JP2023522866A - ベンジルオキシリン酸エステル（ホスホン酸エステル）化合物 - Google Patents

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Abstract

2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物、それらの調製、およびそれらの使用、例えば肝臓の疾患または状態を処置することを本明細書において提供する。

Description

分野
本開示は化学および薬学の分野に関する。より具体的には、本開示は2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。いくつかの態様では、これらの化合物は、特定の薬剤を標的細胞または標的臓器に有効に送達するために有用である。
背景
背景に関する以下の記述は、本発明の理解を促進するために行われるものであり、先行技術であるかまたは先行技術を記述するものとは認められない。
リン酸エステル(ホスホン酸エステル)は、ヒトの健康を改善するための医療用剤として使用することができる重要な化合物クラスである。多くの種類のリン酸エステル(ホスホン酸エステル)誘導体化合物は、有効成分の経口吸収および標的細胞または標的臓器への送達を促進するためのプロドラッグとして設計されている。合成ヌクレオチドおよびそれらの誘導体は抗ウイルス剤または抗がん剤として広く使用されている。ヌクレオチドの経口バイオアベイラビリティの改善を含むバイオアベイラビリティの向上を可能にするようにヌクレオチドの分子特性を改善するために、プロドラッグ技術が使用されている。したがって、バイオアベイラビリティの向上を示す新規化合物は、ヌクレオシド(ヌクレオチド)に基づく治療の治療効果を著しく改善する可能性がある。
概要
新規2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物、それらの調製、およびそれらの使用が記載される。いくつかの態様は、肝臓および他の臓器に経口送達されてそこで治療効果を実現する、新規2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物である。さらなる態様は、特定のミトコンドリアDNA欠乏症候群、肝炎、がん、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖、ホルモン状態、HIV、および様々な種類のがんを含む疾患、障害、または状態を処置する新規2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物を含む。別の局面は、標的細胞または標的臓器への薬物分布の向上が有益である疾患を処置するための、2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物の使用を含む。別の局面では、2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は、特定クラスの薬学的化合物、例えばヌクレオチド由来の類似体化合物の薬理活性または臨床活性を増加させるために使用される。いくつかの態様では、2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は、ヌクレオチドまたはその誘導体化合物の肝臓および/または他の標的臓器への経口送達の効率向上において有用である。いくつかのさらなる態様は、2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物を作製する方法に関する。
本明細書において提供されるいくつかの態様は、式Iもしくは式Iaの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む:
Figure 2023522866000001
式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびnは本明細書に記載の値のいずれかを有する。
いくつかの態様は、1つの上記化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
いくつかの態様は、有効量の上記化合物を投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置する方法に関する。
いくつかの態様では、疾患、障害、または状態は肝臓の疾患、障害、または状態である。
いくつかの態様では、疾患、障害、または状態は非肝疾患、非肝障害、または非肝状態である。
いくつかの態様は、それを必要とする対象に有効量の1つの上記化合物を投与する段階を含む、肝疾患を処置する方法に関する。
いくつかの態様は、それを必要とする対象に有効量の1つの上記化合物の組み合わせを投与する段階を含む、非肝疾患を処置する方法に関する。
いくつかの態様は、それを必要とする対象に有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与する段階をさらに含む。
いくつかの態様では、対象は哺乳動物である。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様は、細胞中で分子経路に介入するかまたは標的を調節する方法であって、該細胞と1つの上記化合物とを接触させる段階を含む方法に関する。
いくつかの態様では、細胞はインビボである。
いくつかの態様では、細胞はエクスビボである。
いくつかの態様では、細胞は肝細胞である。
いくつかの態様では、細胞は哺乳動物細胞である。
いくつかの態様では、細胞はヒト細胞である。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、1つの本明細書において提供される化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を含む。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、対象において肝臓の疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の1つの本明細書において提供される化合物を投与する段階を含む方法を含む。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、対象において疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の1つの本明細書において提供される化合物を投与する段階を含む方法を含む。
いくつかの態様は、それを必要とする対象に有効量の1つまたは複数のさらなる治療剤を投与する段階も含む。
いくつかの態様では、対象は哺乳動物である。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様は、1つの本明細書において提供される化合物とさらなる治療剤との組み合わせの使用も含む。
いくつかの態様は、1つまたは複数の本明細書において提供される化合物とさらなる治療剤との組み合わせの使用も含む。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、肝臓の疾患もしくは状態、または生理学的経路もしくは発症経路に肝臓が関与する疾患もしくは状態を処置するための医薬の調製における使用のための、1つまたは複数の本明細書において提供される組成物を含む。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、非肝疾患または非肝状態を処置するための医薬の調製における使用のための、1つまたは複数の本明細書において提供される組成物を含む。
詳細な説明
本態様は、新規2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物に関連する組成物および方法、それらの調製、ならびにそれらの使用に関する。いくつかの態様では、新規2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は細胞中へのヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体もしくはヌクレオチド類似体物質の送達を促進する。
これら2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物、ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩は、式Iもしくは式Ia、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩で表される:
Figure 2023522866000002
式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびnは本明細書に記載の値のいずれかを有する。
いくつかの態様では、R1は-CH(OR6)2、-C(O)N(R6)2、-CH2OR7、CH2SR7、-CH2N(R7)2、-CH2OCH2OR6、-COOR5、および
Figure 2023522866000003
の群より選択される。
いくつかの態様では、R1は-CH(OR6)2、-C(O)N(R6)2、および
Figure 2023522866000004
の群より選択される。
いくつかの態様では、各R2は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルキルオキシの群より選択される。
いくつかの態様では、R3はH、置換されていてもよいアリール、および治療用または診断用部分の群より選択される。
いくつかの態様では、R3はHおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
