KR20230004716A - 뉴클레오티드 프로드러그 화합물 - Google Patents

뉴클레오티드 프로드러그 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230004716A
KR20230004716A KR1020227040536A KR20227040536A KR20230004716A KR 20230004716 A KR20230004716 A KR 20230004716A KR 1020227040536 A KR1020227040536 A KR 1020227040536A KR 20227040536 A KR20227040536 A KR 20227040536A KR 20230004716 A KR20230004716 A KR 20230004716A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
group
optionally substituted
virus
Prior art date
Application number
KR1020227040536A
Other languages
English (en)
Inventor
린 쯔
Original Assignee
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20230004716A publication Critical patent/KR20230004716A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657109—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms esters of oxyacids of phosphorus in which one or more exocyclic oxygen atoms have been replaced by (a) sulfur atom(s)
    • C07F9/657127—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms esters of oxyacids of phosphorus in which one or more exocyclic oxygen atoms have been replaced by (a) sulfur atom(s) condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 뉴클레오티드 전구약물 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 용도, 예를 들어 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다.

Description

뉴클레오티드 프로드러그 화합물
본 발명은 화학 및 의료 분야에 관한 것이다.보다 구체적으로, 본 발명은 뉴클레오티드 전구약물 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 특정 작용제를 표적 기관에 선택적으로 전달하기 위해 사용될 수 있다.
다음의 종래 기술의 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 선행 기술을 인정하거나 하는 것은 아니다.
합성 뉴클레오티드 유사체는 항바이러스제 또는 항암제로서 널리 사용된다.전구약물 기술은 개선된 경구 생체이용률을 포함하여 표적 기관 및 / 또는 표적 세포에 대한 뉴클레오티드 분자 특성을 개선하는데 사용되어 왔다.따라서, 향상된 프로드러그 활성화 프로파일을 갖는 신규 화합물은 경구 생체이용률을 통해 뉴클레오티드 유사체에 기초한 요법의 치료 이익을 상당히 개선시킬 수 있다.
발명은 신규 뉴클레오티드 전구약물 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도를 개시한다.
일부 실시양태는 표적 기관에 경구 전달되는 치료적 이점을 제공하는 신규한 뉴클레오타이드 전구약물 화합물이다.추가의 실시양태는 간염, 말라리아, 바이러스 감염, 기생충 감염 및 코로나바이러스 감염을 포함하는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 신규 뉴클레오티드 전구약물 화합물을 포함한다.다른 측면에서, 개선된 약물 표적화 기관 및 유사한 조직 및 세포 분포를 갖는 질환으로부터 이익을 얻는, 뉴클레오티드 전구 화합물의 용도가 포함된다.다른 측면에서, 뉴클레오티드 프로드러그 화합물은 뉴클레오티드 유도체와 같은 특정 종류의 약물 화합물의 약리학적 또는 임상 활성을 증진시키기 위해 사용된다.일부 구체예에서, 전구약물 화합물은 표적 기관 및 세포에 뉴클레오티드 화합물을 경구 및 / 또는 흡입에 의해 전달하는데 더욱 효과적이다.일부 추가 실시양태는 뉴클레오티드 전구약물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
(I),
또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염,
여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 실시양태는 하나 이상의 상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 상기 기재된 화합물 중 하나 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태는 질환, 장애, 또는 상태의 치료를 위한 상기 기재된 화합물 중 하나를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 바이러스 감염의 질환, 장애, 또는 병태이다.
일부 구현예는, 상기 언급된 화합물 중 하나의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태는 또한 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 세포는 시험관내 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 세포는 생체외이다.
일부 구현예에서, 세포는 간세포 이다.
일부 구현예에서, 세포는 포유동물 세포이다.
일부 실시양태에서, 상기 세포는 인간 세포이다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 본원에 제공된 화합물 중 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 필요한 개체에게 본 발명에 제공된 화합물 중 하나의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 바이러스 감염의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구체예는 또한 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 실시양태는 또한 본원에 제공된 화합물 중 하나의 추가 치료제와 병용하는 용도를 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 바이러스 감염에서 질환 또는 병태를 치료하는 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 제공된 조성물 중 하나를 포함한다.
도 1은 선택된 시점에 래트(rats)에서의 상응하는 뉴클레오시드의 혈액 농도를 IV Remdesivir, 경구 Remdesivir 또는 경구 화합물 105의 투여 후 도시한 것이다.
도 2는 선택된 시점에 래트(rats)의 해당 뉴클레오타이드의 혈액 농도에 상응하는 IV Remdesivir, 경구 Remdesivir 또는 경구 화합물 105의 투여 후 도시된다.
도 3은 선택된 시간 대 래트(rats)에서 상응하는 트리포스페이트 에스테르의 간 농도를 IV Remdesivir, 경구 Remdesivir 또는 경구 화합물 105의 투여 후에 도시한 도면이다.
도 4는 IV Remdesivir, 경구 Remdesivir 또는 경구 화합물 105 의 투여 후 선택된 시점 래트 (rats)중 ( 간에서의 각 뉴클레오시드의 농도 ) / ( 혈액의 각 뉴클레오시드의 농도 ) 의 비율을 나타내는 도면이다.
도 5는 선택된 시간에, 래트(rats)에서의 상응하는 뉴클레오타이드의 혈액 농도를 나타내는 흡입 Remdesivir 또는 기관내 화합물 105의 이의 투여를 도시한 것이다.
도 6은 선택된 시간에, 래트(rats)에서의 상응하는 뉴클레오시드의 폐 농도를 나타내는 Remdesivir 또는 기관내 화합물 105의 흡입후 출구 점을 도시한 것이다.
도 7은 선택된 시점 래트(rats)에서 상응하는 트리인산의 폐 농도를 나타내는 Remdesivir 또는 기관내 복합체 105 의 흡입시 주사한 후의 플롯이다.
본 발명의 구체예는 신규한 뉴클레오티드 프로드러그 화합물, 이의 제조 및 그것의 사용에 관한 조성물 및 방법에 관한 것이다.일부 구현예에서, 신규 뉴클레오티드 프로드러그 화합물은 뉴클레오티드 유도체, 예를 들어, 핵염기 유도체 / 유사체 및 전구약물을 갖는 리보뉴클레오티드 및 데옥시리보뉴클레오티드의 세포에의 전달을 촉진한다.
이들 뉴클레오티드 프로드러그 화합물 및 그것의 입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I로 표시된다:
Figure pct00002
(I),
또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염,
여기서 R1, R2, R3, R4 및 n은 본원에 기재된 임의의 값을 갖는다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 임의로 치환된 C1- C15 알킬, 임의로 치환된 C3- C15 사이클로알킬 및 임의로 치환된 C2- C15 알케닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1- C15 알킬 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 비치환 C1- C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 에틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 n - 프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
일부실시형태에 있어서, R2는 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 알킬옥시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3 은 H, 임의로 치환된 아실, 및 C - 카복시기로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3 은 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, 임의로 치환된 아실, C - 아미도 및 C - 카복시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, R4는 C - 카르복실기이다.일부 실시양태에서, R4는 아실기이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 및
Figure pct00010
일부 구현예에서, 화학식 I의 뉴클레오티드 프로드러그 화합물은 예를 들어, CYP450 동종효소 CYP3As ( 모노옥시게나제 패밀리 ), 탈수소효소, 에스테라제, 및 아미드 효소와 같은 효소의 기질이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 프로드럭의 부분적 분해 후 세포 내에서 활성화되고, 활성 형태의 화합물을 방출한다.
