TW202313066A - 非天然構型之核苷酸前藥化合物 - Google Patents

非天然構型之核苷酸前藥化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202313066A
TW202313066A TW111117771A TW111117771A TW202313066A TW 202313066 A TW202313066 A TW 202313066A TW 111117771 A TW111117771 A TW 111117771A TW 111117771 A TW111117771 A TW 111117771A TW 202313066 A TW202313066 A TW 202313066A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
optionally substituted
alkyl
group
aryl
Prior art date
Application number
TW111117771A
Other languages
English (en)
Inventor
林 智
Original Assignee
美商萊根製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商萊根製藥股份有限公司 filed Critical 美商萊根製藥股份有限公司
Publication of TW202313066A publication Critical patent/TW202313066A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

本文提供非天然構型之核苷酸之胺基磷酸酯及環磷酸酯前藥化合物、其製備及其用途，諸如經由介入肝中之分子途徑來治療肝疾病或非肝疾病。

Description

非天然構型之核苷酸前藥化合物
本揭露係關於化學及醫學領域。更特定言之，本揭露係關於胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物、其製備及其用途。在一些實施例中，此類化合物可用於向肝選擇性遞送某些非天然構型之核苷酸。
提供以下背景描述以幫助理解本發明，但不承認是或描述本發明之先前技術。
天然核苷(酸)化合物為生命之基本分子建構組元，且許多核苷(酸)類似物化合物以前藥之形式廣泛用作抗病毒及抗癌劑，以改善治療疾病之效率及安全性。大多數核苷(酸)類似物化合物係基於DNA及RNA中存在之天然核苷酸次單元結構構型而經結構修飾。數目有限的核苷(酸)類似物化合物衍生自DNA及RNA之核苷次單元之鏡像構型(非天然)。
非天然核苷(酸)化學空間被探索得較少，且可能提供開發新穎藥物之機會。已知或即將發現的非天然核苷(酸)之新穎前藥可能有助於對抗現有或新出現的病毒性疾病及/或癌症。
描述了非天然核苷(酸)之新穎前藥化合物、其製備及其用途。一些實施例係關於新穎胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物，它們在腸中被吸收且經由肝門靜脈吸收至肝，化合物在肝中提供治療益處。另一態樣包括胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物治療受益於藥物向肝及類似組織及細胞之分佈增強的疾病之用途，疾病包括但不限於肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝以及肝參與生化終產物(例如，葡萄糖、膽固醇、脂肪酸、三酸甘油酯、脂蛋白及載脂蛋白)之產生及/或穩態控制的代謝及心血管疾病。在另一態樣中，胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物用於增加某些非天然核苷(酸)類似物化合物之藥理或臨床活性。在另一態樣中，胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物用於減少某些非天然核苷(酸)類似物化合物之潛在副作用，尤其是在肝外部發生的副作用。在一些實施例中，胺基磷酸酯及環磷酸酯可用於將診斷顯像劑遞送至肝。
本文提供之一些實施例包括式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物：
Figure 02_image001
(I)，
Figure 02_image003
(II)，
Figure 02_image005
(III)，
Figure 02_image007
(IV)，
Figure 02_image009
(V)，
Figure 02_image011
(VI)，
Figure 02_image013
(VII)， 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7、R 8、n、Y及鹼基具有本文所述之任何值。
一些實施例關於一種醫藥組合物，包含上述化合物中任一種及醫藥上可接受之賦形劑。
一些實施例關於一種涉及一種治療疾病、病症或病況之方法，包含投與有效量的上述化合物中任一種之步驟。
在一些實施例中，疾病、病症或病況為肝之疾病、病症或病況。
在一些實施例中，疾病、病症或病況為非肝疾病、病症或病況。
在一些實施例中，疾病、病症或病況為肝參與疾病、病症或病況之生化終產物之產生及/或穩態控制的代謝、心血管或激素疾病。
在一些實施例中，疾病、病症或病況選自由以下組成之群：肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血症、動脈粥樣硬化、肥胖、血脂異常、高血糖症及激素病況。
在一些實施例中，非肝疾病、病症或病況為病毒感染、癌症或前藥化合物增強活性藥物向目標組織或細胞之分佈的其他疾病。
一些實施例進一步包含向有需要之受試者投與有效量的至少一種額外治療劑之步驟。
一些實施例關於一種向有需要之受試者之肝遞送診斷顯像劑之方法，包含向受試者投與有效量的上述化合物中任一種之步驟。
在一些實施例中，受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，受試者為人類。
一些實施例關於一種抑制細胞之病毒複製之方法，包含將細胞與上述化合物中任一種接觸之步驟。
一些實施例關於一種介入細胞之分子途徑或調節細胞中之目標之方法，包含將細胞與上述化合物中任一種接觸之步驟。
在一些實施例中，細胞在體內。
在一些實施例中，細胞為離體。
在一些實施例中，細胞為肝細胞。
在一些實施例中，細胞為哺乳動物的。
在一些實施例中，細胞為人類的。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種醫藥組合物，包含本文提供之任一化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種治療受試者之肝之疾病或病況之方法，包含向有需要之受試者投與有效量的本文提供之任一化合物之步驟。
一些實施例亦包括向有需要之受試者投與有效量的一或多種額外治療劑之步驟。
在一些實施例中，受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，受試者為人類。
一些實施例亦包括本文提供之任一化合物與額外治療劑之組合之用途。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文提供之任一組合物，用於製備用於治療肝之疾病或病況或者生理或致病途徑涉及肝的疾病或病況之藥劑。
核苷單磷酸酯及單膦酸酯因為向活性三磷酸酯之轉化快速且不需要初始速率決定磷酸化而為有吸引力的藥物目標。然而，核苷單磷酸酯作為藥物候選物受到限制，因為它們不能有效地運輸至細胞中之治療目標。因此，開發了促進核苷單磷酸酯向細胞中遞送的策略。基於非天然核苷之藥物克列夫定及替比夫定經批准用於治療B型肝炎，但用途有限。方案1提供克列夫定及替比夫定之活化機制。當核苷到達肝時，第一次磷酸化為速率決定步驟。已知克列夫定之單磷酸酯快速磷酸化成活性三磷酸酯形式(例如參見K. E. Squires, 等人Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (2020), 64(9):1-13)。 方案I
Figure 02_image015
本發明實施例係關於與新穎前藥化合物、其製備及其用途相關之組合物及方法。在一些實施例中，新穎胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物促進向細胞中遞送單磷酸酯治療劑，諸如核苷單磷酸酯。在一些實施例中，新穎胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物促進非天然核苷之未經掩蔽之單磷酸酯向細胞中之遞送。
此等胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物及其立體異構物及醫藥學上可接受之鹽由式I、II、III、IV、V、VI及VII表示：
Figure 02_image017
(I)，
Figure 02_image019
(II)，
Figure 02_image021
(III)，
Figure 02_image023
(IV)，
Figure 02_image025
(V)，
Figure 02_image027
(VI)，
Figure 02_image029
(VII)，
其中R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7、R 8、n、Y及鹼基具有本文所述之任何值。
在一些實施例中，Y為H或-OR 2；R 1及R 2獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 5-C 10芳基、視情況經取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經取代之五至十員雜芳基或視情況經取代之-(CH 2) X-(C 5-C 10芳基)；或替代地，R 1及R 2可與其所連接之原子及介入原子一起形成視情況經一至四個C 1-C 6烷基取代之四至十員雜環；R 3a及R 3b獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 10烷基；或替代地，R 3a及R 3b可與其所連接之原子一起形成三至七員環；R 4為鹵基、視情況經取代之C 1-C 10烷基或視情況經取代之C 1-C 6烷氧基；R 5a、R 5b、R 6a及R 6b獨立地選自由以下組成之群：H、OR A、鹵基、-CN及視情況經取代之C 1-C 10烷基；R A選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C 1-C 6醯基、視情況經取代之C 1-C 6烷氧基羰基及視情況經取代之C 1-C 6胺甲醯基；R 7為H或視情況經取代之C 1-C 10烷基；R 8為視情況經取代之C 1-C 15烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之苯甲基；n為0、1、2或3；x為0、1或2；且鹼基為天然核苷鹼基或其衍生物或類似物。
在其他實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 1為甲基。在其他實施例中，R 1為乙基。在其他實施例中，R 1為丙基。在其他實施例中，R 1為丁基。在其他實施例中，R 1為H。在其他實施例中，芳基為苯基。在其他實施例中，x為1。在一些實施例中，Y為H。在其他實施例中，Y為-OR 2。在其他實施例中，R 2為甲基。在其他實施例中，R 2為乙基。在其他實施例中，R 2為丙基。在其他實施例中，R 2為丁基。
在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成視情況經一至四個C 1-C 6烷基取代之四至十員雜環。在一些實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
Figure 02_image031
。在其他實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
Figure 02_image033
。在其他實施例中，R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
Figure 02_image035
。
在一些實施例中，R 3a及R 3b均為H。在其他實施例中，R 3a為H且R 3b為甲基。在其他實施例中，R 5a為H。在其他實施例中，R 5b為-OR A。在其他實施例中，R A為H。在其他實施例中，R 5b為
Figure 02_image037
。在其他實施例中，R 5b為
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基。在其他實施例中，R 7為甲基。在一些實施例中，R 7為乙基。在其他實施例中，R 7為丙基。在其他實施例中，R 7為 i-Pr。在其他實施例中，R 7為丁基。在其他實施例中，R 7為 i-丁基。
在一些實施例中，R 6a為鹵基。在其他實施例中，R 6a為氟基。在其他實施例中，R 6b為H。在一些實施例中，R 4為選自氟基及氯基之鹵基。在其他實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，一個R 4為氟基且一個R 4為氯基。
