KR20210154229A - 사이클릭 포스페이트 화합물 - Google Patents

사이클릭 포스페이트 화합물 Download PDF

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KR20210154229A
KR20210154229A KR1020217037884A KR20217037884A KR20210154229A KR 20210154229 A KR20210154229 A KR 20210154229A KR 1020217037884 A KR1020217037884 A KR 1020217037884A KR 20217037884 A KR20217037884 A KR 20217037884A KR 20210154229 A KR20210154229 A KR 20210154229A
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Abstract

본원에는 사이클릭 포스페이트 화합물, 그들의 제조 및 그들의 용도, 에를 들어 간 질환 또는 병태, 또는 생리학적 또는 병원성 경로(physiological or pathogenic pathway)가 간(liver)과 관련되는 질환 또는 병태를 치료하는 것이 제공된다.

Description

사이클릭 포스페이트 화합물
본 개시는 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 사이클릭 뉴클레오티드 화합물, 그의 제법 및 그의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 화합물은 특정 약학 제제를 간(liver)에 선택적으로 전달하는 데 유용하다.
배경기술에 대한 하기 설명은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공된 것이나, 선행 기술로 인정되거나 설명되지 않는다.
천연 뉴클레오시드는, 일단 뉴클레오티드로 포스포릴화되는 경우, DNA 및 RNA의 빌드 블록(building block)이다. 인간의 뉴클레오시드는 주로 식단에서 핵산의 소화로부터 얻어지며, 필요할 때 특히 간에서 생합성될 수 있다. 뉴클레오시드는 정상적인 세포 기능과 성장을 유지하기 위해 특정 뉴클레오시드 키나제에 의해 세포에서 뉴클레오티드로 포스포릴화될 수 있다. 이러한 키나제는 유전적 결함이나 비유전적 요인으로 인해 하나 이상의 조직에서 손상될 수 있으며, 이는 제한되지는 않지만 특정 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군을 포함하는 특정 질환 또는 장애를 유발할 수 있다. 예를 들어 문헌 「El-Hattab, A. and F. Scaglia (2013) Neurotherapeutics. 2013 Apr; 10(2): 186-198 (published online 2013 Feb 6. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6)」을 참조한다.
이론적으로 뉴클레오티드 보충은 신체에서의 결핍을 해결할 수 있지만, 뉴클레오티드는 세포막을 쉽게 통과하지 못하게 하는 분자적 특성, 예를 들어 친수성을 가지고 있으므로, 뉴클레오티드 보충제를 사용한 치료는 비효율적이거나 다량의 보충제를 필요할 수 있다. 합성 뉴클레오티드는 항바이러스제 또는 항암제로 널리 사용된다. 전구약물 기술은 뉴클레오티드 분자 특성을 개선하여 경구 생체이용률 개선을 포함하는 뉴클레오티드가 보다 생체이용 가능하도록 하는 데 사용되었다. 따라서, 경구 생체이용률 향상 외에 간 표적화 프로파일을 갖는 새로운 화합물은 뉴클레오티드 기반 치료 요법의 이점을 상당히 향상시킬 수 있다.
신규한 사이클릭 포스페이트 화합물, 이의 제조 및 용도가 기술된다. 일부 구현예는 상기 화합물이 치료적 이점을 제공하는 간에 경구로 전달되는 신규한 사이클릭 포스페이트 화합물이다. 추가 구현예는, 특정 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 간염, 간암, 간 섬유증, 지방간, 말라리아, 바이러스 감염, 기생충 감염, 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 호르몬 상태, HIV, 및 다양한 유형의 암을 포함한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 신규한 사이클릭 포스페이트 화합물을 포함한다. 또 다른 측면은 간 및 유사 조직 및 세포로의 향상된 약물 분포로부터 이익을 얻는 질환을 치료하기 위한 사이클릭 포스페이트 화합물의 사용을 포함한다. 또 다른 측면에서, 사이클릭 포스페이트 화합물은 특정 부류의 약학 화합물 예를 들어 뉴클레오티드 유래 유사체 화합물의 약리학적 또는 임상적 활성을 증가시키기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 사이클릭 포스페이트 화합물은 뉴클레오티드 화합물을 간 및 기타 조직에 보다 효율적으로 경구 전달하는 데 유용하다. 일부 추가 구현예는 사이클릭 포스페이트 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 제공된 일부 구현예는 하기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 Ib]
Figure pct00003
[화학식 Ic]
Figure pct00004
[화학식 Id]
Figure pct00005
상기 화학식에서,
R2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6, n, m, q, r, 및 염기는 본원에서 기술된 임의의 값(values)을 갖는다.
일부 구현예는 하나 이상의 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 1 내지 4종의 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 유효량의 하나 이상의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 유효량의 1 내지 4종의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 간의 질환, 장애 또는 병태이다.
일부 구현예에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는, 간이 상기 질환, 장애 또는 병태의 생화학적 최종 생성물의 생성 및/또는 항상성 조절에 관여하는 질환이다.
일부 구현예에서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 비-간(non-liver) 질환, 장애 또는 병태이다.
일부 구현예는 유효량의 하나 이상의 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 유효량의 상기 화합물 중 하나 이상의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 비-간 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 구현예는 하나 이상의 상기 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 분자 경로에 개입하거나 상기 세포에서 표적을 조절하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 1 내지 4 종의 상기 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 분자 경로에 개입하거나 상기 세포에서 표적을 조절하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 생체내(in vivo)이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 생체외(ex vivo)이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 간세포이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 포유동물 세포이다.
일부 구현예에서, 상기 세포는 인간 세포이다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 구현예는 본원에 제공된 1 내지 4개의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 구현예는 유효량의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 간 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 구현예는 유효량의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예는 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 구현예는 또한 추가 치료제와의 조합으로 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 사용을 포함한다.
일부 구현예는 또한 하나 이상의 추가 치료제(들)와의 조합으로 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 사용을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 구현예는 간에서의 질환 또는 병태, 또는 생리학적 또는 병원성 경로가 간과 관련되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 제공된 하나 이상의 조성물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 구현예는 비-간 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 제공된 하나 이상의 조성물을 포함한다.
