TW202116329A - 環狀去氧核糖核苷酸化合物 - Google Patents

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TW202116329A
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Abstract

本文中提供5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物、該等化合物之製備及用途，諸如治療肝臟疾病或各種類型之癌症。

Description

環狀去氧核糖核苷酸化合物
本發明係關於化學及醫藥領域。更確切地，本發明係關於環狀去氧核糖核苷酸化合物、該等化合物之製備及用途。在一些實施例中，此等化合物用於將特定藥劑選擇性地傳遞肝臟。
5-氟尿嘧啶係作為RNA中之四種核鹼基中之一者之尿嘧啶之合成類似物且已用作治療劑以治療各種形式之癌症。5-氟尿嘧啶因其療效及安全性而成為WHO清單中之基本藥物之一，且可以靜脈注射及局部形式利用。5-氟尿嘧啶之作用機制主要為胸苷合成酶抑制劑，其阻斷嘧啶胸苷之合成以導致引起細胞死亡之胸苷之細胞饑餓。作為胸苷合成酶抑制劑之5-氟尿嘧啶之有效形式係主要在肝中生成之氟去氧尿苷單磷酸(fluorodeoxyuridine monophosphate；FdUMP)。
5-氟尿嘧啶具有極短之生物半衰期(約16分鐘)、極窄之治療指數，且改變可能極嚴重之副作用。對療效及安全性更佳之新5-氟尿嘧啶類似化合物之開發已進行了多年且多種化合物已進入市場。亦稱為5-氟去氧尿苷之氟尿苷(Floxuridine)已用於經由肝動脈灌注來治療結腸直腸癌。去氧氟尿苷在某些國家已用作為化學療法中之細胞生長抑制劑。卡培他濱(Capecitabine)已被口服使用以治療乳癌、胃癌及結腸直腸癌。即使領域中有進步，但仍需要進一步改良藥物傳遞效率或解決基於新技術之新應用之新化合物。舉例而言，可更有效地到達肝臟且在肝臟外部起作用之以肝為目標之化合物減小藥劑在靶組織外之藥理或毒理作用。因此，具有以肝為目標之概貌之新化合物可明顯改良基於5-氟尿嘧啶機制之療法之治療指數。
描述新穎5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物、該等化合物之製備及用途。一些實施例係關於經口腔傳遞至肝臟之新穎5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物，在肝臟中，該等化合物提高治療效益。另一態樣包括使用該等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物來治療獲益於至肝及類似組織及細胞之增強藥物分佈之疾病，該等疾病包括(但不限於)肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌及子宮頸癌。在另一態樣中，該等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物係用於提高特定類別之藥物化合物(諸如5-氟尿嘧啶衍生之類似化合物)之藥理或臨床活性。在另一態樣中，該等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物係用於減小特定類別之藥物化合物(諸如5-氟尿嘧啶衍生之類似化合物)之可能副作用，尤其係在肝臟外出現之副作用。在一些實施例中，該等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物在5-氟尿嘧啶衍生之類似化合物至肝臟之更有效口腔傳遞中有用。
本文中提供之一些實施例包括一種化學式I、Ia或II之化合物：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 具有本文中所描述之值中之任一者。
一些實施例係關於一種醫藥組合物，其包含以上化合物中之任一者及藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例係關於一種醫藥組合物，其進一步包含一或多種抗癌劑。
一些實施例係關於本文中所描述之化合物在製造用於治療疾病、障礙或狀況之藥物中之用途。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況為涉及肝之生理或致病路徑之疾病、障礙或狀況。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況係代謝、心血管或激素疾病，其中肝與對該疾病、障礙或狀況之生化最終產物之生產及/或穩態控制有關。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況係肝與對該疾病、障礙或狀況之生化最終產物之生產及/或穩態控制有關之疾病。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況係選自由以下各者組成之群組：肝細胞癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌及子宮頸癌。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況係非肝臟疾病、障礙或狀況。
在一些實施例中，該非肝臟疾病、障礙或狀況係各種類型之癌症，或該等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物增強活性藥物至靶組織或細胞之分佈的其他疾病。
一些實施例係關於一種治療肝臟疾病之方法，該方法包含向需要給藥之受試者投藥有效量的以上化合物中之任一者之化合物。
一些實施例係與至需要給藥之受試者之至少一種附加治療劑一起使用。
在一些實施例中，該受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，該受試者為人類。
一些實施例係關於一種抑制細胞中之病毒複製之方法，該方法包含使細胞與以上化合物中之任一者接觸。
一些實施例係關於一種干預分子路徑或調節細胞中之標靶之方法，該方法包含使細胞與以上化合物中之任一者接觸。
在一些實施例中，該細胞在體內。
在一些實施例中，該細胞在體外。
在一些實施例中，該細胞為肝細胞。
在一些實施例中，該細胞為癌細胞。
在一些實施例中，該細胞為哺乳動物。
在一些實施例中，該細胞為人類。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種醫藥組合物，其包含本文中提供之化合物中之任一者及藥學上可接受之賦形劑。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種治療受試者之肝臟中之疾病或狀況之方法，該方法包含向需要給藥之受試者投藥有效量的本文中提供之化合物中之任一者。
一些實施例亦包括向需要給藥之受試者投藥有效量的一或多種附加治療劑。
在一些實施例中，該受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，該受試者為人類。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文中提供之化合物中之任一者在治療肝臟中之疾病或生理或致病路徑涉及受試者之肝臟的疾病或狀況中之用途。
一些實施例亦包括本文中提供之化合物中之任一者結合附加治療劑之用途。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文中提供之組合物中之任一者在製備用於治療肝中之疾病或狀況或生理或致病路徑涉及肝之疾病或狀況之藥物中之用途。
本發明係關於與新穎5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物有關之組合物及方法、該等化合物之製備及用途。在一些實施例中，該等新穎5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物促進5-氟尿嘧啶衍生之治療劑(諸如5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、5-氟尿苷單磷酸及/或5-氟去氧尿苷單磷酸)至細胞中之傳遞。
此等5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物及該等化合物之立體異構物及藥學上可接受之鹽係由化學式I、Ia或II表示：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或該等化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 具有本文中所描述之值中之任一者。
在一些實施例中，該化合物由化學式I或II表示：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自由以下各者組成之群組：H、F、C1 至C10 烷基、-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
Figure 02_image017
及-CH2 O-羧基；且R2 為H、F或C1 至C10 烷基。
在一些實施例中，R1 係選自由以下各者組成之群組：H、鹵基、C1 至C10 烷基、-O-C1-6 烷基、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
Figure 02_image017
及-CH2 O-羧基。
在一些實施例中，每一R2 獨立為H、鹵基或C1 至C10 烷基。
在一些實施例中，R3 係選自由以下各者組成之群組：-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
Figure 02_image017
、-CH2 O-羧基、C1 至C10 烷基及C3 至C10 環烷基。
在一些實施例中，R4 係視情況經取代之C1 至C10 烷基。
在一些實施例中，每一R5 及R6 獨立為H或C1 至C10 烷基；或替代地，附接至同一個碳原子之R5 及R6 可與該等基團附接至之原子合在一起形成C3 至C10 環烷基。
