中以比其他组织高得多的水平被表达(DeWaziers等人，J PharmExp Ther 253:387(1990))。式I、II、III、IV、V和VI的氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物主要是通过CYP3A4在肝脏中被活化。在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V和VI的化合物通过将生物活性剂选择性递送至肝脏而在肝靶向中具有高效率。在一些实施方案中，氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物用于增加药物的治疗指数，因为式I、II、III、IV、V和VI的化合物在肝脏外可能不具有活性或可能活性较低。
在一些实施方案中，由于式I、II、III、IV、V和VI的氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物的肝靶向性质，该化合物用于治疗受益于向肝脏和类似组织和细胞的增加的药物分布的疾病，包括但不限于肝脏疾病，诸如肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、其他病毒和寄生虫感染，以及代谢性疾病、心血管疾病和/或激素疾病，其中肝脏参与生化终产物(例如葡萄糖(例如糖尿病)；胆固醇、脂肪酸、胆汁酸、甘油三酯(例如高脂血症、动脉粥样硬化和肥胖症)、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG))的产生和/或体内稳态控制。
在一些实施方案中，所公开的化合物用于改进药代动力学性质，例如延长半衰期或增强药物的吸收。另外，所公开的方法可以用于实现活性治疗剂的持续递送。由于式I、II、III、IV、V和VI的氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物的增强的药代动力学特性，该化合物可用于治疗受益于增强的药物特性的疾病，包括但不仅限于诸如HIV和癌症的疾病。在一些实施方案中，描述了制备这些化合物的方法。在一些实施方案中，该化合物也可用于将诊断显像剂递送至肝脏或其他组织。
式I、II、III、IV、V和VI的某些化合物具有立体化学可能未指定的不对称中心，并且包括这些化合物的非对映体混合物，以及当提及式I、II、III、IV、V和VI的化合物时通常包括各个立体异构体。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括一种药物组合物，其包含本文提供的化合物和药学上可接受的载体。
一些实施方案还包括将有效量的第二或多种治疗剂与本文提供的化合物向有此需要的个体联合给药。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括在细胞中测试化合物的方法，其包括使细胞与所公开的化合物接触。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在治疗肝脏疾病中的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂联合用于治疗肝脏疾病的用途。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在通过介入肝脏中的分子途径而治疗疾病或病症中的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂通过介入肝脏中的分子途径联合用于治疗疾病或病症的用途。
本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的化合物在治疗非肝脏疾病(诸如HIV感染和癌症)中的用途。
一些实施方案包括本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂联合用于治疗非肝脏疾病(诸如HIV感染和癌症)的用途。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映体和非对映体或作为此类异构体的混合物(包括外消旋体)存在。各异构体的分离和各异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来进行。除非另有说明，否则所有此类异构体及其混合物均包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形的形式存在。除非另有说明，否则所有此类形式均包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物。除非另有说明，否则此类溶剂合物均包括在本文所公开的化合物的范围内。
本领域技术人员会认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构清楚地表示，即使在动力学上也是如此；本领域技术人员认识到，此类结构可以仅代表此类化合物的样品的非常小的部分。此类化合物被认为在所描绘的结构的范围内，尽管这样的共振形式或互变异构体没有在本文中表示。
同位素可存在于所述化合物中。如在化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。在可以存在氢原子的化合物的任何位置，所述氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外明确指出，否则本文提及的化合物均涵盖所有可能的同位素形式。
定义
根据本公开和如本文所用，除非另有明确说明，否则下列术语用以下的意义定义。应当理解，上述概述和以下详细描述都仅仅是示例性和说明性的，并不限制所要求保护的主题。在本申请中，除非另有明确说明，否则单数的使用包括复数。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用指“和/或”。此外，使用术语“包括”以及其他形式(如“包含”和“含有”)不是限制性的。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。因此，“约10％”指“约10％”以及“10％”。
如本文所用，“任选的”或“任选地/任选存在的”意指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。例如，任选取代的基团指该基团是未取代的或被取代的。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“a”、“an”及“the”包括复数的指示对象。因此，例如，提及包含“治疗剂”的组合物包括具有一种或多种治疗剂的组合物。
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”是整数)指的是指定基团中的碳原子数。即，该基团可包含“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”是指具有1-4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或三键)的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(只要其出现在本文中，数值范围(如“1至20”)是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并包括20个碳原子，但本定义也涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，被取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，当基团被认为是“被取代的”时，是指该基团被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7碳环基氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基-氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、硫氢基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7碳环基硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基-硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、芳基(C1-C6)烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基所取代)、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基(cyanato)、异氰酰基(isocyanato)、硫代氰酰基(thiocyanato)、异硫代氰酰基(thiocyanato)、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以被上述取代基取代。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基(acryl)。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”基团是指“C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰氧基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酰基”基团是指“-SCN”基团。