일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 약동학적 특성, 예컨대 반감기를 연장시키거나 또는 뉴클레오티드의 흡수를 향상시키기 위해 사용된다.또한, 개시된 방법은 생물학적 관련 뉴클레오티드의 지속적 전달을 달성하는데 사용될 수 있다.상기 화학식 I의 뉴클레오티드 전구약물 화합물의 약동학적 특성은 증가하기 때문에, 상기 화합물은 바이러스 감염의 치료에 유용하다.일부 실시양태에서, 이 화합물의 제조 방법이 기재된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 입체화학은 명시되지 않을 수 있으며, 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물 및 일반적으로 화학식 I의 화합물에 대한 개별 입체이성질체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개시된 화합물 유효량의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염의 치료용 의약의 제조를 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 본원에 제공된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또한, 일부 구체예는 본원에 제공된 화합물과 조합된 유효량의 하나 이상의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에 제공된 화합물, 조성물, 및 방법의 일부 실시양태는 세포를 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 화합물을 시험하는 방법을 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때, 이들은 개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 또는 라세미체를 포함하는 이들 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체들의 선택적 합성은 당업자에게 공지된 다양한 방법을 적용하여 달성된다.이러한 이성질체 및 이들의 혼합물 모두는 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다.또한, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 무정형으로 존재할 수 있다.이들 형태 모두는 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 임의의 다형체 형태를 포함한다.또한, 본원에 개시된 일부 화합물은 물 ( 즉, 수화물 ) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.달리 명시되지 않는 한, 이러한 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에서 설명된 구조 중 일부는, 동역학에 있어서도 다른 화학 구조에 의해 명확히 나타낼 수 있는 화합물의 공명 형태 (resonance forms)또는 호변 이성질체(tautomers)일 수 있고;통상의 기술자는 상기 구조가 단지 상기 화합물의 샘플의 작은 부분만을 나타낼 수 있음을 인지한다.이들 화합물은 기재된 구조의 범위 내에 있는 것으로 간주되나, 이들 공명 형태 또는 호변 이성질체는 본원에서 표시되지 않는다.
동위원소는 상기 화합물에 존재할 수 있다.화합물 구조에서 보여주는 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다.예를 들면, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다.화합물에 존재할 수 있는 수소 원자의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소 -1 ( 양성자 ) 및 수소 -2 ( 중수소 ) 을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다.따라서, 본 명세서에서 언급된 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
< 정의 >
본 개시 및 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 구체적으로 달리 표시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.본 명세서에 합체되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면 및 본 발명의 예시적 실시예는 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다.본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다.본 출원에서, " 또는 " 의 사용은 달리 명시되지 않으면 " 및 / 또는 " 을 의미한다.또한, " 포함하는 " 및 " 포함한다 " 와 같은 다른 형태 뿐만 아니라 사용 형태가 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 범위 및 양은 " 약 " 특정 값 또는 범위 " 로서 표현될 수 있다." 약 " 은 또한 정확한 양을 포함한다.따라서, " 약 10% " 는 " 약 10% " 및 " 10%" 를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, " 임의의 " 또는 " 임의로 " 는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않음을 의미하고, 당해 설명은 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다.예를 들면, 임의 치환된 기는 기가 비치환되거나 치환된 기를 의미한다.
단수 형태 " 일 ", " 하나 " 및 " 상기" 는, 문맥이 달리 지시되지 않는 한, 복수의 의미하는 포괄을 포함한다.따라서, 예를 들면, " 치료제 " 를 포함하는 조성물에 대한 언급은 하나 이상의 치료제를 갖는 조성물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, " Ca - Cb " 또는 " Ca - b ", 중 " a " 및 " b " 는 특정한 기에서 탄소 원자의 개수를 의미하는 정수이다.즉, 이 그룹은 " a " 내지 " b " 에 포함된 말단 값을 갖는 탄소 원자를 포함할 수 있다.따라서, 예를 들면, " C1- C4 알킬 " 또는 " C1-4 알킬 " 은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 모든 알킬, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, " 알킬 " 은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 ( 즉, 이중 결합 또는 삼중 결합이 없는 것 ) 을 의미한다.알킬기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있고 ( 여기서, " 1 내지 20 " 과 같은 수치 범위는 본원에 존재할 때마다 특정 범위 내의 모든 정수를 의미함 ), 예를 들어, " 1 내지 20 개의 탄소 원자 " 는 알킬기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등으로 구성될 수 있고 최대 20 개의 탄소 원자를 포함하지만 명시된 수치 범위의 용어 " 알킬 " 의 발생을 또한 포함하는 것을 의미한다.알킬 기는 또한, 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬 기일 수 있다.알킬 기는 또한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다.알킬 기는 " C1- C4 알킬 " 로 지정될 수 있거나 유사한 지정을 나타낼 수 있다.단지 하나의 실시 예로서, " C1- C4 알킬 " 은 알킬 사슬에서 네 개의 탄소 원자를 나타내며, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n - 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 tert - 부틸로부터 선택된다.전형적인 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert - 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환된 기는 비치환된 모 기(parent group)로부터 유래하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 다른 원자 또는 기로 치환된다.달리 언급하지 않는 한, 기가 " 치환된 " 것으로 간주되는 경우, 그의 기는 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, C2 - C6 알키닐, C3 - C7 카보사이크릴 ( 할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), C3-C7-카보사이크릴-C1-C6-알킬(할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), 3-10 원자 헤테로사이클(할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된, 3-10원자 헤테로사이실-C1-C6-알킬(할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 아릴 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), 아릴(C1-C6)알킬 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), 5-10 원자 헤테로아릴 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된),5-10 원자 헤테로아릴 ( C1 - C6 ) 알킬 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 - C6 알콕시 , C1 - C6 알콕시 (C1 - C6) 알킬 ( 즉, 에테르 ), 아릴옥시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), C3 - C7 카보사이크릴옥시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), 3-10 원자 헤테로시클릴 - 옥시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), 5-10 원자 헤테로아릴 - 옥시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된) C3-C7-카보사이크릴-C1-C6-알콕시(할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된) 3-10 원자 헤테로사이클릴 -C1-C6-알콕시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된) 아릴(C1-C6)알콕시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된) 5-10원자 헤테로아릴 (C1-C6) 알콕시 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), 설프하이드릴(메르캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를들어 -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어 -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), C3-C7 카보사이크릴티오 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), 3-10 원자 헤테로시클릴 - 티오 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된) , 5-10 원자 헤테로아릴 -티오 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), C3-C7-카보사이크릴-C1-C6-알킬티오 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된), 3-10 원자 헤테로사이크릴-C1-C6-알킬티오(할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ), 아릴 ( C1 - C6 ) 알킬티오기 (할로겐, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시, C1 - C6 할로알킬 및 C1 - C6 할로알콕시로 임의로 치환된 ) 아미노, 아미노 ( C1 - C6 ) 알킬, 니트로, O - 카바밀, N - 카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소 (=O) 기가 "임의로 치환된 " 것으로 기재될 때마다, 라디칼은 앞서 언급한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된, "아실 " 은 R이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐기, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로사이클릴기인 - C ( = O ) R, ( 본원에 정의된 바와 같음 ) 을 나타낸다.비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 및 아크릴기를 포함한다.
