ES2833576T3 - Inhibidores de glutaminasa novedosos - Google Patents

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Prashant Kashinath Bhavar
Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka
Srikant Viswanadha
Merikapudi Gayatri Swaroop
Govindarajulu Babu
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Rhizen Pharmaceuticals SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, un estereoisómero del mismo, o un sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que L es -L1-L2-L3-; L2 se selecciona de **(Ver fórmula)** en la que (i) D es CH y E es N o (ii) D es N y E es CH; cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno; la suma de s, t, u, y v es 2, 3 o 4; L1 y L3 está, independientemente, ausente o es -CH2-; A y B se seleccionan independientemente de **(Ver fórmula)** en las que cada uno de A y B están opcionalmente sustituidos con uno o más R3; cada aparición de R3 es, independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sin sustituir, nitro, amino, alcoxi C1- 6 sin sustituir, o alquilamino C1-6 sin sustituir; P y Q se seleccionan independientemente de -NH-C(=O)-CH2- o -CH2-C(=O)-NH-; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y en los que sustituido se refiere a una sustitución con una cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, - NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, =N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry - NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, en las que Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o anillo de heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, y en las que los sustituyentes en los grupos sustituidos mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de glutaminasa novedosos
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) a (III) como inhibidores de glutaminasa, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos que implican glutamina.
Antecedentes de la invención
La glutaminasa (glutaminasa I, L-glutaminasa, glutamina aminohidrolasa) es una enzima amidohidrolasa que genera glutamato a partir de glutamina. Se ha informado que la glutaminasa tiene isoenzimas específicas de tejido. La glutaminasa tiene un papel importante en las células gliales. La glutamina es el aminoácido libre más abundante en el cuerpo humano; es esencial para el crecimiento de células normales y neoplásicas y para el cultivo de muchos tipos de células. La glutamina es una fuente importante de energía para los tejidos neoplásicos, y los productos de su metabolismo incluyen, entre otros, glutamato (Glu) y glutatión (GSH), las dos moléculas que desempeñan un papel clave en la proliferación tumoral, la invasividad y la resistencia a la terapia. La hidrólisis de glutamina en tejidos normales y en transformación de mamíferos se realiza por diferentes isoformas de glutaminasas, de las cuales los dos tipos principales son la glutaminasa de tipo hepático (LGA) y la glutaminasa de tipo renal (KGA) (véase Neurochem Int., 2009 Jul-Ago; 55(1-3):71-5. doi: 10.1016/j.neuint.2009.01.008. Epub febrero de 2009).
Las células cancerosas requieren un suministro robusto de nitrógeno reducido para producir nucleótidos, aminoácidos no esenciales y una alta actividad redox celular. La glutamina proporciona un sustrato principal para la respiración, así como nitrógeno para la producción de proteínas, hexosaminas y macromoléculas. Por lo tanto, la glutamina es una de las moléculas clave en el metabolismo del cáncer durante la proliferación celular. La noción de dirigirse al metabolismo de la glutamina en el cáncer, originalmente racionalizada por el número de rutas alimentadas por este nutriente, ha sido reforzada por estudios más recientes que demuestran que su metabolismo está regulado por oncogenes. La glutaminasa (GA) es la primera enzima que convierte la glutamina en glutamato, que a su vez se convierte en alfacetoglutarato para un mayor metabolismo en el ciclo del ácido tricarboxílico. Las diferentes isoformas de GA en mamíferos están codificadas por dos genes, Gls y Gls2. Como cada forma enzimática de GA tiene características cinéticas y moleculares distintas, se ha especulado que la regulación diferencial de las isoformas de GA puede reflejar funciones o requisitos distintos en diferentes tejidos o estados celulares. Se ha demostrado que la GA codificada por el gen Gls (GLS) está regulada por oncogenes y apoya el crecimiento de células tumorales. La GA codificado por el gen Gls2 (GLS2) reduce la sensibilidad celular a la apoptosis asociada a especies reactivas de oxígeno, posiblemente a través de una defensa antioxidante dependiente de glutatión, y por lo tanto, se comporta más como un supresor tumoral. Por lo tanto, la modulación de la función de GA puede ser un nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer (véase Mates et al., Curr. Mol. Med., mayo de 2013; 13(4), 514-534).