在一些實施例中，R 8選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 15烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之苯乙基及視情況經取代之苯丙基。在一些實施例中，R 8為C 1-C 15烷基，在一些實施例中，R 8為戊基，在一些實施例中，R 8為己基，在一些實施例中，R 8為庚基，在一些實施例中，R 8為苯基，在一些實施例中，R 8為氟苯基，在一些實施例中，R 8為苯甲基，在一些實施例中，R 8為苯乙基。
在一些實施例中，鹼基選自由以下組成之群：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
，其中：R 9為H、鹵基、-CD 3或視情況經取代之C 1-C 10烷基；R 10選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2-、視情況經取代之C 1-C 10烷基-NHCH 2-、視情況經取代之C 1-C 10醯基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-CH 2OCH 2-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OCH 2-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)-及視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)-；R 11選自由以下組成之群：OH、NH 2、NHOH、視情況經取代之C 1-C 10烷氧基、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基、視情況經取代之C 1-C 10醯氧基、視情況經取代之C 1-C 10醯基胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)O-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)NH-、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2NH-及視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2O-；且R 12選自以下之群：H、NH 2、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基、視情況經取代之C 1-C 10醯基胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)NH-及視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2NH-。在其他實施例中，鹼基為
Figure 02_image053
。在其他實施例中，R 9為甲基。在其他實施例中，R 10為H。
一些實施例關於選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
及
Figure 02_image131
；或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
另外的實施例關於醫藥組合物，包含如本文所述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例進一步包含一或多種抗癌劑。
一些實施例關於一種治療疾病、病症或病況之方法，包含向有需要之受試者投與有效量的如本文所述之化合物之步驟。在其他實施例中，疾病、病症或病況為肝之疾病、病症或病況。在其他實施例中，疾病、病症或病況為肝參與疾病、病症或病況之生化終產物之產生及/或穩態控制的代謝、心血管，或激素疾病。在其他實施例中，疾病、病症或病況選自由以下組成之群：肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血症、動脈粥樣硬化、肥胖、血脂異常、高血糖症及激素病況。在其他實施例中，疾病、病症或病況為病毒感染、癌症或前藥化合物增強活性藥物向目標組織或細胞之分佈的其他疾病。
在一些實施例中，受試者為哺乳動物。在其他實施例中，受試者為人類。
一些實施例關於一種如本文所述之步驟，進一步包含向有需要之受試者投與有效量的至少一種額外治療劑之步驟。在其他實施例中，額外治療劑為索拉非尼、瑞戈非尼、免疫腫瘤學劑諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑中之一或多者。
一些實施例關於一種如本文所述之化合物，用於治療肝之疾病或病況或者生理或致病途徑涉及肝的疾病或病況。
一些實施例關於如本文所述之化合物在製備用於治療肝之疾病或病況或者生理或致病途徑涉及肝的疾病或病況之藥劑中的用途。
在一些實施例中，鹼基為天然或經修飾之核鹼基，諸如腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、胞嘧啶及其類似物。
在一些實施例中，式I、II、III、IV、V、VI及VII胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物為肝酶諸如細胞色素p450同功酶CYP3A (單氧化酶之家族)、去氫酶、酯酶及/或醯胺酶之底物。
CYP3A4在肝中之表現水準比其他組織高得多(DeWaziers等人J Pharm Exp Ther 253:387 (1990))。式I、IV、V及VI胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物主要經由肝中之CYP3A4經活化。式II及III環磷酸酯化合物主要經由肝中之酯酶經活化。在一些實施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII化合物經由將生物活性劑選擇性遞送至肝而具有高效的肝靶向。在一些實施例中，胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物用於增加藥物之治療指數，因為式I、II、III、IV、V、VI及VII化合物在肝的外部可能不具有活性或可能活性較低。
在一些實施例中，由於式I、II、III、IV、V、VI及VII胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物之肝靶向性質，此等化合物用於治療受益於藥物向肝及類似組織及細胞之分佈增強的疾病，包括但不限於肝之疾病，諸如肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、其他病毒及寄生蟲感染及肝參與生化終產物(例如，葡萄糖(例如，糖尿病)、膽固醇、脂肪酸、膽酸、三酸甘油酯(例如，高脂血症、動脈粥樣硬化及肥胖)、脂蛋白、載脂蛋白及性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG))之產生及/或穩態控制的代謝、心血管及/或激素疾病。
在一些實施例中，所揭示之化合物用於改善藥物動力學性質，諸如延長半衰期或增強藥物之吸收。此外，所揭示之方法可用於達成活化治療劑之持續遞送。由於式I、II、III、IV、V、VI、VII胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物之藥物動力學性質增強，所以此等化合物用於治療受益於藥物性質增強的疾病，包括但不限於諸如HIV、病毒感染及癌症之疾病。在一些實施例中，描述一種製備此等化合物之方法。在一些實施例中，此等化合物亦可用於將診斷顯像劑遞送至肝或其他組織。
某些式I、II、III、IV、V、VI及VII化合物在可能未指定立體化學的磷原子處具有不對稱中心，且此等化合物之非鏡像異構混合物以及當通常指代式I、II、III、IV、V、VI及VII化合物時的個別立體異構物被包括在內。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種醫藥組合物，包含本文提供之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
一些實施例亦包括向有需要之受試者投與有效量的第二或多種治療劑與本文提供之化合物之組合之步驟。
在一些實施例中，受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，受試者為人類。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種測試細胞中之化合物之方法，包含將細胞與所揭示之化合物接觸之步驟。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文提供之化合物在治療肝之疾病中之用途。
一些實施例包括本文提供之化合物與額外治療劑之組合用於治療肝之疾病之用途。
本文提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文提供之化合物在治療非肝疾病諸如HIV及其他病毒感染以及癌症中之用途。
一些實施例包括本文提供之化合物與額外治療劑之組合用於治療非肝疾病諸如HIV及其他病毒感染以及癌症之用途。
在本文所揭示之化合物具有至少一個掌性中心之情況下，它們可呈個別鏡像異構物及非鏡像異構物或呈此類異構物(包括外消旋物)之混合物存在。個別異構物之分離或個別異構物之選擇性合成藉由應用此項技術中之從業者熟知之各種方法來完成。除非另外指出，否則所有此類異構物及其混合物均包括在本文所揭示之化合物之範疇內。此外，本文所揭示之化合物可呈一或多種結晶或非晶形式存在。除非另外指出，否則所有此類形式均包括在本文所揭示之化合物之範疇內，包括任何多形形式。此外，本文所揭示之一些化合物可與水(亦即，水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指出，否則此類溶劑合物均包括在本文所揭示之化合物之範疇內。
熟練技術人員應認識到，本文所述之一些結構可能為化合物之共振形式或互變異構物，即使為動態時，它們亦可藉由其他化學結構適當地表示；技術人員認識到，此類結構可能僅表示此類化合物之樣品之很小一部分。此類化合物被認為在所描述之結構之範疇內，但本文未表示此類共振形式或互變異構物。
同位素可能存在於所述之化合物中。如化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在化合物之可存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非上下文另有明確規定，否則本文對化合物之提及涵蓋所有潛在的同位素形式。 定義
除非另有明確說明，否則根據本揭露且如本文所用，以下術語具有以下含義。應理解，前述一般性描述及下文詳細描述僅具有示範性及說明性且不限制所主張之主題。在本申請案中，除非另外明確說明，否則使用單數包括複數。在本申請案中，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)不具有限制性。
如本文所用，範圍及量可表示為「約」具體值或範圍。「約」亦包括確切量。因此，「約10%」意謂「約10%」及亦「10%」。
如本文所用，「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況發生或可能不發生，且此描述包括事件或情況發生之情形及不發生之情形。例如，視情況經取代之基團意謂此基團未經取代或經取代。
如本文所用，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數指示物。因此，例如，提及包含「治療劑」之組合物包括具有一種或複數種治療劑之組合物。
如本文所用，其中「a」及「b」為整數的「C a至C b」或「C a-b」係指指定基團中之碳原子數。即，基團可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，例如，「C 1至C 4烷基」或「C 1-4烷基」基團係指具有1至4個碳原子之所有烷基，即，CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。
如本文所用，「烷基」係指完全飽和(亦即，不含雙鍵或參鍵)之直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當出現於本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子組成，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍之情況下出現之術語「烷基」)。烷基亦可為具有1至9個碳原子之中等大小的烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子之低級烷基。烷基可指定為「C 1-C 4烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示烷基鏈中有一至四個碳原子，亦即，烷基鏈選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基及其類似者。