" 헤테로아실 " 은 R이 C1-6 헤테로알킬인 - C ( = O ) R 을 나타낸다.
"알킬옥시메틸렌 " 은 - CH2 OR ( 여기서, R은 C1-6 알킬 또는 헤테로알킬이고, 이들 라디칼 모두 임의로 치환된다 ) 를 의미한다.
" O-카르복시 " 기는 " - OC ( = O ) R " 기를 지칭하며, 여기서 R는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 본원에 정의된 바와 같다.
" C-카르복시 " 기는 - OC ( = O ) R " 기를 지칭하며, 여기서 R는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 본원에 정의된 바와 같다. 비제한적인 예는 카르복실 (즉, - C ( = O ) OH ) 을 포함한다.
" 시아노 " 는 " -CN " 기를 지칭한다.
" 시아나토 " 기는 " - OCN " 기를 지칭한다.
" 이소시아나토 " 기는 " -NCO " 기를 가리킨다.
" 티오시아나토 " 기는 " -SCN " 기를 지칭한다.
" 이소티오시아나토 " 기는 " - NCS " 기를 의미한다.
" 술피닐 " 은 본원에 정의된 바와 같은 R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 선택 된 " S ( = O ) R " 기를 의미한다.
" 술포닐 " 은 " - SO2R " 기를 지칭하고, 여기서 R는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 예컨대 본원에 정의된 바와 같다.
" S 술핀아미노 " 기는 본원에 정의된 바와 같은 " SO2NRARB " 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 선택 된다.
" N 술포닐아미노 " 기는 본원에 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기로부터 각각 독립적으로 선택된 " - N ( RA ) SO2RB " 기를 나타낸다.
" O-카르바모일 " 기는 본원에서 정의한 바와 같은 " -OC ( = O ) N RA RB " 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB 는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 선택된다.
" N - 카르바모일 " 기는 본원에 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 각각 독립적으로 선택되는 " - N (RA ) C ( = O ) O RB " 기를 나타낸다.
" O-티오카르바모일기 " 는 본원에서 정의한 바와 같은 " OC ( = S ) NRARB " 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 선택된다.
" N -티오카르바모일기 " 기는 본원에 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 각각 독립적으로 선택되는 " - N ( RA ) C ( = S ) ORB " 기를 나타낸다.
" C-amido " 기는, RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 중에서 선택되고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 - OH, C1-6 알킬, C3-7 카보사이크릴 C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 , C1-6 알콕시 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 로 이루어진 군으로부터 석택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된 기를 나타낸다.
" N-아미도" 기는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 각각 독립적으로 선택되는 " - N ( RA ) C ( = O ) RB " 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 - OH, C1-6 알킬, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 , C1-6 알콕시 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 로 이루어진 군으로부터 석택된 하나 또는 그 이상으로 임의로 치환된 기를 나타낸다.
" 아미노 " 기는 본원에서 정의한 바와 같이, RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이크릴, C6-10 아릴, 5-10원자 헤테로아릴 및 3-10원자 헤테로시클릭 기 로부터 선택되는 " - NRARB " 기를 나타낸다.비제한적 예는 유리 아미노 ( 즉, - NH2) 를 포함한다.
"아미노알킬 " 기는 알킬렌기를 통해 부착된 아미노기를 지칭한다.
" 알콕시알킬 " 은 알킬렌기를 통해 연결된 알콕시, 예컨대 " C2-8 알콕시알킬 " 등을 의미한다.
" 아실옥시 " 란 용어는 R가 알킬 기인 - OC(O)R 를 의미한다.
용어 " 알콕시 " 또는 " 알킬옥시 " 는 OR을 의미하고, 여기서 R은 알킬 또는 헤테로알킬이고, 모든 경우는 선택적으로 치환된다.
용어 " 카르복시 " 는 C(O)OH를 나타낸다.
용어 " 옥소 " 는 =O 기를 지칭한다.
용어 " 할로겐 " 또는 " 할로 " 는 F ( 불소 ), Cl ( 염소 ), Br ( 브롬 ) 및 I ( 요오드 ) 을 의미한다.
용어 " 할로알킬 " 은 다른 한편으로는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 함유하는 하나 이상의 할로겐을 함유하는 알킬 기를 의미한다.적합한 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br을 포함한다.
용어 " 할로아실" 은 - C ( O ) - 할로알킬기를 나타낸다.
용어 " 알케닐 " 은 2 내지 12 개의 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소 - 탄소 이중결합을 함유하는 불포화 기를 의미하며, 예를 들어 선형, 분지형 및 환형 기를 포함한다.알케닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.적합한 알케닐 기는 알릴을 포함한다.
용어 " 알키닐 " 은 2 내지 12 개의 원자를 갖고 선형, 분지형 및 환형 기를 비롯한 하나 이상의 탄소 - 탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 기를 지칭한다.알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.적합한 알키닐기는 에티닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴 " 은 고리 골격 내에 단지 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리계 ( 즉, 두 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 두 개 축합된 고리 ) 를 의미한다.아릴이 고리 시스템일 때, 시스템 내 각각의 고리는 방향족이다.아릴기는 6 내지 18 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 " 아릴 " 이라는 용어의 발생을 또한 포괄한다.일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 가진다.아릴은 C6-10 아릴, " C6 또는 C10 아릴 " 또는 이와 유사한 지정을 지칭할 수 있다.아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄렌 및 안트라센 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, " 헤테로아릴 " 은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자 ( 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지 않음 ) 를 포함하는 방향족 고리 또는 고리 시스템 ( 즉, 두 개의 인접한 원자를 공유하는 두 개 융합된 고리 ) 을 의미한다.헤테로아릴 기가 고리계일 때, 시스템 내의 각각의 고리는 방향족이다.헤테로아릴 기는 5-18 개 환 구성원 ( 즉, 환 골격을 구성하는 원자의 수, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함 ) 을 가질 수 있지만, 정의는 수치 범위가 지정되지 않는 경우 " 헤테로아릴 " 의 출현을 또한 포함한다.일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 구성원 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다.헤테로아릴기는 5-7 원자 헤테로아릴 " 그룹 5-10 원자 헤테로아릴 " 또는 이와 유사한 지정을 나타낼 수 있다.헤테로아릴기는 임의 치환될 수 있다.헤테로아릴 기의 예로는 산소 원자 또는 황 원자, 또는 4개 이상의 질소 원자, 또는 산소 원자 또는 황 원자 및 2개 이하의 질소 원자의 조합을 함유하는 방향족 C3-8 헤테로사이클릭 기, 및 이의 치환된, 그리고 벤조 - 및 피리도 - 융합된 유도체, 예를 들면, 하나의 고리 - 형성 탄소 원자를 통해 연결된 벤조 - 및 피리도 - 융합 유도체가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.