在一些實施例中，每一R7 及R8 獨立為H或C1 至C10 烷基；或替代地，附接至同一個碳原子之R7 及R8 可與該等基團附接至之原子合在一起形成C3 至C10 環烷基。
在一些實施例中，R9 係視情況經取代之C1 至C10 烷基。
在一些實施例中，該化合物不選自以下各者：
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
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、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
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、
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、
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、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
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、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
及
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，R1 為H；且R2 為H或F。
在一些實施例中，R1 係選自由以下各者組成之群組：-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
Figure 02_image017
及-CH2 O-羧基。
在一些實施例中，R1 為F。在一些實施例中，R1 為-C-羧基。
在一些實施例中，R2 為H。在一些實施例中，R2 為F。
在一些實施例中，R3 係選自由以下各者組成之群組：-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
Figure 02_image017
及-CH2 O-羧基。在一些實施例中，R3 為C1 至C10 烷基或C3 至C10 環烷基。
一些實施例係關於一種具有化學式Ia之結構之化合物：
Figure 02_image075
(Ia)或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R4 為C1 至C10 烷基。
在一些實施例中，每一R2 為H。
一些實施例包括一種選自由以下各者組成之群組之化合物：
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
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、
Figure 02_image099
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
及
Figure 02_image131
；或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化學式I及II之5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物係諸如細胞色素p450同功異構酵素CYP3A (單氧化酶系列)、去氫酶、酯酶及醯胺酶之肝酵素之受質。
CYP3A4在肝中以比在其他組織中更高之含量表現(DeWaziers等人，J Pharm Exp Ther 253:387 (1990))。化學式I及II之特定5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物在肝中經由CYP3A4主要地活化。在一些實施例中，化學式I及II之化合物經由生物活性藥劑至肝之選擇性傳遞而具有以肝為目標之高效率。在一些實施例中，該等環狀去氧核糖核苷酸化合物用於提高藥物之治療指數，此係因為化學式I及II之化合物在肝外可能無活性或活性較低。
在一些實施例中，歸因於化學式I及II之5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物之以肝為目標之性質，該等化合物用於治療獲益於至肝及類似組織及細胞之增強藥物分佈之疾病，該等疾病包括(但不限於)肝中之疾病，諸如肝細胞癌。
在一些實施例中，所揭示化合物係用於改良藥物動力學性質，諸如延長藥物之半衰期或增強藥物之吸收。另外，所揭示方法可用於達成活性治療劑之緩釋。歸因於化學式I及II之5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物之藥物動力學性質增強，將該等化合物用於治療獲益於增強之藥物性質之疾病，該等疾病包括(但不限於)諸如各種類型之癌症之疾病。在一些實施例中，描述一種製造此等化合物之方法。
當通常提及化學式I及II之化合物時，化學式I及II之特定化合物具有不對稱中心，其中立體化學可能未規定且包括此等化合物之非鏡像異構混合物，以及個別立體異構物。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文中提供之化合物及藥學上可接受之載體。
一些實施例係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包含一或多種抗癌劑。
一些實施例係關於一種治療疾病、障礙或狀況之方法，該方法包含向需要給藥之受試者投藥有效量的本文中所描述之化合物。
一些實施例亦包括結合本文中提供之化合物向需要給藥之受試者投藥有效量的第二或多種治療劑。
在一些實施例中，該受試者為哺乳動物。
在一些實施例中，該受試者為人類。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括一種測試細胞中之化合物之方法，該方法包含使該細胞與該等所揭示化合物接觸。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文中提供之化合物在治療肝之疾病、障礙或狀況中之用途。
一些實施例包括本文中提供之化合物結合附加治療劑在治療肝之疾病中之用途。
在一些實施例中，該疾病、障礙或狀況係選自由以下各者組成之群組：肝細胞癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌及子宮頸癌。
一些實施例係關於一種治療肝病之方法，該方法包含向需要給藥之受試者投藥有效量的本文中所描述之化合物。
一些實施例進一步包含向需要給藥之受試者投藥有效量的至少一種附加治療劑。
在一些實施例中，該(該等)附加治療劑係選自索拉菲尼(sorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑之腫瘤免疫劑之群組以用於HCC治療。
一些實施例係關於本文中所描述之化合物在製造供在醫療程序中使用之藥物中之用途。
在一些實施例中，該醫療程序為跨動脈化學栓塞術(trans-arterial chemoembolization；TACE)。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文中提供之化合物在藉由干預肝中之分子路徑來治療疾病或狀況中之用途。
一些實施例包括本文中提供之化合物結合附加治療劑在藉由干預肝中之分子路徑來治療疾病或狀況中之用途。
本文中提供之化合物、組合物及方法之一些實施例包括本文中提供之化合物在治療諸如各種類型之癌症之非肝疾病中之用途。
一些實施例包括本文中提供之化合物結合附加治療劑在治療諸如各種類型之癌症之非肝臟疾病中之用途。
在本文中揭示之化合物具有至少一個掌性中心之情況下，該等化合物可作為個別鏡像異構物及非鏡像異構物或作為此等異構物之混合物而存在。個別異構物之分離或個別異構物之選擇性合成係藉由應用此項技術之從業人員所熟知之各種方法來完成。除非另有指示，否則所有此等異構物及其混合物包括在本文中揭示之化合物之範疇內。此外，本文中揭示之化合物可以一或多個晶體或非晶體形式存在。除非另有指示，否則所有此等形式包括在本文中揭示之化合物之範疇中，包括任何多形形式。另外，本文中揭示之化合物中之一些可與水形成溶合物(即，水合物)或一般有機溶劑。除非另有指示，否則此等溶合物包括在本文中揭示之化合物之範疇中。
熟練工匠將認識到，本文中描述之某些結構可為可由其他化學結構公平地表示之化合物之共振形式或互變異構物，即使在用動力學表示時；工匠認識到，此等結構僅可表示此(此等)化合物之樣本之極小部分。認為此等化合物在所描繪之結構之範疇內，儘管此等共振形式或互變異構物在本文中未表示。
同位素可存在於所描述之化合物中。如以化合物結構表示之每一化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在一化合物結構中，氫原子可明確地揭示或理解為存在於該化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，本文中對化合物之引用涵蓋所有可能之同位素形式，除非上下文另外明確地指示。 定義
根據本發明且如本文中所使用，以下術語係用以下意義定義,除非明確說明其他。將瞭解，先前一般描述及以下詳細描述兩者僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之標的。在本申請案中，單數之使用包括複數，除非另有明確說明。在本申請案中，「或」之使用意味著「及/或」，除非另有說明。此外，術語「包括」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用並非限制性的。
如本文中所使用，範圍及量可表述為「約」特定值或範圍。「約」亦包括準確量。因此，「約10%」意味著「約10%」及亦「10%」。
如本文中所使用，「可選」或「視情況」意味著隨後描述之事件或情況出現或不出現，且描述包括事件或情況出現之例子及事件或情況不出現之例子。舉例而言，視情況經取代之基團意味著該基團未經取代或經取代。
如本文中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個參考，除非上下文明確指示其他。因此，例如，對包含「治療劑」之組合物之引用包括具有一種或複數種治療劑之組合物。