“异硫代氰酰基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰氨基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基，和任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“N-酰胺基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义，其各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基，和任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括游离氨基(即-NH2)。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基连接的烷氧基(如“C2-8烷氧基烷基”等)。
术语“酰氧基”是指-OC(O)R，其中R是烷基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷基氧基(alkyloxy)”是指OR，其中R是烷基或杂烷基，其均任选地被取代。
术语“羧基”是指C(O)OH。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“卤素”或“卤代”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。
术语“卤代烷基”是指含有至少一个卤素(在另一方面为1至3个卤素原子)的烷基。合适的卤素原子包括F、Cl和Br。
术语“卤代酰基”是指-C(O)-卤代烷基。
术语“烯基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。烯基可以任选地被取代。合适的烯基包括烯丙基。
术语“炔基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可以任选地被取代。合适的炔基包括乙炔基。
如本文所用，“芳基”是指在环主链中仅含有碳的芳环或环系统(即，共用两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基为环系统时，体系中的每个环都是芳族的。芳基可具有6至18个碳原子，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。该芳基可以被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似的指定。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用，“杂芳基”是指在环主链中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳环或环系统(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环系统时，体系中的每个环都是芳族的。杂芳基可具有5至18个环成员(即，组成环主链的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。所述杂芳基可以指定为“5-7元杂芳基”或“5-10元杂芳基”或类似的指定。杂芳基可以任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于包含一个氧原子或硫原子或多达四个氮原子，或者一个氧原子或硫原子和多达两个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基，以及它们的取代的衍生物以及苯并-和吡啶并-稠合的衍生物，例如经由成环碳原子之一连接。在一些实施方案中，杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基硫基(alkylsulfenyl)、烷基亚磺酰基(alkylsulfinyl)、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。杂芳基的实例包括但不限于未取代的以下基团或其单取代或二取代的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、苯并噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在一些实施方案中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基C1-6-烷基。
本文所用的“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可具有3至10个碳原子(只要其出现在本文中，数值范围(如“3至10”)是指给定范围内的每个整数)。环烷基可指定为“C3-C8环烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C3-C8环烷基”表示在碳环或环系统中存在3至8个碳原子。
如本文所用，“杂环基”意指在环主链中包含至少一个杂原子的非芳族环或环系统。杂环基可以是以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。杂环基可以具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环不是芳族的。杂原子可存在于环系统中的非芳族或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，组成环主链的原子数，包括碳原子和杂原子)，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基还可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可以是指定为“3-6元杂环基”或类似的名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自1至3个O(氧)、N(氮)或S(硫)，在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自1至2个选自O(氧)、N(氮)或S(硫)的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己基(oxathianyl)、1,4-氧硫杂环己二烯基(oxathiinyl)、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊二烯基(dioxinyl)、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
应当理解，根据上下文，某些自由基的命名规范可以包括单自由基或双自由基。例如，当取代基需要与分子的其余部分连接的两个点时，应理解取代基为双自由基。例如，被确定为需要两个连接点的烷基的取代基包括双自由基(如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等)。其他自由基命名规范清楚地表明该自由基是双自由基(如“亚烷基”或“亚烯基”)。
当两个R基团被称为“与它们所连接的原子一起”形成环(例如，碳环、杂环、芳基或杂芳基环)时，其是指该原子与两个R基团的集合单元是所述的环。当单独考虑时，该环不另外受到每个R基团的定义的限制。例如，当存在以下亚结构：并且R1和R2定义为选自烷基和芳基，或者R1和R2与它们各自连接的氧一起形成杂环基时，其是指R1和R2可以选自烷基或芳基，或者该亚结构具有以下结构：/>其中环A为含有所示氧的杂环。
类似地，当两个“相邻的”R基团被称为“与它们所连接的原子一起”形成环时，其是指该原子、中间键和两个R基团的集合单元是所述的环。例如，当存在以下亚结构：并且R1和R2定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基或碳环基时，其是指R1和R2可以选自氢或烷基，或者该亚结构具有以下结构：其中A为含有所示双键的芳基环或碳环基。
无论何处取代基被描述为双自由基(即，具有两个与分子其余部分的连接点)，应当理解，除非另有说明，否则该取代基可以以任何定向构型连接。因此，例如，描述为-AE-或的取代基或包括这样取向的取代基，使得A在分子的最左边的连接点处连接，以及A在分子的最右边的连接点处连接的情况。
短语“治疗有效量”是指部分或完全改善、减轻或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或者预防、改善或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的化合物或化合物组合的量。这样的量可以作为单一剂量给药或者可以根据有效的方案给药。可能需要重复给药以实现所需结果(例如，疾病和/或病症的治疗)。