如本文所用，經取代之基團衍生自一或多個氫原子交換為另一原子或基團的未經取代之親體基團。除非另外指出，否則當基團被認為是「經取代」時，其意謂基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基-C 1-C 6烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即，醚)、芳氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基-氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基-氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基-C 1-C 6烷氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基(C 1-C 6)烷氧基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、硫氫基(巰基)、鹵代(C 1-C 6)烷基(例如，-CF 3)、鹵代(C 1-C 6)烷氧基(例如，-OCF 3)、C 1-C 6烷硫基、芳硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基-硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基-硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、3-10員雜環基-C 1-C 6烷硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、5-10員雜芳基(C 1-C 6)烷硫基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基及C 1-C 6鹵代烷氧基取代)、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基、異氰氧基、硫代氰氧基、異硫代氰氧基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。當基團被描述為「視情況經取代」時，基團可經上文取代基取代。
如本文所用，「醯基」係指-C(=O)R，其中R為氫、C 1- 6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。
「O-羧基」基團係指「-OC(=O)R」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「C-羧基」基團係指「-C(=O)OR」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括羧基(亦即，-C(=O)OH)。
「氰基」基團係指「-CN」基團。
「氰氧基」基團係指「-OCN」基團。
「異氰氧基」基團係指「-NCO」基團。
「硫代氰氧基」基團係指「-SCN」基團。
「異硫代氰氧基」基團係指「-NCS」基團。
「亞磺醯基」基團係指「-S(=O)R」基團，其中R選自氫、 C1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「磺醯基」基團係指「-SO 2R」基團，其中R選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「S-磺醯胺基」基團係指「-SO 2NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「N-磺醯胺基」基團係指「-N(R A)SO 2R B」基團，其中R A及R b各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「O-胺甲醯基」基團係指「-OC(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「N-胺甲醯基」基團係指「-N(R A)C(=O)OR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「N-硫代胺甲醯基」基團係指「-N(R A)C(=S)OR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。
「C-醯胺基」基團係指「-C(=O)NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義，它們各自視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C 1-6烷基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、視情況經C 1-6烷氧基或-OH取代之C 1-6烷基及視情況經C 1-6烷氧基或-OHC 1-6取代之烷氧基。
「N-醯胺基」基團係指「-N(R A)C(=O)R B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義，它們各自視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C 1-6烷基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、3-10員雜環基、視情況經C 1-6烷氧基或-OH取代之C 1-6烷基及視情況經C 1-6烷氧基或-OH取代之C 1-6烷氧基。
「胺基」基團係指「-NR AR B」基團，其中R A及R B各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7碳環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及3-10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括遊離胺基(亦即，-NH 2)。
「胺基烷基」基團係指經由伸烷基連接之胺基。
「烷氧基烷基」基團係指經由伸烷基連接之烷氧基，諸如「C 2-8烷氧基烷基」及其類似者。
術語「醯氧基」係指-OC(O)R，其中R為烷基。
術語「烷氧基」或「烷氧基」係指OR，其中R為烷基或雜烷基，它們全部視情況經取代。
術語「羧基」係指C(O)OH。
術語「側氧基」係指=O基團。
術語「鹵素」或「鹵基」係指F (氟基)、Cl (氯基)、Br (溴基)及I (碘基)。
術語「鹵代烷基」係指含有至少一種鹵素(在另一態樣中為1至3個鹵原子)之烷基。合適的鹵原子包括F、Cl及Br。
術語「鹵代醯基」係指-C(O)-鹵代烷基。
術語「烯基」係指具有2至12個原子且含有至少一個碳碳雙鍵之不飽和基團且包括直鏈、支鏈及環狀基團。烯基可視情況經取代。合適的烯基包括烯丙基。
術語「炔基」係指具有2至12個原子且含有至少一個碳碳參鍵之不飽和基團且包括直鏈、支鏈及環狀基團。炔基可視情況經取代。合適的炔基包括乙炔基。
如本文所用，「芳基」係指在環主鏈中僅含有碳的芳環或環系(亦即，共享兩個相鄰碳原子的二或更多個稠環)。當芳基為環系時，體系中之每個環均為芳族。芳基可具有6至18個碳原子，但是本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情況下的術語「芳基」。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可指定為「C 6-10芳基」、「C 6或C 10芳基」或類似名稱。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、薁基及蒽基。
如本文所用，「雜芳基」係指在環主鏈中含有一或多個雜原子(即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫)的芳環或環系。當雜芳基為環系時，體系中之每個環均為芳族。雜芳基可具有5-18個環成員(即，構成環主鏈的原子數，包括碳原子及雜原子)，但是本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情況下的術語「雜芳基」。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可指定為「5-7員雜芳基」、「5-10員雜芳基」或類似名稱。雜芳基可視情況經取代。雜芳基之實例包括但不限於芳族C3-8雜環基(包含一個氧或硫原子、或至多四個氮原子、或一個氧或硫原子與至多兩個氮原子之組合)及它們的經取代以及例如經由成環碳原子之一連接的苯并及吡啶并稠合之衍生物。在一些實施例中，雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、烷基醯胺基、醯基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6羥烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷基胺基、烷基碸烯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺磺醯基或三氟甲基。雜芳基之實例包括但不限於以下之未經取代及經單取代或二取代之衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤及吡嗪、呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、苯異妥英、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉及喹㗁啉。在一些實施例中，取代基為鹵基、羥基、氰基、O-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基、羥基- C1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基。
如本文所用，「環烷基」意謂完全飽和的碳環基環或環系。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可具有3至10個碳原子(無論何時出現在本文中，諸如「3至10」之數值範圍係指給定範圍內的各整數)。環烷基可指定為「C 3-C 8環烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 3-C 8環烷基」指示在碳環基環或環系中有三至八個碳原子。
如本文所用，「雜環基」意謂在環主鏈中含有至少一個雜原子的非芳族環狀環或環系。雜環基可以稠合、橋接或螺連接之方式連接在一起。雜環基可具有任何飽和度，條件為環系中之至少一個環不為芳族。雜原子可存在於環系中的之非芳族或芳族環中。雜環基可具有3至20個環成員(即，構成環主鏈的原子數，包括碳原子及雜原子)，但是本定義亦涵蓋未指定數值範圍之情況下的術語「雜環基」。雜環基亦可為具有3至10個環成員的中等大小的雜環基。雜環基亦可為具有3至6個環成員的雜環基。雜環基可指定為「3-6員雜環基」或類似名稱。在較佳六員單環雜環基中，雜原子選自O (氧)、N (氮)或S (硫)中之一至三者，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子選自一或兩個選自O (氧)、N (氮)或S (硫)之雜原子。雜環基環之實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、環氧己烷基、噻丁環基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二側氧基哌嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二噁嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁嗪基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫環己烷基、1,4-氧硫環己烷基、1,4-氧硫環己烷基、2 H-1,2-噁嗪基、三氧雜環己烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧呃基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫呃基、1,3-二硫戊環基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、四氫噻唑基、1,3-氧硫雜環戊烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
應理解，根據上下文，某些基團命名慣例可包括單基團或二基團。例如，當一個取代基需要兩個與分子其餘部分連接的點時，應理解取代基為二基團。例如，鑑別為需要兩個連接點的烷基的取代基包括諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-及其類似者之二基團。其他基團命名慣例明確指示基團為二基團，諸如「伸烷基」或「伸烯基」。
當稱兩個R基團「與其所連接之原子一起」形成環(例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意謂原子及兩個R基團之共同單元為所述環。當單獨進行時，環不以其他方式受各R基團之定義的限制。 例如，當存在以下結構：
Figure 02_image133
且R 1及R 2定義為選自由烷基及芳基組成之群，或R 1及R 2與其各自所連接之氧及介入原子一起形成雜環基時，意謂R 1及R 2可選自烷基或芳基，或替代地，次結構具有以下結構：
Figure 02_image135
其中環A為含有所描述之氧的雜環。
類似地，當稱兩個「相鄰」R基團「與其所連接之原子一起」形成環時，意謂原子、介入鍵及兩個R基團之共同單元為所述環。例如，當存在以下結構：
