TW201934126A - 胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物 - Google Patents

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Abstract

本案提供胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物、該等化合物的製備及該等化合物的用途，例如經由介入肝臟中的分子路徑來治療肝病或非肝臟疾病。

Description

胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物
此申請案主張享有2018年1月10號申請且發明名稱為「胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物(PHOSPHOR(N)AMIDATACETAL AND PHOSPH(ON)ATALCETAL COMPOUNDS)」之美國臨時申請案第62/615851號的權益，該案內容以引用方式全文併入本案。
本發明是關於化學及藥學領域。更明確言之，本發明關於胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛(phosphor(n)amidatacetal)以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛(phosph(on)atalcetal)化合物、該等化合物的製備及該等化合物的用途。在某些實施例中，該等化合物可用於選擇性地遞送某些核苷酸至肝臟中。
以下所提供的技術背景敘述旨在幫助瞭解本發明，並非承認或描述其為本發明的先前技術。
天然的核苷/核苷酸(nucleos(t)ide)化合物是生命的必要分子結構單元，且許多核苷/核苷酸類似 物化合物廣泛用來作為抗病毒及抗癌藥劑。但由於親脂性不佳，核苷/核苷酸類似物化合物鮮少作為口服劑來使用。核苷/核苷酸類似物化合物可用某一形式來增進其口服吸收作用(例如，見P.J.Thornton等人在期刊Journal of Medicinal Chemistry 59：10400-10410(2016年)所發表之文獻；及J.Rautio等人在期刊Nature Reviewing Drug Discovery 7：255-270(2008年)所發表之文獻)。
儘管已有該等已知的核苷/核苷酸類似物化合物，仍需要具有良好物理化學、生物藥學或藥物動力性質的新化合物。例如，在肝臟以外之處無活性的肝標靶性(liver-targeting)化合物降低了生物活性藥劑在目標組織以外之處的藥理或毒理作用。因此需要改良的肝標靶性化合物，該等化合物在肝臟之外保持相對無細胞毒性。
本發明描述核苷(核苷酸)的胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物、該等化合物的製備及該等化合物的用途。某些實施例是關於新的胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛(phosphor(n)amidatacetal)及磷酸酯(膦酸酯)縮醛(phosphor(on)atacetal)化合物，該等化合物可在腸內吸收並經由肝門靜脈攝入肝臟，且該等化合物在肝臟處提供療效。另一方面包括使用胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物來 治療可因增進藥物分佈至肝臟及類似組織和細胞而獲益的疾病，包括但不限於肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝及代謝性疾病和心血管疾病，在該等疾病中，肝臟參與了生化最終產物(例如，葡萄糖、膽固醇、脂肪酸、三酸甘油酯、脂蛋白(lipoprotein)及載脂蛋白(apolipoprotein))的製造及/或動態平衡(homeostasis)控制。在另一方面，胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物用於提高某些核苷(核苷酸)類似物化合物的藥理活性或臨床活性。在另一方面，胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物用於降低某些核苷(核苷酸)類似物化合物的潛在副作用，特別是發生在肝臟以外之處的副作用。在某些實施例中，該等胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物可用於遞送診斷性顯像劑至肝臟。某些額外實施例是關於製造胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物的方法。
本案中所提供的某些實施例包括式I化合物： 或該式I化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、R5、X、Y及n具有本案所述值中之任一者。
在某些實施例中，R4是具有以下結構之單磷酸酯治療劑或單膦酸酯治療劑的R4部分：
在某些實施例中，R4包括核苷(nucleoside)或該核苷的醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括核苷或核苷類似物。在某些實施例中，R4包括核糖核苷、去氧核糖核苷或其醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括核糖核苷、核糖核苷類似物、去氧核糖核苷、去氧核糖核苷類似物或上述物之醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括天然核糖核苷、天然去氧核糖核苷、非天然核糖核苷、非天然去氧核糖核苷或上述物之醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括核鹼基(nucleobase)或核鹼基之醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括核鹼基類似物或核鹼基類似物之醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括嘌呤(purine)核鹼基、嘧啶(pyrimidine)核鹼基或該等嘌呤核鹼基或嘧啶核鹼基之醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括嘌呤核鹼基類似物、嘧啶核鹼基類似物或上述類似物之醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括天然或非天然的核鹼基或其醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括具有取代基的四氫呋喃。在某些實施例中，R4包括具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中一R1A是核鹼基或核鹼基之醯胺化合物。在某些實施例中， R4包括具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中一R1A是核鹼基類似物或核鹼基類似物之醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中一個R1A是嘌呤核鹼基、嘧啶核鹼基或上述核鹼基之醯胺化合物。在某些實施例中，R4包括具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中一個R1A是嘌呤核鹼基類似物、嘧啶核鹼基類似物或上述核鹼基類似物之醯胺化合物或酯類化合物。在某些實施例中，R4包括具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中一個R1A是天然或非天然核鹼基或該天然或非天然核鹼基之醯胺化合物。
某些實施例是關於式II、式III、式IV、式V及式VI之化合物： 或該式II化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式III化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式IV化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式V化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式VI化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m及n具有本案中所述值中之任一值。
某些實施例是關於式Ia、式IIa、式IIIa、式IVa、式Va及式VIa之化合物： 或該式Ia化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式IIa化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式IIIa化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式IVa化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式Va化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽， 或該式VIa化合物的立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m及n具有本案中所述值中之任一值。
某些實施例是關於一種藥學組成物，該藥學組成物包括上述化合物中之任一化合物及一藥學上可接受之輔劑(excipient)。
某些實施例是關於一種治療疾病(disease)、失調(disorder)或異常狀態(condition)的方法，該方法包括施用有效量的上述化合物中之任一化合物。
在某些實施例中，該疾病、失調或異常狀態是肝臟的疾病、失調或異常狀態。
在某些實施例中，該疾病、失調或異常狀態是一種代謝性、心血管性或荷爾蒙疾病，其中肝臟參與該疾病、失調或異常狀態之生化最終產物的製造及/或動態平衡控制。
在某些實施例中，該疾病、失調或異常狀態選自於由以下項組成的群組中：肝炎、癌症、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高血脂症、 動脈粥樣硬化、肥胖症、血脂異常、高血糖症及荷爾蒙異常。
在某些實施例中，該疾病、失調或異常狀態為病毒感染、癌症或其他疾病，其中該胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物增進活性藥物分佈至目標組織或細胞。
某些實施例是關於一種治療肝臟疾病的方法，該方法包括對有需要的受試者施用有效量的上述化合物中之任一化合物，其中R4是一種核苷或核苷等效物抗病毒劑或抗癌劑。
某些實施例進一步包括對有需要的受試者施用有效量的至少一額外治療劑。
某些實施例是關於一種將診斷性顯像劑遞送至有需要之受試者肝臟的方法，該方法包括對該受試者施用有效量的上述化合物中之任一化合物。
在某些實施例中，該受試者是哺乳動物。
在某些實施例中，該受試者是人。
某些實施例是關於一種抑制細胞中之病毒複製的方法，該方法包括使該細胞接觸上述化合物中之任一化合物。
某些實施例是關於一種介入一分子路徑或調控細胞中之一靶標的方法，該方法包括使該細胞接觸上述化合物中的任一化合物。
在某些實施例中，該細胞是在活體內(in vivo)。
在某些實施例中，該細胞是在活體外(ex vivo)。
在某些實施例中，該細胞是肝細胞。
在某些實施例中，該細胞是哺乳動物的
在某些實施例中，該細胞是人的。
本案中所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括一種藥學組成物，該藥學組成物包含本案中所提供之該等化合物中的任一化合物及一藥學上可接受的輔劑。
本案中所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括一種治療受試者肝臟中之疾病或異常狀態的方法，該方法包括對有需要之受試者施用有效量的本案所提供之該等化合物中的任一化合物。
本案中所提供的某些實施例包括一種藉由介入受試者肝臟中之分子路徑/靶標(例如，受器或酶或諸如此類者)以治療疾病或異常狀態的方法，該方法包括對有需要的受試者施用有效量之任一種經肝門靜脈吸收至肝臟的脂肪酸前驅藥化合物。
某些實施例亦包括對有需要的受試者施用有效量的一或更多種額外治療劑。
在某些實施例中，該受試者是哺乳動物。
在某些實施例中，該受試者是人。
某些實施例亦包括本案所提供的該等化合物中之任一化合物與一額外治療劑併用的用途。
本案中所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括用在治療肝臟疾病或異常狀態或治療在生理路徑或致病路徑涉及肝臟的疾病或異常狀態之藥物製備上的本案所提供之該等組成物中之任一組成物。
核苷單磷酸酯(nucleoside monophosphate)及核苷單膦酸酯(nucleoside monophosphonate)是具吸引力的藥物標的，因為可快速轉換成活性的三磷酸酯(triphosphate)/膦酸二磷酸酯(phsphonodiphosphate)化合物，且不需要該初始速率限制的磷酸化反應。然而，核苷單磷酸酯及核苷單膦酸酯作為候選藥物(drug candidate)是受限的，因為核苷單磷酸酯及核苷單膦酸酯無法有效地輸送至細胞內的治療靶標。因此，開發出多種策略來幫助遞送核苷單磷酸酯及核苷單膦酸酯至細胞中。核苷型藥物「索非布韋(sofosbuvir)」、「吉西他濱(gemcitabine)」及「口服替諾福韋(oral tenofovir)」經核准分別用來治療C型肝炎、癌症、B型肝炎及HIV。表1提供索非布韋的未 遮蓋(unmasked)單磷酸酯、吉西他濱的單磷酸酯及替諾福韋的未遮蓋單膦酸酯形式。此等化合物已知可進行快速磷酸化反應而形成活性的三磷酸/膦酸二磷酸形式(例如，見P.J.Thornton等人發表於Med.Chem.(2016年)，59卷(23期)：10400-10410頁的論文)。
本發明實施例是針對與新穎胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物、其製備及其用途有關的組成物及方法。在某些實施例中，該等新穎胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物幫助遞送單磷酸酯及單膦酸酯型治療劑(例如，核苷單磷酸酯及核苷單膦酸酯)進入細胞中。在某些實施例中，該等新穎胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸 酯)縮醛化合物幫助遞送索非布韋的未遮蓋單磷酸酯、吉西他濱單磷酸酯或替諾福韋至細胞中。
該等新穎胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物及其立體異構物和藥學上可接受之鹽類以式I、式II、式III、式IV、式V及式VI來代表： 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、m及n具有本案中所述值中之任一值。
在某些實施例中，Y為OR2或H(氫)。在某些實施例中，R1及R2獨立選自於由視需要可具有取代基(optionally substituted)之C1-C6烷基、視需要可具有取代基之C6-C10芳基及視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中，或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成視需要可具有C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環。在某些實施例中，Y為OR2，且R1及R2獨立選自於由視需要可具有取代基之C1-C6烷基、視需要可具有取代基之芳基及視需要可具有取代基之雜芳基所構成的群組中。在某些實施例中，Y為OR2，且R1及R2連同其所連接的原子共同形成視需要可具有C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環。在某些實施例中，Y為H(氫)，且R1選自於由氫、視需要可具有取代基之C1-C6 烷基-C(O)-、視需要可具有取代基之C1-C6烷基-OCH2-及視需要可具有取代基之苯基-OCH2-所構成的群組中。
在某些實施例中，R3獨立選自於由以下項組成的群組中：H、視需要可具有取代基之C1-C6烷基、視需要可具有取代基之芳基烷基及視需要可具有取代基之雜芳基烷基。
在某些實施例中，R4是藉由碳原子或氧原子所連接的生物藥劑或生物藥劑的一部分，例如核苷或核苷類似物。在某些實施例中，R4是具有以下結構之單磷酸酯治療劑或單膦酸酯治療劑的R4部分： 例如，在西多福韋(Cidofovir)中，R4為：。在PMEA中，R4為：。
在某些實施例中，R5為視需要可具有取代基的芳基。
在某些實施例中，R6獨立選自於由鹵素、視需要可具有取代基之C1-C6烷基及視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基所構成的群組中。
在某些實施例中，R7及R8獨立選自於由以下項組成的群組中：H、視需要可具有取代基之C1-C6醯 基、視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基；及視需要可具有取代基的C1-C6胺甲醯基(carbamoyl)。
在某些實施例中，X為O或NR9。
在某些實施例中，R9選自於由H(氫)、視需要可具有取代基之C1-C6烷基-OCH2-及視需要可具有取代基之苯基-OCH2-所構成的群組中，或者，R9及R1連同其所連接的原子共同形成5員雜環。
在某些實施例中，X為O或NH。
在某些實施例中，n為1或2。
在某些實施例中，m為0、1、2或3。
在某些實施例中，該等式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物為肝臟酶(例如，細胞色素p450同功酶CYP3As(單氧化酶家族)、脫氫酶、酯酶及醯胺酶)的受質(substrate)。
CYP3A4在肝臟中的表現量遠高於在其他組織中的表現量(見DeWaziers等人，J.Pharm.Exp.Ther.253：387，1990年)。式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物主要藉由肝臟中的CYP3A4來加以活化。在某些實施例中，該等式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的化合物藉由選擇性地遞送生物活性藥劑至肝臟而具有高效的肝標靶性。在某些實施例中，由於該等式I、式II、式III、式IV、式V及式VI之化合物在肝臟 以外之處可能為非活性或可能較低活性，該等胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物是用於提高藥物的治療指數。