术语“药学上可接受的盐”包括衍生自本实施方案的化合物与有机或无机酸或碱的组合的式I、II、III和IV的化合物的盐。药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、己二酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、水杨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸盐半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4'-亚甲基双-[3-羟基-2-萘甲酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺基水杨酸、鞣酸、对苯二甲酸等。可以衍生盐的无机碱包括例如含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致不稳定氢从化合物中损失，以提供包含无机阳离子(如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等)的盐形式。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。
在未指定任何给定取代基的数目的情况下(例如，“卤代烷基”)，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。例如，“卤代烷基”包括取代基CF3、CHF2和CH2F中的每一个。
术语“患者”是指被治疗的动物，包括哺乳动物(如狗、猫、牛、马、绵羊和人)。在一些实施方案中，患者是雄性或雌性的哺乳动物。在一些实施方案中，患者是男性或女性的人。
如本文所用的术语“前药”是指当给药至生物系统时由于自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或者各种反应的组合而产生生物活性化合物的任意化合物。标准前药使用与官能团连接的基团形成，例如与所述药物缔合的HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-，其在体内裂解。标准前药包括但不限于羧酸酯(其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羟基、硫醇和胺的酯(其中所连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。所说明的基团是示例，非穷举，并且本领域技术人员可以制备其他已知种类的前药。前药必须经历某种形式的化学转化以产生具有生物活性或为生物活性化合物的前体的化合物。在一些情况下，前药是生物活性的，其生物活性通常小于药物本身，并且通过改善的口服生物利用度、药效半衰期等来提高药物疗效或安全性。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、改善个体的可接受性(如通过掩蔽或减少令人不悦的特性(如苦味或胃肠刺激性))、改变溶解度(如用于静脉内使用)、提供延长的或持续的释放或递送、改善配制的容易性、或者提供化合物的位点特异性递送。
术语“立体异构体”是指与碳或磷原子的立体中心连接的R基团的相对或绝对空间关系，并且是指单独的异构体或单独的异构体的任何组合(如外消旋混合物和非对映体混合物)。当化合物具有两个立体中心时，存在4种可能的立体异构体。
术语“肝脏”是指肝脏器官。
术语“肝脏特异性”是指如在用所述药物或前药治疗的动物中测量的以下比率：
[肝脏组织中的药物或药物代谢物]/
[血液或其他组织中的药物或药物代谢物]
该比率可以通过在特定时间测量组织水平来确定，或者可以基于在三个或更多个时间点测量的值来表示AUC(曲线下面积)。
术语“增加的或增强的肝脏特异性”是指用前药治疗的动物相对于用母体药物治疗的动物的肝脏特异性比率的增加。
术语“增强的口服生物利用度”是指参比药物剂量的吸收增加至少约50％。在另一方面，所述化合物的口服生物利用度的增加(与参比药物相比)为至少约100％，或吸收加倍。口服生物利用度的测量通常是指与肠胃外给药后的测量值相比，口服给药后血液、血浆、组织或尿液中前药、药物或药物代谢物的测量值。
术语“治疗指数”是指产生治疗有益反应的药物或前药的剂量相对于产生不希望的反应(如死亡、指示毒性的标记物升高和/或药理学副作用)的剂量的比率。
术语“持续递送”是指其中由于前药的存在而导致治疗有效药物水平延长的时期的增加。
术语疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括抑制疾病(减缓或阻止或部分阻止其发展)、预防疾病、缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)和/或缓解疾病(使疾病消退)。
术语“生物药剂”是指具有生物活性或具有可用于治疗或诊断目的的分子特性的化合物(如携带放射性同位素或重原子的化合物)。在一些实施方案中，生物药剂可以是单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯治疗剂的核苷或核苷类似物部分。在一些实施方案中，生物药剂可以是单磷酸酯治疗剂和相应二磷酸酯或三磷酸酯的核苷或核苷等价物部分。在一些实施方案中，生物药剂可以是单膦酸酯治疗剂和相应的单磷酸酯或二磷酸酯的核苷或核苷等价物部分。表2提供了可以用式I的氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物增强的生物药剂的列表。
表2.具有抗病毒和抗癌活性的已知核苷和类似物
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术语“分子途径”是指组织中的一系列分子事件(如受体调节序列、酶调节序列或生物合成序列，其参与活体动物的生理或病理生理功能)。
给药和药物组合物
所公开的化合物可以单独使用或与其他治疗联合使用。当与其他药剂联合使用时，这些化合物可作为日剂量或日剂量的适当分数(例如，每日两次)给药。所述化合物可以在另一种药剂的疗程之后、在用另一种药剂的疗程期间给药，作为治疗方案的一部分给药，或者可以在治疗过程中在用另一种药剂治疗之前给药。
药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、海克酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐(triethiodide)。
含有活性成分的组合物可以是适于预定的给药方法的任何形式。在一些实施方案中，本文所述的方法和/或组合物的化合物可以经由口服给药、直肠给药、经粘膜给药、肠内给药(intestinal administration)、肠内给药(enteral administration)、局部给药、透皮给药、鞘内给药、心室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药和/或肠胃外给药来提供。
当所述化合物通过口服给药时，可以制备例如片剂、锭剂、糖锭剂、水或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种物质，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的，所述赋形剂适用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂(如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术包衣，包括微囊化，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)单独或与蜡一起使用。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊剂(其中活性成分可与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合)提供，或作为软明胶胶囊剂(其中活性成分可与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。注射溶液剂和混悬剂可由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
在一些实施方案中，单位剂量制剂含有药物的日剂量或单位、日亚剂量或其适当分数。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄速率；先前已经给药的其他药物；以及进行治疗的具体疾病的严重程度，如本领域技术人员所充分理解的。
本文所述的化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，日剂量可以为体重的约0.1mg/kg至约100mg/kg或更高，约0.25mg/kg或更低至约50mg/kg，约0.5mg/kg或更低至约25mg/kg，约1.0mg/kg至约10mg/kg。因此，对于70kg的人，剂量范围将为约7mg/天至约7000mg/天，约35mg/天或更少至约2000mg/天或更多，约70mg/天至约1000mg/天。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括用所述化合物和包含本文所述化合物的组合物治疗选自下述的疾病、病症或病状的方法：肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、病毒感染、寄生虫感染、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、血脂异常、高血糖症、激素病症、HIV和各种类型的癌症。一些方法包括向有此需要的个体给药本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以是动物，例如哺乳动物、人。在一些实施方案中，个体是人。
