TWI838355B - 5-氟尿嘧啶化合物 - Google Patents

Abstract

本文中提供一種5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物、該等之製備及該等之用途，例如治療肝臟疾病或各種類型的癌症等。

Description

5-氟尿嘧啶化合物

[相關申請案之交互參照]本申請案依據專利法主張於2018年1月19日申請之美國臨時申請案序號第62/619,557號發明名稱為“5-氟尿嘧啶化合物”之優先權之權益，且本申請案是藉由參照來將該申請案之內容整體併入本文中。

本揭示是有關化學及醫藥之領域。更具體而言，本揭示是有關一種5-氟尿嘧啶衍生出之化合物，包括縮醛及半胺縮醛醚化合物、該等之製備及該等之用途。一些實施形態中，這樣的化合物有用於將一些藥劑選擇性地運送至肝臟。

先前技術之下述敘述是提供來有助於理解本發明，但並非承認作為本發明之先前技術、或是為了敘述本發明之先前技術。

5-氟尿嘧啶為RNA中之四種核鹼基之一之尿嘧啶之合成類似物，且已作為治療劑用於治療各種形式的癌症。5-氟尿嘧啶因其功效及安全性，而為世界衛生組織(WHO)之列表中之基本藥物(Essential Medicine)之一，且可以靜脈注射及局部形式來利用。5-氟尿嘧啶之作用機制主要是作為胸苷酸合成酶抑制劑，其阻斷嘧啶胸苷之合成來造成胸苷之細胞飢餓而導致細胞死亡。作為胸苷酸合成酶抑制劑之5-氟尿嘧啶之活性形式為主要是在肝臟中產生之氟去氧尿苷一磷酸鹽(FdUMP)。

5-氟尿嘧啶具有非常短的生物半衰期(～16分鐘)、非常窄的治療指數，並且會產生不同的副反應且可能會非常嚴重。為了更良好的功效及安全性，而數年來已持續發展新的5-氟尿嘧啶類似物化合物且市場上已製作出數種化合物。5-氟-2’-去氧尿苷(floxuridine)、亦稱為5-氟去氧尿苷已用於經由連續的肝動脈輸注來治療大腸直腸癌。5’-去氧-5-氟尿苷(doxifluridine)已在一些國家作為細胞生長抑制劑使用於化療中。卡培他濱(capecitabine)已口服地用於治療乳癌、胃癌及大腸直腸癌。儘管在該領域中有進展，但仍需要新的化合物以進一步改善藥物運送效率或基於新技術來提出新的應用。例如：肝臟標靶性化合物可更有效地到達肝臟並且在肝臟外無活性，而降低在目標組織外之試劑之藥理學或毒物學效果。因此，具有肝臟標靶性輪廓之新化合物可顯著改善基於5-氟尿嘧啶機制之療法之治療指數。

已敘述一種新穎的5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物、該等之製備及該等之用途。一些實施形態是有關一種新穎的5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物，其口服地運送至肝臟，該化合物在肝臟提供治療益處。另一態樣包括該5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物之用途，其是用於治療一種疾病，其會受益於增強的藥物分佈在肝臟及類似的組織及細胞，包括但不限於：肝細胞癌(HCC)、腎臟癌、大腸直腸癌、乳癌、胃癌、胃癌、食道癌、胰臟癌及子宮頸癌。另一態樣中，5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物是用於增加一些級別的醫藥化合物例如5-氟尿嘧啶衍生出之類似物化合物等之藥理學或臨床活性。另一態樣中，5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物用於減少一些級別的醫藥化合物例如5-氟尿嘧啶衍生出之類似物化合物等之潛在副作用，尤其是在肝臟外產生之副作用。一些實施形態中，5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物有用於將5-氟尿嘧啶衍生出之類似物化合物更有效率口服運送至肝臟。一些額外的實施形態是有關一種5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物的製造方法。

本文中提供之一些實施形態包括一種式I之化合物： (I) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， 式中，R¹ 及R² 具有本文中敘述之任何值。

一些實施形態是有關一種式II、III、IV、V及VI之化合物： (II) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (III) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (IV) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (V) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (VI) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， 式中，R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Y及Z具有本文中敘述之任何值。

一些實施形態是有關一種醫藥組成物，其包含任何上述化合物及藥學上可容許的賦形劑。

一些實施形態是有關一種疾病、失調(disorder)或病況(condition)的治療方法，其包含將有效量的任何上述化合物投予。

一些實施形態中，該疾病、失調或病況為一肝臟之疾病、失調或病況。

一些實施形態中，該疾病、失調或病況為一疾病，其中，肝臟被牽涉到該疾病、失調或病況之生化最終產物之產生及/或恆定控制。

一些實施形態中，該疾病、失調或病況是從由肝細胞癌、腎臟癌、大腸直腸癌、乳癌、胃癌、胃癌、食道癌、胰臟癌及子宮頸癌所組成之群組中選出。

一些實施形態中，該疾病、失調或病況為非肝臟之疾病、失調或病況。

一些實施形態中，該非肝臟之疾病、失調或病況為各種類型的癌症、或其它疾病，其中，5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物會增強活性藥物分佈在目標組織及細胞。

一些實施形態是有關一種肝臟疾病的治療方法，其包含將有效量的任何上述化合物投予至一需要其之對象。

一些實施形態復包含將有效量的至少一種額外的治療劑投予至一需要其之對象。

一些實施形態中，該對象為哺乳動物。

一些實施形態中，該對象為人類。

一些實施形態是有關一種細胞中之病毒複製的抑制方法，其包含使該細胞與任何上述化合物接觸。

一些實施形態是有關一種細胞中之干預分子途徑或調節靶標之方法，其包含使該細胞與任何上述化合物接觸。

一些實施形態中，該細胞在活體內。

一些實施形態中，該細胞在活體外。

一些實施形態中，該細胞為肝細胞。

一些實施形態中，該細胞為癌細胞。

一些實施形態中，該細胞為哺乳動物。

一些實施形態中，該細胞為人類。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括一種醫藥組成物，其包含任何本文中提供之化合物及一藥學上可容許的賦形劑。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括一種對象之肝臟中之疾病或病況的治療方法，其包含將有效量的任何本文中提供之化合物投予至一需要其之對象。

一些實施形態亦包括將有效量的一或更多種額外的治療劑投予至一需要其之對象。

一些實施形態中，該對象為哺乳動物。

一些實施形態中，該對象為人類。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括任何本文中提供之化合物之用途，其是用於治療肝臟之疾病、或是牽涉到對象之肝臟之生理性或病原性的途徑之疾病或病況。

一些實施形態亦包括任何本文中提供之化合物之用途，其是與額外的治療劑一起使用。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括任何本文中提供之化合物，其是用於製備一藥劑，該藥劑是用於治療肝臟之疾病或病況、或牽涉到肝臟之生理性或病原性的途徑之疾病或病況。

本實施形態是有關一種組成物及方法，該組成物及方法是有關新穎的5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物、該等之製備及該等之用途。一些實施形態中，該新穎的5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物促進5-氟尿嘧啶衍生出之治療劑運送至細胞，該5-氟尿嘧啶衍生出之治療劑為例如：5-氟尿嘧啶、5’-去氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷一磷酸鹽及/或5-氟去氧尿苷一磷酸鹽等。

此等5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物及該等之立體異構物及藥學上可容許的鹽是如式I、II、III、IV、V及VI所示： (I) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (II) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (III) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (IV) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (V) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， (VI) 或其立體異構物或藥學上可容許的鹽， 式中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Y及Z具有本文中敘述之任何值。

一些實施形態中，R¹ 及R² 是獨立地從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－CH₂ －OCH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－CH₂ －OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －之群組中選出，且R¹ 及R² 之中的至少一者不為H。

