JP2021511305A - ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアルセタール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、その全体が参照により組み入れられる、2018年1月10日に出願された「PHOSPHOR(N)AMIDATACETAL AND PHOSPH(ON)ATALCETAL COMPOUNDS」なる名称の米国仮出願第62/615,851号の恩典を主張するものである。
本開示は、化学および医学分野に関する。より具体的には、本開示は、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアルセタール化合物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。いくつかの態様において、そのような化合物は、特定のヌクレオチドを肝臓に選択的に送達するのに有用である。
以下の背景の説明は、本発明の理解を促進するために提供されるが、本発明の先行技術であるとは、あるいは本発明の先行技術を説明するものであるとは認められない。
ヌクレオシ(チ)ドの新規なホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物、それらの調製およびそれらの使用が記載されている。いくつかの態様は、腸で吸収され、肝門静脈を介して化合物が治療効果を発揮する肝臓に取り込まれる、新規なホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物に関する。別の局面は、例えば、グルコース、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリド、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質などの生化学的最終産物の産生および/または恒常性制御に肝臓が関与している、肝炎、癌、肝線維症、脂肪肝、ならびに代謝性、および心血管疾患を含むがこれらに限定されない、肝臓などの組織や細胞への薬物分布の向上から恩恵を受ける疾患を処置するためのホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物の使用を含む。別の局面では、特定のヌクレオシ(チ)ド類似体化合物の薬理学的または臨床的活性を向上させるためにホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物が用いられる。別の局面では、特定のヌクレオシ(チ)ド類似体化合物の潜在的な副作用、特に肝臓の外側で生じる副作用を低減するために、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物が用いられる。いくつかの態様において、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物は、画像診断薬の肝臓への送達に有用である。いくつかのさらなる態様は、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物を製造する方法に関する。
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含み、式中、R1、R3、R4、R5、X、Yおよびnは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
式中のR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、mおよびnは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、
式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、mおよびnは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
ヌクレオシドモノホスファートおよびモノホスホナートは、活性なトリホスファート/ホスホノジホスファートへの変換が迅速であり、初期の律速リン酸化が必要ないため、魅力的な薬物ターゲットである。しかしながら、ヌクレオシドモノホスファートおよびモノホスホナートは、細胞内の治療標的に効率的に輸送されないため、薬物候補としては限定的である。したがって、細胞へのヌクレオシドモノホスファートおよびモノホスホナートの送達を促進するための戦略が開発されてきた。ヌクレオシドベースの薬物であるソホスブビル、ゲムシタビンおよび経口テノホビルは、それぞれC型肝炎、癌、B型肝炎およびHIVの治療に承認されている。表1は、マスクされていないソホスブビルのモノホスファートとゲムシタビンのモノホスファート、およびマスクされていないモノホスホナート型のテノホビルを示す。これらの化合物は、活性なトリホスファート/ホスホノジホスファート形態への迅速なリン酸化を受けることが知られている (例えば、P. J. Thornton, et al. J. Med. Chem., (2016), 59(23):10400-10410参照)。
によって表され、式中のR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、mおよびnは、本明細書に記載される値のいずれかを有する。
を有するモノホスファートまたはモノホスホナート治療薬のR4部分である。例えば、シドホビルにおいて、R4は、
である。PMEAにおいて、R4は、
である。
本開示に従い、本明細書で使用される場合、以下の用語は、他に明確に記述されていない限り、以下の意味で定義される。前述の一般的な記載および以下の詳細な説明の両方は、例示および説明のみであり、請求項に記載の主題を限定するものではないことが理解される。本願では、特に明記しない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本願では、特に記載しない限り、「または」の使用は「および/または」を意味する。さらに、「含む (including)」という用語ならびに「含む (includes)」および「含まれる (included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
が存在し、R1およびR2が、アルキルおよびアリールからなる群より選択されるとして定義されるか、またはR1およびR2はそれらがそれぞれ結合している酸素と一緒になってヘテロシクリルを形成する場合、これは、R1およびR2がアルキルまたはアリールから選択できること、あるいは、部分構造が以下の構造:
を有することを意味し、ここで環Aは示されている酸素を含む複素環である。
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるとして定義されるか、またはR1およびR2がそれらが結合している原子と一緒になってアリールまたはカルボシクリルを形成する場合、これは、R1およびR2が水素またはアルキルから選択できること、あるいは、部分構造が以下の構造:
を有することを意味し、ここで環Aは示されている二重結合を含むアリール環またはカルボシクリルである。
として示される置換基は、Aが分子の左端の結合点に結合するように配向された置換基と、Aが分子の右端の結合点に結合する場合とが含まれる。
[肝組織中の薬物または薬物代謝物] / [血液または他の組織中の薬物または薬物代謝物]
この比率は、特定の時間での組織レベルを測定することで決定できる、または3つ以上の時点で測定された値に基づいてAUC (曲線下面積)を表し得る。
開示された化合物は、単独で、または他の処置と組み合わせて使用され得る。これらの化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用される場合、1日用量または1日用量の適切な分数 (例えば、1日2回)として投与することができる。化合物は、別の薬剤による治療過程の後に、別の薬剤による治療過程中に、治療計画の一部として投与され得、または治療プログラムにおいて別の薬剤による治療に先立って投与され得る。
本発明のいくつかの態様は、肝炎、肝癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖、ホルモン状態、HIV、およびさまざまな種類の癌から選択される、疾患、障害または状態を本明細書に記載の化合物、化合物を含む組成物を用いて処置する方法を含む。いくつかの方法は、本明細書に記載の化合物、組成物、薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様において、対象は、動物、例えば、哺乳動物、ヒトであり得る。いくつかの態様において、対象はヒトである。