另外的实施方案包括向有此需要的个体给药化合物的组合。组合可包含本文所述的化合物、组合物、药物组合物与其他药剂。
一些实施方案包括共同给药本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与其他药剂或其他治疗剂。“共同给药”是指两种或更多种药剂可同时在患者血流中发现，而与实际给药的时间或方式无关。在一个实施方案中，将多种药剂同时给药。在一个此类实施方案中，联合给药通过将多种药剂组合在单一剂型中来实现。在另一个实施方案中，将多种药剂依次给药。在一个实施方案中，多种药剂通过相同途径(如口服)给药。在另一个实施方案中，多种药剂通过不同途径给药(如一者口服给药而另一者静脉内给药)。
其他药物的实例包括一种或多种选自以下的治疗剂：胸腺素α-1、干扰素-λ、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A复制复合体抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、利巴韦林、干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α(pegylated interferon-α)。在一些实施方案中，其他药物包括可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的一种或多种。在一些实施方案中，其他药物包括可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的两种或更多种。在一些实施方案中，其他药物包括可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦。在一些实施方案中，其他药物包括利巴韦林、聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-alfa)、西咪匹韦(simeprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)和达卡他韦(daclatasvir)中的一种或多种。在一些实施方案中，其他治疗剂可以是可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的一种或多种。在一些实施方案中，其他治疗剂可以是可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的两种或更多种。在一些实施方案中，其他治疗剂可以是可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦。在一些实施方案中，其他治疗剂可以是利巴韦林、聚乙二醇干扰素-α、西咪匹韦、雷迪帕韦和达卡他韦中的一种或多种。在一些实施方案中，用于HBV治疗的其他治疗剂可以是以下中的一种或多种：HBV进入抑制剂、HBV cccDNA抑制剂、HBV衣壳抑制剂、干扰素、HBV组装抑制剂。在一些实施方案中，用于HCC治疗的其他治疗剂可以是以下中的一种或多种：索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、免疫肿瘤药(immune-oncology agent)，诸如PD-1或PD-L1检查点抑制剂。
为了进一步说明本发明，包括以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体地限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变型在本领域技术人员的能力范围内，并且被认为落入本文所描述和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，掌握本发明的技术人员和本领域技术人员能够在没有穷举实施例的情况下制备和使用本发明。
化合物的合成
以下用于制备新化合物的操作说明了用于制备氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛药物的一般操作。可以在药物合成的不同阶段引入保护基。在一些实施方案中，由于这些基团对各种反应条件的一般敏感性，它们在稍后的阶段引入。可以通过例如通过柱色谱法和/或结晶的组合分离非对映体，或通过对映选择性合成手性活化的磷(膦)酸酯中间体来制备在磷中心含有单一异构体的旋光纯化合物。
路线I描述了合成式I的化合物的一般策略。在碱的存在下，将结构1的化合物与结构2的任选取代的苯酚或萘酚缩合，以得到结构3的产物。通过文献中的标准操作，由相应的醛制备结构4的缩醛化合物。结构3和4的化合物在碱的存在下反应，得到结构5的最终产物。或者，将结构6的芳氧基磷酰氯与结构4的缩醛化合物偶联，以提供结构7的中间体，该中间体与结构8的含活性物质的化合物反应以产生结构5的最终产物。
路线I
实施例
按照如下所述制备式I、II、III、IV、V和VI的一些化合物。
实施例1
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物101)
根据路线I，由如下的苯基二氯磷酸酯(phenyl phosphorodichloridate)、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备化合物101。
(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇：
将(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇(10g，48mmol)与2-碘酰基苯甲酸(IBX)(34g，120mmol)的EtOAc(300mL)溶液回流2-4小时。反应完成后(通过TLC监测)，将IBX通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩至干，得到产物(9.5g，94％)。
(S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-乙烷-1-胺：
将上述醛(5.0g，24mmol)、乙二醇(7.6g，122mmol)、PPTS(0.6g，2.4mmol)和原甲酸三乙酯(3.6g，24mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液混合物在80℃下搅拌12小时。依次用HCl水溶液(1M)、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤反应混合物，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱法(PE∶EA＝4∶1)以50％的收率得到N-Cbz保护产物(3.0g)。将N-Cbz-胺(2g)和活化的Pd/C(20％重量)在乙酸乙酯(30mL)中的悬浮液混合物在室温下在氢气(H2气球)存在下搅拌过夜。通过硅藻土过滤Pd/C，并将滤液在真空下浓缩至干，得到产物。
苯基-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基)二氯磷酰胺(Phenyl((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methylbutyl)phosphoramidochloridate)：
在过量三乙胺的存在下，在-78℃下，向苯基二氯磷酸酯(0.4g，1.9mmol)的二氯甲烷溶液中加入上述化合物(0.2g，1.7mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。经标准后处理操作约60％的收率提供粗产物(0.3g)。
化合物101：
在-78℃下在氮气下向粗苯基二氯磷酰胺的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷(0.2g，1.2mmol)和N-甲基咪唑(0.4g，5mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌1小时。经标准后处理之后进行Pre-HPLC，以得到两种非对映体(120mg，44％)的混合物(3:2)形式的化合物101。
C24H31FN3O10P的[M+H]+计算值：572.18；实测值：572.05。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.68(d,J＝8.1,1H)(主要),7.62(d,J＝8.1,1H)(次要),7.40-7.10(m,5H),5.68(d,J＝8.1,1H)(主要),5.49(d,J＝8.1,1H)(次要),1.34(d,J＝22.5,3H)(主要),1.33(d,J＝22.5,3H)(次要)。
实施例2
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯基(S)-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基)氨基磷酸酯(化合物102)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基-4-甲基戊醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷制备化合物102。C24H33FN3O9P[M+H]+的计算值：558.20；实测值：558.35。