헤테로아릴 기의 예로는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린 및 피라진, 푸록심, 1,2,3- 옥사디아졸, 1,2,3- 티아디아졸, 1,2,4- 티아디아졸 , 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 펜옥사졸, 및 추가의 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴나진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 및 퀴녹살린의 비치환된 및 모노 - 또는 디 - 치환된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.일부 실시양태에서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 시아노, O - C1-6 알킬, C1-6 알킬, 하이드록시 - C1-6 - 알킬, 및 아미노 C1-6 - 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, " 시클로알킬 " 은 완전히 포화된 카르보시클릭 또는 고리계를 지칭한다.예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있으며 ( 본원의 경우 " 3 내지 10 " 과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 의미하며, 사이클로알킬 기는 " C3- C8 사이클로알킬 " 또는 유사한 지정을 나타낼 수 있고, 단지 실시예 C3- C8 사이클로알킬 " 은 탄소 고리 또는 고리 시스템 내의 3 내지 8개의 탄소 원자의 존재를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 " 헤테로사이클릴 " 은 완전 포화 또는 부분 포화이고, 고리 골격 내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리 구조를 지칭한다.헤테로사이클릴 기는 고리 시스템 내의 하나 이상의 고리가 방향족이 아닌 임의의 포화도를 가질 수 있다.헤테로원자는 고리계 내 비방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다.헤테로사이클릴 기는 3 내지 20개의 환 구성원 ( 즉, 고리 골격을 구성하는 원자의 수, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함 ) 을 가질 수 있지만, 본 정의는 명시된 수치 범위가 아닌 용어 " 헤테로사이클릴 기 " 의 발생을 또한 포괄한다.헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 환 구성원을 갖는 중간 크기의 헤테로사이클릴 기일 수 있다.헤테로시클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리 구성원을 갖는 헤테로시클릴일 수 있다.헤테로사이클로알킬기들은 지정될 수 있다
“3-15-멤버드 헤테로사이클로알킬,” “4-10-멤버드 헤테로사이클로알킬,” “3-15-멤버드 C2-14헤테로사이클로알킬,” “5-9-멤버드 C4-8헤테로사이클로알킬,” “5-10-멤버드 C4-9헤테로사이클로알킬,” “5-멤버드 C3-4헤테로사이클로알킬,” “6-멤버드 C4-5헤테로사이클로알킬,” “7-멤버드 C5-6헤테로사이클로알킬,” “바이사이클릭 또는 트리사이클릭 9-15-멤버드 C8-14헤테로사이클로알킬,” “모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3-10-멤버드 C2-9헤테로사이클로알킬,” “바이사이클릭 8-10-멤버드 C4-9헤테로사이클로알킬,” “바이사이클릭 8-10-멤버드 C5-9헤테로사이클로알킬,” “모노사이클릭 4-7-멤버드 C3-6-헤테로사이클로알킬,” “모노사이클릭 5-6-멤버드 C3-5-헤테로사이클로알킬,” 혹은 유사한 명칭. 헤테로사이클릴기는 또한 O (산소 ), N ( 질소 ) 또는 S ( 황 ) 중 하나 내지 3개의 고리 구성원을 갖는 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 C2- C9 헤테로사이클릭 기일 수 있다.헤테로사이클릴은 “3-10 멤버드 C2-C9 헤테로사이크릴” 또는 유사한 지정을 나타낼 수 있다. 바람직하게는6 원자 모노시클릭 헤테로시클릭기에서, 헤테로원자는 O ( 산소 ), N ( 질소 ) 또는 S ( 황 ) 중 하나 내지 세 개의, 바람직하게는5원 자 모노시클릭 헤테로시클릭기에서 O ( 산소 ), N ( 질소 ) 또는 S ( 황 ) 중 하나 또는 두 개의 헤테로 원자로부터 선택된다.헤테로시클릭기 고리의 예로는, 아제피닐, 아크리디닐, 카바조릴, 신노리닐, 디옥소라닐, 이미다조리닐, 아미다조리디닐, 몰포리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4- 옥사티닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사히드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3- 디옥소릴, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오릴, 1,3-디티오라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티오라닐, 인도리닐, 디소인도리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 티아몰포리닐, 디히드로벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라히드로퀴놀린 이에 한정되지 않는다.
유사하게, 두 "인접한 " R 기가 이들이 부착된 원자와 함께 " 고리를 형성하는 것으로 간주되는 경우, 두 개의 R 기의 집합부는 원자, 삽입결합 및 두 개의 R 기의 상기 집합단위를 의미한다.예를 들면, 하기 하부구조가 존재할 때:
Figure pct00011
R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 선택된 것으로서, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 아릴 또는 탄소 고리기를 형성하고, 이는 R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대신에 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
상기 A 는 상기 이중 결합을 함유하는 방향족 고리 또는 탄소 고리기 ].
치환체가 어디에서 이중 라디칼으로서 기술되든지 ( 즉, 분자의 나머지에 대한 두 개의 연결점을 가짐 ), 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 임의의 표적화 형태로 연결될 수 있음을 이해해야 한다.그러므로, 예를 들어, - AE - 또는
Figure pct00013
로서 기재된 치환체는, A가 분자의 가장 좌측 - 말단 연결점에 결합되도록 배향된, 또한 분자의 가장 우측 - 말단 연결점에 대한 A가 부착된 상태를 포함한다.
용어 " 치료 유효량 " 은 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 부분적으로 또는 전체적으로 개선, 약화 또는 제거, 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시를 갖거나 또는 지연시키는 화합물 또는 화합물 조합물의 양을 의미한다.이러한 양은 단일 용량으로서 투여될 수 있거나, 프로토콜에 따라 투여될 수 있어, 효과적이다.투여는 원하는 결과 ( 예를 들어, 질환 및 / 또는 상태의 치료 ) 를 달성하는데 반복적으로 수행될 수 있다.
" 제약상 허용되는 염 " 이란 용어는 본 발명의 양태로부터 유도된 화합물과 유기 또는 무기 산 또는 염기의 조합물로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산과 형성될 수 있다.유도체화 염의 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.유도체화될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p - 톨루엔설폰산, ( + ) -7,7- 디메틸 -2-옥소바이시클로 [2.2.1] 헵탄 -1- 메탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 도데실설폰산, 살리실산, 글루콘산, 글루쿠론산, 염산반아세트산,2- 히드록시에탄설폰산, 락트산, 락토비온산, 메틸브로마이드, 메틸황산,2- 나프탈렌설폰산, 올레산, 4,4’--메틸렌비스 [3-히드록시 2- 나프탈렌카르복실산 ], 폴리갈락투론산, 스테아르산술포살리실산, 트리테르페노이드 산 등을 들 수 있다.그로부터 유도될 수 있는 무기 염기는 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 염기;암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다.일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 무기 염기로 처리하여, 불안정성 수소 손실을 일으켜, Li+, Na+, K+, Mg2+ 및 Ca2+ 등과 같은 무기 양이온을 포함하는 염 형태를 얻는다.유도된 염의 유기 염기는 예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다.
주어진 치환기의 수, 예를 들어 " 할로알킬 " 이 명시되지 않은 경우에, 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다.예컨대, " 할로알킬 " 은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐을 포함할 수 있다.예를 들어, " 할로알킬 " 은 치환기 CF3, CHF2 및 CH2F 각각을 포함한다.