いくつかの態様では、R3は非置換アリールである。
いくつかの態様では、R3はフェニルである。
いくつかの態様では、R4はヌクレオシドもしくはその類似体、またはヌクレオシド塩基もしくはその類似体より選択されるか、あるいは、R4およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、ヌクレオシド塩基またはその類似体で置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、ヌクレオシド塩基またはその類似体で置換されたヘテロシクリルを形成する。
いくつかの態様では、ヌクレオシドまたはその類似体は、アバカビル、アシシオビル(aciciovir)、アシクロビル、シタラビン、ジダノシン、エドクスジン、エムトリシタビン、エンテカビル、ガリデシビル(galidesivir)、ガンシクロビル、ゲムシタビン、イバシタビン、イドクスウリジン、イノシン、ラミブジン、マリバビル、モルヌピラビル、ペンシクロビル、レムデシビル、リバビリン、スタブジン、テルビブジン、トリフルリジン、ビダラビン、ザルシタビン、およびジドブジンなどの薬剤の治療活性断片であり; あるいは、いくつかの態様では、ヌクレオシドまたはその類似体は、アデホビル、ブリンシドホビル、シドホビル、およびテノホビルなどの薬剤の治療活性断片である。
いくつかの態様では、R5はHおよび置換されていてもよいアルキルの群より選択される。
いくつかの態様では、R5は非置換C1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、R5はエチルである。
いくつかの態様では、R5はi-プロピルである。
いくつかの態様では、R5はHである。
いくつかの態様では、各R6は独立して、置換されていてもよいアルキルである。
いくつかの態様では、R7はH、置換されていてもよいC1～C10アシル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)-、および置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)-の群より選択される。
いくつかの態様では、nは0、1、2、または3である。
いくつかの態様では、nは1である。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は
Figure 2023522866000005
からなる群より選択される。
いくつかの態様では、R9はH、ハロ、または置換されていてもよいC1～C10アルキルである。
いくつかの態様では、R10はH、置換されていてもよいC1～C10アルキル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2-、置換されていてもよいC1～C10アルキル-NHCH2-、置換されていてもよいC1～C10アシル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-CH2OCH2-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OCH2-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)-、および置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)-からなる群より選択される。
いくつかの態様では、R11はOH、NH2、NHOR7、置換されていてもよいC1～C10アルキルオキシ、置換されていてもよいC1～C10アルキルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アシルオキシ、置換されていてもよいC1～C10アシルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)O-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)NH-、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2NH-、および置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2O-からなる群より選択される。
いくつかの態様では、R12はH、NH2、置換されていてもよいC1～C10アルキルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アシルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)NH-、および置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2NH-の群より選択される。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は
Figure 2023522866000006
である。
いくつかの態様では、R11はNH2である。
いくつかの態様では、R12はHである。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は
Figure 2023522866000007
である。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は
Figure 2023522866000008
である。
いくつかの態様では、R9はHである。
いくつかの態様では、R11はNH2である。
いくつかの態様では、R1は-CH(OR6)2、-C(O)N(R6)2、および
Figure 2023522866000009
の群より選択される。
いくつかの態様では、R2はHである。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は、以下
Figure 2023522866000010
からなる群より選択され、式中、Lは糖または糖類似体である。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は、以下
Figure 2023522866000011
Figure 2023522866000012
からなる群より選択される。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は、以下
Figure 2023522866000013
からなる群より選択される。
いくつかの態様では、ヌクレオシド塩基またはその類似体は
Figure 2023522866000014
である。
いくつかの態様では、本化合物は、以下
Figure 2023522866000015
からなる群より選択される。
いくつかの態様では、式IおよびIaの2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は、チトクロムp450アイソザイムCYP3A(モノオキシゲナーゼのファミリー)、脱水素酵素、エステラーゼ、およびアミダーゼなどの肝酵素の基質である。
いくつかの態様では、本化合物は、プロドラッグ部分の開裂時に細胞内で活性化されて、該化合物の活性体を放出する。
いくつかの態様では、式IおよびIaの2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は、肝臓をターゲティングする性質があることから、肝疾患を含むがそれに限定されない、肝臓ならびに同様の組織および細胞への薬物分布の向上が有益である疾患を処置するために使用される。
いくつかの態様では、開示される化合物は、ヌクレオチドまたはその類似体の半減期の延長または吸収率の向上などの薬物動態特性の改善のために使用される。さらに、開示される方法論を、生体関連ヌクレオチドまたはその類似体の持続送達を実現するために使用することができる。式IおよびIaの2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物は、薬物動態特性が向上していることから、薬物特性の向上が有益である疾患を処置するために使用される。いくつかの態様では、これらの化合物を作製する方法が記載される。
式IおよびIaの特定の化合物は、立体化学配置が不特定でありうる不斉中心を有しており、式IおよびIaの化合物に一般的に言及する場合には、これら化合物のジアステレオ異性混合物が個々の立体異性体と同様に含まれる。
いくつかの態様では、有効量の開示される化合物が、それを必要とする対象において疾患、障害、または状態を処置するために使用される。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供される化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
いくつかの態様は、それを必要とする対象に有効量の第2のまたは複数の治療剤と本明細書において提供される化合物との組み合わせを投与する段階も含む。
いくつかの態様では、対象は哺乳動物である。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、細胞中で化合物を試験する方法であって、該細胞と開示される化合物とを接触させる段階を含む方法を含む。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、肝疾患の処置における、本明細書において提供される化合物の使用を含む。