一些實施形態中，R³ 是從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－NHCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 醯基、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OC(O)－、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－CH₂ OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－C(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－CH₂ OCH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OC(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－C(O)－及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OC(O)－之群組中選出。

一些實施形態中，R⁴ 及R⁵ 是獨立地從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 醯基、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－CH₂ OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－C(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－CH₂ OCH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－C(O)－、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－NR^7A CH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－NR^7A CH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－NR^7A CH₂ －、NR^7A CH₂ －及－L－CH₂ －之群組中選出；R^7A 是獨立地從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 醯基、一經任意取代之C_{6 ～ 10} 芳基及一經任意取代之5～10員雜芳基之群組中選出；X為O或NR^1A ；Y為O或NR^1B ；R^1A 是從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －之群組中選出；R^1B 是從一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 醯基、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OC(O)－、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－C(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OC(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－C(O)－及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OC(O)－之群組中選出；且L為一經任意取代之4～10員含氮雜環；且當R³ 為H或－X－R³ 為－NHC(O)O－烷基時，R⁴ 及R⁵ 之中的至少一者不為H。

一些實施形態中，R⁶ 為H或R^6A ；R^6A 為C₁ ～C₁₀ 烷基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基或4～10員雜環基，且該等基分別經1～4個R^6AA 任意取代；R^6AA 是分別獨立地從鹵素、OH、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ O－、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基C(O)O－、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OC(O)O－、經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基、經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷氧基、經任意取代之C₃ ～C₁₀ 環烷基、經任意取代之C_{6 ～ 10} 芳基、經任意取代之5～10員雜芳基、經任意取代之4～10員雜環基、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －之群組中選出。

一些實施形態中，R⁷ 是從經任意取代之C₁ ～C₂₀ 烷基、一經任意取代之C₃ ～C₂₀ 環烷基、一經任意取代之C₂ ～C₂₀ 烯基、一經任意取代之C_{6 ～ 10} 芳基、一經任意取代之5～10員雜芳基、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－CO－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－CH₂ －及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－CH₂ －之群組中選出；

一些實施形態中，X為O或NR^1A ；且R^1A 是從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －之群組中選出；

一些實施形態中，Y為O或NR^1B ；且R^1B 是從一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OCH₂ －、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 醯基、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基－OC(O)－、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－C(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OCH₂ －、一經任意取代之(C_{6 ～ 10} 芳基)－OC(O)－、一經任意取代之(5～10員雜芳基)－C(O)－及一經任意取代之(5～10員雜芳基)－OC(O)－之群組中選出。

一些實施形態中，Z為O或NR^1C ；且R^1C 是從H、一經任意取代之C₁ ～C₁₀ 烷基及一經任意取代之芳基之群組中選出。

一些實施形態中，式I、II、III、IV、V及VI之5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物為肝臟酶之受質，該肝臟酶為例如細胞色素p450同工酶CYP3As(單加氧酶族)、去氫酶、酯酶和醯胺酶等。

CYP3As在肝臟中表現出遠高於其它組織之水平(DeWaziers等人，J Pharm Exp Ther 253：387(1990))。式I、II、III、IV、V及VI之5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物在肝臟中主要是經由CYP3A4來活化。一些實施形態中，式I、II、III、IV、V及VI之化合物經由將生物活性試劑選擇性運送至肝臟而具有高效率的肝臟標靶性。一些實施形態中，因式I、II、III、IV、V及VI之化合物在肝臟外可能不具有活性或可能活性較低，因此使用縮醛及半胺縮醛醚化合物來增加藥物之治療指數。

一些實施形態中，由於式I、II、III、IV、V及VI之5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物之肝臟標靶性質，故使用該化合物來治療一種疾病，其會受益於增強的藥物分佈在肝臟及類似的組織及細胞，該疾病包括但不限於：例如肝細胞癌等肝臟之疾病。

一些實施形態中，本揭示之化合物是用於改善藥物動力學性質，例如延長半衰期或增強藥物之吸收。除此之外，本揭示之方法論可用於實現活性治療劑之持續運送。由於式I、II、III、IV、V及VI之5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物之藥物動力學性質增強，故使用該化合物來治療一種疾病，其會受益於增強的藥物性質，該疾病包括但不限於例如各種類型的癌症等疾病。一些實施形態中，已敘述此等化合物的製作方法。

式I、II、III、IV、V及VI之一些化合物具有不對稱中心，其中立體化學可不特定，且當一般地表示式I、II、III、IV、V及VI之化合物時，是包括此等化合物之非鏡像異構物混合物，以及單獨的立體異構物。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括一種醫藥組成物，其包含任何本文中提供之化合物及一藥學上可容許的載體。

一些實施形態亦包括將有效量的第二種或多種治療劑與本文中提供之化合物一起投予至一需要其之對象。

一些實施形態中，該對象為哺乳動物。

一些實施形態中，該對象為人類。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括在細胞中測試化合物之方法，包含使該細胞與本揭示之化合物接觸。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是用於治療肝臟之疾病。

一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是與額外的治療劑一起使用來治療肝臟之疾病。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是用於治療牽涉到肝臟之分子途徑之疾病或病況。

一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是與額外的治療劑一起使用來治療牽涉到肝臟之分子途徑之疾病或病況。

本文中提供之化合物、組成物及方法之一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是用於治療例如各種類型的癌症等非肝臟疾病。

一些實施形態包括本文中提供之化合物之用途，其是與額外的治療劑一起使用來治療例如各種類型的癌症等非肝臟疾病。

在本文中揭示之化合物具有至少一個掌性中心處，可存在作為單獨的鏡像異構物及非鏡像異構物、或作為這樣的異構物之混合物，包括外消旋物。單獨的異構物之分離或單獨的異構物之選擇性合成是藉由應用本領域技術人員熟知之各種方法來完成。除非有指出，否則所有這樣的異構物及其混合物都包括在本文中揭示之化合物之範圍內。此外，本文中揭示之化合物可以一或更多種結晶或非晶形的形式存在。除非有指出，否則所有這樣的形式均包括在本文中揭示之化合物之範圍內，包括任何多形的形式。除此之外，本文中揭示之化合物之一部分可與水(亦即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物。除非有指出，否則這樣的溶劑合物包括在本文中揭示之化合物之範圍內。

本領域技術人員可確認，本文中敘述之一些結構可為化合物之共振形式或互變異構物，其可藉由其它化學結構來完全地表示，即使在動力學上亦同；本領域技術人員可確認這樣的結構可能僅表示這樣的化合物之樣品之非常小的部分。儘管在本文中未表示這樣的共振形式或互變異構物，仍應認為這樣的化合物在所描述之結構之範圍內。

同位素可存在於所敘述之化合物中。如化合物結構中表示般的化學元素分別可包括所敘述之元素之任何同位素。例如：在化合物結構中，可明確揭示或理解氫原子存在於化合物中。氫原子可存在於化合物之任何位置，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，除非上下文有明確規定，否則本文中提及之化合物包含所有潛在的同位素形式。 [定義]

依照本揭示且如本文中所使用般，除非有明確說明，否則下述用語是以下述意義來定義。應理解前述一般敘述及下述實施方式均僅為示例性及說明性，並非限制請求保護之標的。本案中，除非有具體說明，否則單數之使用包括複數。本案中，除非有說明，否則“或”之使用是意指“及/或”。此外，“包括”以及其它形式(例如“包括”及“被包括”)之用語之使用並非限制性。

如本文中所使用般，範圍及量可表現為“約”一特定值或範圍。“約”亦包括該精確量。因此“約10%”是意指“約10%”且亦意指“10%”。

如本文中所使用般，“任意的”或“任意地”是意指隨後敘述之事件或情形發生或不發生，且是意指該敘述包括該事件或情形發生之例子及該事件或情形不發生之例子。例如：經任意取代之基是意指該基未經取代或經取代。