Un sello distintivo de las células cancerosas es su adaptación para depender de un esquema metabólico alterado que incluye cambios en la ruta glucolítica, conocida como efecto Warburg, y un metabolismo elevado de la glutamina. La glutaminasa, una enzima mitocondrial, desempeña un papel clave en el metabolismo de la glutamina en las células cancerosas, y su inhibición podría afectar significativamente a la transformación neoplásica (véase Katt et al., Mol. Cancer Ther., 11(6); 1269-78, 2012). Al alimentarse de la descomposición de la glutamina, las células cancerosas pueden crecer y dividirse en un tumor. Por tanto, la glutaminasa constituye un objetivo terapéutico prometedor para la prevención de la progresión tumoral. La inhibición de esta enzima podría privar a las células cancerosas de su fuente de energía. Véase Medina et al., J. Nutr., 1 de septiembre de 2001, Vol. 131, N.° 92539S-2542S.
La glutaminasa desempeña un papel crucial en los mecanismos del cáncer, tal como la supervivencia, la proliferación y el crecimiento celular. Hay dos inhibidores de la glutaminasa informados, concretamente, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), que se aisló originalmente de Streptomyces en una muestra de suelo peruano y se caracterizó en 1956 por Henry W Dion (véase Dion et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1954, 78, 3075-3077) y sugerido como terapia contra el cáncer, y sulfuro de bis-2-(5-fenilacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)etilo (BPTES) divulgado por Elan Pharmaceuticals. Existe un esfuerzo de investigación en curso informado por otros grupos que trabajan en la Universidad de Cornell y Calithera Biosciencesis para descubrir e identificar inhibidores de glutaminasa de molécula pequeña. También se ha informado que DON se evalúa en combinación con PEG-PGA por New Medical Enzymes Ag. Además de BPTES y DON, otros inhibidores de glutaminasa informados se resumen en la tabla a continuación.
Figure imgf000002_0001
Se han proporcionado revisiones y estudios sobre glutamina y glutaminasa en cáncer y otras enfermedades por Medina et al., J. Nutr., 1 de septiembre de 2001, Vol. 131, N.° 9, 2539S-2542S; Ajit G. Thmas et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 443, 2014, 32-36; Monica Szeliga et al., Neurochemistrt Intermationa, 55, 2009, 71-77; y Curthoys et al., Annu. Rev. Nutr., 1995, 15, 133-159.
La literatura de patentes relacionada con los inhibidores de glutaminasa incluye las Publicaciones Internacionales N.° WO 99/09825, WO 00/59533, WO 03/022261, WO 04/108153, WO 07/128588, WO 10/033871, WO 10/111504, WO 11/076967, WO 11/143160, WO 12/006506, WO 12/034123, WO 13/044596, WO 13/078123, WO 14/078645, WO 14/089048, WO14/043633, WO14/079011, WO14/079136, WO14/079150, y WO14/081925, las Publicaciones N.° 2002/0115698, 2006/0276438, 2013/0157998, 2014/0050699, 2014/0194421, 2014/0369961, 2015/0004134, 20140142081, y 20140142146, las Patentes N.° 5.552.427, 6.451.828, 8.465.736, 8.604.016, y 8.865.718 y la Publicación Europea N.° 656210.