在某些實施例中，由於該等式I、式II、式III、式IV、式V及式VI之胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物的肝標靶性質所致，該等化合物用於治療可因增進藥物分佈至肝臟及類似組織和細胞而獲益的疾病，包括但不限於肝臟的疾病，例如肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、其他病毒及寄生蟲感染以及代謝性疾病、心血管疾病及/或荷爾蒙疾病，在該等疾病中，肝臟參與了生化最終產物(例如，葡萄糖(例如，糖尿病)、膽固醇、脂肪酸、膽酸、三酸甘油酯(例如，高血脂症、動脈粥樣硬化及肥胖症)、脂蛋白、載脂蛋白及性荷爾蒙結合球蛋白(SHBG))的製造及/或動態平衡控制。
在某些實施例中，所揭示的化合物用於增進藥物動力性質，例如延長半衰期或增進藥物吸收。此外，所揭示的方法可用於達到活性治療藥劑的緩釋(sustained delivery)。由於該等式I、式II、式III、式IV、式V及式VI之胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物的藥物動力性質改進，該等化合物用於治療因藥物性質改進而獲益的疾病，包括但不限於諸如HIV及癌症等疾病。在某些實施例中，說明製造此等化合物的方法。在某些實施例中，該等化合物亦可用於遞送診斷性顯像劑至肝臟或其他組織。
式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的某些化合物具有不對稱中心，該等不對稱中心處的立體化學可能未指明，且通常當提到式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的化合物時，包括此等化合物的非鏡像異構物(diastereomeric)混合物及個別的立體異構物。
本案所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括一種藥學組成物，該藥學組成物包含本案所提供的化合物及藥學上可接受之載劑。
某些實施例亦包括對有需要的受試者合併施用有效劑量的第二種治療劑或多種治療劑及本案所提供的化合物。
在某些實施例中，該受試者是哺乳動物。
在某些實施例中，該受試者是人。
本案所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括一種在細胞中測試化合物的方法，該方法包括使該細胞接觸本案所揭示的化合物。
本案所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括本案所提供之化合物在治療肝臟疾病上的用途。
某些實施例包括本案所提供之化合物與額外(多種)治療劑併用以用於治療肝臟疾病的用途。
本案所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括本案所提供之化合物藉由介入肝臟中的分子路徑以治療疾病或異常狀態的用途。
某些實施例包括本案所提供之化合物與額外(多種)治療劑併用以藉由介入肝臟中的分子路徑來治療疾病或異常狀態的用途。
本案所提供之該等化合物、組成物及方法的某些實施例包括本案所提供之化合物在治療非肝臟疾病(例如HIV感染及癌症)上的用途。
某些實施例包括本案所提供之化合物與額外(多種)治療劑併用以治療非肝臟疾病(例如HIV感染及癌症)的用途。
當本案所揭示之該等化合物具有至少一個掌性中心時，該等化合物可能以個別鏡像異構物及非鏡像異構物或以此等異構物之混合物(包括消旋物)的形式存在。可應用所屬技術領域中之技藝者熟知的各種方法來分離該等個別異構物或選擇性合成該等個別異構物。除非另有指明，否則所有此等異構物及其混合物皆屬本案所揭示之化合物的範圍。再者，本案所揭示之化合物可以一或更多種結晶或非晶形式存在。除非另有指明，否則所有此等形式皆為本案揭示化合物的範圍所涵蓋，包括任何多晶形式(polymorphic form)。此外，本案所揭示化合物中的某些化合物可與水(即，水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物。除非另有指明，否則此等溶劑合物皆為本案揭示化合物的範圍所涵蓋。
熟悉技藝者將認知到本案所述的某些結構可為化合物的共振形式或互變異構物且可公平地用其他化 學結構來表示該等共振形式或互變異構物，即便是動態地；熟悉技藝者認知到此等結構可能僅代表此(等)化合物樣本中的極小部分。即使本案中未描寫出此類共振形式或互變異構物，此種化合物仍視為落入所述該等結構的範圍內。
同位素可能存在於所述的該等化合物中。化合物結構中所描繪出的每種化學元素可能包括該元素的任何同位素。例如，在一化合物結構中，可明確地揭示氫原子或理解為氫原子存在於該化合物中。在該化合物中可能存在氫原子的任何位置處，該氫原子可為氫的任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，因此，除非內文中明確另有指示，否則本文中提到一化合物時，其包括所有潛在的同位素形式。
定義
根據本案揭示內容及本文中所用用語，除非另有明確規定，否則下列術語定義為以下含義。應瞭解以上整體概述及以下詳細說明皆僅作示範及解說之用且不限制所請標的。在此申請案中，除非另有特別闡明，否則使用單數用語包括複數之意。在此申請案中，除非另有說明，否則使用「或」意指「及/或」。再者，使用「包括」及其他形式的術語，例如「包含」及「含有」，為不限於之意。
當用於本文中，範圍及數量可表達為「約(about)」一特定值或範圍。「約」亦包括該確切量。因此，「約10%」意指「約10%」以及「10%」。
當用於本文中，「視需要(optional或optionally)」意指隨後所描述的事件或情況可發生或可不發生，及該描述內容包括該事件或情況發生時的例子及該事件或情況沒發生時的例子。例如，視需要具有取代基(optionally substituted)的基團意指該基團上不具取代基(unsubstituted)或具有取代基(substituted)。
當用於本文中，除非內文另有明確指示，否則單數形用語「一」、「一個/一種」及「該」包括複數之意。因此，例如提到一組成物包括「一治療劑」時，包括組成物具有一種或複數種治療劑。
當用於本文中，「Ca至Cb」或「Ca-b」其中的「a」及「b」為整數且指的是所述基團中之碳原子的數目。亦即，該基團可含有「a」至「b」個(含首尾)碳原子。因此，例如，「C1至C4烷基」或「C1-4烷基」基團意指所有烷基具有1個至4個碳原子，亦即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。
當用於本文中，「烷基(alkyl)」意指直鏈或支鏈狀的完全飽和碳氫鏈(亦即，不含雙鍵或三鍵)。該烷 基基團可具有1至20個碳原子(每當烷基出現在本文中時，數值範圍例如「1至20」代表該指定範圍內的每個整數；例如，「1至20個碳原子」意指該烷基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子，等等，最高可達到且包括20個碳原子所組成，然而本案定義亦涵蓋未標示數值範圍之「烷基」術語的出現)。該烷基基團亦可為具有1至9個碳原子的中等尺寸烷基。該烷基基團亦可為具有1至4個碳原子的低碳數烷基。該烷基可標示為「C1-C4烷基」或類似的標示。僅舉例而言，「C1-C4烷基」表示在該烷基鏈中有1個至4個碳原子，亦即，該烷基鏈選自於由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基所構成之群組中。代表性的烷基基團包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基及諸如此類者。
用於本文中時，具有取代基的基團是衍生自未具有取代基的母基團，該母基團中有一或更多個氫原子被換成另一個原子或基團。除非另有指示，否則當一基團被視為「具有取代基(substituted)」時，意指該基團經取代而具有一或更多個取代基，該等取代基獨立選自於C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳環基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、C3-C7碳環-C1-C6烷基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員-10員雜環基 (視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員-10員雜環-C1-C6烷基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、芳基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、芳基(C1-C6)烷基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員-10員雜芳基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員-10員雜芳基(C1-C6)烷基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、C3-C7碳環氧基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員-10員雜環基-氧-(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員-10員雜芳基-氧-(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、C3-C7-碳環基-C1-C6-烷氧基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員-10員雜環基-C1-C6-烷氧基(視需要具有鹵素、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、芳基(C1-C6)烷氧基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員至10員雜芳基(C1-C6)烷氧基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、硫氫基(硫醇基)、鹵素(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、鹵素(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、C3-C7碳環硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員至10員雜環基-硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員至10員雜芳基-硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、C3-C7碳環基-C1-C6烷硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、3員至10員雜環基-C1-C6-烷硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、芳基(C1-C6)烷硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷氧基之取代基)、5員至10員雜芳基(C1-C6)烷硫基(視需要具有鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基及C1-C6鹵烷 氧基之取代基)、胺基、胺基(C1-C6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺(硫甲醯)基(O-thiocarbamyl)、N-胺(硫甲醯)基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基(cyanato)、異氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、異硫氰基(isothiocyanato)、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(oxo，=O)。每當描述一基團為「視需要可具有取代基」時，意指該基團可經取代而具有上述取代基。
當用於本文中，「醯基(acyl)」意指-C(=O)R，其中R為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員的雜芳基及3員~10員的雜環基，如本文中所界定者。非限制性的實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基及丙烯醯基(acryl)。
「O-羧基(O-carboxy)」基團意指「-OC(=O)R”」基團，其中R選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基(heterocycyl)之中，如本文中所界定者。
「C-羧基(C-carboxy)」基團意指「-C(=O)OR”」基團，其中R選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~ 10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。非限制性的實例包括羧基(亦即，-C(=O)OH)。
「氰基(cyano)」基團意指「-CN」基團。
「氰氧基(cyano)」基團意指「-OCN」基團。
「異氰酸基(isocyano)」基團意指「-NCO」基團。
「氰硫基(thiocyanato)」基團意指「-SCN」基團。
「異硫氰基(isothiocyanato)」基團意指「-NSC」基團。
「亞磺醯基(sulfinyl)」基團意指「-S(=O)R”」基團，其中R選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「磺醯基(sulfonyl)」基團意指「-SO2 R”」基團，其中R選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」基團意指「-SO2NR A R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」基團意指「-N(R A )SO2 R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」基團意指「-OC(=O)NR A R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」基團意指「-N(R A )C(=O)OR B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「O-胺(硫甲醯)基(O-thiocarbamyl)」基團意指「-OC(=S)NR A R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「N-胺(硫甲醯)基(N-thiocarbamyl)」基團意指「-N(R A )C(=S)OR B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7 碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。
「C-醯胺基(C-amido)」基團意指「-C(=O)NR A R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者，且各自視需要可具有一或更多個取代基，該一或更多個取代基選自於由以下項組成的群組中：-OH、C1-6烷基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基、3員~10員雜環基、視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基的C1-6烷基及視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基的C1-6烷氧基。
「N-醯胺基(N-amido)」基團意指「-N(R A )C(=O)R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者，且各自視需要可具有一或更多個取代基，該一或更多個取代基選自於由以下項組成的群組中：-OH、C1-6烷基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基、3員~10員雜環基、視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基的C1-6烷基及視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基的C1-6烷氧基。
「胺基(amino)」基團意指「-NR A R B ”」基團，其中R A 及R B 各自獨立選自於氫、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員雜芳基及3員~10員雜環基之中，如本文中所界定者。非限制性的實例包括自由胺基(亦即，-NH2)。
「胺烷基(aminoalkyl)」意指藉由伸烷基(alkylene)基團所連接的胺基基團。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」意指藉由伸烷基基團所連接的烷氧基基團，例如「C2-8烷氧基烷基」及諸如此類者。
術語「醯氧基(acyloxy)」意指-OC(O)R，其中R為烷基。
術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷基氧(alkyloxy)」意指OR，其中R為烷基或雜烷基，所有基團視需要可具有取代基。
術語「羧基(carboxyl)」意指C(O)OH。
術語「側氧基(oxo)」意指=O基。
術語「鹵素(halogen或halo)」意指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)及I(碘)。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」意指含有至少一鹵素(更進一步態樣中含1個至3個鹵素原子)的烷基基團。合適的鹵素原子包括F、Cl及Br。