如本文中所使用般，除非上下文有明確規定，否則單一形式“一”及“該”包括複數個指示對象。因此，例如：提及包含“治療劑”之組成物包括具有一種或複數種治療劑之組成物。

如本文中所使用般，“C_a ～C_b ”或“C_a ～_b ”中之“a”及“b”為表示具體指定之基中之碳原子之數目之整數。亦即，該基可含有包括“a”～“b”個碳原子。因此，例如：“C₁ ～C₄ 烷基”或“C₁ ～₄ 烷基”表示具有1～4個碳之所有烷基，亦即CH₃ －、CH₃ CH₂ －、CH₃ CH₂ CH₂ －、(CH₃ )₂ CH－、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ －、CH₃ CH₂ CH(CH₃ )－、及(CH₃ )₃ C－。

如本文中所使用般，“烷基”表示完全飽和(亦即不含雙鍵或參鍵)之直鏈或支鏈烴。烷基可具有1～20個碳原子(每次在本文中出現，例如“1～20”等數值範圍表示給定範圍中之每個整數；例如：“1～20個碳原子”是意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等所組成，直到且包括20個碳原子，儘管本定義亦涵蓋未標示數值範圍之“烷基”之用語出現)。該烷基亦可為具有1～9個碳原子之中等大小的烷基。烷基亦可為具有1～4個碳原子之較小烷基。烷基可標示為“C₁ ～C₄ 烷基”或類似標示。僅為舉例，“C₁ ～C₄ 烷基”指出烷基鏈中有一～四個碳原子，亦即烷基鏈是從由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基所組成之群組中選出。典型的烷基包括但完全不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基及其類似物。

如本文中所使用般，經取代之基是從未經取代之原始基衍生出，該原始基中一或更多個氫原子交換為另一原子或基。除非有指出，否則當一基被視為“經取代”時是意指該基經獨立地從下述基之中選出之一或更多種取代基所取代：C₁ ～C₆ 烷基、C₂ ～C₆ 烯基、C₂ ～C₆ 炔基、C₃ ～C₇ 碳環基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、C₃ ～C₇ -碳環基－C₁ ～C₆ -烷基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基－C₁ ～C₆ -烷基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、芳基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、芳基(C₁ ～C₆ )烷基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基(C₁ ～C₆ )烷基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、鹵素、氰基、羥基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 烷氧基(C₁ ～C₆ )烷基(亦即醚)、芳氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、C₃ ～C₇ 碳環氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基-氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基-氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、C₃ ～C₇ -碳環基－C₁ ～C₆ -烷氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基－C₁ ～C₆ -烷氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、芳基(C₁ ～C₆ )烷氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基(C₁ ～C₆ )烷氧基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、氫硫基(巰基)、鹵(C₁ ～C₆ )烷基(例如－CF₃ )、鹵(C₁ ～C₆ )烷氧基(例如－OCF₃ )、C₁ ～C₆ 烷硫基、芳硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、C₃ ～C₇ 碳環基硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基-硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基-硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、C₃ ～C₇ -碳環基－C₁ ～C₆ -烷硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、3～10員雜環基－C₁ ～C₆ -烷硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、芳基(C₁ ～C₆ )烷硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、5～10員雜芳基(C₁ ～C₆ )烷硫基(經鹵素、C₁ ～C₆ 烷基、C₁ ～C₆ 烷氧基、C₁ ～C₆ 鹵烷基及C₁ ～C₆ 鹵烷氧基任意取代)、胺基、胺基(C₁ ～C₆ )烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、亞磺醯基、磺醯基、及酮基(＝O)。每當一基敘述為“經任意取代”時該基可經上述取代基任意取代。

如本文中所使用般，“醯基”表示－C(＝O)R，其中，R為氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基，如本文中所定義般。非限制性之例子包括：甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、及丙烯醯基。

“雜醯基”表示－C(＝O)R，其中，R為C_{1 ～ 6} 雜烷基。

“烷氧基亞甲基”表示－CH₂ OR，其中，R為C_{1 ～ 6} 烷基、或雜烷基，該等均可經任意取代。

“O-羧基”表示“－OC(＝O)R”基，其中，R是從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“C-羧基”表示“－C(＝O)OR”基，其中，R是從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。非限制性之例子包括羧基(亦即－C(＝O)OH)。

“氰基”表示“－CN”基。

“氰酸基”表示“－OCN”基。

“異氰酸基”表示“－NCO”基。

“硫氰酸基”表示“－SCN”基。

“異硫氰酸基”表示“－NCS”基。

“亞磺醯基”表示“－S(＝O)R”基，其中，R是從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“磺醯基”表示“－SO₂ R”基，其中，R是從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“S-磺醯胺基”表示“－SO₂ NR_A R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“N-磺醯胺基”表示“－N(R_A )SO₂ R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“O-胺甲醯基”表示“－OC(＝O)NR_A R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“N-胺甲醯基”表示“－N(R_A )C(＝O)OR_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“O-硫代胺甲醯基”表示“－OC(＝S)NR_A R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“N-硫代胺甲醯基”表示“－NR_A C(＝S)OR_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。

“C-醯胺基”表示“－C(＝O)NR_A R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般分別經從由下述基所組成之群組中選出之一或更多種取代基任意取代：－OH、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、3～10員雜環基、經C_{1 ～ 6} 烷氧基或－OH任意取代之C_{1 ～ 6} 烷基、及經C_{1 ～ 6} 烷氧基或－OH任意取代之C_{1 ～ 6} 烷氧基。

“N-醯胺基”表示“－N(R_A )C(＝O)R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般分別經從由下述基所組成之群組中選出之一或更多種取代基任意取代：－OH、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、3～10員雜環基、經C_{1 ～ 6} 烷氧基或－OH任意取代之C_{1 ～ 6} 烷基、及經C_{1 ～ 6} 烷氧基或－OH任意取代之C_{1 ～ 6} 烷氧基。

“胺基”表示“－NR_A R_B ”基，其中，R_A 及R_B 是分別獨立地從氫、C_{1 ～ 6} 烷基、C_{2 ～ 6} 烯基、C_{2 ～ 6} 炔基、C_{3 ～ 7} 碳環基、C_{6 ～ 10} 芳基、5～10員雜芳基、及3～10員雜環基之中選出，如本文中所定義般。非限制性例子包括游離胺基(亦即－NH₂ )。

“胺基烷基”表示經由伸烷基來連接之胺基。

“烷氧基烷基”表示經由伸烷基來連接之烷氧基，例如”C_{2 ～ 8} 烷氧基烷基”及其類似物等。

“醯氧基”之用語表示－OC(O)R，其中，R為烷基。

“烷氧基”或“烷基氧基”之用語表示OR，其中，R為烷基或雜烷基，該等均經任意取代。

“羧基”之用語表示C(O)OH。

“酮基”之用語表示＝O基。

“鹵素”或“鹵”之用語表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)、及I(碘)。

“鹵烷基”之用語表示含有至少一個鹵素、進一步的態樣中為1～3個鹵原子之烷基。適合的鹵原子包括F、Cl、及Br。

“鹵醯基”之用語表示－C(O)－鹵烷基。

“烯基”之用語表示一不飽和基，其具有2～12個原子，且含有至少一個碳碳雙鍵，且包括直鏈、支鏈及環狀基。烯基可經任意取代。適合的烯基包括烯丙基。

“炔基”之用語表示一不飽和基，其具有2～12個原子，且含有至少一個碳碳參鍵，且包括直鏈、支鏈及環狀基。炔基可經任意取代。適合的炔基包括乙炔基。

如本文中所使用般，“芳基”表示一芳香環或環系統(亦即共用兩個相鄰的碳原子之二或更多個稠合環)，其環骨架中僅含有碳。當芳基為環系統時，系統中之每個環均為芳香族。芳基可具有6～18個碳原子，儘管本定義亦涵蓋未標示數值範圍之“芳基”之用語出現。一些實施形態中，芳基具有6～10個碳原子。芳基可標示為“C_{6 ～ 10} 芳基”、“C₆ 或C₁₀ 芳基”、或類似標示。芳基之例子包括但不限於：苯基、萘基、薁基(azulenyl)、及蒽基。