实施例3
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯基(R)-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基)氨基磷酸酯(化合物103)
从实施例2中分离出作为次要非对映体的化合物103。C24H33FN3O9P[M+H]+的计算值：558.20；实测值：558.30。
实施例4
2,3-二甲基苯基(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)氨基磷酸酯(化合物104)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由2,3-二甲基苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基尿苷制备两种非对映体的混合物形式的化合物104。C25H35FN3O9P[M+H]+的计算值：572.22；实测值：572.2。
实施例5
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丁酸酯(化合物105)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丁酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物形式的化合物105。C25H33FN3O10P[M+H]+的计算值：586.20；实测值：586.20。
实施例6
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基戊酸酯(化合物106)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-戊酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物形式的化合物106。C26H35FN3O10P[M+H]+的计算值：600.21；实测值：600.25。
实施例7
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(萘-1-基氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物107)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由1-萘基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物的形式的化合物107。C28H33FN3O10P[M+H]+的计算值：622.20；实测值：622.25。
实施例8
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物108)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物的形式的化合物108。C25H33FN3O10P[M+H]+的计算值：586.20；实测值：586.20。
实施例9
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基己酸酯(化合物109)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-己酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物的形式的化合物109。C27H37FN3O10P[M+H]+的计算值：614.23；实测值：614.25。
实施例10
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-((((((1S)-1-(4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物110)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备四种非对映体的混合物的形式的化合物110。C26H35FN3O10P[M+H]+的计算值：600.20；实测值：600.30。
实施例11
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物111)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备四种非对映体的混合物的形式的化合物111。C26H35FN3O10P[M+H]+的计算值：600.20；实测值：600.25。
实施例12
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物112)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丁醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物的形式的化合物112。C25H33FN3O10P[M+H]+的计算值：586.20；实测值：586.25。
实施例13
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((1S)-1-(4,5-二甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物113)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备四种非对映体的混合物的形式的化合物113。C26H35FN3O10P[M+H]+的计算值：600.20；实测值：600.25。
实施例14
(2R,3R,4R,5R)-2-(((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)丙氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物114A)和(2R,3R,4R,5R)-2-(((((R)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)丙氧基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物114B)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由苯基二氯磷酸酯、2-羟基丁醛和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备化合物114A和114B并通过HPLC分离为两种非对映体的两种单独的混合物。C25H32FN2O11P[M+H]+的计算值：587.18；实测值：587.2。
实施例15
2,3-二甲基苯基(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)氨基磷酸酯(化合物115)
根据路线I，以与实施例1中所述类似的方式，由2,3-二甲基苯基二氯磷酸酯、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲基-3'-丙酰氧基尿苷制备两种非对映体的混合物的形式的化合物115。C25H35FN3O9P[M+H]+的计算值：572.22；实测值：572.2。
实施例16
N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物116)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物116。C20H27N6O5P[M+H]+的计算值：463.19；实测值：463.1。
实施例17
N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物117)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基-4-甲基戊醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物117。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.2。
实施例18
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-(1-(4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烷-2-基)氨基膦酸苯酯(化合物118)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-3-氨基丁醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备四种或更多种非对映体的混合物的形式的化合物118。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.2。
实施例19
N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物119)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丁醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物119。C21H29N6O5P[M+H]+的计算值：477.20；实测值：477.2。