いくつかの態様は、肝疾患の処置のための、本明細書において提供される化合物とさらなる治療剤との組み合わせの使用を含む。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、肝疾患を処置するための医薬の調製において使用される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、肝疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の該化合物を投与する段階を含む方法において使用される。
本明細書において提供される化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、非肝疾患の処置における、本明細書において提供される化合物の使用を含む。
いくつかの態様は、非肝疾患の処置のための、本明細書において提供される化合物とさらなる治療剤との組み合わせの使用を含む。
本明細書に開示される化合物は、少なくとも1個のキラル中心を有する場合、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含む該異性体の混合物として存在しうる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別途指示がない限り、すべてのこれらの異性体およびその混合物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は1つまたは複数の結晶形または非晶形として存在しうる。別途指示がない限り、任意の多形を含むすべてのこれらの形態は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、いくつかの本明細書に開示される化合物は水との溶媒和物(すなわち水和物)または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。別途指示がない限り、これらの溶媒和物は本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。
当業者は、本明細書に記載のいくつかの構造が、動的に表される場合であっても他の化学構造で正当に表されうる化合物の共鳴形または互変異性体でありうることを認識するであろうし、当業者は、該構造が該化合物のサンプルのごく小さな一部しか表さないことがあることを認識する。これらの共鳴形または互変異性体は本明細書に表されないが、これらの化合物は図示される構造の範囲内であると見なされる。
同位体が記載される化合物中に存在しうる。化合物構造中に表される各化学元素は、該元素の任意の同位体を含みうる。例えば、化合物構造においては、水素原子が該化合物中に存在するものと明確に開示または理解されうる。水素原子が存在しうる化合物の任意の位置において、水素原子は、水素-1(プロチウム)および水素-2(重水素)を含むがそれに限定されない任意の水素同位体でありうる。したがって、文脈上別途明らかな指示がない限り、本明細書における化合物への言及はすべての潜在的な同位体形態を包含する。
定義
本開示に準拠しかつ本明細書において使用される以下の用語は、別途明確な記載がない限り、以下の意味によって定義される。前述の一般的説明および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される主題を限定するものではないということを理解すべきである。本出願においては、別途具体的な記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本出願においては、別途記載がない限り、「または」の使用は「および/または」を意味する。さらに、「含むこと(including)」という用語、ならびに「含む(includes)」および「含まれる(included)」などの他の形態の使用は非限定的である。
本明細書において使用される範囲および量は、「約」特定値または特定範囲として表されうる。「約」は正確な量も含む。したがって、「約10%」は「約10%」および「10%」を意味する。
本明細書において使用される「任意的な」または「任意的に」とは、続いて記述される事象または状況が生じるかまたは生じないこと、ならびに、当該の記述が当該の事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、置換されていてもよい基とは、当該の基が置換されていないかまたは置換されていることを意味する。
本明細書において使用される単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上別途明らかな指示がない限り、複数の参照対象を含む。したがって、例えば、「治療剤」を含む組成物への言及は、1つまたは複数の治療剤を有する組成物を含む。
本明細書において使用される、「a」および「b」が整数である「Ca～Cb」または「Ca～b」とは、指定の基中の炭素原子の数を意味する。すなわち、この基は「a」個以上「b」個以下の炭素原子を含みうる。したがって、例えば、「C1～C4アルキル」基または「C1～4アルキル」基とは、1～4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわちCH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、および(CH3)3C-を意味する。
本明細書において使用される「アルキル」とは、完全飽和した(すなわち二重結合または三重結合を含まない)直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキル基は1～20個の炭素原子を有しうる(アルキル基が本明細書に出現する場合は常に、「1～20」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「1～20個の炭素原子」とは、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個以下までの炭素原子からなりうることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語が出現する場合も網羅する)。アルキル基は、1～9個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基は、1～4個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は「C1～C4アルキル」または同様の名称として命名されてもよい。単に例示として、「C1～C4アルキル」とは、アルキル鎖中に1～4個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群より選択されることを示す。典型的なアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるがそれに決して限定されない。
本明細書において使用される「置換された基」は、置換されていない親基から誘導されたものであり、1個または複数の水素原子が別の原子または基に交換されている。別途指示がない限り、基が「置換されている」とされる場合、当該の基がC1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、C2～C6アルキニル、C3～C7カルボシクリル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7-カルボシクリル-C1～C6-アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル-C1～C6-アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルキル(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルコキシ(C1～C6)アルキル(すなわちエーテル)、アリールオキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7カルボシクリルオキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル-オキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール-オキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7-カルボシクリル-C1～C6-アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル-C1～C6-アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C1～C6)アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルコキシ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1～C6)アルキル(例えば-CF3)、ハロ(C1～C6)アルコキシ(例えば-OCF3)、C1～C6アルキルチオ、アリールチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7カルボシクリルチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル-チオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール-チオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、C3～C7-カルボシクリル-C1～C6-アルキルチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、3～10員ヘテロシクリル-C1～C6-アルキルチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アリール(C1～C6)アルキルチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、5～10員ヘテロアリール(C1～C6)アルキルチオ(ハロ、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、およびC1～C6ハロアルコキシで置換されていてもよい)、アミノ、アミノ(C1～C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、ならびにオキソ(=O)より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていることを意味する。基が「置換されていてもよい」と記述される場合は常に、当該の基は上記置換基で置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アシル」とは、Rが本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルである、-C(=O)Rを意味する。非限定的な例としてはホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。