如本文中所使用般，“雜芳基”表示一芳香環或環系統(亦即共用兩個相鄰的碳原子之二或更多個稠合環)，其環骨架中含有一或更多個雜原子，該雜原子亦即與碳不同的元素，包括但不限於：氮、氧、及硫。當雜芳基為環系統時，系統中之每個環均為芳香族。雜芳基可具有5～18個環成員(亦即組成環骨架之原子之數目，包括碳原子及雜原子)，儘管本定義亦涵蓋未標示數值範圍之“雜芳基”之用語出現。一些實施形態中，雜芳基具有5～10個環成員或5～7個環成員。雜芳基可標示為“5～7員雜芳基”、“5～10員雜芳基”、或類似標示。雜芳基可經任意取代。雜芳基之例子包括但不限於：包含一個氧或硫原子或最多四個氮原子、或一個氧或硫原子與最多兩個氮原子之組合之芳香族C3～8雜環基、及該等之取代物以及苯并-及吡啶并-稠合之衍生物，例如經由一個成環碳原子來連接。一些實施形態中，雜芳基經獨立地從下述基之中選出之一或更多種取代基任意取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷醯胺基、醯基、C_{1 ～ 6} -烷氧基、C_{1 ～ 6} -烷基、C_{1 ～ 6} -羥基烷基、C_{1 ～ 6} -胺基烷基、C_{1 ～ 6} -烷基胺基、烷基次磺醯基(alkylsulfenyl)、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺磺醯基、或三氟甲基。雜芳基之例子包括但不限於下述化合物之未經取代或經一或二取代之衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、嗒嗪(pyridazine)、嘧啶、嘌呤、及吡嗪、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶(pteridine)、啡噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉(cinnoline)、酞嗪、喹唑啉、及喹噁啉。一些實施形態中，取代基為鹵素、羥基、氰基、O-C_{1 ～ 6} -烷基、C_{1 ～ 6} -烷基、羥基-C_{1 ～ 6} -烷基、及胺基-C_{1 ～ 6} -烷基。

如本文中所使用般，“環烷基”意指完全飽和之碳環基環或環系統。例子包括：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。環烷基可具有3～10個碳原子(每當其在本文中出現，例如“3～10”等數值範圍表示給定範圍中之每個整數)。環烷基可標示為“C₃ ～C₈ 環烷基”或類似標示。僅為舉例，”C₃ ～C₈ 環烷基”指出碳環基環或環系統中有三～八個碳原子。

如本文中所使用般，“雜環基”意指一非芳香環狀環或環結構，其完全飽和或部分飽和，且環骨架中包括從氮、氧及硫之中選出之至少一種雜原子。雜環基可具有任何等級的飽和度，其條件是環系統中之至少一個環不為芳香族。雜原子可存在於環系統中之非芳香環或芳香環中。雜環基可具有3～20個環成員(亦即組成環骨架之原子之數目，包括碳原子及雜原子)，儘管本定義亦涵蓋未標示數值範圍之“雜環基”之用語出現。雜環基亦可為具有3～10個環成員之中等大小的雜環基。雜環基亦可為具有3～6個環成員之雜環基。雜環烷基可標示為“3～15-員雜環烷基”、“4～10-員雜環烷基”、“3～15-員C_{2 ～ 14} 雜環烷基”、“5～9-員C_{4 ～ 8} 雜環烷基”、“5～10-員C_{4 ～ 9} 雜環烷基”、“5-員C_{3 ～ 4} 雜環烷基”、“6-員C_{4 ～ 5} 雜環烷基”、“7-員C_{5 ～ 6} 雜環烷基”、“雙環或參環9～15-員C_{8 ～ 14} 雜環烷基”、“單環或雙環3～10-員C_{2 ～ 9} 雜環烷基”、“雙環8～10-員C_{4 ～ 9} 雜環烷基”、“雙環8～10-員C_{5 ～ 9} 雜環烷基”、“單環4～7-員C_{3 ～ 6} 雜環烷基”、“單環5～6-員C_{3 ～ 5} 雜環烷基”、或類似標示。雜環基亦可為具有一個直到三個O(氧)、N(氮)或S(硫)之具有3～10個環成員之C₂ ～C₉ 雜環基。雜環基可標示為“3～10員C₂ ～C₉ 雜環基”或類似標示。較佳的六員單環雜環基中，雜原子是從一個至最多三個O(氧)、N(氮)或S(硫)之中選出，且較佳的五員單環雜環基中，雜原子為從從O(氧)、N(氮)或S(硫)之中選出之一個或兩個雜原子之中選出。雜環基環之例子包括但不限於：氮呯基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丙烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二酮基哌嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二噁英基(dioxinyl)、1,3-二噁烷基(dioxanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-噁噻烷基(oxathianyl)、1,4-噁噻英基(oxathiinyl)、1,4-噁噻烷基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基(dithiolyl)、1,3-二硫雜環戊烷基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、及四氫喹啉基。

如本文中所使用般，“環狀縮醛”表示含有下述部分之環狀基，其中，兩個氧形成環骨架之一部分：。

應理解一些基命名規則可視上下文來包括一-基或二-基。例如：當取代基需要與分子之其餘部分連接之兩個點時，應理解取代基為二-基。例如：鑑定為需要兩個連接點之烷基之取代基包括：例如－CH₂ －、－CH₂ CH₂ －、－CH₂ CH(CH₃ )CH₂ －等二-基及其類似物。其它基命名規則明確地指出該基為例如“伸烷基”或“伸烯基”等二-基。

當提及兩個R基“與該等基所連接之原子一起”形成環(例如碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基環)時，其是意指該原子與該兩個R基之集合單元為所敘述之環。當單獨採用時，環不受每個R基之定義所限制。例如：當下述基礎結構存在： 且R¹ 及R² 定義為從由烷基及芳基所組成之群組中選出、或者R¹ 及R² 與該等基所分別連接之氧一起形成雜環基時，其是意指R¹ 及R² 可從烷基或芳基之中選出、或者該基礎結構具有下述結構： 其中，環A為含有描述之氧之雜環狀環。

同樣地，當提及兩個“相鄰的”R基“與該等基所連接之原子一起”形成環時，其是意指該原子與介於其間之鍵與該兩個R基之集合單元為所敘述之環。例如：當下述基礎結構存在： 且R¹ 及R² 定義為從由氫及烷基所組成之群組中選出、或者R¹ 及R² 與該等所連接之原子一起形成芳基或碳環基時，其是意指R¹ 及R² 可從氫或烷基之中選出、或者該基礎結構具有下述結構： 其中，A為含有描述之雙鍵之芳基環或碳環基。

每當將取代基描述為二-基(亦即具有與分子之其餘部分連接之兩個點)時，應理解除非有特別指出，否則取代基可連接在任何方向性結構。因此，例如：描述為－AE－或之取代基包括：經以使A連接在分子之最左側連接點之方式定向之取代基、以及A連接在分子之最右側連接點之情形。

“治療有效量”之片語是意指一化合物或化合物之組合之量，其部分或完全改善、減弱或消除特定疾病或病況之一或更多種症狀、或是預防、緩和或延遲特定疾病或病況之一或更多種症狀發作。這樣的量可投予作為單一劑量、或可根據療法來投予，藉此使其有效。可能需要重複投予以實現期望的結果(例如疾病及/或病況之治療)。