본 구현예는 신규한 사이클릭 포스페이트 화합물, 그의 제법 및 그의 용도와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 신규한 사이클릭 포스페이트 화합물은 아데닌, 사이토신, 구아닌, 이노신, 티민, 우라실, 및 이들의 유도체 및 전구약물을 함유하는 뉴클레오티드 유래 제제, 예를 들어 리보뉴클레오티드 및 데옥시리보뉴클레오티드의 세포 내로의 전달을 촉진한다.
상기 사이클릭 포스페이트 화합물 및 그의 입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 의해서 표시된다.
[화학식 I]
Figure pct00006
[화학식 Ia]
Figure pct00007
[화학식 Ib]
Figure pct00008
[화학식 Ic]
Figure pct00009
[화학식 Id]
Figure pct00010
상기 화학식에서,
R2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6, n, m, q, r, 및 염기는 본원에서 기술된 임의의 값을 갖는다.
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 H, OR8, 할로, CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, 할로는 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 H, OH, CN, N3, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다.
일부 구현예에서, R5a는 H, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
Figure pct00011
이다.
일부 구현예에서, R5b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2CH2-, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
Figure pct00012
의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 할로, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 구현예에서, 상기 선택적으로 치환된 알킬은 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 R7은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R8는 H, C(O)R7, C(O)OR7, 및 C(O)NHR7의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, m, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, 염기(Base)는 약학적 용도에 최적화된 천연 뉴클레오시드의 유도체 또는 유사체이되, 상기 염기는
Figure pct00013
를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 염기가
Figure pct00014
인 경우, q는 1이고, R5a는 H 또는
Figure pct00015
가 아니다. 일부 구현예에서, 염기가
Figure pct00016
인 경우, m은 1이고, q는 1이며, n은 0이고, r은 0이며, R5a는 H 또는
Figure pct00017
이 아니고, R5b는 메틸이 아니다.
일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00018
, 및
Figure pct00019
의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 및
Figure pct00022
의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9는 H, 할로, CD3, 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, 할로는 F이다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-NHCH2-, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2OCH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OCH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)-, 및 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)-의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11은 OH, NH2, NHOR8, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실옥시, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)O-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2NH-, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2O-의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R12는 H, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2NH-의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R9는 H이다. 일부 구현예에서, R10은 H이다.
일부 구현예에서, R11은 NH2, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬아미노의 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11은 NH2이다.
일부 구현예에서, R12는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노이다. 일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 NH2이다.
일부 구현예에서, R9는 치환되지 않은 C1-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, R9는 -CD3이다.
일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00023
이다. 일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00024
이다. 일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00025
이다. 일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00026
이다. 일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00027
이다. 일부 구현예에서, 염기는
Figure pct00028
이다.
일부 구현예에서, R5b는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2CH2-, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
Figure pct00029
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2a 및 R2b 중의 하나 이상은 H이다.
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각의 H이다.
일부 구현예에서, R2a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, R2a는 메틸이고 R2b는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2a는 OH이다.
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각의 할로이다.
일부 구현예에서, R2a는 H이고 R2b는 OR8이다.
일부 구현예에서, R2a는 OR8이고 R2b는 H이다.
일부 구현예에서, R2a는 Me이고 R2b는 F 또는 Cl이다.
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 둘 다 H이거나 또는 둘 다 F이다.
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각의 플루오로이다.
일부 구현예에서, R3은 할로이다.
일부 구현예에서, R3은 H이다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, R4는 할로이다.
일부 구현예에서, R5b는 치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, R5b는 치환되지 않은 C1-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, R5b는 옥틸이다.
일부 구현예에서, R5b는 헥실이다.
일부 구현예에서, R5b는 헵틸이다.
일부 구현예에서, R5b는 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 구현예에서, R5b는 -COOR13,로 치환된 페닐이되, 상기 R13은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R13은 i-프로필이다.
일부 구현예에서, R13은 n-프로필이다.
일부 구현예에서, R5a는 -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
Figure pct00030
으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5a는 -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, 및 -CH2OCH2OR8으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R5a는 -COOR13이되, 상기 R13은 치환된 C1-C10 알킬이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, m은 0이다.
일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, m, q, 및 r 중의 하나 이상은 0이 아니다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00031
Figure pct00032
, 및
Figure pct00033
, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 사이클릭 포스페이트 화합물은 간 효소(liver enzymes) 예를 들어 시토크롬 p450 동위효소 CYP3A(모노옥시게나제 계열), 탈수소효소, 에스테라제 및 아미다제의 기질이다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 사이클릭 포스페이트 화합물은 친유성 R5b 기 또는 상기 화합물의 세포 흡수를 촉진하는 다른 기인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 전구약물 모이어티의 절단시 세포 내에서 활성화되어 상기 화합물의 활성 형태를 방출한다.
CYP3A4는 다른 조직보다 훨씬 높은 수준으로 간에서 발현된다[문헌 「DeWaziers et al. J Pharm Exp Ther 253:387(1990)」 참조]. 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 특정 사이클릭 포스페이트 화합물은 간에서 CYP3A4를 통해 우세하게 활성화된다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 생물학적으로 관련된 뉴클레오티드를 간에 선택적으로 전달함으로써 간-표적화에서 높은 효율을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물은 활성이 아닐 수 있거나 간 외부에서 덜 활성일 수 있기 때문에, 사이클릭 포스페이트 화합물은 제제의 치료 지수를 증가시키는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 사이클릭 포스페이트 화합물의 간-표적화 특성으로 인해, 상기 화합물은 간 및 유사 조직 및 세포로의 향상된 약물 분포로부터 이익을 얻는, 제한되지는 않지만 간 질환을 포함하는 질환을 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 사이클릭 포스페이트 화합물은 CYP3A4 이외의 효소에 의해 효과적으로 활성화될 수 있어서 상기 화합물은 비-간 질환을 치료하는데 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 개시된 화합물은 반감기를 연장하거나 뉴클레오티드의 흡수를 향상시키는 것과 같은 약동학적 특성을 개선하기 위해 사용된다. 또한, 상기 개시된 방법론을 이용하여 생물학적으로 관련된 뉴클레오티드의 지속적인 전달을 달성할 수 있다. 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 사이클릭 포스페이트 화합물의 약동학적 특성 향상으로 인해, 상기 화합물은 향상된 약물 특성으로부터 이익을 얻는 질환을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 특정 화합물은 입체화학이 특정되지 않을 수 있는 비대칭 중심을 가지며, 이들 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture) 뿐만 아니라 상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물을 언급할 때 개별 입체 이성질체가 포함된다.