「ヘテロアシル」とは、RがC1～6ヘテロアルキルである-C(=O)Rを意味する。
「アルキルオキシメチレン」とは、RがC1～6アルキルまたはヘテロアルキルであって、いずれも置換されていてもよい、-CH2ORを意味する。
「O-カルボキシ」基とは、Rが本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-OC(=O)R」基を意味する。
「C-カルボキシ」基とは、Rが本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-C(=O)OR」基を意味する。非限定的な例としてはカルボキシル(すなわち-C(=O)OH)が挙げられる。
「シアノ」基とは「-CN」基を意味する。
「シアナト」基とは「-OCN」基を意味する。
「イソシアナト」基とは「-NCO」基を意味する。
「チオシアナト」基とは「-SCN」基を意味する。
「イソチオシアナト」基とは「-NCS」基を意味する。
「スルフィニル」基とは、Rが本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-S(=O)R」基を意味する。
「スルホニル」基とは、Rが本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-SO2R」基を意味する。
「S-スルホンアミド」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-SO2NRARB」基を意味する。
「N-スルホンアミド」基とは、RAおよびRbがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-N(RA)SO2RB」基を意味する。
「O-カルバミル」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-OC(=O)NRARB」基を意味する。
「N-カルバミル」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-N(RA)C(=O)ORB」基を意味する。
「O-チオカルバミル」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-OC(=S)NRARB」基を意味する。
「N-チオカルバミル」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-N(RA)C(=S)ORB」基を意味する。
「C-アミド」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択され、それぞれ-OH、C1～6アルキル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、3～10員ヘテロシクリル、C1～6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1～6アルキル、およびC1～6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1～6アルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、「-C(=O)NRARB」基を意味する。
「N-アミド」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択され、それぞれ-OH、C1～6アルキル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、3～10員ヘテロシクリル、C1～6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1～6アルキル、およびC1～6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1～6アルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、「-N(RA)C(=O)RB」基を意味する。
「アミノ」基とは、RAおよびRBがそれぞれ独立して本明細書に定義の水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～7カルボシクリル、C6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、および3～10員ヘテロシクリルより選択される、「-NRARB」基を意味する。非限定的な例としては遊離アミノ(すなわち-NH2)が挙げられる。
「アミノアルキル」基とは、アルキレン基によって接続されたアミノ基を意味する。
「アルコキシアルキル」基とは、アルキレン基によって接続されたアルコキシ基、例えば「C2～8アルコキシアルキル」などを意味する。
「アシルオキシ」という用語は、Rがアルキルである-OC(O)Rを意味する。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、Rがアルキルまたはヘテロアルキルであって、いずれも置換されていてもよい、ORを意味する。
「カルボキシル」という用語はC(O)OHを意味する。
「オキソ」という用語は=O基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語はF(フルオロ)、Cl(クロロ)、Br(ブロモ)、およびI(ヨード)を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個のハロゲン、さらなる局面では1～3個のハロ原子を含む、アルキル基を意味する。好適なハロ原子としてはF、Cl、およびBrが挙げられる。
「ハロアシル」という用語は-C(O)-ハロアルキル基を意味する。
「アルケニル」という用語は、2～12個の原子を有しかつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む不飽和基を意味するものであり、直鎖基、分岐鎖基、および環状基を含む。アルケニル基は置換されていてもよい。好適なアルケニル基としてはアリルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、2～12個の原子を有しかつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む不飽和基を意味するものであり、直鎖基、分岐鎖基、および環状基を含む。アルキニル基は置換されていてもよい。好適なアルキニル基としてはエチニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」とは、環骨格中に炭素のみを含む芳香環または芳香環系(すなわち2個の隣接する炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を意味する。アリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香環である。アリール基は6～18個の炭素原子を有しうるが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語が出現する場合も網羅する。いくつかの態様では、アリール基は6～10個の炭素原子を有する。アリール基は「C6～10アリール」、「C6もしくはC10アリール」、または同様の名称として命名されてもよい。アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」とは、環骨格中に窒素、酸素、および硫黄を含むがそれに限定されない1個または複数のヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素を含む、芳香環または芳香環系(すなわち2個の隣接する原子を共有する2個以上の縮合環)を意味する。ヘテロアリールが環系である場合、系中のすべての環は芳香環である。ヘテロアリール基は5～18個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有しうるが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語が出現する場合も網羅する。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は5～10個の環員または5～7個の環員を有する。ヘテロアリール基は「5～7員ヘテロアリール」、「5～10員ヘテロアリール」、または同様の名称として命名されてもよい。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、1個の酸素原子もしくは硫黄原子または最大4個の窒素原子、あるいは1個の酸素原子もしくは硫黄原子と最大2個の窒素原子との組み合わせを含む芳香族C3～8複素環基、ならびに、それらの置換誘導体、ならびに1個の環形成炭素原子によって例えば接続されたベンゾ縮合誘導体およびピリド縮合誘導体が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1～6-アルコキシ、C1～6-アルキル、C1～6-ヒドロキシアルキル、C1～6-アミノアルキル、C1～6-アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としてはフラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの非置換誘導体および一置換または二置換誘導体が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1～6-アルキル、C1～6-アルキル、ヒドロキシ-C1～6-アルキル、およびアミノ-C1～6-アルキルである。