術語「鹵醯基(haloacyl)」意指-(C(O)-鹵烷基基團。
術語「烯基(alkenyl)」意指具有2個至12個原子且包含至少一個碳碳雙鍵的不飽和基團，且包括直 鏈、支鏈及環狀基團。烯基基團視需要可具有取代基。合適的烯基基團包括烯丙基。
術語「炔基(alkynyl)」意指具有2個至12個原子且包含至少一個碳碳三鍵的不飽和基團，且包括直鏈、支鏈及環狀基團。炔基基團視需要可能具有取代基。合適的炔基基團包括乙炔基。
當用於本文中時，「芳基(aryl)」意指在環骨架中僅含碳的芳環或芳環系統(芳環系統即為兩個或更多個共享兩相鄰碳原子的稠環)。當該芳基為環系統時，該系統中的每個環為芳香性。該芳基基團可具有6至18個碳原子，然而本案定義亦涵蓋未標示數值範圍之「芳基」術語的出現)。在某些實施例中，該芳基基團具有6至10個碳原子。該芳基基團可標示為「C6-10芳基」、「C6-C10芳基」或類似的標示。芳基基團的實例包括，但不限於，苯基、萘基、薁基(azulenyl)及蒽基(anthracenyl)。
當用於本文中，「雜芳基(heteroaryl)」意指在環骨架中含有一或更多個雜原子(亦即，除了碳以外的其他元素，包括但不限於，氮、氧及硫)的芳環或芳環系統(芳環系統即為兩個或更多個共用兩相鄰碳原子的稠環)。當該雜芳基為環系統時，該系統中的每個環為芳香性。該雜芳基基團可具有5至18個環成員(亦即，組成該環骨架的原子數目，包括碳原子及雜原子)，然而本案定義亦涵蓋未標示數值範圍之「雜芳基」術語的出現)。在某些實施例中，該雜芳基基團具有5至10個環成員或5至 7個環成員。該雜芳基基團可標示為「5員~7員雜芳基」、「5員~10員雜芳基」或類似的標示。雜芳基基團視需要可能具有取代基。雜芳基基團的實例包括，但不限於，包含一個氧或硫原子或最多四個氮原子或是一個氧或硫原子與最多兩個氮原子組合的芳族C3-8雜環基團，及其取代衍生物(substituted derivative)以及其(例如藉由該成環碳原子之其中一原子所連接而成的)苯并-及吡啶并-稠合衍生物。在某些實施例中，雜芳基團視需要可經取代而具有一或更多個取代基，該一或更多個取代基獨立選自於鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷基醯胺基、醯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6胺基烷基、C1-6烷基胺基、烷基次磺酸基(alkylsulfenyl)、烷基亞磺醯基(alkylsulfinyl)、烷基磺醯基(alkylsulfonyl)、胺磺醯基(sulfamoyl)或三氟甲基。雜芳基團的實例包括，但不限於，不具取代基及具有單個-或兩個取代基的下列基團：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑(oxazole)、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、嗪(pyridazine)、嘧啶、嘌呤及吡嗪(pyrazine)、呋呫(furazan)、1,2,3-噁二唑(1,2,3-oxadiazole)、1,2,3-噻二唑(1,2,3-thiadiazole)、1,2,4-噻二唑(1,2,4-thiadiazole)、噻唑、苯并噻唑、喋啶(pteridine)、匹莫林(phenoxazole)、噁二唑、苯并 吡唑、喹[口巾](quinolizine)、[口辛]啉(cinnoline)、呔嗪(phthalazine)、喹唑啉及喹噁啉(quinoxaline)。在某些實施例中，該等取代基為鹵素、羥基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基及胺基-C1-6-烷基。
當用於本文中，「環烷基(cycloalkyl)意指完全飽和的碳環或碳環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該環烷基團可具有3至10個碳原子，每當該數值出現在本文中時，數值範圍(例如「3至10個」)意指該指定範圍內的每個整數。該環烷基團可標示為「C3-C8環烷基」或類似的標示。舉例而言，「C3-C8環烷基」是指在該碳環或碳環系統中有3個至8個碳原子。
當用於本文中，「雜環基(heterocyclyl)意指在環骨架中包含至少一雜原子的非芳族環或環系統。多個雜環基可採稠合(fused)、架橋(bridged)或螺狀連接(spiro)方式結合在一起。雜環基可具有任何程度的飽和度，只要該環系中有至少一個環是非芳香性。該(些)雜原子可存在於該環系統中的非芳族環或芳族環其中一者中。該雜環基團可具有3至20個環成員(亦即，組成該環骨架的原子數目，包括碳原子及雜原子)，然而本案定義亦涵蓋未標示數值範圍之「雜環基」術語的出現。該雜環基團亦可為具有3至10個環成員的中等尺寸雜環基。該雜環基團亦可為具有3至6個環成員的雜環基。該雜環基團可標示為「3員~6員雜環基」或類似的標示。在較佳的6 員單環雜環基中，該(些)雜原子是從O(氧)、N(氮)或S(硫)中選出1個至最多3個雜原子，及在較佳的5員單環雜環基中，該(些)雜原子是從O(氧)、N(氮)或S(硫)中選出1個至2個雜原子。雜環基環的實例包括，但不限於，吖呯基(azepinyl)、吖啶基(acridinyl)、咔唑基(carbazolyl)、[口辛]啉基(cinnolinyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、咪唑啉(imidazolinyl)、咪唑啶(imidazolidinyl)、[口末]啉基(morpholinyl)、氧[口元]基(oxiranyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、二側氧哌嗪基(dioxopiperazinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、吡咯啶酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啶酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、1,3-二噁嗪基(1,3-dioxinyl)、1,3-二噁[口山]基(1,3-dioxanyl)、1,4-二噁嗪基(1,4-dioxinyl)、1,4-二噁[口山]基(1,4-dioxanyl)、1,3-氧硫[口山]基(1,3-oxathianyl)、1,4-氧硫雜芑基(1,4-oxathiinyl)、1,4-氧硫[口山]基(1,4-oxathianyl)、2H-1,2-噁嗪基(2H-1,2-oxazinyl)、三噁[口山]基(trioxanyl)、六氫-1,3,5-三嗪基(hexahydro-1,3,5-triazinyl)、1,3-二氧代基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧雜環戊烷基 (1,3-dioxolanyl)、1,3-二硫代基(1,3-dithiolyl)、1,3-二噻[口柬]基(1,3-dithiolanyl)、異噁唑啉基(isoxazolinyl)、異噁唑啶基(isoxazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、噁唑啶酮基(oxazolidinonyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、1,3-氧硫雜環戊烷基(1,3-oxathiolanyl)、吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、四氫苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、(tetrahydrothiopyranyl)、四氫-1,4-噻嗪基(tetrahydro-1,4-thiazinyl)、(thiamorpholinyl)、二氫苯并吡呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、苯并咪唑啶基(benzimidazolidinyl)及四氫喹啉基(tetrahydroquinoline)。
應瞭解某些基團命名規則依據內文而定可包括一價基(mono-radical)或二價基(di-radical)。例如，當一取代基需要兩個連接點以連接至該分子的其餘部份，應瞭解該取代基是二價基。例如，標示為烷基且需要兩個連接點的取代基包括例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-及諸如此類之二價基。其他基團命 名規則明確指示該基團為二價基，例如「伸烷基(-alkylene-)」或「伸烯基(alkenylene)」。
當明言兩個R基團「連同其所連接的原子共同」形成一環(例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意指由該等原子及該兩個R基團所形成的集合單元為所述之環。該環不侷限於各個R單獨來看時的定義。例如，當出現以下子結構時： 且R1及R2界定為選自於由烷基及芳基所構成之群組中，或R1及R2連同其各自連接的氧共同形成一雜環時，意指R1及R2可選自於烷基或芳基，或者，該子結構具有下列結構： 其中環A是一含有所示氧原子的雜環。
同樣地，當言明兩「相鄰(adjacent)」R基團「連同其所連接的原子共同」形成一環時，意指由該等原子、介於之間的鍵及該兩R基團所形成的集合單元為所述之環。例如，當出現以下子結構時： 且R1及R2界定為選自於由氫及烷基所構成之群組中，或R1及R2連同其所連接的原子共同形成一芳基或碳環基 時，意指R1及R2可選自於烷基或芳基，或者，該子結構具有下列結構： 其中A為含有所示雙鍵的芳環基或碳環基。
每當描述一取代基是二價基(亦即，具有兩個連接點以連接至該分子的其餘部分)時，應瞭解除非另有指示，否則可採任意方向來連接該取代基。因此，例如，繪示成-AE-或的取代基包括該取代基定向成使該A連接在該分子最左端的連接點處及使該A連接在該分子最右端的連接點處。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」一詞意指可部分或完全緩解、減弱或消除一特定疾病或異常狀態之該等症狀中的一或更多種症狀或可防止、改變或延緩一特定疾病或異常狀態之該等症狀中的一或更多種症狀發作。可以單劑形式施用此量或可根據療法來施用此量，以使此量有療效。可能需要多次給藥以達到期望的結果(例如，治療該疾病及/或異常狀態)。
術語「藥學上可接受之鹽」包括藉由結合本發明實施例之化合物與有機或無機酸或鹼所得到的式I、式II、式III及式IV化合物之鹽。可使用無機酸及有機酸來形成藥學上可接受的酸加成鹽。可生成鹽的無機酸包括例 如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類者。可生成鹽的有機酸包括例如，乙酸、己二酸(adipic acid)、丙酸、羥基乙酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、草酸(oxalic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸(cinnamic acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、(+)-7,7-二甲基-2-側氧基二環[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸((+)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptane-1-methanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、十二烷基磺酸(dodecyl sulfonic acid)、水楊酸(salicylic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、馬尿酸(hippuric acid)、鹽酸半乙醇酸(hydrochloride hemiethanolic acid)、2-羥乙基磺酸(2-hydroxyethanesulfonic acid)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、溴甲基酸(methylbromide acid)、甲硫酸(methyl sulfuric acid)、2-萘磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、 油酸(oleic acid)、4,4’-伸甲基雙-[3-羥基-2-萘甲酸(4,4’-methylenebis-[3-hydroxy-2-naphthalen ecarboxylic acid])、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)、硬脂酸(stearic acid)、磺柳酸(sulfosalicylic acid)、單寧酸(tannic acid)、對苯二甲酸(terphthalic acid)及諸如此類者。可生成鹽的無機鹼包括例如包含鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁的鹼及諸如此類者；特佳者為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。在某些實施例中，使用無機鹼來處理本案中所揭示的該等化合物會導致該化合物失去不穩定的氫而得到含有無機陽離子(例如，Li+、Na+、K+、Mg2+及Ca2+及諸如此類者)的鹽形式。可生成鹽的有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、具有取代基的胺(包括天然產生之具有取代基的胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類者，特別是例如異丙胺(isopropylamine)、三甲胺(trimethylamine)、二乙胺(diethylamine)、三乙胺(triethylamine)、三丙胺(tripropylamine)及乙醇胺(ethanolamine)。
當未標明任一指定取代基的數目時(例如，「鹵烷基」)，可能存在著一或更多個取代基。例如，「鹵烷基」包括一或更多個相同或不同的鹵素。例如，「鹵烷基」包括CF3、CHF2及CH2F取代基之中的任何一者。
術語「病患(patient)」表示接受治療的動物，包括哺乳類在內，例如犬、貓、牛、馬、羊及人，在 某些實施例中，該病患為哺乳動物，可為雄性或雌性。在某些實施例中，該病患為男性或女性的人。
當用於本文中，術語「前驅藥(prodrug)」意指當施用至生物系統中會因自發性化學反應、酵素催化性化學反應及/或代謝性化學反應或上述各反應之組合而產生生物活性化合物的任何化合物。可使用基團連接至該藥物所具備的官能性(例如，HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-)上來形成標準前驅藥，且該等基團在活體內會斷開。標準前驅藥包括但不限於羧酸酯，其中該基團為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧烷基且為羥基、巰基及胺所形成的酯類，其中所連接的基團為醯基基團、烷氧基羰基、胺基羰基、磷酸根(phosphate)或硫酸根(sulfate)。所示的該等基團為示範實例，尚未窮盡列舉，且所屬技術領域中之技藝者可製備其他已知各式各樣的前驅藥。前驅藥必須進行某種形式的化學轉化以生成該具生物活性的化合物或生成該生物活性化合物的前驅物。在某些情況中，該前驅藥具生物活性，其活性通常低於該藥物本身，且經由增進口服生物利用率、藥效半衰期等等方式來增進藥物功效或安全性。化合物的前驅藥形式可用來例如增進生物利用率、藉由例如包覆或降低不愉悅特性(例如苦味或胃腸刺激性)來提高用藥對象的接受度、改變溶解度以用於例如靜脈注射用途、提供延長(prolonged)或緩釋的釋放或遞送作用、增進調配的容易度或提供該化合物的定點(site specific)遞送。
術語「立體異構物(stereoisomer)」意指連接於該立體中心(碳或磷原子任一)上之該(些)R基團的相對或絕對空間關係，及意指該等個別異構物的個體或任何組合(例如，消旋混合物及鏡像異構物混合物)。當一化合物具有兩個立體中心時，會有四種潛在立體異構物。
術語「肝臟(liver)」意指肝臟器官。
術語「肝臟專一性(liver specificity)」意指在接受藥物或前驅藥治療之動物中所測得的下列比值：[肝臟組織中的藥物或藥物代謝物]/[血液或其他組織中的藥物或藥物代謝物]
可藉由量測在特定時間的組織中濃度來測得該比值，或該比值可代表基於在三點或更多點處測得之值所得到的AUC(曲線下面積)。
術語「提高或增進肝臟專一性」意指相對於接受該母藥治療的動物而言，接受該前驅藥治療之動物體內的肝臟專一性比值提高。
術語「增進口服生物利用率」意指使該參考藥之該劑量的吸收作用增加至少50%。在額外態樣中，該化合物之口服生物利用率的增加(相較於該參考藥而言)為至少約100%或該吸收作用的兩倍。口服生物利用率的量測通常意指在口服用藥後在血中、血漿、組織或尿中之前驅藥、藥物或藥物代謝物的量測值與經由非胃腸道給藥後的量測值做比較。
術語「治療指數(therapeutic index)」意指一藥物或前驅藥產生治療上有利反應之劑量相對於產生治療上非所欲反應(例如死亡、毒性指標之標記升高及/或藥理副作用)之劑量的比值。
術語「緩釋(sustained delivery)」意指增加因該前驅藥存在而延長治療有效之藥物濃度持續的時間。
術語「治療(treating或treament)」疾病包括抑制該疾病(減慢或停滯或部分停滯該疾病的發展)、預防該疾病、減輕該疾病的症狀或副作用(包括姑息療法)及/或減輕該疾病(使該疾病康復)。
術語「生物藥劑(biological agent)」意指具有生物活性或具有可用於治療或診斷目的之分子性質的化合物，例如攜帶放射性同位素或重原子的化合物。在某些實施例中，該生物藥劑可為單磷酸酯、雙磷酸酯或三磷酸酯治療劑的核苷部分或核苷類似物部分。在某些實施例中，該生物藥劑可為一單磷酸酯治療劑及相應之雙磷酸酯或三磷酸酯治療劑的核苷部分或核苷等效物部分。在某些實施例中，該生物藥劑可為單磷酸酯治療劑及相應之雙磷酸酯或三磷酸酯治療劑的核苷等效物部分。表2提供一系列可使用式I之胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛來加以改進的生物藥劑。
表2 具抗病毒及抗癌活性的已知核苷及類似物