일부 구현예에서, 유효량의 개시된 화합물이 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용된다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 본원에 제공된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 구현예는 또한 유효량의 제 2 또는 다중 치료제를 본원에 제공된 화합물과의 조합으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 세포를 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 화합물을 시험하는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 간 질환 또는 생리학적 또는 병원성 경로가 대상체에서 간과 관련되는 질환 또는 병태의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
일부 구현예는 간 질환의 치료를 위한 1종 이상의 추가 치료제(들)와 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 간에서 분자 경로에 개입함으로써 질환 또는 병태의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
일부 구현예는 간에서 분자 경로에 개입함으로써 질환 또는 병태를 치료하기 위한 추가 치료제(들)와의 조합으로 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법의 일부 구현예는 비-간 질환(non-liver disease)의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
일부 구현예는 비-간 질환의 치료를 위한 추가 치료제(들)와 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도를 포함한다.
일부 구현예는 간의 질환 또는 병태, 또는 생리학적 또는 병원성 경로가 간과 관련되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 제공된 화합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예는 본원에 제공된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 경우, 상기 화합물은 개별적인 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분 입체 이성질체(diastereomer) 또는, 라세미체(racemate)를 포함한 상기 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 개별적인 이성질체의 분리 또는 상기 개별적인 이성질체의 선택적인 합성은 당업자에게 익히 알려진 다양한 방법의 적용에 의해서 달성된다. 별도로 지시되지 않는한, 그러한 모든 이성질체 및 그들의 혼합물은 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다. 또한 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 별도로 지시되지 않는한, 임의의 다형성 형태(polymorphic form)를 포함한 그러한 모든 형태는 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있다. 별도로 지시되지 않는한, 상기 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 범주에 속한다.
당업자는, 본원에 기술된 일부 구조식들이 동력학적일 때에도 다른 화학 구조식에 의해서 상당히 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태(resonance form) 또는 호변이성질체(tautomer)일 수 있다는 것을 인식할 것이며; 당업자는, 그러한 구조식들이 단지 그러한 화합물(들)의 샘플의 매우 적은 부분을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 화합물들은 상기 공명 형태 또는 호변이성질체가 본원에서 표시되지 않은 경우에도 도시된 구조식의 범주에 속하는 것으로 고려된다.
동위원소들이 기술된 화합물 중에 존재할 수 있다. 화합물 구조식에 표현된 각각의 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어 화합물 구조식에서 수소원자는 상기 화합물에 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소원자가 존재할 수 있는 화합물의 위치에는 상기 수소원자는 제한되지는 않지만 수소-1(경수소(protium)) 및 수소-2(중수소)를 비롯한 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 명백하게 달리 지시하지 않는한 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
정 의
본 개시에 따라 그리고 본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 다음과 같은 의미로 정의된다. 전술한 일반적 설명 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것으로, 청구된 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 단수의 사용은 특별히 달리 언급되지 않는한 복수의 의미를 포함한다. 본원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 연결어구 "포함하는(including)" 및 다른 형태, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적인 것으로 사용되지 않는다.
본원에 사용되는 범위 및 양은 특정 값 또는 범위값의 "약"으로 표현될 수 있다. "약"은 또한 정확한 해당 수치값도 포함된다. 따라서 "약 10%"는 "약 10%" 및 "10%"를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술하는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않음을 의미하고, 그 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 기는 그 기가 치환되지 않거나 또는 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "치료제"를 포함하는 조성물에 대한 언급은 하나 또는 복수의 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 특정한 기에서 탄소원자의 수를 지칭한다. 즉, 상기 기는 "a" 내지 "b"개의 탄소원자(경계 포함)를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 완전히 포화된(즉, 이중결합 또는 삼중결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소쇄를 지칭한다. 상기 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소원자를 가질 수 있다(본원에서 언급되는 수치범위 예를 들어 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어 "1 내지 20개의 탄소원자"는, 상기 정의가 또한 수치범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"을 포괄하는 것이지만 알킬 기가 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등, 20개 이하의 탄소원자로 구성될 수 있다는 것을 의미한다). 상기 알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 상기 알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 상기 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 상기 알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소원자가 존재하는 것, 즉 상기 알킬 쇄가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 전형적인 알킬 기는 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 치환된 기는 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 기에 대해 교환된 치환되지 않은 모 기(unsubstituted parent group)로부터 유도된다. 달리 명시되지 않는 한 "치환된 기"으로 간주되는 경우, 상기 기는, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7 카보사이클릴옥시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-옥시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴-옥시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알콕시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알콕시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알콕시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알콕시(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 설프하이드릴(메르캅토), 할로(C1-C6)알킬(예를 들어 -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예를 들어 -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7 카보사이클릴티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴-티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬티오(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 기(group)가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술되는 경우 그 기는 상기 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 의미하되, 상기 R은, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴이다. 비-제한적 예는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
"헤테로아실"은 -C(=O)R을 의미하되, 상기 R은 C1-6 헤테로알킬이다.
"알킬옥시메틸렌"은 -CH2OR을 의미하되, 상기 R은 C1-6 알킬, 또는 헤테로알킬이며, 이들 모두는 선택적으로 치환된다.
"O-카복시" 기는 "-OC(=O)R" 기를 의미하되, 상기 R은, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시" 기는 "-C(=O)OR" 기를 의미하되, 상기 R은, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)로부터 선택된다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 의미한다.
"시아네이토" 기는 "-OCN" 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 의미한다.
"티오시아네이토" 기는 "-SCN" 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 의미한다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)R" 기를 의미하되, 상기 R은, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐" 기는 "-SO2 R" 기를 의미하되, 상기 R은, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2NR A R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"N-설폰아미도" 기는 "-N(R A )SO2 R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R b 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)NR A R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"N-카바밀" 기는 "-N(R A )C(=O)OR B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)NR A R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"N-티오카바밀" 기는 "-N(R A )C(=S)OR B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)NR A R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 본원에서 정의되는 바와 같이, 각각은 -OH, C1-6 알킬, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 헤테로사이클릴; C1-6 알콕시 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 C1-6 알콕시 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시;로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"N-아미도" 기는 "-N(R A )C(=O)R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B 는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 본원에서 정의되는 바와 같이, 각각은 -OH, C1-6 알킬, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 헤테로사이클릴; C1-6 알콕시 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 및 C1-6 알콕시 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시;로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"아미노" 기는 "-NR A R B " 기를 의미하되, 상기 R A 및 R B , 본원에서 정의되는, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 3-10원 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택된다. 비-제한적 예는 아미노(즉, -NH2)을 포함한다.