本明細書において使用される「シクロアルキル」とは、完全飽和のカルボシクリル環またはカルボシクリル環系を意味する。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は3～10個の炭素原子を有しうる(シクロアルキル基が本明細書に出現する場合は常に、「3～10」などの数値範囲は所与の範囲内の各整数を指す)。シクロアルキル基は「C3～C8シクロアルキル」または同様の名称として命名されてもよい。単に例示として、「C3～C8シクロアルキル」は、カルボシクリル環またはカルボシクリル環系中に3～8個の炭素原子が存在することを示す。
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」は、完全飽和または部分飽和であり、かつ環骨格中に窒素、酸素、および硫黄より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、非芳香環または非芳香環構造を意味する。ヘテロシクリルは、環系中の少なくとも1個の環が芳香環ではないという条件で、任意の飽和度を有しうる。ヘテロ原子は環系中の非芳香環または芳香環に存在しうる。ヘテロシクリル基は3～20個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数)を有しうるが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語が出現する場合も網羅する。ヘテロシクリル基は、3～10個の環員を有する中級ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、3～6個の環員を有するヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は「3～15員ヘテロシクロアルキル」、「4～10員ヘテロシクロアルキル」、「3～15員C2～14ヘテロシクロアルキル」、「5～9員C4～8ヘテロシクロアルキル」、「5～10員C4～9ヘテロシクロアルキル」、「5員C3～4ヘテロシクロアルキル」、「6員C4～5ヘテロシクロアルキル」、「7員C5～6ヘテロシクロアルキル」、「二環式もしくは三環式9～15員C8～14ヘテロシクロアルキル」、「単環式もしくは二環式3～10員C2～9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8～10員C4～9ヘテロシクロアルキル」、「二環式8～10員C5～9ヘテロシクロアルキル」、「単環式4～7員C3～6ヘテロシクロアルキル」、「単環式5～6員C3～5ヘテロシクロアルキル」、または同様の名称として命名されてもよい。ヘテロシクリル基は、1個～最大3個のO(酸素)、N(窒素)、またはS(硫黄)を含む3～10個の環員を有するC2～C9ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は「3～10員C2～C9ヘテロシクリル」または同様の名称として命名されてもよい。好ましい6員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は1個～最大3個のO(酸素)、N(窒素)、またはS(硫黄)より選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は1個または2個のO(酸素)、N(窒素)、またはS(硫黄)より選択されるヘテロ原子より選択される。ヘテロシクリル環の例としてはアゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジノニル(pyrrolidionyl)、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル(oxathiinyl)、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるがそれに限定されない。
同様に、2個の「隣接する」R基が「それらが結合している原子と一緒になって」環を形成すると言われる場合には、原子、介在結合、および2個のR基の集合的単位が当該の環となることを意味する。例えば、以下の構造が存在し:
Figure 2023522866000016
R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるように定義されるか、あるいは、R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になってアリールまたはカルボシクリルを形成する場合には、R1およびR2が水素またはアルキルより選択されうるか、あるいは、該部分構造が以下の構造を有することを意味する:
Figure 2023522866000017
式中、Aは、図示される二重結合を含むアリール環またはカルボシクリルである。
置換基がジラジカルとして図示される(すなわち、分子の残りに対する2個の結合点を有する)場合は常に、該置換基が別途指示がない限り任意の方向配置で結合可能であるものと理解すべきである。したがって、例えば、-AE-または
Figure 2023522866000018
として図示される置換基は、Aが分子の最も左側の結合点で結合するように配向している置換基、およびAが分子の最も右側の結合点で結合している場合を含む。
「治療有効量」という語句は、特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を部分的もしくは完全に寛解させ、減弱させ、もしくは消失させるか、または特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を予防し、調整し、もしくは遅延させる、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。この量は、1つの剤形として投与してもよく、この量が有効となるレジメンに従って投与してもよい。所望の結果(例えば疾患および/または状態の処置)を実現するために反復投与が必要になることがある。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本態様の化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Iの化合物の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をそれから誘導可能な有機酸としては例えば酢酸、アジピン酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、(+)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、サリチル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、ヘミエタノール酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、メチルブロミド酸、メチル硫酸、2-ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、4,4'-メチレンビス-[3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸]、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、テレフタル酸などが挙げられる。塩をそれから誘導可能な無機塩基としては例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムを含む塩基などが挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が特に好ましい。いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物を無機塩基で処理することで、該化合物から不安定水素が失われて、Li+、Na+、K+、Mg2+、およびCa2+などの無機カチオンを含む塩形態が得られる。塩をそれから誘導可能な有機塩基としては例えば第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。