術語「分子路徑(molecular pathway)」意指在組織中一系列的分子事件，例如涉及活體動物之生理或病理生理功能的受器調控續發事件、酶調控續發事件或生合成續發事件。
給藥及藥學組成物
所揭示的該等化合物可單獨使用或與其他治療併用。當此等化合物與其他藥劑併用時，此等化合物可給予一每日劑量或給予該每日劑量的一適當分量(例如，每日兩次(bid))。可在使用另一藥劑進行一輪治療之後給予該等化合物，在使用另一藥劑進行一輪治療的期間給予該等化合物作為治療方案的一部分，或可在一療程中於使用另一藥劑治療之前先給予該等化合物。
藥學上可接受之鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、氯鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、硫酸月桂酯鹽(estolate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸合物(hyclate)、溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲基酸鹽、甲基硫酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺柳酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸、甲苯磺酸鹽及三乙基碘鹽(triethiodide)。
含有該活性成分的組成物可為任何適用於預定給藥方法的形式。在某些實施例中，可藉由以下方式提供本案中所述之方法及/或組成物的該等化合物：口服給藥、直腸給藥、經黏膜給藥、腸道給藥、腸內給藥、局部給藥、經皮膚給藥、鞘內腔給藥、心室給藥、腹膜內給藥、鼻內給藥、眼內給藥及/或非胃腸到給藥。
當藉由口服給藥來施用該等化合物時，例如，可製備成錠劑、片劑、口含錠、水性或油性懸浮液、分散粉劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿或酏劑(elixir)。可根據藥學組成物製造領域中之任何已知方法來製備口服用的組成物，及此等組成物可包含一或更多種藥劑，包括甜味劑、增味劑、著色劑及防腐劑，藉以提供適口的製劑。可接受錠劑中含有活性成分及摻入適用於製造錠劑的藥學上可接受之無毒輔劑。此等輔劑可例如為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩散劑，例如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可不具塗層或可使用已知技術(例如，微膠囊化技術)施以塗層以延遲在胃腸道中的崩散及吸收作用，從而提供較長時間的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，例如單獨使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟併用。
口服用的調配劑(formulation)亦可採硬明膠膠囊形式，在硬明膠膠囊中，該活性成分可與惰性固體 稀釋劑(例如，磷酸鈣或高嶺土)混合，或可採軟明膠膠囊型式，在軟明膠膠囊中，該活性成分可與水或油介質(如花生油、液態石蠟或橄欖油)混合。
適用於非胃腸道給藥的調配劑包括：水性及非水性等滲透壓滅菌注射溶液，該溶液可含有例如抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶質(該等溶質使該調配劑與接受者的血液等滲透壓)；及水性及非水性滅菌懸浮液，該懸浮液可包含懸浮劑及增稠劑。該等調配劑可採單劑或多劑劑密封容器(例如，安瓿及小藥瓶)形式，且可以冷凍乾燥條件(lyophilized)來儲存，要求僅在使用前方加入滅菌液體載劑，例如注射水。可由前述種類的滅菌粉末、顆粒及錠劑製備出注射用溶液及懸浮液。
在某些實施例中，單劑型調配劑含有一藥物的每日劑量或單位、每日子劑量(sub-dose)或適當的分量(fraction)。然而應瞭解，用於任何特定病患的特定劑量將取決於各種因素，包括所使用之特定化合物的活性；接受治療之個體的年齡、體重、整體健康、性別及飲食；給藥的時間及途徑；排泄率；此前已給予的其他藥物；及該正在治療之特定疾病的嚴重程度，此等因素皆為所述技術領域中之技藝者所熟知。
本案所述該等化合物的實際劑量取決於該特定化合物及欲治療的疾病而定；適當劑量的選擇屬於熟悉該項技藝者的知識範圍內。在某些實施例中，每日劑量依每公斤體重計可為約0.1毫克/公斤(mg/kg)至約100毫 克/公斤或更多、約0.25毫克/公斤或更少至約50毫克/公斤、約0.5毫克/公斤或更少至約25毫克/公斤、約1.0毫克/公斤至約10毫克/公斤(以每公斤體重計)。因此，就給藥予70公斤的人而言，該劑量範圍可為約每日7毫克至約每日7000毫克、約每日35毫克或更少至約每日2000毫克或更多、約每日70毫克至約每日1000毫克。
治療方法
本發明的某些實施例包括使用本案所述化合物及含本案所述化合物之組成物治療一疾病、失調或異常狀態的方法，該等疾病、失調或異常狀態選自於由以下項組成的群組中：肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、糖尿病、高血脂症、動脈粥樣硬化、肥胖症、血脂異常、高血糖症、荷爾蒙異常、HIV及各種癌症。某些方法包括對有需要之受試者施用本案所述之化合物、組成物、藥學組成物。在某些實施例中，受試者可為動物，例如哺乳類、人。在某些實施例中，該受試者為人。
近一步實施例包括對與需要之受試者施用化合物之組合物。一組合物可包含本案所述之化合物、組成物、藥學組成物及額外藥劑。
某些實施例包括共同給予本發明所述之化合物、組成物及/或藥學組成物及一額外藥劑或(複數種)額外治療劑。所謂「共同給予/共同給藥(co-administration)」，意指不論何時或如何給藥， 可在受試者的血流中同時發現兩種或更多種藥劑。在一實施例中，同時給予該等藥劑。在此種實施例中，藉著將該等藥劑混合在一單劑劑型中來達成合併給藥。在另一實施例中，是相繼接續地給予該等藥劑。在一實施例中，經由相同途徑(例如，口服)給予該等藥劑。在另一實施例中，經由不同途徑給予該等藥劑，例如，一種藥經口服給藥且另一種藥經靜脈注射給藥。
額外藥劑的實例包括治療劑，該(等)治療劑選自於由以下項組成的群組中：胸腺素α-1、干擾素-λ、HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之抑制劑、HCV解旋酶之抑制劑、親環蛋白抑制劑、肌苷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase)之抑制劑、利巴韋林、干擾素-α及聚乙二醇化干擾素-α。在某些實施例中，額外藥劑包括可比西塔(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)及埃替格偉(elvitegravir)其中之一者或更多者。在某些實施例中，額外藥劑包括可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉其中之二者或更多者。在某些實施例中，額外藥劑包括可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉。在某些實施例中，額外藥劑包括利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素α(peginterferon-alfa)、司美匹韋(simeprevir)、雷迪帕韋(ledipasvir)及達卡他韋(daclatasvir)其中之一者或更多者。在某些實施例中，該額外治療劑可為可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉其中之 一者或更多者。在某些實施例中，該額外治療劑可為可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉其中之二者或更多者。在某些實施例中，該額外治療劑可為可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉。在某些實施例中，該額外治療劑可為利巴韋林、聚乙二醇化干擾素α、司美匹韋、雷迪帕韋及達卡他韋其中之一者或更多者。在某些實施例中，該用於HBV治療的額外治療劑可為HBV進入抑制劑、HBV cccDNA抑制劑、HBV殼體抑制劑、干擾素、HBV組裝抑制劑其中之一者或更多者。在某些實施例中，該用於HCC治療的額外治療劑可為索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、免疫腫瘤學藥劑(例如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑)其中之一者或更多者。
本案包括下列實例以近一步說明本發明。當然，該等實施例不應視為對本發明的特別限制。在申請專利範圍內的此等實例之各種變化皆為所屬技術領域中熟悉技藝者的能力範圍，且視為落入本案所述及所請求之本發明範圍內。讀者將認知到，持有本案揭示內容的專業熟練者及所屬領域中之技藝者在無需窮舉實例下便能製備及使用本發明。
化合物之合成
以下用於製備該等新化合物的程序顯示用於製備胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛藥物的概要程序。在合成藥物的不同階段中引入保護性基團(protecting group)。在某些實施例中，由於此等 基團整體而言對於各種反應條件敏感，故在較後期的階段引入該等保護性基團。例如藉由管柱色層分析及/或結晶的組合方法來分離該等非鏡像異構物，或藉由對掌體選擇性合成法來合成掌性活化磷酸酯/膦酸酯(chiral activated phosph(on)ate)中間體，可製成含有磷中心原子之單一異構物的光學性純化合物
方案I描述式I之該等化合物的大體合成策略。結構1之化合物與一結構2且視需要可具有取代基的酚或萘酚在鹼存在下進行縮合以得到結構3的產物。利用文獻中的標準程序由相應的醛製備出結構4之縮醛化合物。在鹼存在下，結構3之化合物及結構4之化合物反應得到結構5之最終產物。或者，結構6之芳氧基氯化磷酸酯(aryloxy phosphate chloride)與結構4之縮醛化合物結合以提供結構7的中間體，該結構7之中間體與結構8之活性化合物反應生成結構5的最終產物。
實例
如以下概述內容製備式I、式II、式III、式IV、式V及式VI的一些化合物。
實例1
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物101)。
如下所述根據方案I以二氯化磷酸苯酯(phenyl phosphorodichloridate)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇((S)-N-Cbz-2-aminopropanol)及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyl-3’-propionyloxyuridine)製備出化合物101。
(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇：
使(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇(10克，48毫莫耳)在溶於乙酸乙酯(EtOAc，300毫升)中的2-碘醯基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid，IBX，34克，120毫莫耳)中進行回流2至4小時。待完全反應後(以TLC監控反應)，經由矽藻土(celite)過濾該IBX。在真空下濃縮該濾液至乾燥而得到該產物(9.5克，產率94%)。
(S)-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙烷-1-胺
((S)-2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethan-1-amine)：
在80℃下攪拌上述醛(5.0克，24毫莫耳)、乙二醇(ethylene glycol，7.6克，122毫莫耳)、PPTS(0.6克，2.4毫莫耳)及原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)(3.6克，24毫莫耳)在甲苯(50毫升)的懸浮混合物持續12小時。依序使用HCl水溶液(1M)、NaHCO3(飽和溶液)及鹽水沖洗該反應混合物，使用Na2SO4乾燥並濃縮該反應混合物。該粗產物經矽膠色層分析(PE：EA=4：1)而得到經N-Cbz保護的產物(產率50%，3.0克)。在氫氣(H2氣囊)存在下於室溫中攪拌懸浮於乙酸乙酯(30毫升)中的該N-Cbz-胺(2克)與活化的Pd/C(20重量%)之懸浮混合物過夜。以矽藻土濾除該Pd/C，及在真空下濃縮該過濾液至乾燥而得到該產物。
((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-甲基丁基)醯胺基氯化磷酸苯酯 [phenyl((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methylbutyl)phosphoramidochloridate]：
在存在過量三乙胺下於-78℃在溶於二氯甲烷(dichloromethane)中的二氯化磷酸苯酯(phenyl phosphorodichloridate，0.4克，1.9毫莫耳)溶液中加入上述化合物(0.2克，1.7毫莫耳)，並攪拌所得混合物持續2小時。經標準作業程序得到該粗產物(產率~60%，0.3克)。
化合物101：
在氮氣下於-78℃在溶於二氯甲烷(0.5毫升)中的該粗製醯胺基氯化磷酸苯酯(phenyl phosphoramidochloridate)溶液中加入溶於二氯甲烷(0.5毫升)中的2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷(0.2克，1.2毫莫耳)及N-甲基咪唑(N-methylimidazole，0.4克，5毫莫耳)溶液。使該反應混合物緩慢地回溫至室溫並攪拌持續一小時。利用製備型高效液相層析儀(Pre-HPLC)依照標準作業程序得到化合物101，其為兩種非鏡像異構物的混合物(3：2)(120毫克，44%)。
計算C24H31FN3O10P的[M+H]+：572.18；找到：572.05。1H NMR(300MHz,CD3OD)7.68(d,J=8.1,1H)(主要)，7.62(d,J=8.1,1H)(次要)，7.40-7.10(m,5H),5.68(d,J=8.1,1H)(主 要)，5.49(d,J=8.1,1H)(次要)，1.34(d,J=22.5,3H)(主要)，1.33(d,J=22.5,3H)(次要)。
實例2
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯基(S)-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-甲基丁基)胺基磷酸酯[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl phenyl(S)-((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-methylbutyl)phosphoramidate](化合物102)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基-4-甲基戊醇((S)-N-Cbz-2-amino-4-methylpentanol)及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine)如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物102。計算C24H33FN3O9P的[M+H]+：558.20；找到：558.35。
實例3
((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯基(R)-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-甲基丁基)胺基磷酸酯[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl phenyl(R)-((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-methylbutyl)phosphoramidate](化合物103)。
由實例2中分離出作為次要之非鏡像異構物的化合物103。計算C24H33FN3O9P的[M+H]+：558.20；找到：558.30。
實例4
2,3-二甲基苯基(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯[2,3-Dimethylphenyl(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-flu oro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl)((S)-1-(1,3-Dioxepan-2-yl)ethyl)phosphoramidate](化合物104)。
以二氯化磷酸2,3-二甲基苯酯(2,3-dimethylphenyl二氯化磷酸odichloridate)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物104，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C25H35FN3O9P的[M+H]+：572.22；找到：572.2。
實例5
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧代環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丁酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl butyrate](化合物105)。
以二氯化磷酸苯酯(phenyl phosphorodichloridate)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丁醯氧基尿苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyl-3’-butyryloxyuridine)如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物105，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H33FN3O10P的[M+H]+：586.20；找到：586.20。