“藥學上可容許的鹽”之用語包括從本實施形態之化合物與有機或無機酸或鹼之組合衍生出之式I、II及III之化合物之鹽。藥學上可容許的酸加成鹽可以無機酸及有機酸來形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其類似物。可衍生出鹽之有機酸包括例如：乙酸、己二酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、(＋)-7,7-二甲基-2-酮基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、柳酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、馬尿酸、鹽酸半乙醇酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4'-亞甲基雙[3-羥基-2-萘甲酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺基柳酸、單寧酸、對苯二甲酸、及其類似物。可衍生出鹽之無機鹼包括例如：含有鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、鎂、鋁、及其類似物之鹼；特佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。一些實施形態中，以無機鹼來對本文中揭示之化合物進行處理結果導致從化合物中失去不穩定的氫，而提供一鹽形式，其包括例如Li^＋ 、Na^＋ 、K^＋ 、Mg^{2 ＋} 及Ca^{2 ＋} 及其類似物等無機陽離子。可衍生出鹽之有機鹼包括例如：一級、二級及三級胺、包括經自然發生取代之胺之經取代之胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂、及其類似物，具體而言為異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。

當未具體指定任何給定之取代基之數目(例如“鹵烷基”)時，則可存在一或更多個取代基。例如：“鹵烷基”可包括一或更多個相同或不同的鹵素。例如：“鹵烷基”包括取代基CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F之任一種。

“患者”之用語表示被治療之動物，包括例如狗、貓、牛、馬、羊及人類等哺乳動物。一些實施形態中，患者為哺乳動物，雄性或雌性。一些實施形態中，患者為男性或女性人類。

本文中所使用之“前驅藥”之用語表示任何化合物，其當投予至生物系統時會產生生物活性化合物，該生物活性化合物是自發化學反應、酶催化之化學反應及/或代謝化學反應、或任一種之組合之結果。標準前驅藥是使用下述來形成：會在活體內裂解之例如HO－、HS－、HOOC－、HOOPR2－等附加有與藥物相關之功能性之基。標準前驅藥包括但不限於：羧酸酯，其中，基為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基；以及羥基、硫醇及胺之酯，其中，連接之基為醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、磷酸根或硫酸根。所說明之基是僅為例子，並不詳盡，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可製備其它已知種類的前驅藥。前驅藥必須經歷一些形式之化學轉換以產生一化合物，其具有生物活性、或為生物活性化合物之前驅物。一些情形中，前驅藥具有生物活性，該活性通常低於藥物本身，並且提供透過改善口服生物利用率、藥效學半衰期等來改善藥物功效或安全性。化合物之前驅藥形式可利用來例如：改善生物利用率；改善受試者可接受度，例如掩蓋或減少例如苦味或胃腸道刺激性等令人不快的特徵等；改變溶解度以例如用於靜脈內使用等；提供延長或持續釋放或運送；改善配製之容易度；或提供化合物之定點運送。

“立體異構物”之用語表示連接在立體源中心碳或磷原子之R基之相對或絕對空間關係，且表示例如外消旋混合物及非鏡像異構物混合物等單獨的異構物之單獨或任何組合。當化合物具有兩個立體源中心時，有4個可能的立體異構物。

“肝臟”之用語表示肝臟器官。

“肝臟特異性”之用語表示如在經以藥物或前驅藥來治療之動物中測得之下述比例： [肝臟組織中之藥物或藥物代謝物]/[血液或其它組織中之藥物或藥物代謝物]。 比例可藉由在特定時間測量組織水平來確定、或可基於在三或更多個時間點測量之值來表示AUC(曲線下面積)。

“已增加或增強的肝臟特異性”之用語表示在經以前驅藥來治療之動物相對於經以原型藥來治療之動物之肝臟特異性比例增加。

“已增強的口服生物利用率”之用語表示參考藥物之劑量之吸收度增加至少約50%。額外的態樣中，化合物之口服生物利用率(相較於參考藥物)增加至少約為100%、或為吸收度之兩倍。口服生物利用率之測量通常表示口服投予後之血液、血漿、組織或尿液中之前驅藥、藥物或藥物代謝物之測量值相較於腸胃外投予後之測量值。

“治療指數”之用語表示產生治療有益反應之藥物或前驅藥之劑量相對於產生不期望的反應之劑量之比例，該不期望的反應為例如死亡、顯示毒性之標誌物的升高、及/或藥理學副作用等。

“持續運送”之用語表示前驅藥存在以至於治療有效藥物水平延長之期間增加。

疾病之“治療”之用語包括抑制疾病(減緩或阻止或部分阻止其發病)、預防疾病、提供緩解疾病之症狀或副作用(包括安寧療法)、及/或緩解疾病(造成疾病消退)。

“生物試劑”之用語表示具有生物活性或具有可用於治療或診斷目的之分子性質之化合物，例如攜帶放射性同位素或重原子之化合物等。

“分子途徑”之用語表示組織中之一系列分子事件，例如受體調節序列、酶調節序列、或涉及活體動物之生理或病態生理功能之生物合成序列等。 [投予及醫藥組成物]

本揭示之化合物可單獨使用或與其它治療組合使用。此等化合物當與其它試劑組合使用時可作為每日劑量或每日劑量之適當部分(例如bid(每日兩次)等)投予。化合物可在藉由另一試劑來治療之過程後、在以另一試劑治療之過程期間投予，可作為療法之一部分投予，或可在治療方案中在以另一試劑來治療前投予。

藥學上可容許的鹽之例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、及三乙碘化物。

含有活性成分之組成物可為適合意圖之投予方法之任何形式。一些實施形態中，本文中敘述之方法及/或組成物之化合物可經由下述來提供：口服投予、直腸投予、經黏膜投予、腸內投予、腸道投予、局部投予、經皮投予、鞘內投予、腦室內投予、腹膜內投予、鼻內投予、眼內投予、及/或腸胃外投予。

當化合物經由口服投予時，可製備例如：片劑、喉錠劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳化液、硬式或軟式膠囊、糖漿、或酏劑。意圖用於口服使用之組成物可根據本領域已知之製造醫藥組成物之任何方法來製備，並且為了提供可口的製備，這樣的組成物可含有一或更多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。含有經與適合製造片劑之無毒的藥學上可容許的賦形劑混合之活性成分之片劑是可接受的。此等賦形劑可為例如：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉等；造粒及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸等；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠等；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石等。片劑可未經塗佈、或可經藉由包括微膠囊化之已知技巧來塗佈以延遲在胃腸道中之崩解及吸附，並藉此提供持續作用較長期間。例如：例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨使用、或與蠟一起使用。

口服使用之製劑亦可表現為：硬式明膠膠囊，其中，可將活性成分與例如磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或軟式明膠膠囊，其中，可將活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油介質混合。

適合腸胃外投予之製劑包括水性及非水性等滲透壓無菌注射溶液，其可含有例如：抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶質，其使製劑與意圖之接受者之血液等滲透壓；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。製劑可存在於單位劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿及小瓶(vial)，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，在正要使用前僅需要添加用以注射之無菌液體載體例如水。注射溶液及懸浮液可從前述種類的無菌粉末、顆粒及片劑製備。

一些實施形態中，單位劑量製劑含有藥物之每日劑量或單位、每日亞劑量、或其適當部分。然而，如本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知般，應理解任何特定患者之具體劑量水平會取決於多種因素，包括：所使用之具體化合物之活性；被治療之個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投予之時間及途徑；排泄率；先前曾服用之其它藥物；及正在接受治療之特定疾病之嚴重度。