Sigue existiendo una necesidad no satisfecha de inhibidores de glutaminasa novedosos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la proliferación celular tales como cáncer y otros trastornos inmunológicos y neurológicos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) a (111), procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos de tratamiento que los usan. En particular, los compuestos de fórmula (I) a (MI) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos que implican glutamina.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, un estereoisómero del mismo, o un sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
L es -L1-L2-L3-;
L2 se selecciona de
Figure imgf000003_0002
en la que
(i) D es CH y E es N o (ii) D es N y E es CH;
cada aparición de Ra , Rb, Rc, Rd , Re , Rf , Rg y Rh es hidrógeno; la suma de s, t, u, y v es 2, 3 o 4;
L1 y L3 está, independientemente, ausente o es -CH2-;
A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000003_0003
en las que cada uno de A y B están opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
cada aparición de R3 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sin sustituir, nitro, amino, alcoxi C1-6 sin sustituir, o alquilamino C1-6 sin sustituir;
P y Q se seleccionan independientemente de -NH-C(=O)-CH2- o -CH2-C(=O)-NH-;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y
en los que sustituido se refiere a una sustitución con una cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx , -C(O)Rx , -C(S)Rx , -C(O)NRx Ry , -C(O)ONRx Ry, -NRyRz , -NRxCON-RyRz , -N(Rx )SORy , -N(Rx )SO2Ry , =N-N(Rx )Ry), -NRxC(O)ORy, -NRx Ry , -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz , -SONRx Ry-, -SO2NRRy-, -ORx , -ORxC(O)NRyRz , -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx , -OC(O)NRx Ry, -Rx N-RyC(O)Rz , -RxORy , -RxC(O)ORy , -RxC(O)NRyRz , -RzC(O)Rx , -RxOC(O)Ry, -SRx , -SORx , -SO2Rx , y -ONO2 , en las que Rx , Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o anillo de heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Rx , Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, y en las que los grupos sustituidos mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente.
Para evitar dudas y a menos que se indique lo contrario, las fórmulas deben leerse en la dirección en que se muestran. Por ejemplo, (a) si P es -CH2-C(=O)-NH- en la fórmula (I) (es decir, R1-PA-L-B-Q-R2) entonces el compuesto tendría la fórmula R1-CH2-C(O)-NH-A-L-B-Q-R2 o (b) si P es -CH2-C(=O)-NH- y Q es -NH-C(=O)-CH2- en la fórmula (I) (es decir, R1-P-A-L-B-Q-R2) entonces el compuesto tendría la fórmula R1-cH 2-C(O)-NH-A-L-B-NH-C(=O)-CH2-R2.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000004_0001
en las que R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3 sin sustituir (por ejemplo, metilo).
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000004_0002
y
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000005_0001
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000005_0002
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000005_0003
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que
A es
Figure imgf000005_0004
y B es
Figure imgf000005_0005
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que
A es
Figure imgf000005_0006
y B es
Figure imgf000005_0007
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que P es -(CH2)-C(=O)-NH- y Q es -NH-C(=O)-CH2-.
Otra realización más es un compuesto que tiene la fórmula (II) o (III):
Figure imgf000006_0001
o un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que cada una de las variables L, R1, R2 , R3 , Rx y Ry son como se han definido anteriormente en relación con la fórmula (I).
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 está ausente, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o -Nrx-, en la que Rx es hidrógeno o alquilo C1-3;
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 está ausente, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o -NRx-, en la que Rx es hidrógeno o alquilo C1-3.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 está ausente o es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 está ausente o es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 está ausente.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 está ausente.
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
L1 está ausente.
L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 10 miembros; y
L3 está ausente.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L2 se selecciona de
Figure imgf000006_0002
en la que
D y E se seleccionan independientemente de CR'' o N, en la que cada aparición de R'' es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir;
cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh se selecciona independient ciano, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido
o sin sustituir, cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir, y cicloalquenilo C3-6 sustituido o sin sustituir; o dos cualesquiera de Ra, Rb, Rc , Rd, Re , Rf, grupos unidos a un átomo común o átomos adyacentes o dos grupos cualesquiera que cuando se unen forman una estructura químicamente estable) pueden unirse para formar (i) un anillo saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir de 3-14 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NR (donde R' es H o alquilo C1-3) y S, o (ii) un grupo oxo (=O), tio (=S) o imino (=NR'); y cada uno de s, t, u y v es 0, 1 o 2 con la condición de que la suma de s, t, u y v no sea 0 (es decir, s+t+u+v >1).