實例6
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基戊酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl pentanoate](化合物106)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-戊醯氧基尿苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyl-3’-pentanoinyloxyuridine)如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物106，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C26H35FN3O10P的[M+H]+：600.21；找到：600.25。
實例7
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(萘氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(naphthalen-1-yloxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物107)。
以二氯化磷酸1-萘酯(1-naphthyl phosphorodichloridate)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物107，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C28H33FN3O10P的[M+H]+：622.20；找到：622.25。
實例8
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二二噁[口山]基-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物108)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物108，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H33FN3O10P的[M+H]+：586.20；找到：586.20。
實例9
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基己酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl hexanoate](化合物109)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-己醯氧基尿苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyl-3’-hexanoyloxyuridine)如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物109，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C27H37FN3O10P的[M+H]+：614.23；找到：614.25。
實例10
(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基己酸酯[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-Dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-((((((1S)-1-(4-ethyl-1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物110)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物110，其為 四種非鏡像異構物的混合物。計算C26H35FN3O10P的[M+H]+：600.20；找到：600.30。
實例11
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxepan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物111)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物111，其為四種非鏡像異構物的混合物。計算C26H35FN3O10P的[M+H]+：600.20；找到：600.25。
實例12
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲 基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物112)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物112，其為二種非鏡像異構物的混合物。計算C25H33FN3O10P的[M+H]+：586.20；找到：586.25。
實例13
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((1S)-1-(4,5-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((1S)-1-(4,5-dimethyl-1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihyd ropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物113)。
以二氯化磷酸苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物113，其為四種非鏡像異構物的混合物。計算C26H35FN3O10P的[M+H]+：600.20；找到：600.25。
實例14
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙氧基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-(((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propoxy)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物114A)，以及(2R,3R,4R,5R)-2-(((((R)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙氧基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側 氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-(((((R)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)propoxy)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物114B)。
以二氯化磷酸苯酯、2-羥基丁醛(2-hydroxybutanal)及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物114A及114B，及以HPLC分離出個自兩種的兩種非鏡像異構物之混合物。計算C25H32FN2O11P的[M+H]+：587.18；找到：587.2。
實例15
2,3-二甲基苯基(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯 [2,3-Dimethylphenyl(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl)((S)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)phosphoramidate](化合物115)。
以二氯化磷酸2,3-二甲基苯酯、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及2’-去氧-2’-氟-2’-C-甲基-3’-丙醯氧基尿苷如實例1中所述以類似方式依據方案I製備出化合物115，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C25H35FN3O9P的[M+H]+：572.22；找到：572.2。
實例16
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物116)。
以苯酚(phenol)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯((R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic dichloride)依據方案I製備出化合物116，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C20H27N6O5P的[M+H]+：463.19；找到：463.1。
實例17
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-甲基丁基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methylbutyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物117)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基-4-甲基戊醇((S)-N-Cbz-2-amino-4-methylpentanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物117，其為兩種非鏡 像異構物之混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.2。
實例18
苯基-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-(1-(4-乙基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙烷-2-基)膦醯胺酯[phenyl-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-(1-(4-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)propan-2-yl)phosphonamidate](化合物118)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-3-胺基醇((S)-N-Cbz-3-aminobutanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物118，其為四種或更多種非鏡像異構物之混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.2。
實例19
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物119)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丁醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物119，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C21H29N6O5P的[M+H]+：477.20；找到：477.2。
實例20
苯基N-((S)-1-(1,3-二噁[口山]-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物120)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲 基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物120，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C21H29N6O5P的[M+H]+：477.20；找到：477.2。
實例21
3,5-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[3,5-dimethylphenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物121)。
以3,5-二甲基苯酚(3,5-dimethylphenol)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物121，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：491.22；找到：491.2。
實例22
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2- 基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物122)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物122，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：491.22；找到：491.2。
實例23
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-甲基丙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpropyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物123)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基-3-甲基丁醇((S)-N-Cbz-2-amino-3-methylbutanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物123，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：491.22；找到：491.2。
實例24
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-苯基乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物124)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基-3-苯基丙醇((S)-N-Cbz-2-amino-3-phenylpropanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物124，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C26H31N6O5P的[M+H]+：539.22；找到：539.2。
實例25
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環辛烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxocan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物125)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物125，其為兩種非鏡像異構物之混合物。
實例26
2,3-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[2,3-dimethylphenyl N-((S)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物126)。
以3-乙基苯酚(3-ethylphenol)、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇((S)-N-Cbz-2-aminopropanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物126，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C24H35N6O5P的[M+H]+：519.25；找到：519.2。
實例27
苯基N-((S)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)丙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl N-((S)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)propyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物127)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物127，其為兩種非鏡 像異構物之混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.2。
實例28