"아미노알킬" 기는 알킬렌 기를 통해 연결된 아미노 기를 의미한다.
"알콕시알킬" 기는 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기, 예를 들어 "C2-8 알콕시알킬" 등을 의미한다.
상기 용어 "아실옥시"는 -OC(O)R을 의미하되, 상기 R은 알킬이다.
상기 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 OR을 의미하되, 상기 R은 알킬, 또는 헤테로알킬이며, 이들 모두는 선택적으로 치환된다.
상기 용어 "카복실"은 C(O)OH을 의미한다.
상기 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
상기 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F(플루오로), Cl(클로로), Br(브로모) 및 I(요오도)를 의미한다.
상기 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐을 함유하는 알킬 기를 의미하며, 추가 측면에서는 1 내지 3개의 할로원자가 존재한다. 적당한 할로원자는 F, Cl, 및 Br를 포함한다.
상기 용어 "할로아실"은 -C(O)-할로알킬 기를 의미한다.
상기 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 원자를 갖고 하나 이상의 탄소 탄소 이중결합을 함유하며 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 기를 포함하는 포화되지 않은 기를 의미한다. 알케닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 적당한 알케닐 기는 알릴을 포함한다.
상기 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 원자를 갖고 하나 이상의 탄소 탄소 삼중결합을 함유하며 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 기를 포함하는 포화되지 않은 기를 의미한다. 알키닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 적당한 알키닐 기는 에티닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 환 골격에 탄소만을 함유하는 방향족 환 또는 환 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소원자를 공유하는 둘 이상의 융합된 환)을 지칭한다. 상기 아릴이 환 시스템인 경우, 상기 시스템에서 모든 환은 방향족이다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "아릴"의 의미를 포괄하지만 상기 아릴 기는 6 내지 18개의 탄소원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는다. 상기 아릴 기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴", 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 아릴 기의 예는 제한되지는 않지만 페닐, 나프틸, 아주레닐, 및 안트라세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 골격에, 하나 이상의 헤테로원자, 즉 제한되지는 않지만 질소, 산소 및 황을 비롯한 탄소 이외의 다른 원소를 함유하는 방향족 환 또는 환 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소원자를 공유하는 둘 이상의 융합된 환)을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 환 시스템이며, 상기 시스템에서 모든 환은 방향족이다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "헤테로아릴"의 의미를 포괄하지만 상기 헤테로아릴 기는 5-18개의 환 구성원(ring member)(즉, 탄소원자 및 헤테로원자를 포함한 환 골격을 구성하는 원자 구성원)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 환 구성원 또는 5 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. 상기 헤테로아릴 기는 "5-7원 헤테로아릴", "5-10원 헤테로아릴", 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 제한되지는 않지만 하나의 산소 또는 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 또는 황원자 및 2개 이하의 질소 원자의 조합을 포함하는 방향족 C3-8 헤테로사이클릭 기, 및 예를 들어 환-형성 탄소 원자들 중의 하나를 통해 연결된, 그들의 치환되고 벤조- 및 피리도-융합된 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-아미노알킬, C1-6-알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴 기의 예는, 제한되지는 않지만 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤조옥사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 피리딘 및 피리소 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 페녹사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 및 퀴녹살린의 치환되지 않으며 및 모노- 또는 디-치환된 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 및 아미노-C1-6-알킬이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 충분히 포화된 카보사이클릴 환 또는 환 시스템을 의미한다. 그의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 상기 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다(본원에서 언급될 때마다 "3 내지 10)과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 의미한다). 상기 사이클로알킬 기는 "C3-C8 사이클로알킬" 또는 유사 명칭으로 지칭될 수 있다. 예시만으로, "C3-C8 사이클로알킬"은 카보사이클릴 환 또는 환 시스템에서 3 내지 8개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화되고 환 골격에 질소, 산소, 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 사이클릭 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 환 시스템에서 적어도 하나의 환이 방향족이 아닌 것이 제공한 임의의 포화도를 가질 수 있다. 상기 헤테로원자(들)는 상기 환 시스템에서 비-방향족이거나 또는 방향족 환으로 존재할 수 있다. 상기 정의는 또한 수치범위가 지정되지 않은 상기 용어 "헤테로사이클릴"의 의미를 포괄하지만 상기 헤테로사이클릴 기는 3-20개의 환 구성원(즉, 탄소원자 및 헤테로원자를 포함한 환 골격을 구성하는 원자 구성원)을 지칭한다. 상기 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 구성원을 갖는 중간 크기의 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 6개의 환 구성원을 갖는 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 "3-15-원 헤테로사이클로알킬", "4-10-원 헤테로사이클로알킬", "3-15-원 C2-14헤테로사이클로알킬", "5-9-원 C4-8 헤테로사이클로알킬", "5-10-원 C4-9헤테로사이클로알킬", "5-원 C3-4헤테로사이클로알킬", "6-원 C4-5 헤테로사이클로알킬", "7-원 C5-6 헤테로사이클로알킬", "바이사이클릭 또는 트리사이클릭 9-15-원 C8-14 헤테로사이클로알킬", "모노사이클릭 or 바이사이클릭 3-10-원 C2-9 헤테로사이클로알킬", "바이사이클릭 8-10-원 C4-9 헤테로사이클로알킬", "바이사이클릭 8-10-원 C5-9 헤테로사이클로알킬", "모노사이클릭 4-7-원 C3-6 헤테로사이클로알킬", "모노사이클릭 5-6-원 C3-5-헤테로사이클로알킬", 또는 유사 명칭으로 명명될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기는 또한 1 내지 3개의 O(산소), N(질소) 또는 S(황)을 갖는 3 내지 10개의 환을 구비한 C2-C9 헤테로사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기는 "3-10원 C2-C9 헤테로사이클릴" 또는 유사 명칭으로 명명될 수 있다. 바람직한 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 상기 헤테로원자(들)는 O(산소), N(질소) 또는 S(황) 중의 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 상기 헤테로원자(들)은 O(산소), N(질소) 또는 S(황)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 환의 예는 제한되지는 않지만 아제피닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피레파지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피레리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티오일릴, 1,3-디티오라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티오라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함한다.