Figure 02_image137
且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成芳基或碳環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或替代地，次結構具有以下結構：
Figure 02_image139
其中A為芳基環或含有所描述之雙鍵之碳環基。
除非另外指示，否則無論取代基在何處被描述為二基團(亦即，與分子之其餘部分具有兩個連接點)，應理解取代基可以任何方向構型連接。因此，例如，描述為-AE-或
Figure 02_image141
之取代基包括使得A連接於分子最左連接點而取向的取代基以及A連接於分子最右連接點的情況。
片語「治療有效量」意謂化合物或化合物之組合部分地或完全地改善、減弱或消除特定疾病或病況之一或多種症狀或者預防、緩和特定疾病或病況之一或多種症狀或延遲症狀發作的量。此類量可呈單一劑量投與或可根據方案投與，由此它為有效的。可能需要重複投與以達成所需結果(例如，疾病及/或病症之治療)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括衍生自本發明實施例之化合物與有機或無機酸或鹼之組合的式I、II、III及IV化合物之鹽。可以無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。可衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。可衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、己二酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-甲磺酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、柳酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、馬尿酸、鹽酸半乙酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、酸性溴化甲烷(methylbromide acid)、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4'-亞甲基雙-[3-羥基-2-萘甲酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺柳酸、單寧酸、對苯二甲酸及其類似者。可衍生鹽的無機鹼包括例如含有鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似者之鹼；特別較佳的為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。在一些實施例中，用無機鹼處理本文所揭示之化合物導致化合物失去不穩定的氫以得到包括無機陽離子諸如Li +、Na +、K +、Mg 2+及Ca 2+及其類似者之鹽形式。可衍生鹽的有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及其類似者，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。
在未指定任何給定取代基(例如，「鹵代烷基」)之數目之情況下，可能存在一或多個取代基。例如，「鹵代烷基」可以包括一或多種相同或不同的鹵素。例如，「鹵代烷基」包括取代基CF 3、CHF 2及CH 2F中之各者。
術語「患者」係指被治療的動物，包括哺乳動物，諸如狗、貓、母牛、馬、綿羊及人類。在一些實施例中，患者為哺乳動物，雄性或雌性。在一些實施例中，患者為男人或女人。
術語「立體異構物」係指與碳或磷原子之立體中心連接的R基團之相對或絕對空間關係，且係指個別異構物或個別異構物之任何組合，諸如外消旋混合物及非鏡像異構混合物。當化合物有兩個立體中心時，有4種潛在的立體異構物。
術語「肝」係指肝器官。
術語「肝特異性」係指以下比率： [肝組織中之藥物或藥物代謝物]/ [血液或另一組織中之藥物或藥物代謝物]
如在用藥物或前藥治療之動物中所測量。此比率可藉由在特定時間測量組織水準來決定，或可表示基於在三或更多個時間點測量之值的AUC (曲線下面積，area under a curve)。
術語「肝特異性增加或增強」係指用前藥治療之動物相對於用母體藥物治療之動物的肝特異性比率增加。
術語「口服生物利用度增強」係指參考藥物之劑量之吸收增加至少約50%。在另一態樣中，化合物之口服生物利用度增加(相較於參考藥物)為至少約100%或吸收之兩倍。口服生物利用度之測量結果通常係指口服投與之後血液、血漿、組織或尿液中前藥、藥物或藥物代謝物相較於腸胃外投與之後的測量結果的測量結果。
術語「治療指數」係指產生治療有益反應的藥物或前藥之劑量相對於產生非所需反應諸如死亡、指示毒性的標誌物升高及/或藥理副作用的劑量之比。
術語「持續遞送」係指治療有效的藥物水準由於前藥之存在而延長的時間增加。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」疾病包括抑制疾病(減緩或阻止或部分地阻止其發展)、預防疾病、緩解疾病之症狀或副作用(包括姑息治療)及/或緩解疾病(導致疾病消退)。
術語「分子途徑」係指組織中之一系列分子事件，諸如參與活動物之生理或病理生理功能的受體調節序列、酶調節序列或生物合成序列。 投與及醫藥組合物
所揭示之化合物可單獨使用或與其他治療組合使用。當與其他劑組合使用時，此等化合物可呈每日劑量或每日劑量之適當部分(例如，每天兩次)投與。化合物可以在用另一劑之療程之後投與，在用另一劑之療程期間投與，呈治療方案之一部分投與或可在治療方案中用另一劑治療之前投與。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸月桂酯鹽(estolate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、海克酸鹽(hyclate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸鹽、甲苯磺酸鹽及三乙碘化物。
含有活性成分之組合物可為適用於預期投與方法的任何形式。在一些實施例中，本文所述之方法及/或組合物之化合物可經由口服投與、直腸投與、透黏膜投與、腸投與、腸內投與、局部投與、透皮投與、鞘內投與、室內投與、腹膜內投與、鼻內投與、眼內投與及/或腸胃外投與。
當化合物經由口服投與時，可以製備例如錠劑、口含錠、菱形錠、水性或油性懸液劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑。用於口服用途之組合物可根據此項技術已知之用於製造醫藥組合物的任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味製劑。含有活性成分與適於製造錠劑之與無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可為未包衣的，或可藉由包括微囊封之已知技術來包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且從而在較長時期內提供持續的作用。例如，可單獨或與蠟一起採用時間延遲型材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於口服用途之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分可以與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合；或為軟明膠膠囊，其中活性成分可以與水或油介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
適於腸胃外投與之調配物包括水性及非水性等張無菌注射溶液，可含有例如抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸液劑，可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可在單位劑量或多劑量密封容器(例如，安瓿及小瓶)中經呈現，且可儲存於僅需要在使用之前即刻添加無菌液體載劑(例如，注射用水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下。注射溶液及懸液劑可由先前描述之種類的無菌粉劑、顆粒劑及錠劑製備。
在一些實施例中，單位劑量調配物含有藥物之每日劑量或單位、每日次劑量或其適當部分。然而，應理解，任何特定患者之具體劑量水準將取決於多種因素，包括所採用之具體化合物之活性；所治療的個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間及途徑；排泄速率；先前投與的其他藥物；及接受治療的特定疾病之嚴重程度，如熟習此項技術者所理解。
本文所述之化合物之實際劑量取決於特定化合物及欲治療之病況；對適當劑量的選擇將完全在熟練技術人員之知識內。在一些實施例中，每日劑量可為每公斤體重約0.1 mg至約100 mg或更多、約0.25 mg或更少至約50 mg、約0.5 mg或更少至約25 mg、約1.0 mg至約10 mg。因此，對於向70 kg的人投與，劑量範圍應為每天約7 mg至每天約7000 mg、每天約35 mg或更少至每天約2000 mg或更少、每天約70 mg至每天約1000 mg。 治療方法
本發明之一些實施例包括用本文所述之化合物及包含化合物之組合物治療疾病、病症或病況之方法，疾病、病症或病況選自由以下組成之群：肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血症、動脈粥樣硬化、肥胖、血脂異常、高血糖症、激素病況、HIV及各種類型的癌症。一些方法包括向有需要之受試者投與本文所述之化合物、組合物、醫藥組合物。在一些實施例中，受試者可為動物，例如哺乳動物、人類。在一些實施例中，受試者為人類。
進一步實施例包括向有需要之受試者投與化合物之組合。組合可包括本文所述之化合物、組合物、醫藥組合物與額外藥劑。
一些實施例包括共同投與本文所述之化合物、組合物及/或醫藥組合物與額外藥劑或額外治療劑。「共同投與」意謂二或更多種劑可以同時存在於患者之血流中，而不管它們實際上何時或如何投與。在一個實施例中，同時投與各劑。在一個這種實施例中，組合投與藉由以單一劑型組合各劑完成。在另一實施例中，依序投與各劑。在一個實施例中，各劑通過相同途徑(例如口服)投與。在另一實施例中，各劑通過不同途徑投與，諸如一種口服投與且另一種靜脈內投與。
額外藥劑之實例包括治療劑，選自由以下組成之群：胸腺素α-1、干擾素-λ、HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A複製複合物抑制劑、HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、親環蛋白抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、利巴韋林、干擾素-α及聚乙二醇化干擾素-α。在一些實施例中，額外藥劑包括cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir中之一或多者。在一些實施例中，額外藥劑包括cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir中之二或多者。在一些實施例中，額外藥劑包括cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir。在一些實施例中，額外藥劑包括利巴韋林、聚乙二醇干擾素-α、司美匹韋、雷迪帕韋及達卡他韋中之一或多者。在一些實施例中，額外治療劑可為cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir中之一或多者。在一些實施例中，額外治療劑可為cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir中之二或多者。在一些實施例中，額外治療劑可為cobicistat、恩曲他濱及elvitegravir。在一些實施例中，額外治療劑可為利巴韋林、聚乙二醇干擾素-α、司美匹韋、雷迪帕韋及達卡他韋中之一或多者。在一些實施例中，用於HBV治療的額外治療劑可為HBV進入抑制劑、HBV cccDNA抑制劑、HBV衣殼抑制劑、干擾素、HBV組裝抑制劑中之一或多者。在一些實施例中，用於HCC治療的額外治療劑可為索拉非尼、瑞戈非尼、免疫腫瘤學劑諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑中之一或多者。
為了進一步說明本發明，包括以下實例。當然，此等實例不應解釋為具體限製本發明。此等實例在申請專利範圍之範疇內的變化在熟習此項技術者之能力範圍內且被認為落在如本文所述及主張之本發明之範疇內。讀者將認識到，掌握本揭露的熟練技術人員及熟習此項技術者能夠在沒有詳盡實例之情況下製備及使用本發明。 化合物之合成
以下用於製備新化合物的程序說明了用於製備胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物之一般程序。可以在藥物合成之不同階段引入保護基團。在一些實施例中，由於此等基團對各種反應條件普遍敏感，因此它們在稍後階段引入。在磷中心含有單一異構物的光學純化合物可例如藉由以管柱層析法及/或結晶之組合分離非鏡像異構物，或藉由對掌體選擇性合成掌性活化磷(膦)酸酯中間體來製成。