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd , Re, Rf , Rg y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, y alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Ra, Rb, Rc , Rd , Re , Rf, Rg y Rh cuando se unen a un átomo común pueden formar oxo (=O), o dos cualesquiera de Ra, Rb, Rc, Rd , Re, Rf , Rg y Rh forman un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de Ra , Rb, Rc , Rd , Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno y la suma de s, t, u y v es 1-4, tal como 1,2, 3 o 4.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que Ra, Rb, Rc , Rd, Re, Rf , Rg y Rh es hidrógeno, s es 0, t es 1 y la suma de u y v es 3.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
(i) Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf , Rg y Rh es hidrógeno, y cada uno de s, t, u y v es 1;
(ii) Ra, Rb, Rc , Rd, Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno, s es 0, y cada uno de t, u y v es 1;
(iii) Ra , Rb, Rc, Rd , Re , Rf, Rg y Rh es hidrógeno, s es 0, cada uno de t y v es 1 y u es 2; o
(iv) Ra , Rb, Rc, Rd , Re , Rf , Rg y Rh es hidrógeno, s es 0, t es 1 y la suma de u y v es 1, 2 o 3.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
(i) cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf , Rg y Rh es hidrógeno, s es 0, t es 1 y u+v = 3;
(ii) cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno y s, t, u y v son cada uno 1;
(iii) cada uno de Ra , Rb, Rc , Rd , Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno, s es 0 y t, u y v son cada uno 1; o
(iv) cada uno de Ra , Rb, Rc , Rd , Re , Rf, Rg y Rh es hidrógeno y la suma de s, t, u y v es 2.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que D y E se seleccionan independientemente de CH y N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que D es CH y E es N.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que D es N y E es CH.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L (es decir, L1-L2-L3) se selecciona de
Figure imgf000008_0001
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L (es decir, L1-L2-L3) se selecciona de
Figure imgf000008_0002
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L (es decir, L1-L2-L3) se selecciona de
Figure imgf000008_0003
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L2 se selecciona de
Figure imgf000008_0004
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L2 se selecciona de
Figure imgf000008_0005
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que L1 y L3 están independientemente ausentes o son -Ch2-.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
(i) L1 y L3 están ausentes;
(ii) L1 y L3 son -CH2-;
(iii) L1 está ausente y L3 es -CH2-; o
(iv) L1 es -CH2- y L3 está ausente.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3 sin sustituir.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada aparición de R3 es independientemente hidrógeno, flúor o metilo.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que al menos uno de R1 o R2 es hidrógeno.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -NRzZz, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.
También se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de -NRZRZ, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de R1 y R2 es independientemente arilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de R1 y R2 es independientemente heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que
(i) R1 es arilo sustituido o sin sustituir y R2 es heteroarilo sustituido o sin sustituir;
(ii) R1 es heteroarilo sustituido o sin sustituir y R2 es arilo sustituido o sin sustituir;
(iii) tanto R1 como R2 son, independientemente, arilo sustituido o sin sustituir; o
(iv) tanto R1 como R2 son, independientemente, heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo o -CH2OH.
Se prefiere adicionalmente un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III), en las que cada uno de Rx y Ry es hidrógeno.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen los que se enumeran a continuación (véase también la Tabla 1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención no debe interpretarse como limitada a estos compuestos.