本文中敘述之化合物之實際劑量取決於具體化合物及待治療之病況；適當劑量之選擇完全在本發明所屬技術領域中具有通常知識者之知識範圍內。一些實施形態中，每日劑量可為約0.1 mg/kg體重～約100 mg/kg體重或更高、約0.25 mg/kg體重或更低～約50 mg/kg體重、約0.5 mg/kg體重或更低～約25 mg/kg體重、約1.0 mg/kg體重～約10 mg/kg體重。因此，為了投予至70 kg的人，劑量範圍為約7 mg/天～約7000 mg/天、約35 mg/天或更低～約2000 mg/天或更高、約70 mg/天～約1000 mg/天。 [治療方法]

本發明之一些實施形態包括以本文中敘述之化合物及包含化合物之組成物來治療疾病、失調或病況的方法，該疾病、失調或病況是從由肝炎、肝細胞癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高血脂症、動脈粥樣硬化、肥胖症、血脂異常、高血糖症、賀爾蒙病況、HIV(人類免疫缺乏病毒)、及各種類型的癌症所組成之群組中選出。一些方法包括將本文中敘述之化合物、組成物及醫藥組成物投予至需要其之對象。一些實施形態中，對象可為例如哺乳動物、人類等動物。一些實施形態中，對象為人類。

進一步的實施形態包括將化合物之組合投予至需要其之對象。組合可包括本文中敘述之化合物、組成物、醫藥組成物、以及額外的藥劑。

一些實施形態包括將本文中敘述之化合物、組成物及/或醫藥組成物與額外的藥劑或額外的治療劑共同投予。“共同投予”是意指可在相同時間在患者的血流中發現二或更多種試劑，無論何時或如何實際投予該等。一種實施形態中，試劑是同時投予。一種這樣的實施形態中，組合投予是藉由將試劑組合成單一劑型來完成。另一種實施形態中，試劑是依序投予。一種實施形態中，試劑是透過相同途徑投予，例如口服等。另一種實施形態中，試劑是透過不同途徑投予，例如一種為口服投予及另一種為i.v.(靜脈注射)投予。

額外的藥劑之例子包括一治療劑，其是從由下述所組成之群組中選出：其它類型的化學療法，例如環磷醯胺、氨甲蝶呤(methotrexate)、阿黴素(doxorubicin)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、順鉑(cisplatin)、泛艾黴素(epirubicin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及醛葉酸(folinic acid)；及其它標靶抗腫瘤劑，例如HDAC(組蛋白去乙醯酶)抑制劑等。一些實施形態中，用於HCC治療之額外的治療劑可為索拉非尼(sorafenib)、癌瑞格(regorafenib)、例如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑等免疫腫瘤學試劑之中的一或更多種。

為了進一步說明本發明而包括下述實施例。當然，此等實施例不應被解釋為具體限制本發明。在請求項之範圍內之此等實施例之變化在本發明所屬技術領域中具有通常知識者之範圍內，並且應認為落入本文中敘述及要求保護之本發明之範圍內。讀者可確認，參照本揭示後之技術人員及本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在無詳盡實施例之情形下製備及使用本發明。

[化合物之合成] 製備新化合物之下述步驟說明用於製備5-氟尿嘧啶衍生出之縮醛及半胺縮醛醚化合物之一般步驟。

反應式I敘述合成式I之化合物之一般策略。5-氟尿嘧啶(1)在鹼存在下與結構2之烷基化劑進行反應，而獲得結構3之產物，結構3之產物可進一步在鹼存在下與結構4之第二種烷基化劑進行反應，而獲得結構5之最終產物。或者，若兩種烷基化劑相同，則氟尿嘧啶可在一個步驟中雙烷基化，而產生結構5之最終產物。 [反應式I]

式II及IV之化合物是以與反應式I類似的方式以5’-去氧-5-氟尿苷作為起始材料來合成。反應式II敘述合成式III及V之化合物之一般策略。5’-去氧-5-氟尿苷(6)在酸催化劑存在下在標準條件下與結構7之醛進行縮合，而產生結構8之縮酮產物，結構8之縮酮產物可進一步與結構9之烷基化或醯化劑進行反應，而提供結構10之最終產物。 [反應式II]

反應式III敘述式VI之化合物之一般合成。5-氟-2’-去氧尿苷(11)在4,5-二氰基咪唑存在下與磷烷二胺(12)進行反應，而獲得結構13之環狀產物，然後以例如三級丁基氫過氧化物等氧化劑來對該粗反應混合物進行處理，而提供結構14之最終產物。 [反應式III][實施例]

如下所述製備式I、II、III、IV、V及VI之一些化合物。 [實施例1]

1-((苯甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物101)

根據反應式I從氯甲基苯甲基醚及5-氟尿嘧啶來製備化合物101。在過量的DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺)存在下，在5-氟尿嘧啶(1.0 g，7.7 mmol)之二氯甲烷溶液中加入氯甲基苯甲基醚(1.2 g，7.7 mmol)，將獲得之溶液在室溫攪拌整夜。標準啟動(work-up)後進行預HPLC(高效液相層析法)，而獲得化合物101(190 mg，10%)。 [實施例2]

3-((苯甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物102)

以18%產率從實施例1中敘述之反應中分離出化合物102。 [實施例3]

1,3-雙((苯甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物103)

以25%產率從實施例1中敘述之反應中分離出化合物103。 [實施例4]

1,3-雙((乙氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物104)

根據反應式I從氯甲基乙基醚及5-氟尿嘧啶來製備化合物104。 [實施例5]

3-((苯甲氧基)甲基)-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物105)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基苯甲基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物105。 [實施例6]

1-((2R,3R,4R,5R)-3-((苯甲氧基)甲氧基)-4-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-3-((苯甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物106)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基苯甲基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物106。 [實施例7]

1-((2R,3R,4R,5R)-4-((苯甲氧基)甲氧基)-4-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-3-((苯甲氧基)甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物107)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基苯甲基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物107。 [實施例8]

1-((2R,3R,4R,5R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-3-(乙氧基甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物108)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基乙基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物108。 [實施例9]

1-((2R,3R,4R,5R)-4-(乙氧基甲氧基)-4-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-3-(乙氧基甲基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物109)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基乙基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物109。 [實施例10]

(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟-2-酮基-1,2-二氫嘧啶-4-基)(乙氧基甲基)胺基甲酸戊酯(化合物110)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基乙基醚及卡培他濱製備化合物110。 [實施例11]

(1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-3-(乙氧基甲基)-5-氟-2-酮基-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-二基)胺基甲酸戊酯(化合物111)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基乙基醚及卡培他濱製備化合物111。 [實施例12]

(1-((3aR,4R,6R,6aR)-2,6-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟-2-酮基-1,2-二氫嘧啶-4-基)胺基甲酸戊酯(化合物112)

根據反應式II中敘述之方法從乙醛及卡培他濱製備化合物112。 [實施例13]

(1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(3,5-二甲基苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物113)

根據反應式II中敘述之方法從3,5-二甲基苯甲醛及卡培他濱製備化合物113，並分離成為2種立體異構物之3：1混合物。 [實施例14]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物114)

根據反應式II中敘述之方法從苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛及卡培他濱製備化合物114，並分離成為2種立體異構物之3：1混合物。 [實施例15]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(2-(4-乙基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物115)

根據反應式II中敘述之方法從2-(4-乙基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲醛及卡培他濱製備化合物115，並分離成為立體異構物之混合物。 [實施例16]

5-氟-1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物116)

根據反應式II中敘述之方法從4-羥基苯甲醛及卡培他濱製備化合物116，並分離成為2種立體異構物之6：1混合物。 [實施例17]

3-(乙氧基甲基)-5-氟-1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物117)

根據反應式II中敘述之方法從氯甲基乙基醚、4-羥基苯甲醛及卡培他濱製備化合物117，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例18]