方案II描述合成式I化合物之一般策略。結構1之化合物與結構2之非天然核苷在存在鹼之情況下縮合以得到結構3之產物。結構4之胺基化合物由對應的醛或醚，藉由文獻中之標準程序製備。結構3及4之化合物在存在鹼之情況下的反應得到結構5之終產物。替代地，結構1之芳氧基磷酸酯氯化物首先與結構4之胺基化合物偶聯，然後與結構2之核苷偶聯，以得到結構5之終產物。 方案II
Figure 02_image143
方案III描述式II、V及VI化合物之一般合成。結構6之核苷與磷烷二胺(7)在存在4,5-二氰基咪唑之情況下反應，以得到結構8之環狀產物，然後粗反應混合物用諸如過氧化三級丁基之氧化劑處理，以得到式II、V及VI之結構9之終產物。 方案III
Figure 02_image145
R =
Figure 02_image147
、烷基或苯基衍生物
方案IV描述式III及IV化合物之一般合成。在Ph基團經拉電子基取代之情況下，結構1之化合物與結構2之非天然核苷在存在鹼之情況下縮合，以得到結構3之產物。結構4或4a之胺基化合物由對應的醛或醚，藉由文獻中之標準程序製備。結構3及4 (或4a)之化合物在存在鹼之情況下的反應得到結構5 (或5a)之中間體。於極性溶劑中用諸如 t-BuOK之有機鹼處理結構5 (或5a)之中間化合物得到結構10 (或11)之終產物。 方案IV
Figure 02_image149
實例
如以下概述製備式I及II化合物。 實例1
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1,1-二乙氧基丙-2-基)胺基磷酸酯(化合物101)
Figure 02_image151
如下根據方案II，由二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物101。 (S)-N-Cbz-2-胺基丙醛：
將(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇(15 g，72 mmol)與2-二氧碘基苯甲酸(IBX) (41 g，144 mmol)一起於ACN (350 mL)中回流2-4小時。反應完成(藉由TLC監測)之後，將IBX過濾通過矽藻土。將濾液真空濃縮至乾，以得到產物(11.4 g，94%)。(S)-1,1-二乙氧基丙-2-胺：
將上文醛(5.0 g，24 mmol)、PPTS (0.6 g，2.4 mmol)及原甲酸三乙酯(7.2 g，48 mmol)於乙醇(50 mL)中之懸浮液混合物在90℃下攪拌16小時。反應混合物依序用水性HCl (1M)、NaHCO 3(飽和)及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。粗品之矽膠層析法(PE:EA = 4:1)得到N-Cbz保護之產物，產率為50% (3.0 g)。N-Cbz-胺(2 g)及活化Pd/C (按重量計20%)於乙酸乙酯(30 mL)中之懸浮混合物於室溫下，在存在氫氣(H2氣球)之情況下攪拌隔夜。將Pd/C過濾通過矽藻土，且將濾液真空濃縮至乾，以得到1.0 g產物(56%產率)。 ((S)-1,1-二乙氧基丙-2-基)醯胺基氯磷酸苯酯：
在-60℃下，在存在過量三乙胺之情況下，向二氯磷酸苯酯(0.4 g，2.0 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加上述混合物(0.3 g，2.0 mmol)，且將所得混合物攪拌2小時。標準處理過程得到產率60% (0.6 g，1.8 mmol)的粗產物。 化合物101：
在-78℃、氮氣下，向粗品醯胺基氯磷酸苯酯於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.1 g，0.4 mmol)及t-BuMgCl THF溶液(1 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升至室溫並攪拌一小時。進行標準處理，然後進行製備型HPLC，得到呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物101 (20 mg)。
針對C 23H 33FN 3O 9P計算之[M-H] +：544.18；實驗值：544.2。 1H NMR(400MHz, 丙酮- d 6 ) 10.13 (bs, 1H), 7.70-7.15 (m, 6H), 6.20-6.26 (m, 1H), 5.52-5.10 (m, 2H), 4.60-4.15 (m, 4H), 3.95-3.45 (m, 7H), 1.82 (s, 3H), and 1.20-1.00 (m, 9H)。 實例2
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1,1-二丙氧基丙-2-基)胺基磷酸酯(化合物102)
Figure 02_image153
可根據方案II，由二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物102。針對C 25H 37FN 3O 9P計算之[M-H] +：572.22。 實例3
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1,1-二甲氧基丙-2-基)胺基磷酸酯(化合物103)
Figure 02_image155
可根據方案II，由二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物103。針對C 21H 29FN 3O 9P計算之[M-H] +：516.15。 實例4
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯(化合物104)
Figure 02_image157
根據方案II，由二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物104。針對C 21H 27FN 3O 9P計算之[M-H] +：514.14；實驗值：514.2。 實例5
(2S,3S,4R,5S)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)-氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(化合物105)
Figure 02_image159
藉由呈兩種鏡像異構物之混合物的化合物104之醯化製備化合物105。針對C 23H 29FN 3O 10P計算之[M-H] +：556.15；實驗值：556.2。 實例6
(2S,3S,4R,5S)-2-((((((S)-1,1-二乙氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(化合物106)
Figure 02_image161
藉由化合物101之醯化製備化合物106。針對C 25H 35FN 3O 10P計算之[M-H] +：586.19；實驗值：586.2。 實例7
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯(化合物107)
Figure 02_image163
可根據方案II，由二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物107。針對C 22H 29FN 3O 9P計算之[M-H] +：528.45。 實例8
(2S,3S,4R,5S)-2-((((((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)-甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4- 二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(化合物108)
Figure 02_image165
可藉由化合物107之醯化製備化合物108。針對C 24H 31FN 3O 10P計算之[M-H] +：570.16。 實例9
(2S,3S,4R,5S)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)-氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯(化合物109)
Figure 02_image167
可藉由化合物104之醯化製備化合物109。針對C 24H 31FN 3O 10P計算之[M-H] +：570.16。 實例10
((2S,3S,4R,5S)-4-氟-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基苯基(2-(苯甲氧基)乙基)胺基磷酸酯(化合物110)
Figure 02_image169
根據方案II，由二氯磷酸苯酯、2-苯甲氧基乙胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物110。針對C 25H 29FN 3O 8P計算之[M-H] +：548.16；實驗值：548.2。 實例11
(2S,3S,4R,5S)-2-(((((2-(苯甲氧基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(化合物111)
Figure 02_image171
可藉由化合物110之醯化製備化合物111。針對C 27H 31FN 3O 9P計算之[M-H] +：590.17。 實例12
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物112)
Figure 02_image173
根據方案II，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-乙氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈單異構物之化合物112。針對C 20H 22FN 2O 9P計算之[M-H] +：483.09；實驗值：483.1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.0, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (t, J= 6.9, 1H), 5.56 (d, J= 8.0, 2H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 3H), 3.91-3.88 (m, 1H), 1.98 (s, 3H)及1.42 (t, J= 9.6, 3H)。 實例13
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物113)
Figure 02_image175
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-甲氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物113。針對C 19H 20FN 2O 9P計算之[M-H] +：469.08。 實例14
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸丙酯(化合物114)
Figure 02_image177
根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-丙氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物114。針對C 21H 24FN 2O 9P計算之[M-H] +：497.11；實驗值：497.2。 實例15
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸異丙酯(化合物115)
Figure 02_image179
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-異丙氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5- 甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物115。針對C 21H 24FN 2O 9P計算之[M-H] +：497.11。 實例16
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸丁酯(化合物116)
Figure 02_image181
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-丁氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物116。針對C 22H 26FN 2O 9P計算之[M-H] +：511.13。 實例17
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸異丁酯(化合物117)
Figure 02_image183
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-(1-異丁氧基羰基)苯甲氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物117。針對C 22H 26FN 2O 9P計算之[M-H] +：511.13。 實例18