유사하게, 2개의 "인접한" R 기가 "그들이 부착되는 원자와 함께" 환을 형성하는 것으로 언급되는 경우, 이는 상기 원자의 집단적 단위, 개입 결합(intervening bond), 및 상기 2개의 R 기는 상기 언급된 환인 것을 의미한다. 예를 들어 하기 구조식이 제시된다:
Figure pct00034
상기 식에서, R1 및 R2는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 정의되거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성하며, 이는 R1 및 R2가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 다르게는, 상기 구조식이 하기 구조식을 갖는다는 것을 의미한다:
Figure pct00035
상기 식에서, 환 A는 표시된 이중결합을 함유하는 아릴 환 또는 카보사이클릴이다.
치환체가 디-라디칼(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착 지점을 갖는 것)로서 표시되는 경우에, 상기 치환체는 달리 지시되지 않는한 임의의 방향 배치로 부착될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 -AE- 또는
Figure pct00036
로 도시된 치환체는, 상기 A가 상기 분자의 최좌측 부착 지점에 부착되도록 배향된 치환체 뿐만 아니라 A가 상기 분자의 최우측 부착 지점에 부착되는 경우를 포함한다.
상기 표현 "치료학적 유효량"은 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 개선, 약화 또는 제거하거나 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방, 개선(modify) 또는 지연시키는 화합물 또는 화합물의 조합의 양을 의미한다. 이러한 양은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나 요법에 따라 투여될 수 있으므로 효과적이다. 원하는 결과(예를 들어 상기 질환 및/또는 병태의 치료)를 달성하기 위해 반복 투여가 필요할 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물 및 유기 또는 무기 산 또는 염기의 조합물로부터 유도된 화학힉 I의 화합물의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 형성될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, (+)-7,7-디메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 도데실설폰산, 살리실산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산염헤미에탄올산, 2-히드록시에탄설폰산, 락트산, 락토비온산, 메틸브로마이드산, 메틸황산, 2-나프탈렌설폰산, 올레산, 4,4'-메틸렌비스-[ 3-하이드록시-2-나프탈렌카복실산], 폴리갈락투론산, 스테아르산, 설포살리실산, 탄닌산, 터프탈산 등을 포함할 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 함유하는 염기를 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 무기 염기를 사용한 본원에 개시된 화합물의 처리는 상기 화합물로부터 불안정한 수소(labile hydrogen)가 손실되어 무기 양이온 예를 들어 Li+, Na+, K+, Mg2+ 및 Ca2+ 등을 포함하는 염 형태를 제공한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연산 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 특이 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다.
임의의 주어진 치환체의 수가 특정되지 않는 경우(예를 들어 "할로알킬"), 존재하는 하나 이상의 치환체가 있을 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 각각의 치환체 CF3, CHF2 및 CH2F를 포함한다.
상기 용어 "환자"는 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간을 포함하는 치료 대상 동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 수컷 또는 암컷의 포유동물이다. 일부 구현예에서, 환자는 남성 또는 여성 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들) 및/또는 대사 화학 반응(들), 또는 각각의 조합의 결과로서 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 표준 전구약물은, 생체내에서 절단되는, 상기 약물과 관련된, 작용기, 예를 들어 HO-, HS-, HOOC-, HOOPR2-에 부착된 기를 사용하여 형성된다. 표준 전구약물은, 상기 기가 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬인 카복실레이트 에스테르 및 부착된 기가 아실기, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 포세페이트 또는 설페이트인 하이드록실, 티올 및 아민의 에스테르를 포함한다. 기술된 기들은 예시로서, 완전한 것은 아니며, 당업자는 다른 공지된 종류의 전구약물을 제조할 수 있다. 전구약물은 생물학적으로 활성이거나 생물학적 활성 화합물의 전구체인 화합물을 생산하기 위해 어떤 형태의 화학적 변형을 거쳐야 한다. 일부 경우에는 전구약물은 생물학적으로 활성이며 일반적으로 약물 자체보다 낮고 개선된 경구 생체이용률, 약력학적 반감기 등을 통해 약물 효능 또는 안전성을 개선하는 역할을 한다. 화합물들의 전구약물 형태는 예를 들어 불쾌한 특징 예를 들어 쓴맛 또는 위장 과민성을 차단 또는 감소시킴으로써 생체이용률을 개선시키고, 대상체 수용성을 개선시키며, 예를 들어 정맥내 사용을 위한 용해도를 변경시키고, 연장된 또는 지속된 방출 또는 전달을 제공하고, 제형화 용이성을 개선시키거나, 또는 상기 화합물의 부위 특이적 전달을 제공하는데 사용될 수 있다.
상기 용어 "입체 이성질체"는 탄소 또는 인 원자의 입체 중심에 부착된 R 기(들)의 상대적 또는 절대 공간적 관계를 말하며, 라세미 혼합물 및 부분 입체 이성질체와 같은 개별 이성질체의 개별 또는 임의의 조합을 의미한다. 혼합물. 화합물에 2개의 입체 중심(stereogenic center)이 있는 경우 4개의 잠재적인 입체 이성질체가 있다.
상기 용어 "간(liver)"은 간 기관(liver organ)을 의미한다.
상기 용어 "간 특이성"은 하기 비율을 나타낸다.
[간 조직의 약물 또는 약물 대사 산물]/
[혈액 또는 다른 조직의 약물 또는 약물 대사 산물]
상기 약물 또는 전구약물로 치료된 동물에서 측정된 바와 같이, 상기 비율은 특정 시점의 조직 수준을 측정하여 결정하거나 3개 이상의 시점에서 측정된 값을 기반으로 하는 AUC(곡선 아래 면적)를 나타낼 수 있다.
상기 용어 "증가 또는 강화된 간 특이성"은 모 약물로 처리된 동물에 비해 전구약물로 처리된 동물에서 간 특이성 비율의 증가를 의미한다.