如本文中所使用，「Ca 至Cb 」或「Ca-b 」，其中「a」及「b」為指代規定基團中之碳原子之數目之整數。即，基團可含有「a」至「b」個(包括性)碳原子。因此，例如，「C1 至C4 烷基」或「C1-4 烷基」基團係指具有1至4個碳原子之所有烷基基團，即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。
如本文中所使用，「烷基」係指完全飽和(即，不含雙鍵或三鍵)之直或分支烴鏈。烷基基團可具有1至20個碳原子(在該基團在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至20個碳原子」意味著烷基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包括20個碳原子組成，儘管當前定義亦覆蓋在數值範圍未指定情況下的術語「烷基」之出現。烷基基團亦可為具有1至9個碳原子之中等大小烷基。烷基基團亦可為具有1至4個碳原子之低碳烷基。烷基基團可命名為「C1 至C4 烷基」或類似命名。僅舉例說明，「C1 至C4 烷基」指示在烷基鏈中有一個至四個碳原子，即，烷基鏈係選自由以下各者組成之群組：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基基團包括(但絕不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第四丁基、戊基、己基及類似者。
如本文中所使用，經取代基團衍生自未取代親代基團，其中一或多個氫原子已被另一原子或基團交換。除非另有指示，否則當基團經認為「經取代」時，此意味著該集團經獨立選自以下各者之一或多個取代基取代：C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基、C3 至C7 碳環基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、C3 至C7 -碳環基-C1 至C6 -烷基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基-C1 至C6 -烷基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C­1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、芳基(C1 至C6 )烷基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C1 至C6 )烷基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 烷氧基(C1 至C6 )烷基(即，醚)、芳氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1至C6 鹵代烷氧基取代)、C3 至C7 碳環氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基-氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基-氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、C3 至C7 至碳環基-C1 至C6 -烷氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基至C1 至C6 -烷氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、芳基(C1 至C6 )烷氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C1 至C6 )烷氧基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、氫硫基(巰基)、鹵代(C1 至C6 )烷基(例如，–CF3 )、鹵代(C1 至C6 )烷氧基(例如，–OCF3 )、C1 至C6 烷硫基、芳硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、C3 至C7 碳環硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基-硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基-硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、C3 至C7 -碳環基-C1 至C6 -烷硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、3至10員雜環基-C1 至C6 -烷硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、芳基(C1 至C6 )烷硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、5至10員雜芳基(C1 至C6 )烷硫基(視情況經鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、C1 至C6 鹵代烷基及C1 至C6 鹵代烷氧基取代)、胺基、胺基(C1 至C6 )烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異氰硫基、亞磺醯基、磺醯基及氧基(=O)。在基團被描述為「視情況經取代」之情況下，該基團可經以上取代基取代。
如本文中所使用，「醯基」係指–C(=O)R，其中R為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醛基。
「雜醯基」係指-C(=O)R，其中R為C1-6 雜烷基。
「烷氧基亞甲基」係指-CH2 OR，其中R為C1-6 烷基或雜烷基，全部視情況經取代。
「O‑羧基」基團係指「-OC(=O)R」基團，其中R係選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「C‑羧基」基團係指「‑C(=O)OR」基團，其中R係選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。一非限制性實例包括羧基(即，-C(=O)OH)。
「氰基」基團係指「‑CN」基團。
「氰氧基」基團係指「-OCN」基團。
「異氰氧基」基團係指「‑NCO」基團。
「氰硫基」基團係指「‑SCN」基團。
「異氰硫基」基團係指「-NCS」基團。
「亞磺醯基」基團係指「‑S(=O)R」基團，其中R係選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「磺醯基」基團係指「-SO2 R」基團，其中R係選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「S‑磺醯胺基」基團係指「‑SO2 NRA RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「N‑磺醯胺基」基團係指「-N(RA )SO2 RB 」基團，其中RA 及Rb 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「O‑胺甲醯基」基團係指「‑OC(=O)NRA RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「N‑胺甲醯基」基團係指「-N(RA )C(=O)ORB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「O‑胺硫甲醯基」基團係指「‑OC(=S)NRA RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「N‑胺硫甲醯基」基團係指「-N(RA )C(=S)ORB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。
「C‑醯胺基」基團係指「‑C(=O)NRA RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義各自視情況經選自由以下各者組成之群組之一或多個取代基取代：–OH、C1-6 烷基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基、視情況經C1-6 烷氧基或–OH取代之C1-6 烷基及視情況經C1-6 烷氧基或–OH取代之C1-6 烷氧基。
「N‑醯胺基」基團係指「-N(RA )C(=O)RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義各自視情況經選自由以下各者組成之群組之一或多個取代基取代：–OH、C1-6 烷基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基、視情況經C1-6 烷氧基或–OH取代之C1-6 烷基及視情況經C1-6 烷氧基或–OH取代之C1-6 烷氧基。
「胺基」基團係指「-NRA RB 」基團，其中RA 及RB 係各自獨立選自以下各者：氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 碳環基、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及3至10員雜環基，如本文中所定義。一非限制性實例包括游離胺基(即，-NH2 )。
「胺基烷基」基團係指經由烯烴基基團連接之胺基基團。
「烷氧基烷基」基團係指經由烯烴基基團連接之烷氧基，諸如「C2-8 烷氧基烷基」及類似基團。
術語「醯氧基」係指-OC(O)R，其中R為烷基。
術語「烷氧基」或「烷基氧」係指OR，其中R為烷基或雜烷基，全部視情況經取代。
術語「羧基l」係指C(O)OH。
術語「氧基」係指=O基團。