1,2-(P¡r¡d¡n-2-¡l)-A/-(5-(1-(6-(2-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acetam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,3,4-tiad¡azol2-il)acetamida;
2. 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3, 4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2A. (R) o (S) 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2B. (S) o (R) 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
3. 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3 -il)-1,3, 4-tiadiazol-2-il)acetamida;
3A. (R) o (S) 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
3B. (S) o (R) 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
4. 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
5. 2-(3-Cianofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
6. 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida;
7. 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(3-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida;
8. 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
9. 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
10. 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
11. 2-(3-(Metilsulfonamido)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
12. 2-(2-Clorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 13. 2-(2-Clorofenil)-N-(5-(l-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
14. 2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 15. 2-(Pirazin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
16. diclorhidrato de 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1.3.4- tiadiazol-2-il)acetamida;
17. 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
18. 2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
19. 2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
20. 2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
21. 2-(2,3-Difluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
22. 2-(3,4-Difluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
23. 2-(2-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 24. 2-(3-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 25. 2-(4-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 26. 2-(2-Metoxifeml)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-N)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 27. 2-(2-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 28. 2-(5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(l-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
29. 2-(4-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 30. 2-(Quinolin-6-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
31. 2-o-Tolil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
32. N-(6-(4-(5-(2-(1H-indol-3-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida;
33. 2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(pirazin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 34. 2-(3-(Azetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3 -(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
35. 2-(3-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 36. 3-Hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida;
37. (R)-2-hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
38. 2-(3-(3-Fluoroazetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1.3.4- tiadiazol-2-il)acetamida;
39. 2-(Piridin-2-il)-N-(5-((1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
También se describe en el presente documento un procedimiento para inhibir la glutaminasa en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (11) o (MI) como se ha definido anteriormente).
Otra realización más de la presente invención es al menos un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento para tratar una enfermedad inflamatoria, autoinmune o proliferativa (por ejemplo, a través de la inhibición de glutaminasa). En una realización, el compuesto de la presente invención inhibe la glutaminasa (es decir, se administra una cantidad eficaz del compuesto para inhibir la glutaminasa).
Otra realización más de la presente invención es al menos un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento para tratar una enfermedad inflamatoria, autoinmune o proliferativa (por ejemplo, a través de la inhibición de glutaminasa), en combinación (simultánea o secuencialmente) con al menos otro agente antiinflamatorio, inmunomodulador o anticanceroso. En una realización, el compuesto de la presente invención inhibe la glutaminasa.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) a (III) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar para el tratamiento, prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos asociados con la glutamina, en particular, la mejora de enfermedades o trastornos mediados por glutamina, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades o trastornos inflamatorios, enfermedades o trastornos autoinmunes, y cáncer y otras enfermedades o trastornos proliferativos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo, pero sin limitación:
• carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
• tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
• tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
• tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
• tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
y
• otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de la glutaminasa y la glutamina en la regulación de la proliferación celular, los inhibidores de glutaminasa de la presente invención pueden actuar como agentes citostáticos reversibles y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso patológico que presente una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, enfermedad artrítica (por ejemplo, artritis), psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la presente invención como moduladores de la apoptosis son útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero sin limitación, los tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo del sida en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitación, lupus eritematoso sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos del miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor por cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden modular el nivel de síntesis celular de ARN y ADN. Por lo tanto, estos agentes son útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero sin limitación, VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de la presente invención son útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo bloqueando el evento mutagénico iniciador o bloqueando la progresión de células preneoplásicas que ya han sufrido un insulto o que inhiben la recidiva tumoral. Los compuestos descritos en el presente documento también son útiles para inhibir la angiogénesis y la metástasis tumoral. Una realización de la invención es un procedimiento para inhibir la angiogénesis o la metástasis tumoral en un paciente que lo necesita, mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
Otra realización de la presente invención es al menos un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario (por ejemplo, una enfermedad autoinmune), una enfermedad o trastorno que implica inflamación (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis y trastornos del sistema inmunitario), cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático, o una enfermedad o trastorno renal. El procedimiento incluye administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
Los ejemplos de trastornos inmunes incluyen, pero sin limitación, psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, enfermedad alérgica (por ejemplo, rinitis alérgica), vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos) rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan como inmunosupresores para prevenir rechazos de injertos trasplantados, rechazo de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre, otras células y tejidos), y la enfermedad de injerto contra huésped. En otras realizaciones, los rechazos de injertos trasplantados son resultado de trasplantes de tejidos u órganos. En realizaciones adicionales, la enfermedad de injerto contra huésped es resultado de un trasplante de médula ósea o de células madre. Una realización es al menos un compuesto de la invención para su uso en la prevención o disminución del riesgo de rechazo de injerto trasplantado, rechazo de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre, otras células y tejidos), o la enfermedad de injerto contra huésped.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con tratamientos anticancerosos conocidos, tal como radioterapia o con agentes citostáticos, citotóxicos o anticancerosos, tal como, por ejemplo, pero sin limitación, agentes interactivos de ADN, tales como cisplatino o doxorrubicina; inhibidores de topoisomerasa II, tal como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecán; agentes que interactúan con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona), ya sea de origen natural o sintético; agentes hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tales como metotrexato, otros inhibidores de la tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de la angiogénesis; inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-Kit; Inhibidores de Her1/2 y anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores de factores de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptin (Her2) y también otros moduladores de proteína cinasa.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más fármacos antiinflamatorios esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o derivados antiinflamatorios inmunoselectivos (ImSAID).