新規な化合物を調製するための以下の手順は、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール薬を調製するために使用される一般的な手順を示す。保護基は、薬物の合成のさまざまな段階で導入することができる。いくつかの態様において、様々な反応条件に対するこれらの基の一般的な感受性のために、それらは後の段階で導入される。リン中心に単一の異性体を含む光学的に純粋な化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーおよび/または結晶化の組み合わせによるジアステレオマーの分離によって、またはキラル活性化ホスファ(ホナ)ート中間体のエナンチオ選択的合成によって製造できる。
スキームI
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物101)
(S)-N-Cbz-2-アミノプロパノ-ル(10 g, 48 mmol)を、EtOAc (300 mL)中、2-ヨ−ドキシ安息香酸 (IBX) (34 g, 120 mmol)と共に2〜4時間還流した。反応の完了後 (TLCでモニタリング)、IBXをセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、生成物を得た (9.5 g, 94%)。
上記のアルデヒド (5.0 g, 24 mmol)、エチレングリコール (7.6 g, 122 mmol)、PPTS (0.6 g, 2.4 mmol)、およびオルトギ酸トリエチル (3.6 g, 24 mmol)のトルエン (50 mL)懸濁液を80℃で12時間攪拌した。反応混合物をHCl水溶液 (1 M)、NaHCO3 (飽和)、およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA = 4:1)により、N-Cbz保護された生成物を50%の収率 (3.0 g)で得た。N-Cbz-アミン (2 g)と活性化Pd/C (20重量%)の酢酸エチル (30 mL)懸濁液混合物を、水素ガス(H2バルーン)の存在下、室温で一晩攪拌した。Pd/Cをセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、生成物を得た。
フェニルホスホロジクロリデート (0.4 g, 1.9 mmol)のジクロロメタン溶液に、過剰のトリエチルアミンの存在下、-78℃で上記化合物 (0.2 g, 1.7 mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。標準的な後処理手順により、粗生成物を約60%の収率 (0.3 g)で得た。
粗フェニルホスホロアミドクロリデートのジクロロメタン (0.5 mL)溶液に、窒素下、-78℃で2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-3’-プロピオニルオキシウリジン (0.2 g, 1.2 mmol)およびN-メチルイミダゾール (0.4 g, 5 mmol)のジクロロメタン (0.5 mL)溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、1時間撹拌した。標準的な後処理とそれに続くPre-HPLCにより、化合物101を2つのジアステレオマー (120 mg, 44%)の混合物 (3:2)として得た。
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルフェニル (S)-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-メチルブチル)ホスホロアミダート (化合物102)
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルフェニル (R)-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-メチルブチル)ホスホロアミダート (化合物103)
2,3-ジメチルフェニル (((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル) ((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)ホスホロアミダート (化合物104)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルブチレート (化合物105)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルペンタノエート (化合物106)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物107)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物108)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルヘキサノエート (化合物109)
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-2-((((((1S)-1-(4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物110)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物111)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物112)
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((1S)-1-(4,5-ジメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物113)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物114A) および (2R,3R,4R,5R)-2-(((((R)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物114B)
2,3-ジメチルフェニル(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル) ((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)ホスホロアミダート (化合物115)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン)2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物116)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-メチルブチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物117)
フェニルP-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-(1-(4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物118)
フェニルN-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物119)
フェニルN-((S)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物120)
3,5-ジメチルフェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物121)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物122)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メチルプロピル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物123)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルエチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物124)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキソカン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物125)