상기 표현 "향상된 경구 생체이용률"은 참조 약물 용량의 흡수가 약 50% 이상 증가하는 것을 의미한다. 추가 측면에서, 화합물의 경구 생체이용률의 증가(대조약과 비교하여)는 적어도 약 100%, 또는 흡수치의 2배이다. 경구 생체이용률의 측정은 일반적으로 비경구 투여 후 측정과 비교하여 경구 투여 후 혈액, 혈장, 조직 또는 소변에서 전구약물, 약물 또는 약물 대사물의 측정을 의미한다.
용어 "치료 지수(therapeutic index)"는 원하지 않은 반응 예를 들어 사망, 독성을 나타내는 마커의 상승, 및/또는 약리학적 부작용을 생성하는 약물에 대한 치료학적으로 유익한 반응을 생성하는 약물 또는 전구약물의 용량의 비율을 의미한다.
용어 "지속 전달"는 전구약물의 존재에 기인한 치료학적으로 유효한 약물 수준의 연장인 기간의 증가를 의미한다.
상기 용어 질환의 "치료함" 또는 "치료"는 질환의 억제(진행을 늦추거나 저지하거나 부분적으로 저지하는 것), 질환을 예방하는 것, 질환의 증상이나 부작용의 완화를 제공하는 것(완화 치료 포함), 및/ 또는 질환의 완화(질환의 퇴행 유발)를 포함한다.
상기 용어 "생물학적 작용제"는 생물학적 활성을 가지거나 치료 또는 진단 목적으로 사용할 수 있는 분자 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 중원자(heavy atom)를 운반하는 화합물을 의미한다.
상기 용어 "분자 경로"는 조직, 예를 들어 살아있는 동물의 생리학적 또는 병태생리학적 기능에 관여하는 수용체 조절 서열, 효소 조절 서열 또는 생합성 서열에서의 일련의 분자 사건(molecular event)을 지칭한다.
투여 및 약학 조성물
개시된 화합물은 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 화합물은 다른 제제와 조합하여 사용하는 경우 1일 용량 또는 1일 용량의 적절한 분획(예를 들어 b.i.d.)으로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 다른 작용제에 의한 치료 과정 후에, 다른 작용제를 사용한 치료 과정 동안, 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있거나, 또는 치료 프로그램에서 다른 작용제를 사용한 치료 전에 투여될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이클레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이세티오네이트, 락트산토, 말레락트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 납실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 팔모에이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테르프탈레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함한다.
활성 성분을 함유하는 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및/또는 조성물의 화합물은 경구 투여, 직장 투여, 경점막 투여, 장 투여, 장내 투여, 국소 투여, 경피 투여, 경막내 투여, 뇌실내 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 안내 투여 및/또는 비경구 투여를 통해 제공될 수 있다.
상기 화합물이 경구 투여를 통해 투여되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛좋은 제제(palatable preparation)을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 무독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 미세캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐로도 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 예를 들어 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 멸균 액체 담체, 예를 들어 다음을 위한 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(freeze-dried)(동결 건조(lyophilized)) 상태로 저장될 수 있다. 주사, 사용 직전. 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
일부 구현예에서 단위 투여 제형은 약물의 1일 용량 또는 단위, 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유한다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이며; 치료받는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받는 특정 질환의 중증도를 포함하며, 이는 당업자에 의해 잘 이해된다.
본원에 기술된 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 의존하고; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 내에 있다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(체중) 이상, 약 0.25 mg/kg 이하 내지 약 50 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 이하 내지 약 25 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(체중)일 수 있다. 따라서 체중 70kg의 사람에 대한 투여를 위한, 상기 투여량 범위는 약 7 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 약 35 mg/일 이하 내지 약 2000 mg/일 이상, 약 70 mg/일 내지 약 1000 mg/일이 된다.
치료 방법
본 발명의 일부 구현예는, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 화합물, 및 조성물로, 간염, 간암, 간 섬유증, 지방간, 말라리아, 바이러스 감염, 기생충 감염, 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 호르몬 상태, HIV, 및 다양한 유형의 암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 방법은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 동물, 예를 들어 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 구현예에서,상기 대상체는 인간이다.
추가 구현예는 화합물들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 약학 조성물을 추가 약제와 함께 포함할 수 있다.
일부 구현예는 본원에 기재된 화합물 또는 약학 조성물을 추가 약제 또는 추가 치료제(들)과 함께 동시 투여하는 것을 포함한다. "동시 투여"란, 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이, 둘 이상의 제제가 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있음을 의미한다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 동시 투여될 수 있다. 그러한 한 구현예에서, 조합 투여는 단일 투여 형태로 제제를 조합함으로써 달성된다. 또다른 구현예에서, 상기 제제들은 순차적으로 투여된다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 동일한 경로를 통해서 예를 들어 경구 투여된다. 한 구현예에서, 상기 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 예를 들어 하나는 경구 투여되고 다른 하나는 i.v. 투여된다.
추가 약제의 예는 다른 유형의 화학요법제 예를 들어 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 독소루비신, 도세탁셀, 시스플라틴, 에피루비신, 옥살리플라틴 및 폴린산; 다른 표적화된 항종양제 예를 들어 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 일부 구현예에서, 간세포 암종(HCC) 치료를 위한 추가 치료제는 면역 종양학 제제 예를 들어 소라페닙, 레고라페닙, PD-1 또는 PD-L1 체크포인트 억제제 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명을 추가로 설명하기 위해서 하기 실시예가 포함된다. 물론 하기 실시예는 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구범위 내에서 실시예의 변형은 당업자의 범위 내에 있으며, 기술된 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시 내용으로 무장한 숙련가 및 당업자가 완전한 실시예 없이 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
화합물의 합성
상기 신규 화합물의 제조를 위한 하기 공정은 사이클릭 포스페이트를 제조하는데 사용되는 일반적인 공정을 설명한다.
반응식 I은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성을 기술한다. 뉴클레오시드(1)는 4,5-디시아노이미다졸의 존재 하에 포스판다이아민(2)과 반응하여 구조식 3의 사이클릭 생성물을 생성하고 조 반응 혼합물을 산화제 예를 들어 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리하여 화학식 I의 최종 생성물을 제공한다.
[반응식 I]
Figure pct00037
실시예
화학식 I의 일부 화합물은 하기에 약술된 바와 같이 제조된다.