5-氟-1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物118)

根據反應式II中敘述之方法從4-甲氧基苯甲醛及卡培他濱製備化合物118，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例19]

異丁酸4-((3aR,4R,6R,6aR)-4-(5-氟-2,4-二酮基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)苯酯(化合物119)

根據反應式II中敘述之方法從4-羥基苯甲醛、卡培他濱及異丁酸製備化合物119，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例20]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(4-(乙氧基甲氧基)苯基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物120)

根據反應式II中敘述之方法從4-甲氧基苯甲醛、卡培他濱及氯甲基乙基醚製備化合物120，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例21]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3,5-二甲基苯基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物121)

可根據反應式II中敘述之方法從4-甲氧基苯甲醛及5-氟-2’-去氧尿苷製作化合物121。 [實施例22]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-苯氧基四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5-fluoro-1-((4aR,6R,7aS)-2-oxido-2-phenoxytetrahydro-4H-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)(化合物122)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-苯氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物122，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例23]

5-氟-1-((2S,4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-苯氧基四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物123)

藉由HPLC來從化合物122分離出化合物123。 [實施例24]

5-氟-1-((2R,4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-苯氧基四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物124)

藉由HPLC來從化合物122分離出化合物124。 [實施例25]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-(4-氯苯氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物125)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-氯苯氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物125，並分離成為單一異構物。 [實施例26]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物126)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-苯甲氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物126，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例27]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氯苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物127)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-氯苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物127，並分離成為單一異構物(絕對立體化學未顯示)。 [實施例28]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(萘-1-基甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物128)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(1-萘基甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物128，並分離成為單一異構物(絕對立體化學未顯示)。 [實施例29]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-氯苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物129)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-氯苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物129，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例30]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氯苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物130)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氯苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物130，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例31]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(己氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物131)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-己氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物131，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例32]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(壬氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物132)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-壬氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物132，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例33]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(壬-5-氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物133)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(壬-5-氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物133，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例34]

3-(((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二酮基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)丙腈(化合物134)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氰乙氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物134，並分離成為單一異構物(絕對立體化學未顯示)。 [實施例35]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-(((S)-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯-1-基)甲氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物135)

根據反應式III中敘述之方法從(S)-N,N,N’,N’-四異丙基-1-((4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯-1-基)甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物135，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例36]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物136)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物136，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例37]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3,4-二氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物137)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3,4-二氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物137，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例38]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4-二氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物138)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4-二氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物138，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例39]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物139)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物139，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例40]

5-氟-1-((2S,4aR,6R,7aS)-2-((2-氟苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物140)

藉由HPLC來從化合物139分離出化合物140。 [實施例41]

5-氟-1-((2R,4aR,6R,7aS)-2-((2-氟苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物141)

藉由HPLC來從化合物139分離出化合物141。 [實施例42]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物142)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-氯-2-氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物142，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例43]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氯-4-氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物143)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氯-4-氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物143，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例44]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4,6-三氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物144)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4,6-三氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物144，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例45]

5-氟-1-((2S,4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-((2,4,6-三氟苯甲基)氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物145)

藉由HPLC來從化合物144分離出化合物145。 [實施例46]

5-氟-1-((2R,4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-((2,4,6-三氟苯甲基)氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物146)

藉由HPLC來從化合物144分離出化合物146。 [實施例47]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-乙基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物147)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-乙基苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物147，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例48]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-異丙基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物148)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-異丙基苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物148，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例49]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-三級丁基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物149)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-三級丁基苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物149，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例50]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3,5-二甲基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物150)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3,5-二甲基苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物150，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例51]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4-二氯苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物151)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4-二氯苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物151，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例52]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,6-二氯苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物152)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,6-二氯苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物152，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例53]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,6-二氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物153)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,6-二氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物153，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例54]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物154)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物154，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例55]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氟-5-甲氧基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物155)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氟-5-甲氧基苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物155，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例56]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物156)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物156，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例57]

1-((2R,4aR,6R,7aS)-2-((4-乙基苯甲基)胺基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物157)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-((4-乙基苯甲基)胺基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物157。 [實施例58]

1-((2S,4aR,6R,7aS)-2-((4-乙基苯甲基)胺基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物158)

從化合物157之反應中分離出化合物158。 [實施例59]

1-((2R,4aR,6R,7aS)-2-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物159)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-((2,4-二氟苯甲基)胺基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物159。 [實施例60]

1-((2S,4aR,6R,7aS)-2-((2,4-二氟苯甲基)胺基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物160)

將化合物160作為次要異構物分離出。 [實施例61]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(3,5-二氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物161)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3,5-二氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物161，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例62]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物162)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,3,4,5,6-五氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物162，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例63]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,3,4-三氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物163)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,3,4-三氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物163，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例64]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4,5-三氟苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物164)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4,5-三氟苯甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物164，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例65]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物165)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-丙氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物165，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例66]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物166)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物166，並分離成為兩種異構物之混合物。 [實施例67]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-(二乙氧基甲基)苯氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物167)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-二乙氧基甲基苯氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物167，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例68]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氟苯氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物168)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氟苯氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物168，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例69]

三甲基乙酸(((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二酮基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲酯(化合物169)

根據已知方法從三甲基乙酸碘甲酯及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物169，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例70]

1-((4aR,6R,7aS)-2-((4-(乙氧基甲氧基)苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物170)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-乙氧基甲氧基苯甲基氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物170，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例71]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物171)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物171，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例72]

1-((4aR,6R,7aS)-2-((2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物172)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物172，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例73]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(環己氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物173)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-環己氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物173，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例74]

5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-異丙氧基-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物174)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-異丙氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物174，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例75]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(環己基甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物175)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-環己基甲氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物175，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例76]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(戊氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物176)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-戊氧基磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物176，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例77]

1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-苯基乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物177)

根據反應式III中敘述之方法從N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-苯基乙氧基)磷烷二胺及5-氟-2’-去氧尿苷製備化合物177，並分離成為2種立體異構物之混合物。 [實施例78]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(6-氯苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物178)

根據反應式II中敘述之方法從苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氯-5-甲醛及卡培他濱製備化合物178，並分離成為兩種立體異構物之1：1混合物。 [實施例79]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(6-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物179)

根據反應式II中敘述之方法從苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氟-5-甲醛及卡培他濱製備化合物179，並分離成為兩種立體異構物之1：1混合物。 [實施例80]

1-((3aR,4R,6R,6aR)-2-(6-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-6-甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物180)

根據反應式II中敘述之方法從苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲基-5-甲醛及卡培他濱製備化合物180，並分離成為兩種立體異構物之3：2混合物。 [實施例81]

1-((2R,3R,4S,5R)-4-(乙氧基甲氧基)-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物181)

根據與反應式I類似的方法從氯甲基乙基醚及5’-去氧-5-氟尿苷製備化合物181。 [實施例82]

1-((2R,3R,4S,5R)-3-(乙氧基甲氧基)-4-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物182)

從實施例49中敘述之反應中分離出化合物182。 [生物實施例]

使用方法之實施例包括下述。應理解下述僅為例子且方法非僅限於此等例子。 [實施例A]：口服投予參考化合物及本揭示之化合物後之組織分佈

將本揭示之化合物之肝臟特異性相對於肝臟及可能為毒性靶標之其它器官中之相對應之活性化合物進行比較。 [方法]

藉由口服強飼法以5～50 mg/kg來將參考化合物以及縮醛及半胺縮醛醚化合物投予至禁食大鼠。藉由HPLC-UV(紫外光)法來測定代謝物以及循環中及肝門靜脈中之原始化合物之血漿濃度，並藉由使用標準層析法之LC-MS(液相層析-質譜法)來測量肝臟、小腸及其它器官濃度。 [結果]