实施例20
N-((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物120)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物120。C21H29N6O5P[M+H]+的计算值：477.20；实测值：477.2。
实施例21
3,5-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸酯(化合物121)
根据路线I，由3,5-二甲基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物121。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：491.22；实测值：491.2。
实施例22
N-((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物122)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物122。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：491.22；实测值：491.2。
实施例23
N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基丙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物123)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基-3-甲基丁醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物123。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：491.22；实测值：491.2。
实施例24
N-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-苯基乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物124)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基-3-苯基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物124。C26H31N6O5P[M+H]+的计算值：539.22；实测值：539.2。
实施例25
N-((S)-1-(1,3-二氧杂环辛烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物125)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物125。
实施例26
2,3-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸酯(化合物126)
根据路线I，由3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物126。C24H35N6O5P[M+H]+的计算值：519.25；实测值：519.2。
实施例27
N-((S)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物127)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物127。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.2
实施例28
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基膦酸苯酯(化合物128)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物128。C22H33N6O5P[M+H]+的计算值：493.24；实测值：493.2。
实施例29
2,3-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸酯(化合物129)
根据路线I，由2,3-二甲基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物129。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.2。
实施例30
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((1S)-1-((4S)-4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基膦酸苯酯(化合物130)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物130。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：491.22；实测值：491.2。
实施例31
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((1S)-1-((4R)-4-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基膦酸苯酯(化合物131)
从实施例14的化合物114的制备中以两种非对映体的混合物的形式分离出化合物131。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：491.22；实测值：491.2。
实施例32
1-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(化合物132)
根据路线I，由苯酚、2-羟基丁醛和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备四种非对映体的混合物的形式的化合物132。
实施例33
(S)-N-((R)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物133A)和(R)-N-((R)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物133B)
根据路线I，由苯酚、(R)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备化合物133A和133B并通过HPLC分离。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：492.22；实测值：492.2。
实施例34
(S)-N-((R)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物134A)和(R)-N-((R)-1-(1,3-二氧杂环庚烷-2-基)乙基)-P-((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸苯酯(化合物134B)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备化合物134A和134B并通过HPLC分离。C22H31N6O5P[M+H]+的计算值：492.22；实测值：492.2。
实施例35
3-乙基苯基N-((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)氨基膦酸酯(化合物135)
根据路线I，由3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物135。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.3。
实施例36
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基膦酸酯(化合物136)
根据路线I，由3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物136。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：521.27；实测值：521.2。
实施例37
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)氨基膦酸酯(化合物137)
根据路线I，由3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物137。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：493.23；实测值：493.2
实施例38