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)胺基磷酸酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-diethoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物128)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物128，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H33N6O5P的[M+H]+：493.24；找到：493.2。
實例29
2,3-二甲基苯基N-((S)-1-(1,3-二噁[口山]-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[2,3-dimethylphenyl N-((S)-1-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1 -(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物129)。
以2,3-二甲基苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物129，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.2。
實例30
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((1S)-1-((4S)-4-乙基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((1S)-1-((4S)-4-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)phosphonamidate](化合物130)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物130，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：491.22；找到：491.2。
實例31
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((1S)-1-((4R)-4-乙基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((1S)-1-((4R)-4-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)phosphonamidate](化合物131)。
由實例14之化合物114的製備中分離出化合物131，其為兩種非鏡像異構物之混合物。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：491.22；找到：491.2。
實例32
1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基苯基((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[1-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl phenyl((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物132)。
以苯酚、2-羥基丁醛及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物132，其為四種非鏡像異構物之混合物。
實例33
苯基(S)-N-((R)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl(S)-N-((R)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物133A)，及苯基(R)-N-((R)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl(R)-N-((R)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物133B)。
以苯酚、(R)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物133A和化合物133B，並利用HPLC分離化合物133A與化合物133B。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：492.22；找到：492.2。
實例34
苯基(S)-N-((R)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((S)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl(S)-N-((R)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((S)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物134A)，及苯基(R)-N-((R)-1-(1,3-二氧雜環庚烷-2-基)乙基)-P-((((S)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[phenyl(R)-N-((R)-1-(1,3-dioxepan-2-yl)ethyl)-P-((((S)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物134B)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物134A和化合物134B，並利用HPLC分離化合物134A與化合物134B。計算C22H31N6O5P的[M+H]+：492.22；找到：492.2。
實例35
3-乙基苯基N-((S)-1-(1,3-二噁[口山]-2-基)乙基)-P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯胺酯[3-ethylphenyl N-((S)-1-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)phosphonamidate](化合物135)。
以3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物135，其為兩種非鏡 像異構物的混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.3。
實例36
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)膦醯胺酯[3-ethylphenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-diethoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物136)。
以3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物136，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：521.27；找到：521.2。
實例37
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)膦醯胺酯[3-ethylphenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2 -yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-dimethoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物137)。
以3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物137，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：493.23；找到：493.2。
實例38
(2R,3R,5R)-2-(((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,5R)-2-(((((S)-1-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluorotetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物138)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(2R,3R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3-yl propionate]依據方案I製備出化合物138，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H29F2N4O9P的[M+H]+：575.17；找到：575.30。
實例39
((2R,3R,5R)-5-(4-丁醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基苯基(R)-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯[((2R,3R,5R)-5-(4-butyramido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl phenyl(R)-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)phosphoramidate](化合物139)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫嘧啶-4-基)丁醯胺[N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)butyramide]依據方案I製備出化合物139。計算C24H31F2N4O9P的[M+H]+：589.19；找到：589.35。
實例40
((2R,3R,5R)-5-(4-丁醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基苯基(S)-((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基磷酸酯[((2R,3R,5R)-5-(4-butyramido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl phenyl(S)-((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)phosphoramidate](化合物140)。
由實例31之化合物131的製備中分離出作為次要異構物的化合物140。計算C24H31F2N4O9P的[M+H]+：589.19；找到：589.30。
實例41
(2S)-2-((((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙基丙酸酯[(2S)-2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)amino)propyl propionate](化合物141)。
以苯酚、(S)-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物141，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C21H29N6O5P的[M+H]+：477.20；找到：477.2。
實例42
3-((((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丁基乙酸酯[3-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)amino)butyl acetate](化合物142)。
以苯酚、3-胺基丁醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物142，其為四種非鏡像異構物的混合物。計算C21H29N6O5P的[M+H]+：477.20；找到：477.1。
實例43
3-乙基苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)膦醯胺酯[3-ethylphenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-(2,2-diethoxyethyl)phosphonamidate](化合物143)。
以3-乙基苯酚、2-胺基乙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物143，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H35N6O5P的[M+H]+：507.25；找到：507.2。
實例44
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-dipropoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物144)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物144，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C24H37N6O5P的[M+H]+：521.27；找到：521.2。
實例45
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二丁氧基丙烷-2- 基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-dibutoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物145)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物145，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C26H41N6O5P的[M+H]+：549.30；找到：549.3。
實例46
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-(2,2-二丁氧基乙基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-(2,2-dibutoxyethyl)phosphonamidate](化合物146)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇((S)-N-Cbz-2-aminopropanol)及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物146，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H39N6O5P的[M+H]+：535.28；找到：535.3。
實例47
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-(2,2-二丙氧基乙基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-(2,2-dipropoxyethyl)phosphonamidate](化合物147)。
以苯酚、2-胺基乙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物147，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H35N6O5P的[M+H]+：507.25；找到：507.2。
實例48
(2R,3R,4R,5R)-2-((((((2,2-二乙氧基乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3R,4R,5R)-2-((((((2,2-Diethoxyethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-4-methyltetrahydrofuran-3-yl propionate)(化合物148)。
以苯酚、2-胺基乙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物147，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H35FN3O10P的[M-H]+：586.2；找到：586.4。
實例49
(2S)-2-((((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙基2,2-二甲基丙酸酯[(2S)-2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl )amino)propyl 2,2-dimethylpropionate](化合物149)。
以苯酚、(S)-2-胺基丙醇及(R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)膦醯二氯依據方案I製備出化合物149，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H33N6O5P的[M+H]+：505.24；找到：505.2。
實例50
(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-diethoxypropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate)](化合物150)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5-fluoro-1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)依據方案I製備出化合物150，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H35FN3O10P的[M-H]+：586.2；找到：586.1。