2,3-ジメチルフェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物126)
フェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)プロピル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物127)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジエトキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物128)
2,3-ジメチルフェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物129)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((1S)-1-((4S)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)ホスホンアミダート (化合物130)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((1S)-1-((4R)-4-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)ホスホンアミダート (化合物131)
フェニル (S)-N-((R)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物133A) フェニル (R)-N-((R)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-(((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物133B)
フェニル (S)-N-((R)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-((((S)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物134A) およびフェニル (R)-N-((R)-1-(1,3-ジオキセパン-2-イル)エチル)-P-((((S)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物134B)
3-エチルフェニル N-((S)-1-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)ホスホンアミダート (化合物135)
3-エチルフェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジエトキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物136)
3-エチルフェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物137)
(2R,3R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物138)
((2R,3R,5R)-5-(4-ブチルアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルフェニル (R)-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)ホスホロアミダート (化合物139)
((2R,3R,5R)-5-(4-ブチルアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルフェニル (S)-((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)ホスホロアミダート (化合物140)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジプロポキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物144)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジブトキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物145)
(2R,3R,4R,5R)-2-(((((2,2-ジエトキシエチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物148)
(2S)-2-((((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロピル2,2-ジメチルプロピオネート (化合物149)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジエトキシプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物150)
((2R,3S,5R)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルフェニル ((S)-1,1-ジプロポキシプロパン-2-イル)ホスホロアミダート (化合物151)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジプロポキシプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物152)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジエトキシプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 2,2-ジメチルプロピオネート (化合物153)
フェニル P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジイソプロポキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物154)
フェニル (S)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジプロポキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物155)
フェニル (R)-P-((((R)-1-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-2-イル)オキシ)メチル)-N-((S)-1,1-ジプロポキシプロパン-2-イル)ホスホンアミダート (化合物156)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)(3-エチルフェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物157)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物158)
(2R,3S,5R)-2-(((((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物159)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物160)
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-ジメトキシプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-5-(4-エトキシ-5-フルオロ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イルプロピオネート (化合物161)
本方法の使用の実施例には、以下が含まれる。以下は例であり、本方法はこれらの例のみに限定されないことが理解される。
肝臓、および毒性の標的となり得る他の器官において、開示された化合物の肝臓特異性を対応する活性化合物と比較する。
参照化合物およびホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物を、5〜20 mg/kgで絶食ラットに強制経口投与により投与する。循環中および肝門静脈中の活性物質、代謝産物、ならびにホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物の血漿濃度をHPLC-UVにより測定し、肝臓、小腸、および他の器官の濃度を標準的なクロマトグラフィー法を用いたLC-MSにより測定する。