(2R,3R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物138)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(2R,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基丙酸酯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物138。C23H29F2N4O9P[M+H]+的计算值：575.17；实测值：575.30。
实施例39
((2R,3R,5R)-5-(4-丁酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯基(R)-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基磷酸酯(化合物139)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)丁酰胺制备化合物139。C24H31F2N4O9P[M+H]+的计算值：589.19；实测值：589.35。
实施例40
((2R,3R,5R)-5-(4-丁酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯基(S)-((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基磷酸酯(化合物140)
从实施例31的化合物131的制备中分离出作为次要异构体的化合物140。C24H31F2N4O9P[M+H]+的计算值：589.19；实测值：589.30。
实施例41
(2S)-2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基丙酸酯(化合物141)
根据路线I，由苯酚、(S)-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物141。C21H29N6O5P[M+H]+的计算值：477.20；实测值：477.2。
实施例42
3-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丁基乙酸酯(化合物142)
根据路线I，由苯酚、3-氨基丁醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备四种非对映体的混合物的形式的化合物142。C21H29N6O5P[M+H]+的计算值：477.20；实测值：477.1。
实施例43
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)氨基膦酸酯(化合物143)’
根据路线I，由3-乙基苯酚、2-氨基乙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物143。C23H35N6O5P[M+H]+的计算值：507.25；实测值：507.2。
实施例44
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)乙基)氨基膦酸苯酯(化合物144)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物144。C24H37N6O5P[M+H]+的计算值：521.27；实测值：521.2。
实施例45
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二丁氧基丙烷-2-基)乙基)氨基膦酸苯酯(化合物145)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物145。C26H41N6O5P[M+H]+的计算值：549.30；实测值：549.3。
实施例46
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-(2,2-二丁氧基乙基)氨基膦酸苯酯(化合物146)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物146。C25H39N6O5P[M+H]+的计算值：535.28；实测值：535.3。
实施例47
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-(2,2-二丙氧基乙基)氨基膦酸苯酯(化合物147)
根据路线I，由苯酚、2-氨基乙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物147。C23H35N6O5P[M+H]+的计算值：507.25；实测值：507.2。
实施例48
(2R,3R,4R,5R)-2-(((((2,2-二乙氧基乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物148)
根据路线I，由苯酚、2-氨基乙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物148。C25H35FN3O10P[M-H]+的计算值：586.2；实测值：586.4
实施例49
(2S)-2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙基2,2-二甲基丙酸酯(化合物149)
根据路线I，由苯酚、(S)-2-氨基丙醇和(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤)-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酰二氯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物149。C23H33N6O5P[M+H]+的计算值：505.24；实测值：505.2。
实施例50
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物150)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物150。C25H35FN3O10P[M-H]+的计算值：586.2；实测值：586.1。
实施例51
((2R,3S,5R)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)氨基磷酸酯((化合物151)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物151。C24H35FN3O9P[M-H]+的计算值：558.2；实测值：558.0。
实施例52
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物152)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物152。C27H39FN3O10P[M-H]+的计算值：614.23；实测值：614.2
实施例53
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基2,2-二甲基丙酸酯(化合物153)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物153。C27H39FN3O10P[M-H]+的计算值：614.23；实测值：614.2。
实施例54
P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二异丙氧基丙烷-2-基)氨基膦酸苯酯(化合物154)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物154。C24H37N6O5P[M-H]+的计算值：520.26；实测值：521.2。
实施例55
(S)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二异丙氧基丙烷-2-基)氨基膦酸苯酯(化合物155)
通过手性HPLC从两种非对映体的混合物(化合物144)中分离出化合物155。
实施例56
(R)-P-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)-N-((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)氨基膦酸苯酯(化合物156)
通过手性HPLC从两种非对映体的混合物(化合物144)中分离出化合物156。
实施例57
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)氨基)(3-乙基苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物157)
根据路线I，由3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物157。C25H35FN3O10P[M-H]+的计算值：586.19；实测值：586.2。
实施例58
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物158)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物158。C23H31FN3O10P[M-H]-的计算值：558.16；实测值：558.2。
实施例59
(2R,3S,5R)-2-(((((2,2-二甲氧基乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物159)