實例51
(2R,3S,5R)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基苯基((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)胺基磷酸酯[(2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydrotetrahydrofuran-2-yl]methyl phenyl((S)-1,1-dipropoxypropan-2-yl)phosphoramidate](化合物151)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物151，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C24H35FN3O9P的[M-H]+：558.2；找到：558.0。
實例52
(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-dipropoxypropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate)](化合物152)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物152，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C27H39FN3O10P的[M-H]+：614.23；找到：614.2。
實例53
(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基2,2-二甲基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((R)-1,1-diethoxypropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl 2,2-dimethylpropionate)](化合物153)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物 153，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C27H39FN3O10P的[M-H]+：614.23；找到：614.2。
實例54
苯基P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二異丙氧基丙烷-2-基)膦醯胺酯[phenyl P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-diisopropoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物154)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5-fluoro-1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)依據方案I製備出化合物154，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C24H37N6O5P的[M-H]+：520.26；找到：521.2。
實例55
苯基(S)P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二丙氧基丙烷 -2-基)膦醯胺酯[phenyl(S)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-dipropoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物155)。
藉由掌性高效液相層析儀(chiral HPLC)從(化合物144之)兩種非鏡像異構物的混合物中分離出化合物155。
實例56
苯基(R)P-((((R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)-N-((S)-1,1-二丙氧基丙烷-2-基)膦醯胺酯[phenyl(R)-P-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl)oxy)methyl)-N-((S)-1,1-dipropoxypropan-2-yl)phosphonamidate](化合物156)。
藉由掌性HPLC從(化合物144之)兩種非鏡像異構物的混合物中分離出化合物156。
實例57
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)胺基)(3-乙基苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-dimethoxypropan-2-yl)amino)(3-ethylphenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate)](化合物157)。
以3-乙基苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物157，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C25H35FN3O10P的[M-H]+：586.19；找到：586.2。
實例58
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-dimethoxypropan -2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物158)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物158，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H31FN3O10P的[M-H]+：558.16；找到：558.2。
實例59
(2R,3S,5R)-2-((((((2,2-二甲氧基乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((2,2-dimethoxyethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate)](化合物159)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基乙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物159，其為兩種非鏡像異構物的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(d,J=6.0,1H)，7.81(d,J=6.0,1H)，7.46-7.15(m,12H),6.33-6.20(m,2H)，5.30(m,2H)。
實例60
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物160)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及5-氟-1-((2R,4S,5R)-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮依據方案I製備出化合物160，其為兩種非鏡像異構物的混合物。計算C23H29FN3O10P的[M+H]+：558.17；找到：558.2。
實例61
(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-二甲氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧)甲基)-5-(4-乙氧基-5-氟-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-2-((((((S)-1,1-dimethoxypropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-5-(4-ethoxy-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3-yl propionate](化合物161)。
以苯酚、(S)-N-Cbz-2-胺基丙醇及(2R,3S,5R)-5-(4-乙氧基-5-氟-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基丙酸酯[(2R,3S,5R)-5-(4-ethoxy-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-3-yl propionate]依據方案I製備出化合物161，其為兩種非鏡像異構物的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(d,J=6.0,1H)，7.95(d,J=5.6,1H)，7.40-7.10(m,12H),6.33-6.18(m,2H)，5.27(m,2H)。
生物實例
使用該方法的實例包括下列實例。應理解，以下內容為示範實例，且該方法不僅限於該等實例。
實例A：在口服給予參考化合物及本案揭示化合物之後的組織分佈情形
比較本案揭示化合物相較於對應之活性藥物而言在肝臟及可能為毒性攻擊目標之其他器官中的肝臟專一性。
方法：
以強餵方式口服給予禁食小鼠5毫克/公斤至20毫克/公斤的參考化合物及該等胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物。使用HPLC-UV儀量測血液循環中及肝門靜脈中的該等活性化合物、代謝物及胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛 化合物的血漿濃度，及以LC-MS儀器利用標準色層分析法量測肝臟、小腸及其他器官中的濃度。
結果：
表3提供所選用之新化合物的結果，該等結果顯示該等胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物的肝標靶性，並提供該等化合物相較於其他種類之化合物在肝標靶性方面具有改善功效的實證且在肝臟中達到高度活性。僅藉由使用該胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物來提供高效率之肝標靶性方可發生此結果。
應瞭解，在所有情況下，本案說明書中所有用來表示成分、反應條件及諸如此類之數量的數字皆可用「約」字來加以修飾。因此，除非另有相反的指示，否則本案中所舉出的該等數值參數為近似值，且可依據想要得到的所欲性質加以改變。至少，且不欲限制該均等論對於任何主張本申請案優先權之申請案中之任何請求項範圍上的應用，應根據有效數字及一般四捨五入方法來解釋各個數值參數。
本案中使用的程度用語，例如本文中所使用的用語「大約」、「約」、「大致」及「實質上」代表與所述之值、量或特性接近且仍能表現所期望之功能或達到期望結果的一值、量或特性。例如，該等用語「大約」、「約」、「大致」及「實質上」可能表示一數量與所述之數量相差少於10%以內、少於5%以內、少於1%以內、少於0.1%以內及少於0.01%以內。作為另一實例，在某些實施例中，該等用語「大致平行於(generally parallel)」及「實質上平行於(substantially parallel)」意指一值、量或特性偏離完全平行的幅度小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%或無偏離。同樣地，在某些實施例中，該等用語「大致垂直於(generally perpendicular)」及「實質上垂直於(substantially perpendicular)」意指一值、量或特性偏離完全垂直的幅度小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%或無偏離。
以上內容揭示數種方法及材料。本發明容許對該等方法及材料做出修飾變化，及在製造方法及設備上做替代。所屬技術領域中之技藝者借鑑於本案揭示內容或藉由實施本案所揭示之發明，將可領會此等修飾變化。因此，本發明不應侷限於本案中揭示的特定實施例，而是涵蓋落入本發明實際範疇及精神中的所有修飾變化及替代物。
本案中載明的所有參考資料(包括但不限於已公開、未公開的申請案、專利及參考文獻)皆以引用方式全文併入本案中且從而作為本案說明書的一部分。對於以引用方式併入的該等出版物及專利或專利申請案與本案說明書中所含揭示內容相矛盾時，本案說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾內容。
儘管已參照數個實施例及實例來說明本發明，但應瞭解，可在不偏離本發明精神下做出諸多不同的修飾變化。因此，本發明僅由後附申請專利範圍所限定。

Claims (74)

  1. 一種式I化合物： 或該式I化合物的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：Y為H(氫)或-OR2；R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；或者，當Y為H(氫)時，R1選自於由氫、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基-C(O)-、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基-OCH2-及一視需要可具有取代基之苯基-OCH2-所構成的群組中；每個R3獨立選自於由以下項組成的群組中：H(氫)、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C7-C16芳基烷基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基(C1-C6)烷基；R4是一具有以下結構之單磷酸酯治療劑或單膦酸酯治療劑的一片段： 或R4為-L1-L2-R4A，其中L1為O(氧)及L2為-CH2-，或L1為-CH2-及L2為O(氧)；R4A為C1-C8烷基或4員至10員的雜環基，且該烷基或該雜環基各自視需要可具有一個至四個R1A取代基；每個R1A獨立選自於鹵素、-R1B、OC(=O)R1B、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、5員至10員的雜芳基及4員至10員的雜環基之中，R1A中的所述芳基、雜芳基及雜環基各自視需要可具有一個至四個R1AA取代基；R1B選自於-OH、C3-C7環烷基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之中，且各基團視需要可具有一或更多個R1BA，或R1B為-N(R1C)2，或R1B選自於氫、視需要可具有取代基的C1-C6烷基、視需要可具有取代基的C2-6烯基、視需要可具有取代基的C2-6炔基、視需要可具有取代基的C1-6烷氧基、視需要可具有取代基的C3-7碳環基、視需要可具有取代基的C6-10芳基、視需要可具有取代基的5員~10員雜芳基及視需要可具有取代基的3員~10員雜環基 之中；每個R1C獨立選自於H(氫)、C3-C7環烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5員~10員的雜芳基及3員~10員的雜環基，各基團視需要可具有一或更多個取代基，該一或更多個取代基選自於由-OH、C1-6烷基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5員~10員的雜芳基、3員~10員的雜環基、視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基之C1-6烷基及視需要可具有C1-6烷氧基或-OH取代基之C1-6烷氧基所構成的群組中；每個R1BA獨立為羥基、鹵素、-N(R1CC)2或-OR1BB；每個R1BB獨立為H(氫)、C3-C7環烷基、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；及每個R1CC獨立為H(氫)、C3-C7環烷基、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；每個R1AA獨立選自於鹵素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、(=O)、-N(R1D)2、-N(R1D)C(=O)R1D、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5員至10員的雜芳基及4員至10員的雜環基之中；及每個R1D獨立選自於H(氫)、C3-C7環烷基及 C1-C6烷基，或R1D為H(氫)、視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基之中；R5選自於一視需要具有取代基的C6-C10芳基或具有鹵素取代基的苯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基及一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基；X為O(氧)或NR9；R9選自於由H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基-OCH2-及一視需要可具有取代基的苯基-OCH2-所構成的群組中，或者，R9及R1連同其所連接的原子共同形成一5員雜環；及n為1或2。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化合物具有式Ia之結構： 或該式Ia之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之 C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；及X為O(氧)或NH。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中R4包括一核苷、或一核苷等效物、或該核苷或核苷等效物之酯類化合物或醯胺化合物。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中R4包括一核糖核苷、一去氧核糖核苷或該核糖核苷或去氧核糖核苷之酯類化合物或醯胺化合物。