任意の所与の置換基の数が指定されない場合(例えば「ハロアルキル」)、1個または複数の置換基が存在しうる。例えば、「ハロアルキル」は1個または複数の同じまたは異なるハロゲンを含みうる。例えば、「ハロアルキル」は各置換基CF3、CHF2、およびCH2Fを含む。
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒトなどの哺乳動物を含む、処置される動物を意味する。いくつかの態様では、患者は雄または雌の哺乳動物である。いくつかの態様では、患者は男性または女性のヒトである。
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与される際に自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/もしくは代謝化学反応、または各反応の組み合わせの結果として生物活性化合物を生成する任意の化合物を意味する。標準的なプロドラッグは、官能基、例えばHO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-に結合し、薬物と会合した、インビボで切断される基を使用して形成される。標準的なプロドラッグとしては、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに、結合した基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸エステル、または硫酸エステルであるヒドロキシル、チオール、およびアミンのエステルが挙げられるがそれに限定されない。示された基は例であって網羅的なものではなく、当業者は他の公知の様々なプロドラッグを調製することがある。生物活性があるかまたは生物活性化合物の前駆体である化合物を生じさせるために、プロドラッグは何らかの形態の化学的変換を経なければならない。いくつかの場合では、プロドラッグは、生物活性が薬物自体を通常は下回っており、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善を通じて薬物の有効性または安全性を改善する役割を果たす。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、例えば苦味または胃腸過敏などの不快な特性を遮蔽しまたは減少させることで対象許容性を改善するために、例えば静脈内使用向けに溶解度を改変するために、長期的または持続的な放出または送達を実現するために、製剤化の容易さを改善するために、あるいは化合物の部位特異的送達を実現するために利用可能である。
「立体異性体」という用語は、炭素原子またはリン原子である不斉中心に結合したR基の相対的または絶対的な空間関係を指すものであり、個々の異性体、または個々の異性体の任意の組み合わせ、例えばラセミ混合物およびジアステレオ異性混合物を指す。化合物が2個の不斉中心を有する場合、4個の潜在的な立体異性体が存在する。
「肝臓」という用語は肝臓器を意味する。
「肝特異性」という用語は以下の比を意味する:
[肝組織中の薬物または薬物代謝産物]/
[血液または別の組織中の薬物または薬物代謝産物]
薬物またはプロドラッグで処置された動物中で測定。この比は、特定時点での組織レベルを測定することで確定されてもよく、3つ以上の時点で測定される値に基づくAUC(曲線下面積)を表すものであってもよい。
「肝特異性の増加または向上」という用語は、プロドラッグで処置された動物中での肝特異性比の、親薬物で処置された動物に対する増加を意味する。
「経口バイオアベイラビリティの向上」という用語は、参照薬の用量の吸収率の少なくとも約50%の増加を意味する。さらなる局面では、化合物の経口バイオアベイラビリティの増加(参照薬との比較での)は少なくとも約100%、または吸収率の倍増である。通常、経口バイオアベイラビリティの測定とは、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝産物の測定値の、非経口投与後の測定値との比較を意味する。
「治療指数」という用語は、治療上有益な応答を生じさせる薬物またはプロドラッグの用量の、望ましくない応答、例えば死亡、毒性を示すマーカーの上昇、および/または薬理学的副作用を生じさせる用量に対する比を意味する。
「持続送達」という用語は、治療上有効な薬物レベルがプロドラッグの存在によって延長される期間の増加を意味する。
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」という用語は、疾患を阻害すること(疾患の発生を遅くするかまたは停止もしくは部分停止させること)、疾患を予防すること、疾患の症状または副作用を軽減すること(対症療法を含む)、および/あるいは疾患を軽減すること(疾患の退行を引き起こすこと)を含む。
「治療用または診断用部分」という用語は、それが結合している化合物が対象に投与される際に、それ自体が治療特性もしくは診断特性を示す部分、または、それが結合している分子の残りから切断される際に、治療特性もしくは診断特性を示す化合物を形成する部分を意味する。いくつかの態様では、治療用または診断用部分は放射性同位体または重原子を含む。
「分子経路」という用語は、生きている動物の生理機能または病態生理機能に関与する、組織中の一連の分子事象、例えば受容体調節順序、酵素調節順序、または生合成順序を意味する。
「ヌクレオシドまたはその類似体」とは、天然ヌクレオシド、または天然ヌクレオシドの類似体もしくは誘導体を意味するものであり、核酸塩基と糖または糖類似体とを含む化合物または部分を含む。ヌクレオシドまたはその類似体は、公知の治療用ヌクレオシド類似体またはヌクレオチド類似体の治療活性断片を含みうる。公知の治療用ヌクレオシド類似体としては、アバカビル、アシシオビル、アシクロビル、シタラビン、ジダノシン、エドクスジン、エムトリシタビン、エンテカビル、ガリデシビル、ガンシクロビル、ゲムシタビン、イバシタビン、イドクスウリジン、イノシン、ラミブジン、ペンシクロビル、レムデシビル、リバビリン、スタブジン、テルビブジン、トリフルリジン、ビダラビン、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群より選択される薬剤を挙げることができる。公知の治療用ヌクレオチド類似体としては、アデホビル、ブリンシドホビル、シドホビル、およびテノホビルからなる群より選択される薬剤を挙げることができる。ヌクレオシドまたはその類似体が治療用ヌクレオチド類似体の治療活性断片である場合、該断片は、ヌクレオチドからの任意のリン酸エステル基の切断後に残留するヌクレオチド類似体の一部分を含みうる。
「治療活性断片」とは、それが結合している分子の残りからそれが切断される際に治療活性を保持する、分子の一部分を意味するものであり、切断はインビボで行われる場合を含む。
投与および薬学的組成物
開示される化合物は、単独で使用してもよく、他の処置薬との組み合わせで使用してもよい。これらの化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用される場合、一日量として投与してもよく、一日量の適切な一部分(例えば1日2回)として投与してもよい。本化合物は、治療レジメンの一部として投与される別の薬剤による処置過程後に投与しても、別の薬剤による治療過程中に投与してもよく、処置プログラムにおける別の薬剤による治療前に投与してもよい。
薬学的に許容される塩の例としては酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ハイクレート(hyclate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(palmoate)、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドが挙げられる。
有効成分を含む組成物は、目的の投与方法に好適な任意の形態でありうる。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法および/または組成物の化合物を経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸管投与、腸内投与、局所投与、経皮投与、くも膜下腔内投与、脳室内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、眼内投与、および/または非経口投与によって与えることができる。
例えば、本化合物を経口投与によって投与する場合、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を調製することができる。経口用に意図されている組成物は、薬学的組成物の製造に関して当技術分野で公知の任意の方法に従って調製可能であり、これらの組成物は、口当たりのよい製剤が得られるように、甘味料、調味料、着色料、および保存料を含む1つまたは複数の助剤を含んでもよい。錠剤の製造に好適な、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤; トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤; デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管中での崩壊および吸着を遅延させ、それによってさらに長い期間にわたる持続的作用を実現するように、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に使用することができる。