表1提供所選擇之新化合物之結果，其證實縮醛及半胺縮醛醚化合物之肝臟標靶性，並提供在肝臟標靶性中該化合物之效率較其它類型的化合物已更加改善及在肝臟中實現高水平的活性之證據。此可僅藉由由縮醛及半胺縮醛醚化合物所提供之高效率肝臟標靶性來發生。 [表1]在大鼠以5 mg/kg的劑量來口服投予所選擇之化合物後1小時之肝臟及血液中之藥物及代謝物水平

表現本說明書中使用之成分的量、反應條件及其它之所有數目應理解為在所有情形均被“約”之用語所修飾。於是，除非有指出為相反，否則本文中提出之數值參數為近似值，可取決於尋求獲得的期望性質來改變。至少，並非試圖將均等論之應用限制在本案主張優先權之任何申請案中之任何請求項之範圍內，每個數值參數應按照有效數字之數目及普通的捨入方法來解釋。

本文中所使用的程度表達方式，例如如本文中所使用般之“大約”、“約”、“大致上”及“實質上”之用語等表示一值、量或特徵，其接近仍表現出期望的功能或實現期望的結果之既定之值、量或特徵。例如：“大約”、“約”、“大致上”及“實質上”之用語可表示一量，其在既定量之小於10%內、小於5%內、小於1%內、小於0.1%內、小於0.01%內。作為另一例子，一些實施形態中，“大致上平行”及“實質上平行”之用語表示一值、量或特徵，其偏離完全平行小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%、或其它。同樣地，一些實施形態中，“大致上垂直”及“實質上垂直”之用語表示一值、量或特徵，其偏離完全垂直小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%、或其它。

上述敘述揭示數種方法及材料。本發明易於對方法及材料進行修改、以及對製造方法及設備進行變更。由考慮本揭示或實施本文中揭示之本發明，此等修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會變得顯而易見。因此，並非旨在將本發明限制於本文中揭示之具體的實施形態，而是涵蓋落入本發明之真實的範圍及精神內之所有修改及替代方案。

本文中所引用之所有參考文獻，包括但不限於已公開及未公開之申請案、專利及參考文獻，均是藉由參照來將其整體併入本文中並藉此作為本說明書之一部分。如果藉由參照來併入之刊物及專利或專利申請案與本說明書中包含之揭示相矛盾，則本說明書旨在取代及/或優先於任何這樣的矛盾資料。

儘管已參照實施形態及實施例來敘述本發明，但應理解可在不脫離本發明之精神之情形下進行許多及各種修改。於是，本發明僅受下述請求項所限制。

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國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (11)

1. 一種式VI之化合物，

   

   或其立體異構物或藥學上可容許的鹽，式中，R³是從H、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-OCH₂-、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-NHCH₂-、一經任意取代之C₁~C₁₀醯基、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-OC(O)-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-CH₂OCH₂-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-OCH₂-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-C(O)-、一經任意取代之(5~10員雜芳基)-CH₂OCH₂-、一經任意取代之(5~10員雜芳基)-OCH₂-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-OC(O)-、一經任意取代之(5~10員雜芳基)-C(O)-及一經任意取代之(5~10員雜芳基)-OC(O)-之群組中選出；R⁷是從一經任意取代之C₂~C₂₀烷基、一經任意取代之C₂~C₂₀烯基、一經任意取代之C₃~C₂₀環烷基、一經任意取代之C_6~10芳基、一經任意取代之5~ 10員雜芳基、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-OCH₂-、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-CO-OCH₂-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-OCH₂-、一經任意取代之(5~10員雜芳基)-OCH₂-、一經任意取代之(C_6~10芳基)-CH₂-及一經任意取代之(5~10員雜芳基)-CH₂-之群組中選出；以及Z為O；其中當一基被描述為經任意取代之，該基可經獨立地從下述基之中選出之一或更多種取代基所取代：C₁~C₆烷基、C₂~C₆烯基、C₂~C₆炔基、C₃~C₇碳環基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷基、3~10員雜環基、3~10員雜環基-C₁~C₆-烷基、芳基、芳基-C₁~C₆-烷基、5~10員雜芳基、5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷基、鹵素、氰基、羥基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基-C₁~C₆-烷基、芳氧基、C₃~C₇碳環氧基、3~10員雜環基-氧基、5~10員雜芳基-氧基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷氧基、3~10員雜環基-C₁~C₆-烷氧基、芳基-C₁~C₆-烷氧基、5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷氧基、氫硫基、鹵-C₁~C₆-烷基、鹵-C₁~C₆-烷氧基、C₁~C₆烷硫基、芳硫基、C₃~C₇碳環基硫基、3~10員雜環基-硫基、5~10員雜芳基-硫基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷硫基、3~10員雜環基- C₁~C₆-烷硫基、芳基-C₁~C₆-烷硫基、5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷硫基、胺基、胺基-C₁~C₆-烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、亞磺醯基、磺醯基與C₂~C₁₀雜烷基；其中當該一或更多種取代基是選自下列所組成的群組時：C₃~C₇碳環基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷基、3~10員雜環基、3~10員雜環基-C₁~C₆-烷基、芳基、芳基-C₁~C₆-烷基、5~10員雜芳基、5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷基、芳氧基、C₃~C₇碳環氧基、3~10員雜環基-氧基、5~10員雜芳基-氧基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷氧基、3~10員雜環基-C₁~C₆-烷氧基、芳基-C₁~C₆-烷氧基、5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷氧基、芳硫基、C₃~C₇碳環基硫基、3~10員雜環基-硫基、5~10員雜芳基-硫基、C₃~C₇-碳環基-C₁~C₆-烷硫基、3~10員雜環基-C₁~C₆-烷硫基、芳基-C₁~C₆-烷硫基與5~10員雜芳基-C₁~C₆-烷硫基，以鹵素、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆-鹵烷基與C₁~C₆-鹵烷氧基任意取代該一或更多種取代基；以及其中雜芳基是二或更多個稠合環的一芳香環或芳香 環系統，在環骨架中含有一或更多個的氮、氧與硫。
2. 如請求項1所述之化合物，其中R³是H。
3. 如請求項1所述之化合物，其中R⁷是從一C₃~C₁₅烷基、一C₃~C₁₅環烷基、一經任意取代之苯基、一經任意取代之C₁~C₁₀烷基-OCH₂-以及一經任意取代之苯基-CH₂-之群組中選出。
4. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物是選自由下列所組成之群組：

   

   

   

   

   

   以及

   

   或其立體異構物或藥學上可容許的鹽。
5. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至4中任一項所述之化合物及一藥學上可容許的賦形劑。
6. 如請求項5所述之醫藥組成物，其復包含一或更多種抗癌劑。
7. 一種如請求項1至4中任一項所述之化合物用於製備一藥劑之用途，該藥劑用於治療一種疾病、失調或病況，其中該疾病、失調或病況為一賀爾蒙病況、病毒性肝臟感染、一肝臟之疾病、一肝臟之失調、一肝臟之病況或一代謝或心血管疾病，其中肝臟被牽涉到該疾病、失調或病況之生化最終產物之產生及/或恆定控制。
8. 如請求項7所述之用途，其中，該疾病、失調或病況是從由肝細胞癌、腎臟癌、大腸直腸癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰臟癌及子宮頸癌所組成之群組中選出。
9. 如請求項7所述之用途，其中調配該藥劑，以與至少一種額外的治療劑合併使用於一需要其之對象。
10. 一種細胞中之病毒複製的抑制方法，其包含使該細胞與請求項1至4中任一項所述之化合物接觸，其中該細胞在活體外。
11. 一種細胞中之干預分子途徑或調節靶標之方法，其包含使該細胞與請求項1至4中任一項所述之化合物接觸，其中該細胞在活體外。