  5. 如請求項3所述之化合物，其中R4包括一天然核糖核苷、天然去氧核糖核苷、非天然核糖核苷、非天然去氧核糖核苷或上述核糖核苷或去氧核糖核苷之酯類化合物或醯胺化合物。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R4包括一核鹼基或該核鹼基之醯胺化合物。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中R4包括一嘌呤核鹼基、嘧啶核鹼基或該嘌呤核鹼基或嘧啶核鹼基之醯胺化合物。
  8. 如請求項6所述之化合物，其中R4包括一天 然或非天然核鹼基或該天然或非天然核鹼基之醯胺化合物。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中R4包括一具有取代基的四氫呋喃。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中R5是一各自視需要可具有一個至三個C1-C6烷基取代基的苯基或萘基。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化合物具有式II之結構： 或該式II之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R6獨立選自於鹵素、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基及一視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基之中；R7及R8獨立選自於H(氫)、一視需要可具有取代基之C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基-OCH2-、一視需要可具有取代基的苯基 -OCH2-、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基之中；及m為0、1、2或3。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中該式II化合物具有式IIa之結構： 或該式IIa之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；及X為O(氧)或NH；及R7選自於H、一視需要可具有取代基之C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基之中。
  13. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化合物具有式III之結構： 或該式III之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，R6獨立選自於鹵素、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基及一視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基之中；R7及R8獨立選自於由H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基-OCH2-、一視需要可具有取代基的苯基-OCH2-、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基所構成之群組中；及m為0、1、2或3。
  14. 如請求項13所述之化合物，其中該式III化合物具有式IIIa之結構： 或該式IIIa之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；及X為O(氧)或NH；及R7及R8獨立選自於由H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基所構成之群組中。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化合物具有式IV之結構： 或該式IV之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，R6獨立選自於鹵素、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基及一視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基之中；R8選自於由H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基-OCH2-、一視需要可具有取代基的苯基-OCH2-、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基所構成之群組中；及m為0、1、2或3。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中該式IV化合物具有式IVa之結構： 或該式IVa之結構的一立體異構物或一藥學上可接 受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；及X為O(氧)或NH。
  17. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化合物具有式V之結構： 或該式V之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，R6獨立選自於鹵素、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基及一視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基之中；R7及R8獨立選自於由H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6 烷基-OCH2-、一視需要可具有取代基的苯基-OCH2-、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基所構成之群組中；及m為0、1、2或3。
  18. 如請求項17所述之化合物，其中該式V化合物具有式Va之結構： 或該式Va之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；及X為O(氧)或NH。
  19. 如請求項1所述之化合物，其中該式I化 合物具有式VIa之結構： 或該式VIa之結構的一立體異構物或一藥學上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立選自於由一視需要可具有取代基之C1-C6烷基、一視需要可具有取代基之C6-C10芳基及一視需要可具有取代基之5員至10員雜芳基所構成的群組中；或者，R1及R2連同其所連接的原子共同形成一視需要可具有一C1-C6烷基取代基的4員至10員雜環；R6獨立選自於鹵素、一視需要可具有取代基之C1-C6烷基及一視需要可具有取代基之C1-C6烷氧基之中；R7及R8獨立選自於H(氫)、一視需要可具有取代基的C1-C6醯基、一視需要可具有取代基的C1-C6烷基-OCH2-、一視需要可具有取代基的苯基-OCH2-、一視需要可具有取代基的C1-C6烷氧基羰基及一視需要可具有取代基的C-醯胺基之中； m為0、1、2或3；及X為O(氧)或NH。
  20. 如請求項1所述之化合物，其中R4是藉由碳原子或氧原子所連接的一生物藥劑或一生物藥劑之一部分。
  21. 如請求項20所述之化合物，其中R4是一核苷或一核苷酸等效物。
  22. 如請求項1所述之化合物，其中R4是-L1-L2-R4A。
  23. 如請求項22所述之化合物，其中R4是-O-CH2-R4A或-CH2-O-R4A；及R4A是具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃。
  24. 如請求項22所述之化合物，其中R4是-O-CH2-R4A或-CH2-O-R4A；及R4A是具有5員至10員雜芳基取代基的C1-C3烷基，該雜芳基具有一個至兩個R1AA取代基；每個R1AA獨立選自於鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-N(R1D)2、-N(R1D)C(=O)R1D、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5員至10員雜芳基及4員至10員雜環基之中；及每個R1D獨立選自於H(氫)及C1-C3烷基之中。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中R4為 -CH2-O-R4A；及R4A為具有6-胺基-9H-嘌呤-9-基取代基的C1-C3烷基。
  26. 如請求項22所述之化合物，其中R4是-O-CH2-R4A；及R4A是具有一個至四個R1A取代基的四氫呋喃，其中至少一個R1A為脲嘧啶基及至少一個R1A為氟。
  27. 如前述請求項中任一項所述的化合物，其中R1及R2為甲基或乙基；或R1及R2連同其所連接的原子共同形成一1,3-二氧雜環戊烷-2-基(1,3-dioxolan-2-yl)、1,3-二噁烷-2-基(1,3-dioxan-2-yl)、1,3-二氧雜環庚烷-2-基(1,3-dioxepan-2-yl)或1,3-二氧雜環辛烷-2-基(1,3-dioxocan-2-yl)，且各自視需要可具有一個或兩個C1-C6烷基取代基。
  28. 如前述請求項中任一項所述的化合物，其中R3為H(氫)或C1-C6烷基。
  29. 如請求項11至28中任一項所述的化合物，其中R6為C1-C6烷基；及m為1、2或3。
  30. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為化合物101至化合物161其中任一者。
  31. 一種藥學組成物，該藥學組成物包括請求項1至30中任一項所述之化合物及一藥學上可接受 之輔劑。
  32. 如請求項31所述之藥學組成物，進一步包括可比西塔(cobicistat)、恩曲他濱(emtricitabine)及埃替格偉(elvitegravir)中之一者或更多者。
  33. 如請求項31所述之藥學組成物，進一步包括可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉中之二者或更多者。
  34. 如請求項31所述之藥學組成物，進一步包括可比西塔、恩曲他濱及埃替格偉。
  35. 如請求項31所述之藥學組成物，進一步包括利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素α(peginterferon-alfa)、司美匹韋(simeprevir)、雷迪帕韋(ledipasvir)或達卡他韋(daclatasvir)。
  36. 一種治療一疾病、失調或異常狀態的方法，該方法包括對一有需要的受試者施用一有效量的請求項1至請求項30中任一項所述之化合物。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該疾病、失調或異常狀態是一肝臟的疾病、失調或異常狀態。
  38. 如請求項36所述之方法，其中該疾病、失調或異常狀態是一代謝性、心血管性或荷爾蒙疾病，其中肝臟參與該疾病、失調或異常狀態之生化最終產 物的製造及/或動態平衡控制。
  39. 如請求項36所述之方法，其中該疾病、失調或異常狀態選自於由以下項組成的群組中：肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪肝、瘧疾、病毒感染、寄生蟲感染、癌症、糖尿病、高血脂症、動脈粥樣硬化、肥胖症、血脂異常、高血糖症及荷爾蒙異常。
  40. 一種治療一肝臟疾病的方法，該方法包括對一有需要的受試者施用一有效量的請求項1至請求項30中任一項所述之化合物。
  41. 如請求項36至40中任一項所述之方法，進一步包括對該有需要的受試者施用一有效量的至少一種額外治療劑。
  42. 如請求項36至41中任一項所述之方法，其中該受試者是一哺乳動物。
  43. 如請求項36至42中任一項所述之方法，其中該受試者是人。
  44. 一種抑制一細胞中之病毒複製的方法，該方法包括使該細胞接觸如請求項1至請求項30所述化合物中的任一化合物。
  45. 一種介入一分子路徑或調控一細胞中之一靶標的方法，該方法包括使該細胞接觸如請求項1至30所述化合物中的任一化合物。
  46. 如請求項44或45所述之方法，其中該細胞是在活體內。
  47. 如請求項44或45所述之方法，其中該細胞是在活體外。
  48. 如請求項44或45所述之方法，其中該細胞是肝細胞。
  49. 如請求項44或45所述之方法，其中該細胞是哺乳動物的。
  50. 如請求項44或45所述之方法，其中該細胞是人的。
  51. 一種請求項1至30中任一項所述之化合物於治療一受試者之肝臟病毒感染上的用途。
  52. 如請求項51所述之用途，與一種(複數種)額外治療劑併用。
  53. 如請求項52所述之用途，其中該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：胸腺素α-1(thymosin alpha-1)、干擾素-λ(interferon-λ)、HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之抑制劑、HCV解旋酶之抑制劑、親環蛋白抑制劑、肌苷酸脫氫酶之抑制劑、利巴韋林、干擾素-α及聚乙二醇化干擾素-α。
  54. 如請求項52所述之用途，其中該額外治療劑包括干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
  55. 如請求項52所述之用途，其中該(該等)額外治療劑包括一直接作用抗病毒劑。
  56. 如請求項55所述之用途，其中該直接作用抗病毒劑選自於由以下項組成的群組中：HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之核苷型抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷型抑制劑及HCV解旋酶之抑制劑。
  57. 如請求項51至56中任一項所述之用途，其中該病毒感染包括C型肝炎(HCV)。
  58. 如請求項51至57中任一項所述之用途，其中該受試者為哺乳動物。
  59. 如請求項51至58中任一項所述之用途，其中該受試者為人。
  60. 一種請求項1至29中任一項所述之化合物在製備用於治療肝臟病毒感染之藥物上的用途。
  61. 如請求項60所述之用途，其中該藥物包括一(複數個)額外治療劑。
  62. 如請求項61所述之用途，其中該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：胸腺素α-1、干擾素-λ、HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A 複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之抑制劑、HCV解旋酶之抑制劑、親環蛋白抑制劑、肌苷酸脫氫酶之抑制劑、利巴韋林、干擾素-α及聚乙二醇化干擾素-α。
  63. 如請求項61所述之用途，其中該額外治療劑包括干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
  64. 如請求項61所述之用途，其中該額外治療劑包括一直接作用抗病毒劑。
  65. 如請求項64所述之用途，其中該直接作用抗病毒劑選自於由以下項組成的群組中：HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之核苷型抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷型抑制劑及HCV解旋酶之抑制劑。
  66. 一種用於治療一受試者之肝臟病毒感染的組成物，該組成物包括一如請求項1至請求項30中任一項所述之化合物。
  67. 如請求項66所述之組成物，與一種(複數種)額外治療劑併用。
  68. 如請求項67所述之組成物，其中該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：胸腺素α-1、干擾素-λ、HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之抑制劑、 HCV解旋酶之抑制劑、親環蛋白抑制劑、肌苷酸脫氫酶之抑制劑、利巴韋林、干擾素-α及聚乙二醇化干擾素-α。
  69. 如請求項68所述之組合物，其中該額外治療劑包括干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α。
  70. 如請求項67所述之組成物，其中該(該等)額外治療劑包括一直接作用抗病毒劑。
  71. 如請求項70所述之組成物，其中該直接作用抗病毒劑選自於由以下項組成的群組中：HCV蛋白酶之抑制劑、HCV NS5A複製複合體之抑制劑、HCV NS5B聚合酶之核苷型抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷型抑制劑及HCV解旋酶之抑制劑。
  72. 如請求項67所述之組成物，其中用於HBV治療的該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：一HBV進入抑制劑、一HBV cccDNA抑制劑、一HBV殼體抑制劑、一干擾素及HBV組裝抑制劑。
  73. 如請求項67所述之組成物，其中用於HCC治療的該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、一免疫腫瘤學藥劑，例如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑。
  74. 如請求項67所述之組成物，其中用於HIV治療的該(該等)額外治療劑選自於由以下項組成的群組中：非核苷型反轉錄酶抑制劑(NNRTI)、其他核苷類似物反轉錄酶抑制劑(NRTI)及蛋白酶抑制劑。
TW108100965A 2018-01-10 2019-01-10 胺基磷酸酯(膦醯胺酯)縮醛以及磷酸酯(膦酸酯)縮醛化合物 TWI789479B (zh)

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