용어 " 환자 " 는 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양 및 사람을 포함하는 치료되는 동물을 지칭한다.일부 실시양태에서, 환자는 포유동물, 남성 또는 여성이다.일부 구현예에서, 환자는 남성 또는 여성이다.
본원에 사용된 용어 " 전구 약물 " 은 생물학적 시스템에 투여시 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응 및 / 또는 대사의 화학 반응 또는 이들의 조합에 의해 생물학적 활성 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다.표준 프로드럭은 생체내 개열된 약물과 관련된 관능기, 예컨대 HO -, HS -, HOOC -, HOOPR2 - 결합된 기를 사용하여 형성된다.표준 전구약물은, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르인 카르복실산 에스테르를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.상기 언급된 기는 예시이며, 이는 완전하지 않으며, 당업자들은 다른 공지된 종류의 전구약물이 제조될 수 있다.전구약물은 생물학적 활성을 갖는 화합물 또는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 생성하기 위해 특정 형태의 화학적 변환을 겪어야 한다.몇몇 경우에, 프로드럭은 일반적으로 약물의 생물학적 활성 보다 작고, 경구 생체이용률, 약력학적 반감기 등을 개선함으로써 약물의 효능 또는 안전성을 개선시킨다.화합물의 전구약물 형태는, 예를 들어, 생체이용률을 증가시키고, 대상체의 허용성을 증가시키고, 예를 들어, 쓴맛 또는 위장 자극과 같은 불쾌한 특징을 가리거나 감소시키고, 정맥내 사용을 위하여 용해도를 변화시킴으로써, 서방하거나 또는 지속된 방출 또는 전달을 제공하고 제제의 용이성을 증가시키거나, 또는 화합물의 부위 특이적 전달을 제공하는데 사용될 수 있다.
용어 " 입체이성질체 " 는 입체이성질체의 중심, 예컨대 입체이성질체의 탄소 또는 인 원자에 부착된 R 기의 상대적 또는 절대 공간 관계를 지칭하며, 개별 이성질체들 또는 임의의 조합, 예컨대 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체들의 혼합물을 지칭한다.화합물이 두 입체 중심을 가질 때, 4개의 잠재적 입체 이성질체가 존재한다.
용어 " 증가된 경구 생체이용률 " 은 기준 약물의 흡수 증가량을 기준으로 적어도 약 50%를 의미한다.추가 양태에서, 화합물의 경구 생체이용률의 증가는 ( 기준 약물과 비교하여 ) 약 100% 이상이고, 또는 흡수된 배가이다.경구 생체이용률의 측정은 일반적으로 비경구 투여 후 측정에 비해 경구 투여 후 혈액, 혈장, 조직 또는 소변에서의 전구약물, 약물 또는 약물 대사산물의 측정을 의미한다.
용어 " 치료 지수 " 는 치료적 유익한 반응을 일으키는 약물 또는 프로드럭의 투여량이 사망, 독성을 나타내는 마커 상승 및 / 또는 약리학적 부효과가 요구되는 투약 대비 바람직하지 않은 반응을 발생시키는 용량을 의미한다.
용어 " 지속 전달 " 은 프로드럭의 존재로 인해 치료적으로 유효한 약물의 수준의 연장된 시간을 의미한다.
용어 질환의 " 치료 (treating)" 또는 " 치료(treatment) " 는 질환 억제 ( 질환의 발병을 완화 또는 억제 ), 질환의 예방, 질환의 증상 또는 부작용 ( 완화적 치료를 포함 ) 및 / 또는 질환의 완화 ( 질환의 퇴행 유발 ) 을 포함한다.
용어 " 생물 제제 " 는 생물학적 활성을 갖거나 치료 또는 진단용으로 유용한 분자 특성, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 중원자를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 " 분자 경로 " 는 살아있는 동물의 생리학적 또는 병리학적 생리학적 기능에 관여하는, 조직에서의 일련의 분자 사건, 예컨대, 수용체 조절 서열, 효소 조절 서열 또는 생합성 서열을 지칭한다.
투여 및 제약 조성물
개시된 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.이러한 화합물은 다른 작용제와 조합하여 사용될 때 일일 용량 또는 일일 용량의 적절한 분획 ( 예를 들어, B. I. D. ) 으로서 투여될 수 있다.화합물은 또 다른 작용제로 치료 프로세스 후, 다른 작용제로 치료 프로세스 동안, 치료 프로토콜의 일부로서 투여될 수 있거나, 또는 치료 프로그램에 또 다른 약제로 치료하기 전에 투여될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 아세테이트, 아디프산염, 벤젠술포네이트, 브롬화물, 캄포르술폰산염, 염화물, 시트르산염, 에탄디술폰산염, 에토르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산 염, 글루콘산염, 하이클레이트, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화물, 에탄술폰산염, 락트산염, 유우론산 염, 말레산염, 메틸브로마이드, 메틸황산염, 나프탈렌술폰산염, 질산염, 올레산염, 팔미트산염, 황산염, 술포산염, 타닌염, 타르타르산염, 테레프탈산 염, 톨루엔술폰산염 및 트리에탄술폰산염을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 / 또는 조성물의 화합물은 경구 투여, 직장 투여, 점막 투여, 장 투여, 장내 투여, 국소 투여, 경피 투여, 강낭내 투여, 심실내 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 안구내 투여 및 / 또는 비경구적 투여에 의해 제공될 수 있다.
화합물이 경구로 투여될 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로렌지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다.경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기와 같은 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.활성 성분 및 정제 제조에 적합한 비 - 독성 제약상 허용되는 부형제의 혼합물을 함유하는 정제가 허용된다.상기 부형제는 예컨대, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨;과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산;결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아;및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크이다.정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜, 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위하여, 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.예를 들어, 연장된 재료를 사용할 수 있으며, 예를 들어 왁스와 단독으로 또는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트 각각을 사용할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질 또는 물과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제 ( bacteriostat ) 및 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무균 주사 용액;및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액이 포함된다.상기 제형은 단위 - 용량 또는 다중 - 용량 밀봉된 컨테이너, 예컨대 앰풀 및 바이알에서 존재할 수 있고, 사용하기 바로 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만이 요구되는 동결건조된 ( lyophilized ) 상태로 저장될 수 있다.주사 용액 및 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다.
일부 구현예에서, 단위 투여 제제는 약물의 일일 용량 또는 단위, 일일 이량제, 또는 이의 적절한 부분을 포함한다.그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 사용된 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다;치료된 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이;투여되는 시간 및 경로;배뇨 속도;이전에 투여된 다른 약물;및 치료를 받는 특정 질병의 중증도를 받으며, 이는 본 기술분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물 및 치료할 상태에 따라 좌우되며;적절한 투약량의 선택은 당업자의 지식 범위 내에서 완전히 이루어진다.일부 구체예에서, 일일 용량은 약 0.1 mg / kg 내지 약 100 mg / kg 이상, 약 0.25 mg / kg 이하 내지 약 50 mg / kg, 약 0.5 mg / kg 이하 내지 약 25 mg / kg, 약 1.0 mg / kg 내지 약 10 mg / kg일 수 있다.따라서, 70 kg의 인간에서의 투여에서, 약 7 mg / 일 내지 약 7000 mg / 일, 약 35 mg / 일 이하 내지 약 2000 mg / 일 이상, 약 70 mg / 일 내지 약 1000 mg / 일의 용량 범위가 얻어진다.