術語「鹵素」或「鹵基」係指F(氟)、Cl (氯)、Br (溴)及I (碘)。
術語「鹵代烷基」係指含有至少一種鹵素之烷基基團，在另一態樣中為1至3鹵素原子。合適之鹵素原子包括F、Cl及Br。
術語「鹵代醯基」係指-C(O)-鹵代烷基基團。
術語「烯基」係指具有2至12個原子且含有至少一個碳碳雙鍵且包括直鏈、直鏈及環狀基團之不飽和基團。烯基基團可視情況經取代。合適之烯基基團包括烯丙基。
術語「炔基」係指具有2至12個原子且含有至少一個碳碳三鍵且包括直鏈、直鏈及環狀基團之不飽和基團。炔基基團可視情況經取代。合適之炔基基團包括乙炔基。
如本文中所使用，「芳基」係指在環主幹中僅含碳之芳環或環系統(即，共用兩個鄰近碳原子之兩個或更多個稠環)。當芳基為環系統時，該系統中之每個環係芳族的。芳基基團可具有6至18個碳原子，儘管當前定義亦覆蓋在數值範圍未指定情況下的術語「芳基」之出現。在一些實施例中，芳基基團具有6至10個碳原子。芳基基團可命名為「C6-10 芳基」、「C6 或C10 芳基」或類似命名。芳基基團之實例包括(但不限於)苯基、萘基、薁基及蒽基。
如本文中所使用，「雜芳基」係指在環主幹中含除碳外之元素(包括但不限於氮、氧及硫)之一或多個雜原子之芳環或環系統(即，共用兩個鄰近原子之兩個或更多個稠環)。當雜芳基為環系統時，該系統中之每個環係芳族的。雜芳基基團可具有5至18個環成員(即，構成環主幹之原子之數目，包括碳原子及雜原子)，儘管當前定義亦覆蓋在數值範圍未指定情況下的術語「雜芳基」之出現。在一些實施例中，雜芳基基團具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基基團可命名為「5至7員雜芳基」、「5至10員雜芳基」或類似命名。雜芳基基團可視情況經取代。雜芳基基團之實例包括(但不限於)包含一個氧或硫原子或至多四個氮原子或一個氧或硫原子與至多兩個氮原子之組合之芳族C3-8雜環基團，及該等基團之經取代以及例如經由成環碳原子中之一者連接之苯并(benzo-)及吡啶并(pyrido-)稠合衍生物。在一些實施例中，雜芳基基團視情況經獨立選自以下各者之一或多個取代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、硝基、烷基醯胺基、醯基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -烷基、C1-6 -羥烷基、C1-6-胺基烷基、C1-6-烷基胺基、烷基碸烯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺磺醯基或三氟甲基。雜芳基基團之實例包括(但不限於)以下各者之未取代及單或雙取代衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤及吡嗪、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、啡噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹啉(quinolizine)、辛啉(cinnoline)、酞嗪、喹唑啉及喹噁啉(quinoxaline)。在一些實施例中，該等取代基為鹵基、羥基、氰基、O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基及胺基‑C1‑6 -烷基。
如本文中所使用，「環烷基」意味完全飽和之碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基基團可具有3至10個碳原子(在該基團在本文中出現時，諸如「3至10」之數值範圍係指給定範圍中之每一整數。環烷基基團可命名為「C3- C8 環烷基」或類似命名。僅舉例說明，「C3- C8 環烷基」指示在碳環基環或環系統中有三個至八個碳原子。
如本文中所使用，「雜環基」意味非芳族環狀環或環結構，其係完全飽和或部分飽和的且在環主幹中包括選自氮、氧及硫之至少一個雜原子。雜環基可具有任何飽和度，條件為環系統中之至少一個環係非芳族的。雜原子可存在於環系統中之非芳環或芳環中。雜環基基團可具有3至20個環成員(即，構成環主幹之原子之數目，包括碳原子及雜原子)，儘管當前定義亦覆蓋在數值範圍未指定情況下的術語「雜環基」之出現。雜環基基團亦可為具有3至10個環成員之中等大小雜環基。雜環基基團亦可為具有3至6個環成員之雜環基。雜環烷基基團可命名為「3至15員雜環烷基」、「4至10員雜環烷基」、「3至15員C2 -14 雜環烷基」、「5至9員C4 -8 雜環烷基」、「5至10員C4 -9 雜環烷基」、「5員C3 -4 雜環烷基」、「6員C4 -5 雜環烷基」、「7員C5 -6 雜環烷基」、「二環或三環9-15員C8-14 雜環烷基」、「單環或二環3-10員C2-9 雜環烷基」、「二環8至10員C4-9 雜環烷基」、「二環8至10員C5-9 雜環烷基」、「單環4-7員C3-6 雜環烷基」、「單環5至6員C3-5 雜環烷基」或類似命名。雜環基基團亦可為具有O(氧)、N(氮)或S(硫)中之一種至三種之具有3至10個環成員之C2- C9 雜環基。雜環基基團可命名為「3至10員C2- C9 雜環基」或類似命名。在較佳六員單環雜環基中，雜原子係選自(氧)、N(氮)或S(硫)中之一種至三種，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子係選自選自O(氧)、N(氮)或S(硫)之一個或兩個雜原子。雜環基環之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、咔唑基、辛啉基、二噁戊烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧基哌嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯烷酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二噁英基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁英基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環己基、1,4-氧硫雜環己二烯基、1,4-氧硫雜環己基、2H -1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧呃基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊二烯基、1,3-二硫戊環基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、四氫噻唑基、1,3-噁硫雜烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫苯硫基、四氫硫代哌喃基、四氫-1,4-噻嗪基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。
在取代基經描繪為雙自由基(即，具有至分子之其餘部分之兩個附接點)之情況下，將瞭解，取代基可以任何方向組態附接，除非另有指示。因此，例如，描繪為–AE–或
Figure 02_image133
之取代基包括經定向以使得A在分子之最左邊附接點附接之取代基以及A在分子之最右邊附接點附接之情況。
片語「治療有效量」意味著部分地或完全地改善、減弱或消除特定疾病或狀況之症狀中之一或多者或預防、修改或延遲特定疾病或狀況之症狀中之一或多者之發作的化合物或化合物之組合之量。此量可作為單次劑量投藥或可根據方案投藥，由此係有效的。可能需要重複投藥以達成所要結果(例如，治療疾病及/或狀況)。
術語「藥學上可接受之鹽」包括衍生自當前實施例之化合物與有機或無機之酸或鹼之組合的化學式I、II及III之化合物之鹽。藥學上可接受之酸添加鹽可利用無機酸及有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、己二酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2-氧雙環[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、1,2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、水楊酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、馬尿酸、鹽酸半乙醇酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、溴甲烷酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4ʹ-亞甲基雙-[3-羥基-2-萘羧酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺柳酸、單寧酸、對酞酸及類似物。可衍生出鹽之無機鹼包括例如含鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物之鹼；尤其較佳為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。在一些實施例中，用無機鹼處理本文中所揭示之化合物導致自化合物失去不穩定氫以提供鹽形式，包括無機陽離子，諸如Li+ 、Na+ 、K+ 、Mg2+ 及Ca2+ 及類似物。可衍生出鹽之有機鹼性包括例如一級胺、二級胺及三級胺、包括自然存在之取代胺的取代胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及類似物，尤其諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。
在任何給定取代基之數目未指定之情況下(例如，「鹵代烷基」)，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵代烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。舉例而言，「鹵代烷基」包括取代基CF3 、CHF2 及CH2 F中之每一者。