表3は、選択された新規化合物の結果が提供されており、この表は、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物の肝臓標的化を実証し、肝臓標的化および肝臓における高レベルの活性体の達成において、他のタイプの化合物よりも化合物の有効性が向上した証拠を提供するものである。これは、ホスホロ(ン)アミダートアセタールおよびホスファ(ホナ)ートアセタール化合物によって提供される高効率の肝臓標的化によってのみ生じ得るものである。
[本発明1001]
式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
YはH (水素)またはOR 2 であり;
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6-10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成するか; あるいはYがH (水素)である場合、R 1 は、水素、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-C(O)-、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、および置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -からなる群より選択され;
各R 3 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 7 -C 16 アリールアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール(C 1 -C 6 )アルキルからなる群より選択され;
R 4 は、以下の構造:
を有するモノホスファートまたはモノホスホナート治療薬のフラグメントであるか、または
R 4 は、-L 1 -L 2 -R 4A であり、式中
L 1 はO (酸素)であり、かつL 2 は-CH 2 -であるか、またはL 1 は-CH 2 -であり、かつL 2 はO (酸素)であり;
R 4A は、C 1 -C 8 アルキルまたは4〜10員ヘテロシクリルであり、それぞれは1〜4つのR 1A で置換されていてもよく;
各R 1A は、独立して、ハロ、-R 1B 、OC(=O)R 1B 、C 1 -C 6 アルキル、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 6 -C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され、R 1A 中の該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ1〜4つのR 1AA で置換されていてもよく;
R 1B は、-OH、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 1 -C 6 アルキルおよびC 1 -C 6 アルコキシより選択され、それぞれは1つまたは複数のR 1BA で置換されていてもよく、またはR 1B は-N(R 1C ) 2 であり、またはR 1B は、水素、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 2-6 アルケニル、置換されていてもよいC 2-6 アルキニル、置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3-7 カルボシクリル、置換されていてもよい C 6-10 アリール、置換されていてもよい 5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルより選択され;
各R 1C は、独立して、H (水素)、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 1 -C 6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルであり、それぞれは-OH、C 1-6 アルキル、C 3-7 カルボシクリル、C 6-10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C 1-6 アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキル、およびC 1-6 アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
各R 1BA は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-N(R 1CC ) 2 または-OR 1BB であり;
各R 1BB は、独立して、H (水素)、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 ハロアルキルであり; および
各R 1CC は、独立して、H (水素)、C 3 -C 7 シクロアルキル、C 1 -C 6 アルキルまたはC 1 -C 6 ハロアルキルであり;
各R 1AA は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 1 -C 6 ハロアルコキシ、(=O)、-N(R 1D ) 2 、-N(R 1D )C(=O)R 1D 、C 1 -C 6 アルキル、C 6 -C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され; および
各R 1D は、独立して、H (水素)、C 3 -C 7 シクロアルキルおよびC 1 -C 6 アルキルより選択されるか、またはR 1D は、H(水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル, 置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドであり;
R 5 は、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリールであるか、またはハロゲン、置換されていてもよい C 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよい C 1 -C 6 アルキルオキシで置換されたフェニルより選択され;
XはO (酸素)またはNR 9 であり;
R 9 は、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、および置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -の群より選択されるか、あるいは、R 9 およびR 1 は、それらが結合している原子と一緒になって5員複素環を形成し;および
nは1または2である。
[本発明1002]
式Iの化合物が式Ia:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHである、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
R 4 が、ヌクレオシド、もしくはヌクレオシド相当物、またはそのアミドもしくはエステルを含む、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 4 が、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシドまたはそのアミドもしくはエステルを含む、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R 4 が、天然リボヌクレオシド、天然デオキシリボヌクレオシド、非天然リボヌクレオシド、非天然デオキシリボヌクレオシド、またはそれらのアミドもしくはエステルを含む、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
R 4 が、核酸塩基、またはそのアミドを含む、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 4 が、プリン核酸塩基、ピリミジン核酸塩基またはそれらのアミドを含む、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 4 が、天然もしくは非天然の核酸塩基またはそのアミドを含む、本発明1006の化合物。
[本発明1009]
R 4 が、置換テトラヒドロフランを含む、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
R 5 が、それぞれ1〜3つのC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