치료 방법
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하여 간염, 간암, 간 섬유증, 지방간, 말라리아, 바이러스 감염, 기생충 감염, 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 이상지질혈증, 고혈당증, 호르몬 장애들, HIV 및 다양한 유형의 암으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다.일부 방법은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.일부 구현예에서, 대상체는 동물, 예컨대 포유동물, 인간일 수 있다.일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
일부 구현예는 감염원에 의해 야기된 감염을 유효량의 하나 이상의 화합물로 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 감염원은 바이러스이다.일부 구현예에서, 바이러스는 단일쇄 RNA 바이러스이다.또 다른 구현예에서, 바이러스는 이중 가닥 RNA 바이러스이다.다른 구현예에서, 바이러스는 정돈된 ssRNA 바이러스이다.일부 구현예에서, 바이러스는 네거티브 센스 ssRNA 바이러스이다.일부 구현예에서, 바이러스는 이중 가닥 DNA 바이러스이다.또 다른 구체예에서, 바이러스는 단일쇄 DNA 바이러스이다.
일부 구현예에서, 바이러스는 코로나바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 폭스(pox)바이러스일 수 있다.일부 실시양태에서, 바이러스는 천연두 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 마르크 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 에볼라 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 플라비바이러스(flaviviruses)일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 파라인플루엔자 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스일 수 있다.일부 실시양태에서, 바이러스는 홍역 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스일 수 있다.일부 실시 형태에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 수두 대상포진 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스일 수 있다.일부 실시양태에서, 바이러스는 거대세포바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 엡스타인 - 바르 바이러스일 수 있다.일부 실시양태에서, 바이러스는 JC 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 리폭시민일 수 있다.일부 실시양태에서, 바이러스는 로타바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 리노바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 아데노바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 유두종 바이러스일 수 있다.일부 실시형태에서, 바이러스는 파보바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 피코나바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 폴리오바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 한타바이러스일 수 있다.일부 실시형태에서, 바이러스는 필리폼 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 콕사키바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 말 뇌염 바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 계곡시바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 알파바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 바이러스는 A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 바이러스 또는 E형 간염 바이러스일 수 있다.
일부 구현예에서, 바이러스는 코로나바이러스일 수 있다.일부 구현예에서, 코로나바이러스는 MERS - CoV 일 수 있다.다른 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS - CoV일 수 있다.일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS - CoV -2일 수 있다.
추가 구현예는 상기 화합물의 조합을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.조합은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 제약 조성물, 및 추가의 약물을 포함할 수 있다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 / 또는 제약 조성물을 추가의 제약 또는 추가의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다." 공동 - 투여 " 는 이들이 실제로 투여되는 방식 또는 여부에 관계없이 환자의 혈류에 동시에 존재할 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 제제는 동시에 투여된다.이러한 하나의 실시양태에서, 조합 투여는 상기 시약을 단일 투여 형태로 조합하여 수행된다.또 다른 실시양태에서, 제제는 순차적으로 투여된다.한 구체예에서, 상기 제제는 동일한 경로에 의해, 예를 들어, 경구로 투여된다.또 다른 실시양태에서, 제제는 상이한 경로, 예를 들어 하나의 경로에 의해, 및 또 다른 경로는 정맥내 투여에 의해 투여된다.
본 발명을 더욱 설명하기 위하여, 하기 실시예를 포함한다.물론, 상기 실시예는 본 발명의 상세한 설명을 목적으로 해석되지 않아야 한다.청구 범위 내에서 그러한 예들의 변화들은 당업자에게 범위 내에 있으며, 본원에 설명 및 청구된 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.당업자는 본 발명의 개시 및 본 분야의 숙련자가 완전한 예시 대신에 본 발명을 제조 및 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
화합물의 합성
하기 신규한 화합물을 제조하는 방법 예를 들어, 뉴클레오티드 전구약물 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법이 설명된다.
반응식 I은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성을 기재하고 있다: 화학식 I의 최종 생성물 4를 얻기 위하여 뉴클레오사이드 (1) 를 포스포로시클로헥산디아민 (2) 과 반응시켜 구조 3의 환상 생성물을 얻고, 그 다음 조 반응 혼합물을 산화제, 예를 들어 t - 부틸 히드로퍼옥시드로 처리하여 수득한다.
반응식 I
Figure pct00014
R는 상기에서 정의한 바와 같은 R1의 정의를 갖는다.
실시 예
화학식 I의 화합물 중 일부는 다음과 같이 제조된다.
실시 예 1
에틸 2-((((4aR,6R,7R,7aS)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)- 6-시아노-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 101)
Figure pct00015
화합물 101은 반응식 I에 기재된 방법에 따라 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2- 에틸옥시)카보닐벤질옥시)포스판디아민 및 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-카보니트릴 로부터 제조되었다. [M-1]+ C22H22N5O8P 계산: 514.11. 발견: 514.1.
실시 예 2
프로필 2-((((4aR,6R,7R,7aS)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)- 6-시아노-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 102)
Figure pct00016
화합물 102은 반응식 I에 따른 방법에 따라, N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2- 프로필옥시)카보닐벤질옥시)포스판디아민 및 (2R,3R,4S,5R)-2-(4- 아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2- 카보니트릴 로부터 제조된다. [M-1]+ C23H24N5O8P 계산: 528.13. 발견: 258.1.
실시 예 3
이소프로필 2-((((4aR,6R,7R,7aS)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7- 일)-6-시아노-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 103)
Figure pct00017
화합물 103은 반응식 I에 따른 방법에 따라 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2- 이소프로필옥시)카보닐벤질옥시)포스판디아민 및 (2R,3R,4S,5R)-2-(4- 아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2- 카보니트릴로부터 제조되었다. [M-1]+ C23H24N5O8P 계산: 528.13. 발견: 258.1.
실시 예 4
이소프로필 2-((((4aR,6R,7R,7aR)-7-아세톡시-6-(4-아미노피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-시아노-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 104)
Figure pct00018
화합물 104는 트리에틸아민의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 화합물 103을 표준 아실화하여 제조하였다. [M-1]+ C25H26N5O9P 계산: 570.14. 발견: 570.1.
실시 예 5
에틸 2-((((4aR,6R,7R,7aR)-7-아세톡시-6-(4-아미노피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-시아노-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 105)
Figure pct00019
화합물 105는 트리에틸아민의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 화합물 101을 표준 아실화하여 제조한다. [M-1]+ C24H24N5O9P 계산: 556.12. 발견: 556.1.
실시예 6
에틸 2-((((4aR,6R,7R,7aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)- 6-시아노-2-옥시도-7-(프로피오닐옥시)테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 106)
Figure pct00020
화합물 106은 트리에틸아민의 존재하에 프로산 무수물을 사용하여 화합물 101을 표준 아실화하여 제조한다. [M-1]+ C25H26N5O9P 계산: 570.14. 발견: 570.1.