1-((2S,3R,4S,5S)-5-(((4-(5-氯-2-氟苯基)-2-氧橋-1,3,2-二氧雜膦烷-2-基)氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物118)
Figure 02_image185
可根據已知文獻方法，由1-(5-氯-2-氟苯基)丙-1,3-二醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物118。針對C 19H 20ClF 2N 2O 8P計算之[M-H] +：507.05。 實例19
(2S,3S,4R,5S)-2-(((4-(3-氯苯基)-2-氧橋-1,3,2-二氧雜膦烷-2-基)氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯(化合物119)
Figure 02_image187
可根據已知文獻方法，由1-(5-氯苯基)丙-1,3-二醇、乙醯氯及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物119。針對C 21H 23ClFN 2O 9P計算之[M-H] +：531.07。 實例20
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-(((S)-1,1-二丙氧基丙-2-基)胺基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物120)
Figure 02_image189
根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物120。針對C 19H 31FN 3O 8P計算之[M-H] +：478.17；實驗值：478.2。 實例21
((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)-L-丙胺酸異丁酯(化合物121)
Figure 02_image191
根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、L-丙胺酸異丁酯及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物繪製混合物的化合物121。針對C 17H 25FN 3O 8P計算之[M+H]+：450.15；實驗值：450.1。 實例22
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-((2-((4-甲基苯甲基)氧基)乙基)胺基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物122)
Figure 02_image193
根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、2-((4-甲基苯甲基)氧基)乙-1-胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物122。針對C 20H 25FN 3O 7P計算之[M+H]+：470.15；實驗值：470.1。 實例23
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-(庚氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物123)
Figure 02_image195
根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-庚氧基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物123。針對C 17H 26FN 2O 7P計算之[M+H]+：421.16；實驗值：421.2。 實例24
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-(己氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物124)
Figure 02_image197
根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-己氧基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物124。針對C 16H 24FN 2O 7P計算之[M-H] +：405.12。 實例25
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-(辛氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物125)
Figure 02_image199
根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-辛氧基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物125。針對C 18H 28FN 2O 7P計算之[M-H] +：433.15。 實例26
(2S,3S,4R,5S)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-4-氟-5-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯(化合物126)
Figure 02_image201
可藉由化合物103之醯化製備化合物126。針對C 24H 33FN 3O 10P計算之[M-H] +：572.18。 實例27
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-(苯甲氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物127)
Figure 02_image203
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-苯甲氧基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物127。針對C 17H 18FN 2O 7P計算之[M-H] +：411.07。 實例28
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-((3-氟苯甲基)氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物128)
Figure 02_image205
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(3-氟苯甲基)氧基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物128。針對C 17H 17F 2N 2O 7P計算之[M-H] +：429.06。 實例29
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-氧橋-2-苯乙氧基四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物129)
Figure 02_image207
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(2-苯乙氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物129。針對C 18H 20FN 2O 7P計算之[M-H] +：425.09。 實例30
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-氧橋-2-(3-苯基丙氧基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物130)
Figure 02_image209
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-(3-苯基丙氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物130。針對C 19H 22FN 2O 7P計算之[M-H] +：439.10。 實例31
2-((((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-6-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-2-基)氧基)甲基)苯甲基乙酸酯(化合物131)
Figure 02_image211
可根據方案III，由2-(((雙(二異丙基胺基)磷烷基)氧基)甲基)苯甲基乙酸酯及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物131。針對C 20H 22FN 2O 9P計算之[M-H] +：483.09。 實例32
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-((2-(羥基甲基)苯甲基)氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物132)
Figure 02_image213
可根據方案III，由2-(((雙(二異丙基胺基)磷烷基)氧基)甲基)苯甲基乙酸酯及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物132。針對C 18H 20FN 2O 8P計算之[M-H] +：441.08。 實例33
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-((2-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物133)
Figure 02_image215
可根據方案III，由N,N,N',N'-四異丙基-1-((2-(甲氧基甲基)苯甲基)氧基)磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物133。針對C 19H 22FN 2O 8P計算之[M-H] +：455.10。 實例34
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-(((S)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)胺基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物134)
Figure 02_image217
可根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-1-(苯甲氧基)丙-2-胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物134。針對C 20H 25FN 3O 7P計算之[M-H] +：468.13。 實例35
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-((2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物135)
Figure 02_image219
根據方案III，由1-((2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)-N,N,N',N'-四異丙基磷烷二胺及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備呈兩種非鏡像異構物之混合物的化合物135。針對C 20H 22FN 2O 9P計算之[M-H] +：483.09；實驗值：482.9。 實例36
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-(((S)-1,1-二丁氧基丙-2-基)胺基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物136)
Figure 02_image221
可根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物136。針對C 21H 35FN 3O 8P計算之[M-H] +：478.17。 實例37
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-(((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物137)
Figure 02_image223
可根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物137。針對C 15H 21FN 3O 8P計算之[M-H] +：420.10。 實例38
1-((4aS,6S,7R,7aS)-7-氟-2-氧橋-2-(((S)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物138)