術語「病人」係指接受治療之動物，包括哺乳動物，諸如狗、貓、牛、馬、綿羊及人類。在一些實施例中，病人為哺乳動物，雄性或雌性。在一些實施例中，病人為男性或女性人類。
如本文中所使用之術語「前驅藥」係指在投藥給生物系統時由於自發性化學反應、酶催化之化學反應及/或代謝化學反應或每一者之組合而產生生物活性化合物之任何化合物。標準前驅藥係使用在體內裂解之附接至與藥物相關聯之官能基(例如HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-)之基團形成。標準前驅藥包括(但不限於)：羧酸酯，其中基團為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羥基、氫硫基及胺之酯，其中附接之基團為醯基基團、烷氧基羰基、胺基羰基、磷酸鹽或硫酸鹽。所說明之基團係非詳盡之實例，且熟習此項技術者可製備前驅藥之其他已知變化。前驅藥必須經歷某一形式之化學轉變以生成生物活性的或為生物活性化合物之前驅物之化合物。在一些情況下，前驅藥係生物活性的，通常小於藥物本身且用以經由改良之口服生物可用度、藥力半衰期等來改良藥物療效或安全性。化合物之前驅藥形式可用於例如改良生物可用度，改良受試者接受度(諸如藉由遮蓋或減少不舒服特性，諸如苦味或胃腸刺激)，諸如針對靜脈使用改變可溶性，提供延長或持續之釋放或傳遞，改良調配容易性或提供化合物之位置特定傳遞。
術語「立體異構物」係指附接至碳或磷原子之立體異構源中心之R基團之相對或決定空間關係，且係指諸如消旋混合物及非鏡像異構物混合物之個別異構物之個別或任何組合。當化合物具有兩個立體異構源中心時，存在4種可能之立體異構物。
術語「肝」係指肝器官。
術語「肝特異性」係指[肝組織中之藥物或藥物代謝產物]/[血液或另一組織中之藥物或藥物代謝產物]之比率。
如在經藥物或前驅藥治療之動物中量測到的。該比率可藉由在特定時間量測組織水平來測定，或可基於在三個或更多時間點量測之值來表示曲線下面積(area under a curve；AUC)。
術語「提高或增強之肝特異性」係指用前驅藥治療之動物相對於用專利藥物治療之動物的肝特異性比率之提高。
術語「增強之口服生物可用度」係指參考藥物之用量之吸收的至少約50%之提高。在一附加態樣中，化合物之口服生物可用度之提高(與參考藥物相比)為至少約100%，或加倍吸收。口服生物可用度之量測通常係指與非口服投藥後之量測相比，量測在口腔投藥後血壓、血漿、組織或尿中之前驅藥、藥物或藥物代謝產物。
術語「治療指數」係指產生治療有益反應之藥物或前驅藥之用量相對於產生非所要反應(諸如死亡、指示毒性之marker之elevation及/或藥理副作用)之用量之比率。
術語「緩釋」係指由前驅藥之存在引起的治療有效藥物水平之延長的時段之增加。
術語「治療」疾病或疾病之「治療」包括抑制疾病(減慢或阻止或部分地阻止疾病發展)，從而預防疾病、消除疾病之症狀或副作用(包括舒減療法)及/或減輕疾病(導致疾病之消退)。
術語「生物製劑」係指具有生物活性或具有可用於治療或診斷目的之分子性質之化合物，諸如攜帶放射性同位素或重原子之化合物。
術語「分子路徑)」係指組織中之一系列分子事件，諸如受體調節序列、酶調節序列或與活動物之生理或病理生理功能有關之生物合成序列。 投藥及醫藥組合物
所揭示化合物可單獨使用或結合其他治療使用。此等化合物在與其他製劑組合使用時可按每日用量或每日用量之一恰當部分投藥(例如，每天兩次(bid))。化合物可在另一藥劑之治療過程之後、在另一藥劑之治療過程期間投藥，作為治療方案之一部分投藥，或可治療程序中在利用另一藥劑之療法之前投藥。
藥學上可接受之鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、溴化物、樟腦磺酸鹽(camsylate)、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸月桂酯鹽(estolate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽(hyclate)、溴化氫、氯化氫、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲硫酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸鹽、甲苯磺酸鹽及三碘化物。
含有活性成分之組合可為適合預期投藥方法之任何形式。在一些實施例中，本文中描述之方法及/或組合物之化合物可經由以下方式提供：口腔投藥、直腸投藥、跨黏膜投藥、腸投藥、腸內投藥、局部投藥、經皮投藥、鞘內腔投藥、室內投藥、腹膜內投藥、鼻內投藥、眼內投藥及/或非口服投藥。
當經由口腔投藥化合物時，可製備例如例如片劑、錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或藥酒。可根據用於製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意圖口腔使用之組合物，且此等組合物可含有包括甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑之一或多種劑，以便提供可口製品。適合片劑製造的含與非毒性、藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分之片劑係可接受的。此等賦形劑可為例如：惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；製粒劑及崩散劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以無塗層或可藉由包括微膠囊化之已知技術加塗層，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此在較長時段中提供持續作用。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如單獨或與蠟一起使用甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
供口腔使用之調配物亦可作為硬明膠膠囊(其中活性成分可與例如磷酸鈣或高嶺土惰性固體稀釋劑混合)或作為軟明膠膠囊(其中活性成分可與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合)而存在。
適合非口服投藥之調配物包括：水性及非水性等滲無菌注射溶液，該等無菌溶液可含有例如抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期受體之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，該等無菌懸浮液可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可以單位用量或多用量存在於例如安瓿及小瓶之密封容器中，且可在僅需要添加用於注射之無菌液體載體(例如水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，然後直接使用。注射溶液及懸浮液可自先前描述之種類之無菌粉末、顆粒及片劑製備。
在一些實施例中，單位劑量調配物含有藥物之每日用量或單位、每日亞用量或用量之恰當部分。然而，將瞭解，用於任何特定病人之特定用量水平將取決於多種因素，諸如所使用之特定化合物之活性；接受治療之個人之年齡、體重、綜合健康、性別及飲食；投藥之時間及途徑；排泄速率；先前已投藥之其他藥物；及經受治療之特定疾病之嚴重性，如一般熟習此項技術者熟知的。
本文中所描述之化合物之實際用量取決於特定化合物及待治療之狀況；對恰當用量之選擇完全在熟習工匠之瞭解內。在一些實施例中，每日用量可為按體重約0.1 mg/kg至約100 mg/kg或更多、按體重約0.25 mg/kg或更少至約50 mg/kg、約0.5 mg/kg或更少至約25 mg/kg、約1.0 mg/kg至約10 mg/kg。因此，為了投藥70 kg人員，劑量範圍可為約7 mg每天至約7000 mg每天、約35 mg每天或更少至約2000 m每天或更多、約70 mg每天至約1000 mg每天。 治療方法
一些實施例包括用化合物及包含本文中所描述之化合物之組合物治療選自由肝癌及各種類型之癌症組成之群組之疾病、障礙或狀況之方法。一些方法包括向需要給藥之受試者投藥本文中描述之化合物、組合物、醫藥組合物。在一些實施例中，受試者可為動物，例如哺乳動物、人類。在一些實施例中，受試者為人類。
另外實施例包括向需要化合物之受試者投藥。組合物可包括本文中描述之化合物、組合物、醫藥組合物與附加藥物。
一些實施例包括共投藥本文中描述之化合物、組合物及/或醫藥組合物與附加藥物或附加治療劑。「共投藥」意味著可同時在病人血流中發現兩種或更多藥劑，無論何時或如何對病人實際投藥。在一個實施例中，同時投藥該等藥劑。在一個此實施例中，藉由將多種藥劑結合在單一劑型中來完成組合投藥。在另一實施例中，順序地投藥該等藥劑。在一個實施例中，經由相同途徑(諸如經口腔)投藥該等藥劑。在另一實施例中，經由不同途徑投藥該等藥劑，諸如一種藥劑經口腔投藥，而另一種藥劑經靜脈內投藥。
附加藥物之實例包括選自由以下各者組成之群組之治療劑：其他類型之化學療法，諸如環磷醯胺、胺甲喋呤、多柔比星(doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)、順鉑、表柔比星(epirubicin)、奧沙利鉑及醛葉酸；及其他靶抗癌劑，諸如HDAC抑制劑。在一些實施例中，用於HCC治療之附加治療劑可為索拉菲尼、瑞格菲尼、諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑之腫瘤免疫劑中之一或多者。
附加藥物之實例亦包括選自由腫瘤摘除、選擇性內部輻射療法(selective internal radiation therapy；SIRT)及跨動脈化學栓塞術(trans-arterial chemoembolization；TACE)組成之群組之醫療程序。