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合されうる硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されうる軟ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を例えば含みうる、水性および非水性の等張滅菌注射溶液剤; ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる、水性および非水性の滅菌懸濁液剤が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示可能であり、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない凍結乾燥条件で保管可能である。注射溶液剤および注射懸濁液剤は、先に記載の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
いくつかの態様では、単位剤形製剤は薬物の一日量もしくは一日単位、一日分割量、またはその適切な一部分を含む。しかし、当業者が十分理解しているように、任意の特定の患者の特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性; 処置される個人の年齢、体重、健康全般、性別、および食事; 投与時間および投与経路; 排泄速度; 以前に投与された他の薬物; ならびに治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することが理解されよう。
本明細書に記載の化合物の実際の用量は特定の化合物、および処置すべき状態に依存するものであり、適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。いくつかの態様では、一日量は約0.1mg/kg～約100mg以上/kg体重、約0.25mg以下/kg～約50mg/kg、約0.5mg以下/kg～約25mg/kg、約1.0mg/kg～約10mg/kg体重でありうる。したがって、70kgの個人への投与では、投与量範囲は1日当たり約7mg～1日当たり約7000mg、1日当たり約35mg以下～1日当たり約2000mg以上、1日当たり約70mg～1日当たり約1000mgとなろう。
処置方法
本発明のいくつかの態様は、肝炎、肝がん、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖、ホルモン状態、HIV、および様々な種類のがんからなる群より選択される疾患、障害、または状態を本明細書に記載の化合物、および該化合物を含む組成物で処置する方法を含む。いくつかの方法は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物、組成物、薬学的組成物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、対象は動物、例えば哺乳動物、ヒトでありうる。いくつかの態様では、対象はヒトである。
さらなる態様は、それを必要とする対象に化合物の組み合わせを投与する段階を含む。組み合わせは、本明細書に記載の化合物、組成物、薬学的組成物をさらなる医薬と共に含みうる。
いくつかの態様は、本明細書に記載の化合物、組成物、および/または薬学的組成物をさらなる医薬またはさらなる治療剤と共に同時投与する段階を含む。「同時投与」とは、2つ以上の薬剤が、いつまたはどのようにして実際に投与されるかにかかわらず、同時に患者の血流中に見出されうることを意味する。一態様では、薬剤が同時投与される。このような一態様では、薬剤を1つの剤形中で組み合わせることで併用投与が達成される。別の態様では、薬剤が順次投与される。一態様では、薬剤が同じ経路を通じて投与され、例えば経口投与される。別の態様では、薬剤が異なる経路を通じて投与され、例えば、1つの薬剤が経口投与され、別の薬剤が静脈内投与される。
本発明をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。当然、実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれら実施例の変形は、当業者の技量の範囲内であるし、本明細書において記載および特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。読者は、本開示および当技術分野における技量を備えた当業者が、網羅的な例なしで本発明を準備および使用可能であることを認識するであろう。
化合物の合成
新規化合物の調製に関する以下の手順は、2-置換ベンジルオキシリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物を調製するために使用される一般的手順を例示するものである。
スキームIは、式Iのリン酸エステル(ホスホン酸エステル)化合物の一般的合成を記述するものである。2-置換ベンジルアルコール(1)とリン酸エステル(ホスホン酸エステル)塩化物(2)とを反応させることで、式Iの最終生成物である構造3の生成物を得る。
スキームI
Figure 2023522866000019
式IおよびIaのいくつかの化合物は、以下に概要を示すように調製される。
実施例1
エチル 2-(((((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)(フェノキシ)-ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(化合物101)
Figure 2023522866000020
エチル 2-(ヒドロキシメチル)ベンゾエートおよびフェニル ((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホノクロリデートからスキームIに記載の方法に従って、化合物101を2つの異性体の混合物として調製した。[M+1]+ C25H28N5O6Pの計算値: 526.19。実測値: 526.1。
実施例2
イソプロピル 2-((((5S)-5-((4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-2-オキシド-1,4,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾエート(化合物102)
Figure 2023522866000021
(S)-(((1-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホン酸からスキームIに記載の方法に従って、化合物102を2つの異性体の混合物として調製した。[M+1]+ C19H24N3O7Pの計算値: 436.13。実測値: 436.1。
実施例3
4-アミノ-1-(((6S)-3-オキシド-9-オキソ-3-フェノキシ-1,4,6,7,9-ペンタヒドロベンゾ[i][1,4,7]トリオキサ[2]ホスファシクロウンデシン-6-イル)メチル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物103)
Figure 2023522866000022
2-(クロロメチル)安息香酸塩化物およびフェニル水素(S)-(((1-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホン酸からスキームIに記載の方法に従って、化合物103を2つの異性体の混合物として調製することができる。[M+1]+ C22H22N3O7Pの計算値: 472.13。
生物学的実施例
本方法の使用例としては以下が挙げられる。以下が例であって、本方法がこれらの例のみに限定されないということが理解されよう。
実施例4
参照化合物および開示される化合物の経口投与後の組織分布
開示される化合物のプロドラッグ効率を、標的臓器中で、対応する有効化合物に対して比較する。
方法
参照化合物および本明細書に開示される化合物を絶食ラットに5～50mg/kgで経口胃管栄養法によって投与する。循環中および肝門脈中の代謝産物および親化合物の血漿中濃度をHPLC-UVによって確定し、肝臓、小腸、および他の臓器中の濃度を標準的クロマトグラフィー法を使用するLC-MSによって測定する。
本明細書において使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって修正されるものと理解すべきである。したがって、背反する指示がない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、得ようとする望ましい特性に応じて変動しうる概算値とする。少なくとも、そして、本出願の優先権を主張する任意の出願における任意の請求項の範囲に対する等価物の原理の適用を制限しようとするものではないが、各数値パラメータは有効数字の数および通常端数処理アプローチに照らして解釈されるべきである。
本明細書において使用される、程度に関する用語、例えば本明細書において使用される「約(approximately)」、「約(about)」、「概して」、および「実質的に」という用語は、依然として所望の機能を実行するかまたは所望の結果を実現する、記載値、記載量、または記載特性に近い値、量、または特性を意味する。例えば、「約(approximately)」、「約(about)」、「概して」、および「実質的に」という用語は、記載量から10%未満以内、5%未満以内、1%未満以内、0.1%未満以内、および0.01%未満以内の量を意味しうる。別の例として、特定の態様では、「概して平行」および「実質的に平行」という用語は、正確な平行から15%以下、10%以下、5%以下、3%以下、1%以下、0.1%以下など逸脱する値、量、または特性を意味する。同様に、特定の態様では、「概して垂直」および「実質的に垂直」という用語は、正確な垂直から15%以下、10%以下、5%以下、3%以下、1%以下、0.1%以下など逸脱する値、量、または特性を意味する。