式Iの化合物が式II:
の構造を有し、
式中、
R 6 は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシより選択され;
R 7 およびR 8 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドより選択され; および
mは0、1、2、または3である、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
式IIの化合物が式IIa:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHであり; および
R 7 は、H、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドより選択される、
本発明1011の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
式Iの化合物が式III:
の構造を有し、
R 6 は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシより選択され;
R 7 およびR 8 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドからなる群より選択され; および
mは0、1、2、または3である、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
式IIIの化合物が式IIIa:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHであり; および
R 7 およびR 8 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドからなる群より選択される、
本発明1013の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
式Iの化合物が式IV:
の構造を有し、
R 6 は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシより選択され;
R 8 は、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドからなる群より選択され; および
mは0、1、2、または3である、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
式IVの化合物が式IVa:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHである、
本発明1015の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
式Iの化合物が式V:
の構造を有し
R 6 は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシより選択され;
R 7 およびR 8 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドからなる群より選択され; および
mは0、1、2、または3である、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
式Vの化合物が式Va:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHである、
本発明1017の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
式Iの化合物が式VIa:
の構造を有し、
式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 6 -C 10 アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR 1 およびR 2 は、それらが結合している原子と一緒になってC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し;
R 6 は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、および置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシより選択され;
R 7 およびR 8 は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC 1 -C 6 アシル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル-OCH 2 -、置換されていてもよいフェニル-OCH 2 -、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドより選択され;
mは0、1、2、または3であり; および
XはO (酸素)またはNHである、
本発明1001の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
R 4 が、生物学的薬剤であるか、または炭素もしくは酸素原子を介して連結した生物学的薬剤の一部である、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
R 4 が、ヌクレオシドまたはヌクレオシド相当物である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R 4 が、-L 1 -L 2 -R 4A である、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
R 4 が、-O-CH 2 -R 4A 、または-CH 2 -O-R 4A であり; R 4A が、1〜4つのR 1A で置換されたテトラヒドロフランである、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R 4 が、-O-CH 2 -R 4A 、または-CH 2 -O-R 4A であり; R 4A が、5〜10員ヘテロアリールで置換されたC 1 -C 3 アルキルであり、該ヘテロアリールは1〜2つのR 1AA で置換され;
各R 1AA は、独立して、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、-N(R 1D ) 2 、-N(R 1D )C(=O)R 1D 、C 1 -C 6 アルキル、C 6 -C 10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され; および
各R 1D は、独立して、H (水素)およびC 1 -C 3 アルキルより選択される、
本発明1022の化合物。
[本発明1025]
R 4 が-CH 2 -O-R 4A であり; R 4A が6-アミノ-9H-プリン-9-イルで置換されたC 1 -C 3 アルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R 4 が-O-CH 2 -R 4A であり; R 4A が1〜4つのR 1A で置換されたテトラヒドロフランであり、ここで少なくとも1つのR 1A がウラシリルであり、少なくとも1つのR 1A がフッ素である、本発明1022の化合物。
[本発明1027]
R 1 およびR 2 がメチルもしくはエチルであるか; またはR 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキセパン-2-イル、もしくは1,3- ジオキソカン-2-イルを形成し、それぞれが1つまたは2つのC 1 -C 6 アルキルで置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 3 がH (水素)またはC 1 -C 6 アルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 6 がC 1 -C 6 アルキルであり; かつmが1、2、または3である、本発明1011〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
化合物101〜161のいずれか一つである、本発明1001の化合物。
[本発明1031]
本発明1001〜1030のいずれかの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1032]
コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルの1つまたは複数をさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1033]
コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルの2つ以上をさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1034]
コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルをさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1035]
リバビリン、ペグインターフェロン-アルファ、シメプレビル、レジパスビル、またはダクラタスビルの1つまたは複数をさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1036]
本発明1001〜1030のいずれかの化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置する方法。
[本発明1037]
疾患、障害、または状態が、肝臓の疾患、障害または状態である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
疾患、障害または状態が、該疾患、障害または状態の生化学的最終産物の産生および/または恒常性制御に肝臓が関与している代謝性、心血管性またはホルモン性疾患である、本発明1036の方法。
[本発明1039]
疾患、障害または状態が、肝炎、肝癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、癌、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖およびホルモン状態からなる群より選択される、本発明1036の方法。
[本発明1040]
本発明1001〜1030のいずれかの化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、肝疾患を処置する方法。
[本発明1041]
少なくとも1つの追加の治療薬の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階をさらに含む、本発明1036〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
対象が哺乳動物である、本発明1036〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
対象がヒトである、本発明1036〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
細胞を本発明1001〜1030の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、細胞におけるウイルス複製を阻害する方法。
[本発明1045]
細胞を本発明1001〜1030の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、分子経路に介入するまたは細胞中の標的を調節する方法。
[本発明1046]
細胞がインビボである、本発明1044または1045の方法。
[本発明1047]
細胞がエクスビボである、本発明1044または1045の方法。
[本発明1048]
細胞が肝細胞である、本発明1044または1045の方法。
[本発明1049]
細胞が哺乳動物細胞である、本発明1044または1045の方法。
[本発明1050]
細胞がヒト細胞である、本発明1044または1045の方法。
[本発明1051]
対象におけるウイルス性肝感染症を処置するための、本発明1001〜1030のいずれかの化合物の使用。
[本発明1052]
追加の治療薬と組み合わせた、本発明1051の使用。
[本発明1053]
追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、本発明1052の使用。
[本発明1054]
追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、本発明1052の使用。
[本発明1055]
追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、本発明1052の使用。
[本発明1056]
直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、本発明1055の使用。
[本発明1057]
ウイルス感染症がC型肝炎 (HCV)を含む、本発明1051〜1056のいずれかの使用。
[本発明1058]
対象が哺乳動物である、本発明1051〜1057のいずれかの使用。
[本発明1059]
対象がヒトである、本発明1051〜1058のいずれかの使用。
[本発明1060]
ウイルス性肝感染症を処置するための医薬の調製における、本発明1001〜1029のいずれかの化合物の使用。
[本発明1061]
医薬が追加の治療薬を含む、本発明1060の使用。
[本発明1062]
追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、本発明1061の使用。
[本発明1063]
追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、本発明1061の使用。
[本発明1064]
追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、本発明1061の使用。
[本発明1065]
直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、本発明1064の使用。
[本発明1066]
対象におけるウイルス性肝感染症の処置に使用するための、本発明1001〜1030のいずれかの化合物を含む組成物。
[本発明1067]
追加の治療薬と組み合わせた、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、本発明1067の組成物。
[本発明1069]
追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、本発明1068の組成物。
[本発明1070]
追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、本発明1067の組成物。
[本発明1071]
直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、本発明1070の組成物。
[本発明1072]
追加の治療薬が、HBVの処置のために、HBV侵入阻害剤、HBV cccDNA阻害剤、HBVカプシド阻害剤、インターフェロン、HBVアセンブリ阻害剤からなる群より選択される、本発明1067の組成物。
[本発明1073]
追加の治療薬が、HCCの処置のために、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、PD-1またはPD-L1チェックポイント阻害剤などの免疫腫瘍剤の群より選択される、本発明1067の組成物。
[本発明1074]
追加の治療薬が、HIVの処置のために、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、その他のヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、およびプロテアーゼ阻害剤の群より選択される、本発明1067の組成物。
Claims (74)
- 式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
YはH (水素)またはOR2であり;
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC6-10アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になってC1-C6アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成するか; あるいはYがH (水素)である場合、R1は、水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル-C(O)-、置換されていてもよいC1-C6アルキル-OCH2-、および置換されていてもよいフェニル-OCH2-からなる群より選択され;
各R3は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC7-C16アリールアルキル、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R4は、以下の構造:
を有するモノホスファートまたはモノホスホナート治療薬のフラグメントであるか、または
R4は、-L1-L2-R4Aであり、式中
L1はO (酸素)であり、かつL2は-CH2-であるか、またはL1は-CH2-であり、かつL2はO (酸素)であり;
R4Aは、C1-C8アルキルまたは4〜10員ヘテロシクリルであり、それぞれは1〜4つのR1Aで置換されていてもよく;
各R1Aは、独立して、ハロ、-R1B、OC(=O)R1B、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され、R1A中の該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ1〜4つのR1AAで置換されていてもよく;
R1Bは、-OH、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシより選択され、それぞれは1つまたは複数のR1BAで置換されていてもよく、またはR1Bは-N(R1C)2であり、またはR1Bは、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC3-7カルボシクリル、置換されていてもよい C6-10アリール、置換されていてもよい 5〜10員ヘテロアリール、および置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルより選択され;
各R1Cは、独立して、H (水素)、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および3〜10員ヘテロシクリルであり、それぞれは-OH、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C1-6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1-6アルキル、およびC1-6アルコキシまたは-OHで置換されていてもよいC1-6アルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
各R1BAは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-N(R1CC)2または-OR1BBであり;
各R1BBは、独立して、H (水素)、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり; および
各R1CCは、独立して、H (水素)、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルであり;
各R1AAは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、(=O)、-N(R1D)2、-N(R1D)C(=O)R1D、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され; および
各R1Dは、独立して、H (水素)、C3-C7シクロアルキルおよびC1-C6アルキルより選択されるか、またはR1Dは、H(水素)、置換されていてもよいC1-C6アシル, 置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドであり;
R5は、置換されていてもよいC6-C10アリールであるか、またはハロゲン、置換されていてもよい C1-C6アルキル、および置換されていてもよい C1-C6アルキルオキシで置換されたフェニルより選択され;
XはO (酸素)またはNR9であり;
R9は、H (水素)、置換されていてもよいC1-C6アルキル-OCH2-、および置換されていてもよいフェニル-OCH2-の群より選択されるか、あるいは、R9およびR1は、それらが結合している原子と一緒になって5員複素環を形成し;および
nは1または2である。 - R4が、ヌクレオシド、もしくはヌクレオシド相当物、またはそのアミドもしくはエステルを含む、請求項1または2記載の化合物。
- R4が、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシドまたはそのアミドもしくはエステルを含む、請求項3記載の化合物。
- R4が、天然リボヌクレオシド、天然デオキシリボヌクレオシド、非天然リボヌクレオシド、非天然デオキシリボヌクレオシド、またはそれらのアミドもしくはエステルを含む、請求項3記載の化合物。
- R4が、核酸塩基、またはそのアミドを含む、請求項1記載の化合物。
- R4が、プリン核酸塩基、ピリミジン核酸塩基またはそれらのアミドを含む、請求項6記載の化合物。
- R4が、天然もしくは非天然の核酸塩基またはそのアミドを含む、請求項6記載の化合物。
- R4が、置換テトラヒドロフランを含む、請求項1記載の化合物。
- R5が、それぞれ1〜3つのC1-C6アルキルで置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 式IIの化合物が式IIa:
の構造を有し、
式中、
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になってC1-C6アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHであり; および
R7は、H、置換されていてもよいC1-C6アシル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドより選択される、
請求項11記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式IIIの化合物が式IIIa:
の構造を有し、
式中、
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になってC1-C6アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し; および
XはO (酸素)またはNHであり; および
R7およびR8は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC1-C6アシル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドからなる群より選択される、
請求項13記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式Iの化合物が式VIa:
の構造を有し、
式中、
R1およびR2は、独立して、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリール、および置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールからなる群より選択されるか; あるいはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になってC1-C6アルキルで置換されていてもよい4〜10員複素環を形成し;
R6は、独立して、ハロゲン、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシより選択され;
R7およびR8は、独立して、H (水素)、置換されていてもよいC1-C6アシル、置換されていてもよいC1-C6アルキル-OCH2-、置換されていてもよいフェニル-OCH2-、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシカルボニル、および置換されていてもよいC-アミドより選択され;
mは0、1、2、または3であり; および
XはO (酸素)またはNHである、
請求項1記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R4が、生物学的薬剤であるか、または炭素もしくは酸素原子を介して連結した生物学的薬剤の一部である、請求項1記載の化合物。
- R4が、ヌクレオシドまたはヌクレオシド相当物である、請求項20記載の化合物。
- R4が、-L1-L2-R4Aである、請求項1記載の化合物。
- R4が、-O-CH2-R4A、または-CH2-O-R4Aであり; R4Aが、1〜4つのR1Aで置換されたテトラヒドロフランである、請求項22記載の化合物。
- R4が、-O-CH2-R4A、または-CH2-O-R4Aであり; R4Aが、5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-C3アルキルであり、該ヘテロアリールは1〜2つのR1AAで置換され;