為了進一步說明本文中所描述之化合物，包括以下實例。當然，該等實例不應解釋為確切地限制化合物之範疇。在申請專利範圍之範疇內之此等實例之變化在熟習此項技術者之範圍內且被視為在如本文中所描述且主張之化合物之範疇內。讀者將認識到，熟練工匠在經提供本發明及此項技術中之技能後能夠在無詳盡實例之情況下製備且使用該等化合物。 化合物之合成
用於製備新化合物之以下程序說明用於製備5-氟尿嘧啶衍生之環狀去氧核糖核苷酸化合物之一般程序。
方案I描述化學式I及II之化合物之一般合成。氟尿苷(1)在4,5-二氰基咪唑存在下與磷烷二胺(2)反應以得到結構3之環狀產物，然後用諸如氫過氧化第三丁基之氧化劑處理粗反應混合物以提供結構4之最終產物。 方案I
Figure 02_image135
實例
化學式I及II之某些化合物係如下概述地製備。 實例1
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(庚氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物101)
Figure 02_image077
化合物101係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-庚氧基磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C16 H24 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：405.12；發現：405.0。 實例2
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(辛氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物102)
Figure 02_image079
化合物102係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-辛氧基磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H26 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：419.14；發現：419.0。 實例3
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(6-甲基庚氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物103)
Figure 02_image081
化合物103係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(6-甲基庚氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H26 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：419.14；發現：419.0。 實例4
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(環丙基甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物104)
Figure 02_image083
化合物104係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(環丙基甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C13 H16 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：361.06；發現：361.0。 實例5
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(環戊基甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物105)
Figure 02_image085
化合物105係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(環戊基甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C15 H20 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：389.09；發現：389.0。 實例6
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-環戊基乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物106)
Figure 02_image087
化合物106係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-環戊基乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C16 H22 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：403.10；發現：403.0。 實例7
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-環戊基丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物107)
Figure 02_image089
化合物107係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-環戊基丙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H24 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：419.14；發現：419.1。 實例8
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-甲氧基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物108)
Figure 02_image091
化合物108係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-甲氧基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H18 FN2 O8 P計算[M-1]+ ：427.07；發現：427.0。 實例9
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物109)
Figure 02_image093
化合物109係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H17 F2 N2 O8 P計算[M-1]+ ：429.06；發現：429.0。 實例10
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物110)
Figure 02_image095
化合物110係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H17 F2 N2 O8 P計算[M-1]+ ：429.06；發現：429.0。 實例11
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4-二氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物111)
Figure 02_image097
化合物111係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4-二氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H16 F3 N2 O8 P計算[M-1]+ ：447.05；發現：447.0。 實例12
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-甲基苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物112)
Figure 02_image099
化合物112係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4-甲基苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C18 H20 FN2 O8 P計算[M-1]+ ：425.09；發現：425.1。 實例13
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2-氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物113)
Figure 02_image101
化合物113係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H17 F2 N2 O8 P計算[M-1]+ ：429.06；發現：429.1。 實例14
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,6-二氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物114)
Figure 02_image103
化合物114係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,6-二氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H16 F3 N2 O8 P計算[M-1]+ ：447.05；發現：447.1。 實例15