上記の説明はいくつかの方法および材料を開示するものである。本発明は、該方法および材料の修正、ならびに作製方法および機器の改変を許容する。これらの修正は、本開示を考慮するか、または本明細書に開示される発明を実施することで、当業者には自明になるであろう。したがって、本発明は、本明細書に開示される特定の態様に限定されるようには意図されておらず、本発明の真の範囲および意図の範囲内にあるすべての修正および代替物を網羅するように意図されている。
公開出願および非公開出願、特許、ならびに参考文献を含むがそれに限定されない、本明細書において引用されるすべての参考資料は、全体として参照により本明細書に組み入れられ、これにより本明細書の一部となる。参照により組み入れられる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する場合、本明細書が任意のこのような矛盾する資料に優越および/または優先するように意図される。
いくつかの態様および例を説明してきたが、本発明の真意を逸脱することなく数多くの様々な修正を行うことができるものと理解すべきである。

Claims (27)

  1. 式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
    Figure 2023522866000023
    式中、
    R1は、-CH(OR6)2、-C(O)N(R6)2、-CH2OR7、CH2SR7、-CH2N(R7)2、-CH2OCH2OR6、-COOR5、および
    Figure 2023522866000024
    からなる群より選択され;
    各R2は独立して、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルキルオキシからなる群より選択され;
    R3は、H、置換されていてもよいアリール、および治療用または診断用部分からなる群より選択され;
    R4はヌクレオシドもしくはその類似体、またはヌクレオシド塩基もしくはその類似体より選択されるか、あるいは、R4およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、ヌクレオシド塩基またはその類似体で置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、ヌクレオシド塩基またはその類似体で置換されたヘテロシクリルを形成し;
    R5はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
    各R6は独立して、置換されていてもよいアルキルであり;
    R7は、H、置換されていてもよいC1～C10アシル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)-、および置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)-からなる群より選択され;
    nは0、1、2、または3である。
  2. ヌクレオシド塩基またはその類似体が、アバカビル、アシシオビル(aciciovir)、アシクロビル、シタラビン、ジダノシン、エドクスジン、エムトリシタビン、エンテカビル、ガリデシビル(galidesivir)、ガンシクロビル、ゲムシタビン、イバシタビン、イドクスウリジン、イノシン、ラミブジン、マリバビル、モルヌピラビル、ペンシクロビル、レムデシビル、リバビリン(ribavirine)、スタブジン、テルビブジン、トリフルリジン、ビダラビン、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群より選択される薬剤の治療活性断片である、請求項1記載の化合物。
  3. ヌクレオシド塩基またはその類似体が、アデホビル、ブリンシドホビル、シドホビル、およびテノホビルからなる群より選択される薬剤の治療活性断片である、請求項1記載の化合物。
  4. ヌクレオシド塩基またはその類似体が、以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2023522866000025
    式中、
    R9はH、ハロ、または置換されていてもよいC1～C10アルキルであり;
    R10は、H、置換されていてもよいC1～C10アルキル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2-、置換されていてもよいC1～C10アルキル-NHCH2-、置換されていてもよいC1～C10アシル、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-CH2OCH2-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OCH2-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)-、および置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)-からなる群より選択され;
    R11は、OH、NH2、NHOR7、置換されていてもよいC1～C10アルキルオキシ、置換されていてもよいC1～C10アルキルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アシルオキシ、置換されていてもよいC1～C10アシルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)O-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)NH-、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2NH-、および置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2O-からなる群より選択され;
    R12は、H、NH2、置換されていてもよいC1～C10アルキルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アシルアミノ、置換されていてもよいC1～C10アルキル-OC(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-C(O)NH-、置換されていてもよい(C6～10アリール)-OC(O)NH-、および置換されていてもよいC1～C10アルキル-OCH2NH-の群より選択される。
  5. ヌクレオシド塩基またはその類似体が
    Figure 2023522866000026
    である、請求項4記載の化合物。
  6. R11がNH2である、請求項5記載の化合物。
  7. R12がHである、請求項5または6記載の化合物。
  8. ヌクレオシド塩基またはその類似体が
    Figure 2023522866000027
    である、請求項4記載の化合物。
  9. R9がHである、請求項8記載の化合物。
  10. R11がNH2である、請求項8または9記載の化合物。
  11. nが1である、請求項1～10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R3が、Hおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項1～11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R1が、-CH(OR6)2、-C(O)N(R6)2、および
    Figure 2023522866000028
    の群より選択される、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物。
  14. 式Iの化合物が式(Ia)で表される、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2023522866000029
    またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  15. R5が非置換C1～C6アルキルである、請求項14記載の化合物。
  16. R5がエチルである、請求項15記載の化合物。
  17. R5がi-プロピルである、請求項15記載の化合物。
  18. R5がHである、請求項14記載の化合物。
  19. R3が非置換アリールである、請求項14記載の化合物。
  20. R3がフェニルである、請求項14記載の化合物。
  21. 以下
    Figure 2023522866000030
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  22. 肝疾患を処置することにおける使用のための、請求項1～21のいずれか一項記載の化合物。
  23. 1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせた、請求項22記載の化合物。
  24. 肝疾患を処置するための医薬の調製における、請求項1～21のいずれか一項記載の化合物の使用。
  25. それを必要とする対象に有効量の請求項1～21のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む、肝疾患を処置する方法。
  26. 対象が哺乳動物である、請求項25記載の方法。
  27. 哺乳動物がヒトである、請求項26記載の方法。
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