Figure 02_image225
可根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物138。針對C 19H 29FN 3O 8P計算之[M-H] +：476.16。 實例39
1-((4aS,6S,7R,7aS)-2-(((S)-1-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)胺基)-7-氟-2-氧橋四氫-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧雜磷雜苯-6-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物139)
Figure 02_image227
可根據方案IV，由經取代之二氯磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及1-((2S,3R,4S,5S)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮製備化合物139。針對C 16H 23FN 3O 8P計算之[M-H] +：434.11。 生物實例
方法之使用之實例包括以下。應理解，以下為實例且該方法不僅限於此等實例。實例A：參考化合物及所揭示之化合物之口服投與之後的組織分佈
將所揭示之化合物之肝特異性相對於肝及可能為毒性之目標的其他組織中之對應的活性化合物進行比較。 方法：
將參考化合物以及胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物以5-20 mg/kg藉由口服管飼投與至禁食大鼠。藉由HPLC-UV決定循環及肝門靜脈中活性、代謝物及胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物之血漿濃度，且使用標準層析法藉由LC-MS量測肝、小腸及其他器官之濃度。
表1提供參考化合物及所選新化合物之結果，說明了胺基磷酸酯及環磷酸酯化合物的之肝靶向，且證明了在肝靶向及/或達成肝中之高活性水準方面，此等化合物優於其他類型化合物的效率改善。這僅可藉由新化合物所提供之高效肝靶向來實現。 表1.以5 mg/kg劑量將所選化合物口服投與於大鼠中之後5小時肝及血液中之藥物及代謝物水準
化合物 NUC 肝(ng/g) NUC 血液(ng/mL) NTP 肝(ng/g) NTP 肝/NUC 血液
AI-2173 47 20.4 21 1.0
105 34.1 23 55.1 2.4
112 244 118 118 1.0
121 60.9 38.7 168 4.3
122 32.7 14.1 66.7 4.7
NUC 肝- 肝中之核苷水準；NUC 血液- 血液中之核苷水準；NTP 肝- 肝中之核苷三磷酸酯水準
本說明書中所用之表示成分之量、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。據此，除非有相反指示，否則本文所闡述之數字參數均係近似值，其可視欲獲得之所要性質而有所變化。至少，且並不試圖限制將均等論應用於主張本申請案之優先權之任何應用之任何申請專利範圍之態樣，各數字參數應根據有效數位之數目及一般捨入方法進行解釋。
本文所用之程度語言，諸如本文所用之術語「大約」、「約」、「大致」及「實質上」表示接近所述值、量或特徵但仍有所需功能或達成所需結果的值、量或特徵。例如，術語「大約」、「約」、「大致」及「實質上」可指代在所述量之小於10%、小於5%、小於1%、小於0.1%及小於0.01%內的量。作為另一實例，在某些實施例中，術語「大致平行」及「實質上平行」係指偏離精確平行小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%等等的值、量或特徵。類似地，在某些實施例中，術語「大致垂直」及「實質上垂直」係指偏離精確垂直小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%等等的值、量或特徵。
以上描述揭示若干方法及材料。本發明容許方法及材料之修改以及製造方法及設備之改變。根據本文所揭示之本發明之揭示內容或實踐之考量，此類修改對熟習此項技術者而言應係顯而易見的。因此，不意欲本發明限於本文所揭示之具體實施例，而是涵蓋在本發明之真實範疇及精神內的所有修改及替代。
本文所述之所有參考(包括但不限於經公開及未公開之申請案、專利及文獻參考)均以全文引用方式併入本文且據此構成本說明書之一部分。倘若以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相矛盾，則本說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾材料。
儘管已經參考實施例及實例描述了本發明，但應理解，可在不脫離本發明之精神之情況下進行許多及各種修改。因此，本發明僅由以下申請專利範圍限制。
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (73)

  1. 一種式I、II、III、IV、V或VI或VII化合物：
    Figure 03_image229
    (I)，
    Figure 03_image231
    (II)，
    Figure 03_image233
    (III)，
    Figure 03_image235
    (IV)，
    Figure 03_image237
    (V)，
    Figure 03_image239
    (VI)，
    Figure 03_image241
    (VII) 或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽， 其中： Y為H或-OR 2； R 1及R 2獨立地為H、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 5-C 10芳基、視情況經取代之C 1-C 6烷基-C(O)-、視情況經取代之五至十員雜芳基或視情況經取代之-(CH 2) x-(C 5-C 10芳基)；或替代地，R 1及R 2可與其所連接之原子及介入原子一起形成視情況經一至四個C 1-C 6烷基取代之四至十員雜環； R 3a及R 3b獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 10烷基；或替代地，R 3a及R 3b可與其所連接之原子一起形成三至七員環； R 4為鹵基、視情況經取代之C 1-C 10烷基或視情況經取代之C 1-C 6烷氧基； R 5a、R 5b、R 6a及R 6b獨立地選自由以下組成之群：H、OR A、鹵基、-CN及視情況經取代之C 1-C 10烷基； R A選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C 1-C 6醯基、視情況經取代之C 1-C 6烷氧基羰基及視情況經取代之C 1-C 6胺甲醯基； R 7為H或視情況經取代之C 1-C 10烷基； R 8選自由以下組成之群：視情況經取代之C 1-C 15烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之苯乙基及視情況經取代之苯丙基； n為0、1、2或3； x為0、1或2；且 鹼基為天然核苷鹼基或其衍生物或類似物。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(I)：
    Figure 03_image243
    (I)。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(IV)：
    Figure 03_image245
    (IV)。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(V)：
    Figure 03_image247
    (V)。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中R 1為甲基。
  7. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中R 1為乙基。
  8. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中R 1為丙基。
  9. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中R 1為丁基基。
  10. 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中R 1為H。
  11. 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中芳基為苯基。
  12. 如請求項1-4及11中任一項所述之化合物，其中x為1。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中Y為H。
  14. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中Y為-OR 2。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中R 2為甲基。
  16. 如請求項14所述之化合物，其中R 2為乙基。
  17. 如請求項14所述之化合物，其中R 2為丙基。
  18. 如請求項14所述之化合物，其中R 2為丁基。
  19. 如請求項1所述之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成視情況經一至四個C 1-C 6烷基取代之四至十員雜環。
  20. 如請求項1所述之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
    Figure 03_image249
    。
  21. 如請求項20所述之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
    Figure 03_image251
    。
  22. 如請求項20所述之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之原子及介入原子一起形成
    Figure 03_image253
    。
  23. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(VI)：
    Figure 03_image255
    (VI)。
  24. 如請求項1或23所述之化合物，其中R 8為C 1-C 15烷基。
  25. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為戊基。
  26. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為己基。
  27. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為庚基。
  28. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為苯基。
  29. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為氟苯基。
  30. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為苯甲基。
  31. 如請求項1、23及24中任一項所述之化合物，其中R 8為苯乙基。
  32. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(III)：
    Figure 03_image257
    (III)。
  33. 如請求項1-3、5-22及32中任一項所述之化合物，其中R 3a及R 3b均為H。
  34. 如請求項1-3、5-22及32中任一項所述之化合物，其中R 3a為H且R 3b為甲基。
  35. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(VII)：
    Figure 03_image259
    (VII)。
  36. 如請求項1-、2、5-22及35中任一項所述之化合物，其中R 5a為H。
  37. 如請求項1-、2、5-22、35及36中任一項所述之化合物，其中R 5b為-OR A。
  38. 如請求項1-、2、5-22及35-37中任一項所述之化合物，其中R A為H。
  39. 如請求項1-、2、5-22及35-37中任一項所述之化合物，其中R 5b為
    Figure 03_image261
    。
  40. 如請求項1-、2、5-22及35-37中任一項所述之化合物，其中R 5b為
    Figure 03_image263
    。
  41. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式(II)：
    Figure 03_image265
    (II)。
  42. 如請求項1或41所述之化合物，其中R 7為C 1-C 6烷基。
  43. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為甲基。