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(2,4,6-三氟苯乙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物115)
Figure 02_image105
化合物115係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2,4,6-三氟苯乙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H15 F4 N2 O8 P計算[M-1]+ ：465.05；發現：465.0。 實例16
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(4-氟-2-甲基苯甲氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物116)
Figure 02_image107
化合物116係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-甲氧基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C17 H17 F2 N2 O8 P計算[M-1]+ ：429.06；發現：429.1。 實例17
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-氧橋-2-((1-苯基環丙基)甲氧基)四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物117)
Figure 02_image109
化合物117係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-((1-苯基環丙基)甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C19 H20 FN2 O7 P計算[M-1]+ ：437.09；發現：437.1。 實例18
1-((4aR,6R,7aS)-2-((2-(二乙氧基甲基)苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物118)
Figure 02_image111
化合物118係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-((2-二乙氧基甲基)苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C21 H26 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：499.13；發現：499.0。 實例19
1-((4aR,6R,7aS)-2-((2-(1,3-二噁戊烷-2-基)-4-氟苯甲基)氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物119)
Figure 02_image113
化合物119係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-((2-(1,3-二噁戊烷-2-基)-4-氟苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C19 H19 F2 N2 O9 P計算[M-1]+ ：487.07；發現：487.0。 實例20
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-苯基丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物120)
Figure 02_image115
化合物120係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-苯基丙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C18 H20 FN2 O7 P計算[M+1]+ ：425.09；發現：425.1。 實例21
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-(2-氟苯基)丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物121)
Figure 02_image117
化合物121係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-(2-氟苯基)丙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C18 H19 F2 N2 O7 P計算[M+1]+ ：443.08；發現：443.0。 實例22
5-氟-1-((4aR,6R,7aS)-2-(3-(4-氟苯基)丙氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物122)
Figure 02_image119
化合物122係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(3-(4-氟苯基)丙氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C18 H19 F2 N2 O7 P計算[M+1]+ ：443.08；發現：443.0。 實例23
1-((4aR,6R,7aS)-2-(4,4-二丙氧基丁氧基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-6-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物123)
Figure 02_image121
化合物123係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(4,4-雙-(丙氧基)丁氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C19 H30 FN2 O9 P計算[M+1]+ ：479.16；發現：479.0。 實例24
異丙基2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-2-基)氧基)甲基)苯甲酸鹽(化合物124)
Figure 02_image123
化合物124係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-異丙氧基羰基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C20 H22 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：483.09；發現：483.0。 實例25
乙基2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-2-基)氧基)甲基)苯甲酸鹽(化合物125)
Figure 02_image125
化合物125係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-乙氧基羰基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C19 H20 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：469.08；發現：469.1。 實例26
丙基2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-2-基)氧基)甲基)苯甲酸鹽(化合物126)
Figure 02_image127
化合物126係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-丙氧基羰基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C20 H22 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：483.09；發現：483.0。 實例27
甲基2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-2-基)氧基)甲基)苯甲酸鹽(化合物127)
Figure 02_image129
化合物127係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-甲氧基羰基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C18 H18 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：455.06；發現：455.1。 實例28
丁基2-((((4aR,6R,7aS)-6-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氧代四氫-4H-呋[3,2-d][1,3,2]二噁膦-2-基)氧基)甲基)苯甲酸鹽(化合物128)
Figure 02_image131
化合物128係根據方案I中所描述之方法自N,N,N’,N’-四異丙基-1-(2-丁氧基羰基苯甲氧基)磷烷二胺及氟尿苷製備，且分離為兩種異構體之混合物。針對C21 H24 FN2 O9 P計算[M-1]+ ：497.11；發現：497.1。 生物樣本
方法之用途之實例包括以下各者。將瞭解，以下各者為實例且方法並不僅限於此等實例。 實例29：在口服參考化合物及所揭示化合物後之組織分佈