실시예 1
이소프로필 2-((((4aR,6R,7aS)-6-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 101)
Figure pct00038
1-클로로-N,N,N',N'-테트라이소프로필포스판디아민 및 데옥시우리딘으로부터 반응식 I에 기술된 방법에 따라 하기와 같이 화합물 101을 제조하였다.
이소프로필 2-(하이드록시메틸)벤조에이트
이소프로판올 중 프탈산 무수물(20g, 0.15 mol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하고 생성된 혼합물을 건조시켜 거의 정량적 수율로 2-(이소프로폭시카보닐)벤조산을 수득하였다. THF 중의 벤조산 유도체(10g, 48mmol)를 0-20℃에서 2시간 동안 과량의 보란 디메틸설파이드로 처리하였다. 표준 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물(4.1g, 44%)을 제공하였다.
N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2-이소프로필옥시)카보닐벤질옥시)포스판디아민
0℃에서 n-헥산 및 메틸-tert-부틸에테르에테르의 1:3 혼합물 중의 1-클로로-N,N,N',N'-테트라이소프로필포스판디아민(2.3g,8.6mml) 및 상기 벤질알코올(1.8g,8.6mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.3g, 1.5당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 30℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 다음 반응에 대한 조 물질로 사용하였다.
화합물 101
THF 및 DMF의 3:1 혼합물 중의 상기 조 포스판디아민, 데옥시우리딘(1.0 당량) 및 DCI(2.5 당량)의 반응 혼합물을 55℃에서 0.5시간 동안 가열하고 생성된 혼합물을 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서 상기 조 생성물을 THF 중에 용해시키고 0.5시간 동안 0℃에서 2.5당량의 TBHP로 처리하였다. 표준 작업 후 실리카 겔 크로마토그래피로 화합물 101을 데옥시우리딘으로부터 약 15%의 총괄 수율로 2개의 이성질체의 혼합물로서 제공하였다. C20H23N2O9P에 대해 계산된 [M-1]+: 465.10. 실측치: 465.1.
실시예 2
4-아미노-1-((4aR,6R,7aS)-2-(노닐옥시)-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 102)
Figure pct00039
화합물 102는 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-노일옥시포스판디아민 및 데옥시시티딘으로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C18H30N3O6P에 계산된 [M-1]+: 414.18. 실측치: 414.1.
실시예 3
5-메틸-1-((4aR,6R,7aS)-2-(옥틸옥시)-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘e-2,4(1H,3H)-디온(화합물 103)
Figure pct00040
화합물 103은 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-옥틸옥시포스판디아민 및 티미딘으로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C18H29N2O7P에 대해 계산된 [M-1]+: 415.16. 실측치: 415.1.
실시예 4
(4aR,6R,7aS)-6-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-펜에톡시테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 2-옥사이드(화합물 104)
Figure pct00041
화합물 104는 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-페닐에톡시)포스판디아민 및 데옥시아데노신으로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C18H20N5O5P에 대해 계산된 [M-1]+: 416.11. 실측치: 416.1.
실시예 5
2-아미노-9-((4aR,6R,7aS)-2-(옥틸옥시)-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1,9-디하이드로-6H-퓨린-6-온(화합물 105)
Figure pct00042
화합물 105는 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-옥톡시포스판디아민 및 데옥시구아노신으로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C18H28N5O6P에 대해 계산된 [M-1]+: 440.17. 실측치: 440.2.
실시예 6
프로필 2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-(메틸-d3)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 106)
Figure pct00043
화합물 106은 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(1-프로필옥시카르보닐)벤질옥시)포스판디아민 및 티미딘-d3로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C21H22D3N5O7P에 대해 계산된 [M-1]+: 482.14. 실측치: 482.1.
실시예 7
이소프로필 2-((((4aR,6R,7R,7aR)-6-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-7-플루오로-7-메틸-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 107)
Figure pct00044
화합물 107은 반응식 I에 기재된 방법에 따라 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2-이소프로필옥시)카르보닐벤질옥시)포스판디아민 및 우리딘 유도체로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C21H24FN2O9P에 대해 계산된 [M-1]+: 497.11. 실측치: 497.1.
실시예 8
이소프로필 2-((((4aR,6R,7aR)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7,7-di플루오로-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 108)
Figure pct00045
화합물 108은 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2-이소프로필옥시)카르보닐벤질옥시)포스판디아민 및 시티딘 유도체로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C20H22F2N3O8P에 대해 계산된 [M-1]+: 500.10. 실측치: 500.1.
실시예 9
이소프로필 2-((((4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-7-하이드록시-2-옥시도테트라하이드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 109)
Figure pct00046
화합물 109는 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2-이소프로필옥시)카르보닐벤질옥시)포스판디아민 및 시티딘 유도체로부터 반응식 I에 기재된 방법에 따라 2개의 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. C20H24N3O9P에 대해 계산된 [M-1]+: 480.39. 실측치: 480.3.
생물학적 샘플
상기 방법의 사용의 실시예는 다음과 같다. 하기의 것은 실시예이고 방법은 그러한 실시예로만 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
실시예 10: 참조 화합물 및 개시된 화합물의 경구 투여 후 조직 분포
개시된 화합물의 간 특이성은 독성의 표적이 될 수 있는 간 및 기타 기관에서 상응하는 활성 화합물과 비교된다.
방 법:
참조 화합물 및 사이클릭 포스페이트 화합물은 경구 위관영양법으로 금식한 쥐에게 5-50 mg/kg으로 투여하였다. 순환계 및 간문맥에서 대사산물의 혈장 농도 및 모화합물은 HPLC-UV로 측정하였고, 간, 소장 및 기타 장기 농도는 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 LC-MS로 측정하였다.
표 1은 공지된 뉴클레오시드의 개선된 경구 전달 효율을 입증한 상응하는 참조 화합물과 비교하여 선택된 화합물의 결과를 제공한다.
[표 1]
Figure pct00047
이러한 결과는 화합물 106 및 107이 참조 화합물과 비교하여 간(liver)에서 실질적으로 더 높은 수준의 뉴클레오시드 포스페이트를 제공한다는 것을 입증한다.