실시 예 7
메틸 2-((((4aR,6R,7R,7aS)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7- 일)-6-시아노-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 107)
Figure pct00021
반응식 I에 기재된 방법에 따라, 화합물 107은 N,N,N',N'-테트라이소프로필-1-(2-(2- 메틸옥시)카보닐벤질옥시)포스판디아민 및 (2R,3R,4S,5R)-2-(4- 아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2- 카보니트릴 로부터 제조되었다. [M-1]+ C21H20N5O8P 계산: 500.09. 발견: 500.0.
실시 예 8
메틸 2-((((4aR,6R,7R,7aR)-7-아세톡시-6-(4-아미노피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-시아노-2-옥시도테트라히드로-4H-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2- 일)옥시)메틸)벤조에이트 ( 화합물 108)
Figure pct00022
화합물 108은 트리에틸아민의 존재하에 아세트산 무수물을 사용하여 표준 아실화시킴으로써 제조된다. [M-1]+ C23H22N5O9P 계산: 542.11. 발견: 542.1.
생물학적 시료
본원에서 개시된 구현예는 이하를 포함한다.하기 실시예는 실시예이며, 본 방법은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 9: 참조 화합물의 경구 투여 후의 조직 분포 및 개시된 화합물
IV에 래트에 Remdesivir (2 mg / kg), 경구 Remdesivir (5 mg / kg ) 및 경구 시험 화합물 (5 mg / kg ) 을 투여하였다.금식 래트를 경구 급식법에 의해 경구 투여한다.활성 트리포스페이트 에스테르의 간 농도는 HPLC - UV 분석 사이클에서 대사산물 뉴클레오타이드의 혈장 농도를 측정하고 표준 크로마토그래피를 이용하여 LC - MS에 의해 측정하였다.
도 1은 대사 산물의 8시간 이하의 혈액 농도를 화합물 105 및 기준 화합물의 투여 후 측정하는 제 1 연구 결과를 보여준다.도 2는 1 및 5시간 후 혈액 농도를 측정하는 제2 연구 결과를 보여준다.결과적으로, 경구 화합물 ( 105) 은, 특히 장시간 동안, 렘데시비르에 대한 경구로 렘데시비르의 노출보다 두배 더 많이 노출되었다.도 3은 제2 연구의 추가 결과를 나타내는데, 뉴클레오시드 트리포스페이트의 간 농도가 1 및 5 시간 후에 측정된다.화합물 105는 동일한 혈액 대 렘데시비르에 대한 화합물 105의 발생 비율은 동일한 비율에도 불구하고, IV 또는 경구 렘데시비르에 비하여 실질적으로 더 큰 간 노출을 나타낸다.도 4는 두 번째 연구로부터 1 시간 및 5 시간 후 ( 간 내의 각각의 뉴클레오시드의 농도 ) / ( 혈액 중의 상응하는 뉴클레오시드의 농도 ) 의 비율을 보여주는 도면이다.
표 1은 다수의 시험 화합물이 1 내지 5시간후 경구 렘데시비르에 비해 혈액 및 간 수준을 포함하였다.결과적으로, 시험 화합물은 6474보다 훨씬 높은 간 노출을 제공한다.
화합물의 경구 투여 후 1 및 5시간의 혈액 뉴클레오시드 ( Nuc ) 및 간 트리포스페이트 ( NTP ) 수준.
Compound Blood Nuc level Liver NTP level
at 1 hour at 5 hours at 1 hour at 5 hours
Remdesivir 1x 1x 1x 1x
101 <1x <1x ≥2x ≥2x
105 ≥2x* ≥2x ≥2x ≥2x
106 ≥2x ≥2x ≥2x ≥2x
"≥ 2X " 는 기준 화합물에 비해 2배 이상 더 높은 농도의 농도를 의미한다.
실시예 10: 레퍼런스 화합물 및 개시된 화합물을 흡입 투여한 후의 조직 분포.
렘데시비르 또는 지정된 시험 화합물을 랫트에 흡입 경로를 통해 2 mg / kg로 투여하였다.대사물질 뉴클레오시드 및 이의 트리포스페이트의 폐 농도는 표준 크로마토그래피를 이용하여 LC - MS에 의해 측정된다.
도 5는 화합물 105 및 참조 화합물의 투여 후 1 및 5 시간 대사 산물 뉴클레오시드의 혈액 수준을 보여준다.화합물 105는 Remdesivir 보다 큰 노출을 제공한다.도 6은 대사 산물의 뉴클레오시드의 폐 수준을 보여준다.화합물 105에 공급되는 노출량은 4배 이상이다.도 7은 폐의 뉴클레오시드 트리포스페이트 수준을 나타낸다. 렘데시비르가 주어진 수준 미만인 반면, 화합물 105는 트리포스페이트 의 상당한 폐 노출을 제공한다.
본 명세서에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 있어서 " 약 " 에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다.따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 수치 파라미터는 원하는 물성들에 따라 변경될 수 있는 근사치이다.적어도 그리고 본 발명의 우선권 출원에서의 임의의 청구범위에 대한 범위의 적용과 동일한 의미의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니며, 각각의 수치 파라미터는 당반올림 방법 및 첨부된 수치 값의 함수로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 " 약 ", " 일반적으로 " 및 " 실질적으로 " 는 바람직한 기능을 여전히 수행하고 필요한 결과를 달성하거나 달성하기 위해 이었던 값, 양 또는 특성의 값, 양 또는 특성에 근사한 값을 나타낸다.예를 들어, 용어 " 약 ", " 실질적으로 " 및 " 실질적으로 " 는 상기 양의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.1% 미만 및 0.01% 미만의 양을 의미할 수 있다.다른 예로서, " 실질적으로 평행한 " 및 " 실질적으로 평행한 " 이라는 용어는 15%, 10%, 5%, 3%, 1%, 0.1% 또는 그 이하의 다른 값, 양 또는 속성으로부터 완전히 평행한 것에 따른 차이를 지칭한다.유사하게, 일부 실시예에 있어서, 용어 " 실질적으로 수직 " 및 " 실질적으로 수직 " 은 완전히 수직으로, 15%, 10%, 5%, 3%, 1%, 0.1% 또는 그 이하의 다른 값, 양, 또는 특성을 나타낸다.
몇 가지 방법 및 재료가 상기 기술되어 있다.본 발명은 공정 및 재료 상의 변형이 용이하고 제조 방법 및 장치에서 다양할 수 있다.이러한 변형은 본 개시 또는 본원에 개시된 발명의 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.따라서, 본 발명은 본원에 개시된 특정 구체예, 및 본 발명의 진정한 범위 및 정신적 범위 내에 속하는 모든 변형 및 대안들을 포괄하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은, 비제한적으로, 개시 및 공개 출원, 특허 및 문헌을 포함하고, 본원에 전체적으로 참조로서 본원에 포함되고, 따라서 본 명세서의 일부를 형성한다.본 명세서는 임의 이러한 모순한 재료를 대체 및 / 또는 우선시킨다는 것을 의도한, 상세한 설명과 참고자료, 특허 또는 특허 출원을 참조로 하여 상세한 설명에 포함된 개시내용에 역순한 정도로 의도된다.