將所揭示化合物之肝特異性相對於肝及可作為毒性目標之其他器官中之對應活性化合物進行比較。 方法：
藉由經口灌食以5 mg/kg至50 mg/kg向斷食大鼠投藥參考化合物及環狀去氧核糖核苷酸化合物。循環中及肝門靜脈中之代謝產物及親體化合物之血漿濃度係藉由HPLC-UV測定，且使用標準層析術方法藉由LC-MS來量測肝、小腸及其他器官濃度。 結果：
表1提供選定新化合物之結果，該等結果表明環狀去氧核糖核苷酸化合物之以肝為目標之性質且提供該等化合物相對於其他類型之前驅藥化合物在肝中達成高水平活性之效率之證據。此可僅藉由由環狀去氧核糖核苷酸化合物提供之高效率肝目標出現。 表1.在以5 mg/kg用量在大鼠中口服投藥參考及選定化合物1小時後的肝及血液中之前驅藥及代謝產物水平
化合物 藥物肝 (ng/g) 藥物血液 (ng/mL) FdUMP肝 (ng/g) FUDR血液 (ng/mL) FdUMP肝 /FUDR血液
卡培他濱 44.7 88.4 ＜12 ＜3 ＜10
NUC-3373 ＜6 ＜1 54.8 11.4 4.8
101 1,042 109 894 18.3 49
102 2,562 158 551 4.9 112
107 429 29.4 324 8.4 39
117 255 21.7 909 13.9 65
119 49.9 20 842 12.2 69
120 944 122 1,508 22.1 68
124 668 11 1,556 27.4 57
126 9.3 2.7 1,992 28.9 69
FdUMP =氟尿苷單磷酸；FUDR =氟尿苷；卡培他濱=希羅達(Xeloda)之活性成分，前驅藥；NUC-3373 =由NuCana PLC開發之ProTide前驅藥。
本說明書中所使用之表述成分數量、反應條件等之所有數字將理解為在所有例子中由術語「約」修飾。因此，除非指示相反，否則本文中闡述之數值參數為可視設法獲得之所要性質改變之近似值。至少且不作為限制等同原則對主張本申請案之優先權之任何申請案中的任何技術方案之範疇之應用之嘗試，每一數字參數應根據有效數位之數目及一般捨入方法來解釋。
本文中使用之程度語言(諸如，如本文中使用之術語「近似」、「約」、「大體上」及「實質上」)表示仍執行所要功能或達成所要結果的接近說明之值、量或特性之值、量或特性。舉例而言，術語「近似」、「約」、「大體上」及「實質上」可指在小於說明之量10%內、在小於說明之量5%內、在小於說明之量1%內、在小於說明之量0.1%內且在小於說明之量0.01%內之量。作為另一實例，在特定實施例中，術語「大體上平行」及「實質上平行」係指偏離準確平行小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%或其他之值、量或特性。類似地，在特定實施例中，術語「大體上垂直」及「實質上垂直」係指偏離準確垂直小於或等於15%、10%、5%、3%、1%、0.1%或其他之值、量或特性。
以上描述揭示幾種方法及材料。本文中所描述之化合物經受方法及材料之修改，以及製造方法及設備之更改。對熟習此項技術者而言，此等修改將自考慮本發明或實踐本文中揭示之化合物顯而易見。因此，不希望本文中描述之化合物限於本文中揭示之特定實施例，但覆蓋在所描述化合物之真正範疇及精神內之修改及替代。
本文中列舉之所有參考(包括但不限於發佈及未發佈之申請案、專利及文獻參考)係以全文引用之方式併入本文中且由此成為本說明書之一部分。就以引用方式併入、與本說明書中所含之揭示內容矛盾之公開案及專利或專利申請案而言，本說明書意欲取代及/或優先於任何此矛盾材料。
儘管已參考實施例及實例描述了各種化合物，但應瞭解，在不背離所描述化合物之精神之情況下可進行眾多及各種修改。因此，化合物僅由以下申請專利範圍限制。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (23)

  1. 一種化學式I、Ia或II之化合物：
    Figure 03_image137
    Figure 03_image139
    Figure 03_image141
    或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽， 其中： R1 係選自由以下各者組成之群組：H、鹵基、C1 至C10 烷基、-O-C1-6 烷基、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
    Figure 03_image017
    及-CH2 O-羧基； 每一R2 獨立為H、鹵基或C1 至C10 烷基； R3 係選自由以下各者組成之群組：-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
    Figure 03_image017
    、-CH2 O-羧基、C1 至C10 烷基及C3 至C10 環烷基； R4 係視情況經取代之C1 至C10 烷基； 每一R5 及R6 獨立為H或C1 至C10 烷基；或替代地，附接至同一個碳原子之R5 及R6 可與該等基團附接至之原子合在一起形成C3 至C10 環烷基； 每一R7 及R8 獨立為H或C1 至C10 烷基；或替代地，附接至同一個碳原子之R7 及R8 可與該等基團附接至之原子合在一起形成C3 至C10 環烷基；且 R9 係視情況經取代之C1 至C10 烷基； 條件為該化合物不選自以下各者：
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    及
    Figure 03_image073
    。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為化學式(I)或(II)之化合物：
    Figure 03_image143
    Figure 03_image145
    或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下各者組成之群組：H、F、C1 至C10 烷基、-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
    Figure 03_image017
    及-CH2 O-羧基；且 R2 為H、F或C1 至C10 烷基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中R1 為H；且R2 為H或F。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R1 係選自由以下各者組成之群組：-OMe、-OEt、-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
    Figure 03_image017
    及-CH2 O-羧基。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中R1 為F。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R1 為-C-羧基。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中R2 為H。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中R2 為F。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中R3 係選自由以下各者組成之群組：-O-羧基、-OCH2 OR9 、-CH(OR9 )2 、-C-羧基、-C-醯胺基、-CH2 OCH2 OR9 、
    Figure 03_image017
    及-CH2 O-羧基。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R3 為C1 至C10 烷基或C3 至C10 環烷基。
  11. 如請求項1所述之化合物，具有化學式Ia之結構：
    Figure 03_image147
    或該結構之立體異構物或藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中R4 為C1 至C10 烷基。
  13. 如請求項11所述之化合物，其中每一R2 為H。
  14. 一種選自由以下各者組成之群組之化合物：
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    及
    Figure 03_image131
    ； 或該化合物之立體異構物或藥學上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組合物，包含如請求項1至14中任一項所述之化合物及藥學上可接受之賦形劑。
  16. 如請求項15所述之醫藥組合物，進一步包含一或多種抗癌劑。
  17. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物在製造用於治療疾病、障礙或狀況之藥物中之用途。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該疾病、障礙或狀況係涉及肝之生理或致病路徑之疾病、障礙或狀況。
  19. 如請求項17所述之用途，其中該疾病、障礙或狀況係選自由以下各者組成之群組：肝細胞癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌、胰腺癌及子宮頸癌。
  20. 如請求項17所述之用途，其中該化合物係與至少一種附加治療劑一起使用。
  21. 如請求項20所述之用途，其中該附加治療劑係選自由索拉菲尼、瑞格菲尼、諸如PD-1或PD-L1檢查點抑制劑之腫瘤免疫劑組成之群組以用於HCC治療。
  22. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物在製造與醫療程序一起使用之藥物中之用途。
  23. 如請求項22所述之用途，其中該醫療程序為TACE。
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