본원에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본원에 기술된 수치 매개변수는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 본원에 대한 우선권을 주장하는 출원의 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 매개변수는 유효 자릿수 및 일반적인 반올림 접근 방식에 비추어 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "대략", "약", "일반적으로" 및 "실질적으로"와 같은 본원에 사용된 정도의 표현은 원하는 기능을 수행하거나 원하는 결과를 성취하는 명시된 값, 양 또는 특성에 가까운 값, 양 또는 특성을 여전히 수행하는 특성을 나타낸다. 예를 들어 상기 용어 "대략", "약", "일반적으로" 및 "실질적으로"는 명시된 양의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만 및 0.01% 미만인 양을 의미할 수 있다. 또 다른 예로서, 특정 구현예에서, 용어 "일반적으로 상응(generally parallel)" 및 "실질적으로 상응(substantially parallel)"는 정확히 상응하는 것에서 15%, 10%, 5%, 3%, 1%, 0.1% 이하로 벗어나는 값, 양 또는 특성을 나타낸다. 유사하게, 특정 구현예에서, 상기 용어 "일반적으로 퍼펜디큘러(generally perpendicular)" 및 "실질적으로 퍼펜디큘러(substantially perpendicular)"는 정확히 퍼펜디큘러에서 15%, 10%, 5%, 3%, 1%, 0.1% 또는 그 이하로 벗어나는 값, 양 또는 특성을 나타낸다
위의 설명은 몇 가지 방법과 물질을 개시한다. 본 발명은 제조 방법 및 장비의 변경뿐만 아니라 방법 및 재료의 수정이 가능하다. 이러한 수정은 본 개시의 고려 또는 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 결과적으로, 본 발명은 여기에 개시된 특정 실시예로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에서 오는 모든 수정 및 대안을 포함하도록 의도된다.
공개 및 미공개 출원, 특허 및 문헌 참조를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여기에서 인용된 모든 참조는 전체가 참조로 여기에 포함되며 이로써 본 명세서의 일부가 된다. 참고로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시 내용과 모순되는 한, 본원 명세서는 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선한다.
일부 실시예 및 실시예가 설명되었지만, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (56)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00048

    상기 화학식에서,
    R2a 및 R2b는 H, OR8, 할로, CN, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는 H, OH, 할로, CN, N3, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    R5a는 H, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
    Figure pct00049
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2CH2-, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
    Figure pct00050
    로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R6은 할로 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 H, C(O)R7, C(O)OR7, 및 C(O)NHR7의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    q는 0 또는 1이며;
    r은 0 또는 1이고;
    염기(Base)는 천연 뉴클레오시드 염기(natural nucleoside base) 또는 그의 유도체 또는 유사체이되;
    상기 염기가
    Figure pct00051
    인 경우, 상기 q는 1이고, 상기 R5a 는 H 또는
    Figure pct00052
    이 아님.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기는
    Figure pct00053
    , 및
    Figure pct00054
    로 구성된 군으로부터 선택되되,
    R9는 H, 할로, -CD3, 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이고;
    R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-NHCH2-, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2OCH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OCH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)-, 및 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 OH, NH2, NHOR8, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실옥시, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)O-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2NH-, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2O-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R12는 H, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 아실아미노, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OC(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-C(O)NH-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-OC(O)NH-, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬-OCH2NH-의 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R9는 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R9는 치환되지 않은 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R9는 메틸인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 R9는 -CD3인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10은 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R11은 NH2인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R12는 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 2 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R12는 NH2인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2a 및 R2b 중의 하나 이상은 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2a 및 R2b는 각각 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2a는 치환되지 않은 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 R2a는 메틸이고 상기 R2b는 플루오로인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2a는 OH인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2a 및 R2b는 각각 할로인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R2a 및 R2b는 각각 플루오로인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 할로인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 할로인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 H인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기가
    Figure pct00055
    인 경우, 상기 m은 1이고, 상기 q는 1이며, 상기 n은 0이고, 상기 r은 0이며, 상기 R5a는 H 또는
    Figure pct00056
    이 아니고, 상기 R5b는 메틸이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인,
    [화학식 Ia]
    Figure pct00057

    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 R5b는 치환된 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 R5b는 치환되지 않은 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 R5b는 옥틸인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 R5b는 헵틸인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 23 항에 있어서,
    상기 R5b는 치환된 C6-10 아릴인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 R5b는 -COOR13로 치환된 페닐이되, 상기 R13은 치환되지 않은 C1-C6 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 R13은 i-프로필인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 R13은 n-프로필인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인,
    [화학식 Ib]
    Figure pct00058

    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 R5a는 -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
    Figure pct00059
    로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 R5a는 -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, 및 -CH2OCH2OR8로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 R5a는 -COOR13이되, 상기 R13은 치환되지 않은 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 R13은 i-프로필인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 35 항에 있어서,
    상기 R13 n-프로필인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 32 항 내지 제 37 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 n은 0인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인,
    [화학식 Ic]
    Figure pct00060

    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 n은 0인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    상기 m은 1인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인,
    [화학식 Id]
    Figure pct00061

    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 염기는
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    , 및
    Figure pct00064
    로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 m은 0인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
    상기 R5b는 치환된 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
    상기 R5b는 치환되지 않은 C1-C10 알킬인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 R5b는 헵틸인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  48. 제 46 항에 있어서,
    상기 R5b는 헥실인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  49. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 m, q, 및 r 중의 하나 이상은 0이 아닌 것인,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5b는, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬옥시, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴), 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2-, 선택적으로 치환된 (C6-10 아릴)-CH2CH2-, -CH(OR7)2, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -CH2OR8, -CH2N(R8)2, -CH2OCH2OR8, 및
    Figure pct00065
    로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  51. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00066

    Figure pct00067
    , 및
    Figure pct00068
    , 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  52. 약학 조성물로서,
    제 1 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  53. 간 질환, 또는 생리학적 또는 병원성 경로(physiological or pathogenic pathway)가 대상체에서 간과 관련되는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 제 1 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항의 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제(therapeutic agent)와 조합되는,
    화합물.
  55. 간 질환 또는 병태, 또는 생리학적 또는 병원성 경로(physiological or pathogenic pathway)가 간과 관련되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  56. 질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법으로서,
    유효량의 제 1 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는,
    질환, 장애, 또는 병태의 치료 방법.
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