各R1AAは、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-N(R1D)2、-N(R1D)C(=O)R1D、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、および4〜10員ヘテロシクリルより選択され; および
各R1Dは、独立して、H (水素)およびC1-C3アルキルより選択される、
請求項22記載の化合物。 - R4が-CH2-O-R4Aであり; R4Aが6-アミノ-9H-プリン-9-イルで置換されたC1-C3アルキルである、請求項24記載の化合物。
- R4が-O-CH2-R4Aであり; R4Aが1〜4つのR1Aで置換されたテトラヒドロフランであり、ここで少なくとも1つのR1Aがウラシリルであり、少なくとも1つのR1Aがフッ素である、請求項22記載の化合物。
- R1およびR2がメチルもしくはエチルであるか; またはR1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキセパン-2-イル、もしくは1,3- ジオキソカン-2-イルを形成し、それぞれが1つまたは2つのC1-C6アルキルで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3がH (水素)またはC1-C6アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R6がC1-C6アルキルであり; かつmが1、2、または3である、請求項11〜28のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物101〜161のいずれか一つである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルの1つまたは複数をさらに含む、請求項31記載の薬学的組成物。
- コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルの2つ以上をさらに含む、請求項31記載の薬学的組成物。
- コビシスタット、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルをさらに含む、請求項31記載の薬学的組成物。
- リバビリン、ペグインターフェロン-アルファ、シメプレビル、レジパスビル、またはダクラタスビルの1つまたは複数をさらに含む、請求項31記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、疾患、障害、または状態を処置する方法。
- 疾患、障害、または状態が、肝臓の疾患、障害または状態である、請求項36記載の方法。
- 疾患、障害または状態が、該疾患、障害または状態の生化学的最終産物の産生および/または恒常性制御に肝臓が関与している代謝性、心血管性またはホルモン性疾患である、請求項36記載の方法。
- 疾患、障害または状態が、肝炎、肝癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、癌、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖およびホルモン状態からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、肝疾患を処置する方法。
- 少なくとも1つの追加の治療薬の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階をさらに含む、請求項36〜40のいずれか一項記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項36〜41のいずれか一項記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項36〜42のいずれか一項記載の方法。
- 細胞を請求項1〜30記載の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、細胞におけるウイルス複製を阻害する方法。
- 細胞を請求項1〜30記載の化合物のいずれか1つと接触させる段階を含む、分子経路に介入するまたは細胞中の標的を調節する方法。
- 細胞がインビボである、請求項44または45記載の方法。
- 細胞がエクスビボである、請求項44または45記載の方法。
- 細胞が肝細胞である、請求項44または45記載の方法。
- 細胞が哺乳動物細胞である、請求項44または45記載の方法。
- 細胞がヒト細胞である、請求項44または45記載の方法。
- 対象におけるウイルス性肝感染症を処置するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 追加の治療薬と組み合わせた、請求項51記載の使用。
- 追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、請求項52記載の使用。
- 追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、請求項52記載の使用。
- 追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、請求項52記載の使用。
- 直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項55記載の使用。
- ウイルス感染症がC型肝炎 (HCV)を含む、請求項51〜56のいずれか一項記載の使用。
- 対象が哺乳動物である、請求項51〜57のいずれか一項記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項51〜58のいずれか一項記載の使用。
- ウイルス性肝感染症を処置するための医薬の調製における、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 医薬が追加の治療薬を含む、請求項60記載の使用。
- 追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、請求項61記載の使用。
- 追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、請求項61記載の使用。
- 追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、請求項61記載の使用。
- 直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項64記載の使用。
- 対象におけるウイルス性肝感染症の処置に使用するための、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物を含む組成物。
- 追加の治療薬と組み合わせた、請求項66記載の組成物。
- 追加の治療薬が、チモシンアルファ-1、インターフェロン-λ、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼ阻害剤、リバビリン、インターフェロン-α、およびペグ化インターフェロン-αからなる群より選択される、請求項67記載の組成物。
- 追加の治療薬が、インターフェロン-α、またはペグ化インターフェロン-αを含む、請求項68記載の組成物。
- 追加の治療薬が、直接作用型抗ウイルス剤を含む、請求項67記載の組成物。
- 直接作用型抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A複製複合体阻害剤、ヌクレオシドベースのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、およびHCVヘリカーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項70記載の組成物。
- 追加の治療薬が、HBVの処置のために、HBV侵入阻害剤、HBV cccDNA阻害剤、HBVカプシド阻害剤、インターフェロン、HBVアセンブリ阻害剤からなる群より選択される、請求項67記載の組成物。
- 追加の治療薬が、HCCの処置のために、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、PD-1またはPD-L1チェックポイント阻害剤などの免疫腫瘍剤の群より選択される、請求項67記載の組成物。
- 追加の治療薬が、HIVの処置のために、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、その他のヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤(NRTI)、およびプロテアーゼ阻害剤の群より選択される、請求項67記載の組成物。
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