일부 실시형태들 및 예들이 설명되었지만, 수많은 수정들 및 다양한 수정들이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00023

    화학식 I
    상기 화학식 I의 R1 은 H, 임의로 치환된 C1- C15 알킬, 임의로 치환된 C3- C15 시클로알킬 및 임의로 치환된 C2- C15 알케닐 중에서 선택되고;
    R2 는 할로겐, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 알킬옥시로부터 선택되고;
    R3 은 H, 임의로 치환된 아실 및 C - 카복시기로부터 선택되고;
    R4는 H, 임의로 치환된 아실, C - 아미도 및 C - 카복시에서 선택되고;및
    n은 0, 1,2, 또는 3이고;
    또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 n이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 n이 0인 화합물.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 이 H 인 화합물.
  5. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 임의로 치환된 C1- C15 알킬 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R1이 비치환 C1- C6 알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 R1 이 에틸인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 R1 이 n - 프로필인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 R1 이 이소프로필인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 R1 이 메틸기인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 C - 카르복실기인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 아실기인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00024
    ,
    Figure pct00025
    ,
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    ,
    Figure pct00028
    ,
    Figure pct00029
    ,
    Figure pct00030
    , 및
    Figure pct00031
    .
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 화합물.
  16. 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
KR1020227040536A 2020-04-21 2021-04-19 뉴클레오티드 프로드러그 화합물 KR20230004716A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063013203P 2020-04-21 2020-04-21
US63/013,203 2020-04-21
PCT/US2021/027924 WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-04-19 Nucleotide prodrug compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230004716A true KR20230004716A (ko) 2023-01-06

Family

ID=78270071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227040536A KR20230004716A (ko) 2020-04-21 2021-04-19 뉴클레오티드 프로드러그 화합물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11566041B2 (ko)
EP (1) EP4143199A4 (ko)
JP (1) JP2023523415A (ko)
KR (1) KR20230004716A (ko)
CN (1) CN115605492A (ko)
TW (1) TW202203940A (ko)
WO (1) WO2021216427A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023102472A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 The Scripps Research Institute Antiviral prodrugs and formulations thereof

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6023120B2 (ja) 1979-08-13 1985-06-05 キッコーマン株式会社 アデノシン−３′，５′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法
DE3027279A1 (de) 1980-07-18 1982-05-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte adenosin-3',5'-phosphorsaeurebenzyltriester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JPH0692987A (ja) 1992-09-17 1994-04-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd ウリジン誘導体およびその製法
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US5476932A (en) 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
DK2682397T3 (da) 2000-07-21 2017-06-19 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
AU2001287654B2 (en) 2000-08-10 2006-12-14 Pfizer Italia S.R.I. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2003248748A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
US7691827B2 (en) 2004-12-17 2010-04-06 Eli Lilly And Company Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof
US8067391B2 (en) 2005-10-03 2011-11-29 University Health Network ODCase inhibitors for the treatment of malaria
EP1994042A4 (en) 2006-02-06 2009-03-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF GEMCITABINE
FR2907786B1 (fr) 2006-10-27 2009-09-18 Univ Grenoble 1 Thionucleosides et applications pharmaceutiques
CN101534835B (zh) 2006-09-01 2012-05-30 佐治亚大学研究基金会 用于癌症的L-OddC的前药
WO2008083465A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 University Health Network Pyrimidine derivatives as anticancer agents
CN101657462B (zh) 2007-05-25 2013-06-05 上海特化医药科技有限公司 卡培他滨的制备方法及其中间体
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
CA2705092A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Schering Corporation Novel modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
KR101013312B1 (ko) 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
WO2009082846A1 (fr) 2007-12-28 2009-07-09 Topharman Shanghai Co., Ltd. Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine
EP2096114A1 (en) 2008-02-27 2009-09-02 Bayer CropScience AG Insecticidal Derivates of Substituted Phosphorylated Phenylalkyl Iminooxazolines and Iminothiazolines
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010027326A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Nanyang Technological University Peptide nucleic acid monomers and oligomers
CN102216462A (zh) 2008-11-17 2011-10-12 安龙制药公司 用于核酸递送系统的支化阳离子脂质
US8603999B2 (en) 2008-12-05 2013-12-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs
CN101525361B (zh) 2009-04-21 2010-11-17 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用
CN101875680B (zh) 2009-04-28 2012-07-25 上海信旗医药科技有限公司 一种核苷类化合物及其制备方法和应用
CN101921303A (zh) 2009-06-09 2010-12-22 曾慧慧 苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物及其制备方法和其用途
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102351931B (zh) 2010-09-07 2014-01-22 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
US20120070411A1 (en) 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CN102219817A (zh) 2011-04-12 2011-10-19 连云港杰瑞药业有限公司 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
AU2013235220C1 (en) 2011-12-22 2019-03-28 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2852605B1 (en) * 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
US9326991B2 (en) 2012-09-14 2016-05-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds and use
WO2014047199A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 The Research Foundation For The State University Of New York Novel prodrugs for selective anticancer therapy
US9242988B2 (en) * 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2890359A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Zucai SUO Substituted gemcitabine aryl amide analogs and treatment methods using same
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US10000521B2 (en) 2013-03-15 2018-06-19 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Substituted gemcitabine bicyclic amide analogs and treatment methods using same
EP3010512B1 (en) * 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2014354775A1 (en) 2013-11-27 2016-05-19 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
CN106459130A (zh) 2014-03-03 2017-02-22 纽科利制药公司 吉西他滨类似物
US20180044368A1 (en) 2015-02-25 2018-02-15 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Gemcitabine derivatives
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
CN106554382B (zh) 2015-09-29 2019-12-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酰胺类化合物及其制备方法和药物中的应用
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
EP3560943A4 (en) 2016-12-23 2020-09-02 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. NUCLEOSIDIC PHOSPHATE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARATION AND USE
EP3661513A4 (en) 2017-07-31 2021-07-14 January Therapeutics, Inc. ORGANOPHOSPHATE DERIVATIVES
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
EP3752511A4 (en) 2018-01-10 2021-12-29 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
CN111801339A (zh) 2018-01-19 2020-10-20 纽科利制药公司 5-氟尿嘧啶化合物
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
SG11202008346PA (en) 2018-03-02 2020-09-29 January Therapeutics Inc Nanoparticle compositions
WO2020219464A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Cyclic phosphate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW202203940A (zh) 2022-02-01
US20220298198A1 (en) 2022-09-22
WO2021216427A1 (en) 2021-10-28
US11566041B2 (en) 2023-01-31
JP2023523415A (ja) 2023-06-05
CN115605492A (zh) 2023-01-13
EP4143199A1 (en) 2023-03-08
EP4143199A4 (en) 2024-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI838355B (zh) 5-氟尿嘧啶化合物
CN113939526A (zh) 环状磷酸酯化合物
US10435429B2 (en) 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
AU2019207626B2 (en) Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
KR20230004716A (ko) 뉴클레오티드 프로드러그 화합물
JP2023546565A (ja) 抗ウイルスプロドラッグ化合物
RU2796403C2 (ru) Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения
JP2022541877A (ja) 環状デオキシリボヌクレオチド化合物
WO2023081105A1 (en) Cyclic phosphoramidate compounds
JP2023522866A (ja) ベンジルオキシリン酸エステル（ホスホン酸エステル）化合物