  44. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為乙基。
  45. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為丙基。
  46. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為 i-Pr。
  47. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為丁基。
  48. 如請求項1、41及42中任一項所述之化合物，其中R 7為 i-丁基。
  49. 如請求項1-48中任一項所述之化合物，其中R 6a為鹵基。
  50. 如請求項1-49中任一項所述之化合物，其中R 6a為氟基。
  51. 如請求項1-50中任一項所述之化合物，其中R 6b為H。
  52. 如請求項1、2、4-22及33-51中任一項所述之化合物，其中R 4為選自氟基及氯基之鹵基。
  53. 如請求項1-、2、4-22及33-52中任一項所述之化合物，其中n為1。
  54. 如請求項1、2、4-22及33-52中任一項所述之化合物，其中n為2。
  55. 如請求項1、2、4-22、33-52及54中任一項所述之化合物，其中一個R 4為氟基且一個R 4為氯基。
  56. 如請求項1-55中任一項所述之化合物，其中鹼基選自由以下組成之群：
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    及
    Figure 03_image277
    ，其中： R 9為H、鹵基、-CD 3或視情況經取代之C 1-C 10烷基； R 10選自由以下組成之群：H、視情況經取代之C 1-C 10烷基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2-、視情況經取代之C 1-C 10烷基-NHCH 2-、視情況經取代之C 1-C 10醯基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-CH 2OCH 2-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OCH 2-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)-及視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)-； R 11選自由以下組成之群：OH、NH 2、NHOH、視情況經取代之C 1-C 10烷氧基、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基、視情況經取代之C 1-C 10醯氧基、視情況經取代之C 1-C 10醯基胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)O-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)NH-、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2NH-及視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2O-；且 R 12選自以下之群：H、NH 2、視情況經取代之C 1-C 10烷基胺基、視情況經取代之C 1-C 10醯基胺基、視情況經取代之C 1-C 10烷基-OC(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C(O)NH-、視情況經取代之(C 6-10芳基)-OC(O)NH-及視情況經取代之C 1-C 10烷基-OCH 2NH-。
  57. 如請求項1-56中任一項所述之化合物，其中鹼基為
    Figure 03_image279
    。
  58. 如請求項1-57中任一項所述之化合物，其中R 9為甲基。
  59. 如請求項1-58中任一項所述之化合物，其中R 10為H。
  60. 一種化合物，選自由以下組成之群：
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、
    Figure 03_image339
    、
    Figure 03_image341
    、
    Figure 03_image343
    、
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    、
    Figure 03_image351
    、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    及
    Figure 03_image357
    ；或其立體異構物或醫藥學上可接受之鹽。
  61. 一種醫藥組合物，包含如請求項1-60中任一項所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  62. 如請求項61所述之醫藥組合物，進一步包含一或多種抗癌劑。
  63. 一種治療疾病、病症或病況之方法，包含向有需要之受試者投與有效量的如請求項1-60中任一項所述之化合物之步驟。
  64. 如請求項63所述之方法，其中該疾病、病症或病況為肝之疾病、病症或病況。
  65. 如請求項63所述之方法，其中該疾病、病症或病況為肝參與該疾病、病症或病況之生化終產物之產生及/或穩態控制的代謝、心血管或激素疾病。
  66. 如請求項63所述之方法，其中該疾病、病症或病況選自由以下組成之群：肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高脂血症、動脈粥樣硬化、肥胖、血脂異常、高血糖症及激素病況。
  67. 如請求項63所述之方法，其中該疾病、病症或病況為病毒感染、癌症或前藥化合物增強活性藥物向目標組織或細胞之分佈的其他疾病。
  68. 如請求項63-67中任一項所述之方法，其中該受試者為哺乳動物。
  69. 如請求項63-68中任一項所述之方法，其中該受試者為人類。
  70. 如請求項63-69中任一項所述之方法，進一步包含向該有需要之受試者投與有效量的至少一種額外治療劑之步驟。
  71. 如請求項70所述之方法，其中該額外治療劑為索拉非尼、瑞戈非尼、免疫腫瘤學劑諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑中之一或多者。
  72. 如請求項1-60中任一項所述之化合物，用於治療肝之疾病或病況或者生理或致病途徑涉及肝的疾病或病況。
  73. 一種如請求項1-60中任一項所述之化合物在製備用於治療肝之疾病或病況或者生理或致病途徑涉及肝的疾病或病況之藥劑中的用途。
TW111117771A 2021-05-17 2022-05-12 非天然構型之核苷酸前藥化合物 TW202313066A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163189402P 2021-05-17 2021-05-17
US63/189,402 2021-05-17
US202163256419P 2021-10-15 2021-10-15
US63/256,419 2021-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202313066A true TW202313066A (zh) 2023-04-01

Family

ID=84141867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111117771A TW202313066A (zh) 2021-05-17 2022-05-12 非天然構型之核苷酸前藥化合物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202313066A (zh)
WO (1) WO2022245584A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206896A (zh) * 2019-07-17 2022-03-18 纽科利制药公司 环状脱氧核糖核苷酸化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6023120B2 (ja) * 1979-08-13 1985-06-05 キッコーマン株式会社 アデノシン−３′，５′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法
AU2006279720A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-C-methyl and 4'-C-methyl nucleoside derivatives
US9296778B2 (en) * 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2015181624A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
CN109956986B (zh) * 2017-12-22 2021-04-27 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 肝递送吉西他滨前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用
EP3752511A4 (en) * 2018-01-10 2021-12-29 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
CN111801339A (zh) * 2018-01-19 2020-10-20 纽科利制药公司 5-氟尿嘧啶化合物
WO2020154917A1 (en) * 2019-01-29 2020-08-06 Minghui Pharmaceutical (Shanghai) Limited Phosphate and phosphonate based compounds of 6-thio-2'-deoxyguanosine as anti-cancer agents
EP3966221A4 (en) * 2019-04-22 2023-05-24 Ligand Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC PHOSPHATE COMPOUNDS
WO2022086858A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Aptinyx Inc. Methods of treating post-traumatic stress disorder and related conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206896A (zh) * 2019-07-17 2022-03-18 纽科利制药公司 环状脱氧核糖核苷酸化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022245584A1 (en) 2022-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5937073B2 (ja) ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
US10435429B2 (en) 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
CN111801339A (zh) 5-氟尿嘧啶化合物
US11427550B2 (en) 5-fluorouracil compounds
CN113939526A (zh) 环状磷酸酯化合物
TWI789479B (zh) 胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物
TW201605885A (zh) 尿嘧啶核苷酸類似物及其製備方法和應用
WO2021078135A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其用途
TW202313066A (zh) 非天然構型之核苷酸前藥化合物
WO2017148290A1 (zh) 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物
CN111655710B (zh) 吉西他滨含磷前药
RU2796403C2 (ru) Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения
TW202203940A (zh) 核苷酸前藥化合物
TWI382978B (zh) 化學化合物
TWI838355B (zh) 5-氟尿嘧啶化合物
JP2023522866A (ja) ベンジルオキシリン酸エステル（ホスホン酸エステル）化合物
CN114206896A (zh) 环状脱氧核糖核苷酸化合物
JP2023546565A (ja) 抗ウイルスプロドラッグ化合物