根据路线I，由苯酚、N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物159。1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.88(d,J＝6.0,1H),7.81(d,J＝6.0,1H),7.46-7.15(m,12H),6.33-6.20(m,2H),5.30(m,2H)。
实施例60
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物160)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮制备两种非对映体的混合物的形式的化合物160。C23H29FN3O10P[M+H]+的计算值：558.17；实测值：558.2。
实施例61
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(4-乙氧基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-3-基丙酸酯(化合物161)
根据路线I，由苯酚、(S)-N-Cbz-2-氨基丙醇和(2R,3R,5R)-5-(4-乙氧基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基丙酸酯制备两种非对映体的混合物的形式的化合物161。1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.00(d,J＝6.0,1H),7.95(d,J＝5.6,1H),7.40-7.10(m,12H),6.33-6.18(m,2H),5.27(m,2H)。
生物学实施例
使用方法的实施例包括以下。应理解，以下是实施例，并且该方法不仅仅限于这些实施例。
实施例A：口服给药参比化合物和所公开的化合物后的组织分布
在肝和可能是毒性靶标的其他器官中比较所公开的化合物相对于相应活性化合物的肝特异性。
方法：
通过口服管饲法以5-20mg/kg向禁食的大鼠给药参比化合物以及氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛。通过HPLC-UV测定循环中和肝门静脉中的活性物质、代谢物和氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物的血浆浓度，并通过LC-MS使用标准色谱法测定肝脏、小肠和其他器官浓度。
结果
表3提供了所选择的新化合物的结果，其证明了氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物的肝靶向性，并提供了该化合物在肝靶向中比其他类型化合物的效率提高并在肝脏中实现高活性物质水平的证据。这只能通过氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物提供的高效肝靶向而发生。
表3.在大鼠中以5mg/kg口服剂量口服给药所选定化合物后，肝脏中的核苷三磷酸水平和血液中的核苷酸水平
化合物 NTP肝(ng/g) Nuc血液(ng/mL) NTP/Nuc
116 <1,000 <20 >50
119 >1,000 <20 >50
122 >1,000 >20 >50
126 >1,000 >20 >50
130 <1,000 >20 <50
133A >1,000 <20 >50
134B >1,000 >20 >50
137 >1,000 >20 >50
143 >1,000 <20 >50
144 >1,000 >20 >50
146 >1,000 <20 >50
155 >1,000 >20 >50
156 >1,000 >20 >50
说明书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本文给出的数值参数都是近似值，其可以依据本发明意图获得的期望特性而变化。至少地，并且不试图将等同原则的应用限制于要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，每个数值参数应当根据有效数字的数值和通常的四舍五入方法来解释。
本文所使用的程度的语言(如本文使用的术语“近似”、“约”、“通常”和“基本上”)表示接近于所述值、数量或特性的值、数量或特性，其仍然执行所期望的功能或实现所期望的结果。例如，术语“近似”、“约”、“通常”和“基本上”可以指在所述量的小于10％内、小于5％内、小于1％内、小于0.1％内和小于0.01％内的量。作为另一个实例，在某些实施方案中，术语“大致平行”和“基本上平行”是指与精确平行偏离小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特性。同样，在某些实施方案中，术语“大致垂直”和“基本上垂直”是指与精确垂直偏离小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特性。
以上描述公开了几种方法和材料。本发明可以接受在这些方法和材料上的修改以及在制造方法和装置上的变化。从本公开的考虑或本文所公开的本发明的实践出发，对于本领域普通技术人员而言这种修改将会变得显而易见。因此，不希望本发明限于本文所公开的具体实施方案，而是其涵盖属于本发明的真实范围和精神内的所有修改和替代方案。
本文引用的所有参考文献(包括但不限于公开和未公开的申请、专利和参考文献)以其整体援引加入本文，并由此构成本说明书的一部分。在援引加入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的相抵触的材料。
虽然已经参考实施方案和实施例描述了本发明，但是应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以做出许多和各种修改。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (21)

1.式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
Y是H(氢)；
R1选自氢、任选取代的C1-C6烷基-C(O)-、任选取代的C1-C6烷基-OCH2-和任选取代的苯基-OCH2-；
每个R3独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C7-C16芳基烷基和任选取代的5至10元杂芳基(C1-C6)烷基；
每个R6独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
R8选自H、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烷基-OCH2-、任选取代的苯基-OCH2-、任选取代的C1-C6烷氧羰基和任选取代的C-酰氨基；
X为O(氧)或NR9；
R9选自H、任选取代的C1-C6烷基-OCH2-和任选取代的苯基-OCH2-，或者，R9和R1与它们所连接的原子一起形成五元杂环；
m为0、1、2或3；且
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C6烷基-C(O)-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NR9。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R9为H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或者其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的一种或多种。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦中的两种或更多种。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含可比司他、恩曲他滨和艾维雷韦。
15.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含利巴韦林、聚乙二醇干扰素-α、西咪匹韦、雷迪帕韦、或达卡他韦中的一种或多种。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制备用于治疗病毒性肝脏感染的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述药物包含一种或多种其他治疗剂。
18.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物在制备用于治疗个体的病毒感染的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物包含一种或多种其他治疗剂。
20.根据权利要求19所述的用途，其中选择所述其他治疗剂用于HBV治疗，所述其他治疗剂选自HBV进入抑制剂、HBV cccDNA抑制剂、HBV衣壳抑制剂、干扰素、HBV组装抑制剂。
21.根据权利要求19所述的用途，其中选择所述其他治疗剂用于HIV治疗，所述其他治疗剂选自非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
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