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención (tal como un compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III)) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más de los principios activos identificados anteriormente, tales como otros fármacos antiinflamatorios esteroideos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), derivados antiinflamatorios inmunoselectivos (ImSAID) o agentes anticancerosos.
En una realización, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), (II) o (III).
Otra realización más es al menos un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes en un paciente que lo necesite. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide, psoriasis, lupus y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE).
Otra realización más es al menos un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de la rinitis alérgica en un paciente que lo necesite.
Otra realización más es al menos un compuesto de la invención para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica. Los compuestos de la presente invención también son eficaces para tratar carcinoma de la vejiga, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma del riñón, carcinoma del hígado, carcinoma del pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello de útero, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, tumores de origen mesenquimatoso, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Otra realización más es al menos un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de la leucemia en un paciente que lo necesite. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), mieloma múltiple (MM), linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) y linfoma no Hodgkin indolente (I-NHL).
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otro modo. Además, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista de sustituyentes en la definición es ejemplar y no debe interpretarse como limitante de los sustituyentes definidos en otra parte en la memoria descriptiva.
El término "alquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1 -dimetiletilo (t-butilo). El término "alquilo (C1-6)" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono. El término "alquilo (C1-3)" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 3 átomos de carbono. En circunstancias apropiadas, el término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo como se ha mencionado anteriormente que es bivalente.
El término "alquenilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, y 2-butenilo. El término "alquenilo (C2-6)" se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono. En circunstancias apropiadas, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo como se ha mencionado anteriormente que es bivalente.
El término "alquinilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene en el intervalo de 2 hasta 12 átomos de carbono (siendo preferidos actualmente radicales que tienen en el intervalo de 2 hasta 10 átomos de carbono), por ejemplo, etinilo, propinilo, y butinilo. El término "alquinilo (C2-6)" se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono. En circunstancias apropiadas, el término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarbilo como se ha mencionado anteriormente que es bivalente.
El término "alcoxi", a menos que se especifique de otro modo, representa un grupo alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula. El término "alcoxi sustituido" se refiere a un grupo alcoxi en el que el constituyente de alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido). Por ejemplo "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica y combinaciones de las mismas, unidos a la estructura principal a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, y ciclohexiloxi. En circunstancias apropiadas, el término "alcoxi" se refiere a un grupo como se ha mencionado anteriormente que es bivalente.
El término "cicloalquilo", a menos que se especifique de otro modo, representa un sistema anular no aromático mono o multicíclico de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados y grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo. El término "cicloalquilo (C3-6)" se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico que contiene en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo que está unido a continuación a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo, tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, y ciclopentiletilo.
El término "cicloalquenilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere radicales que contienen un anillo cíclico que contienen en el intervalo de aproximadamente 3 hasta 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, y ciclopentenilo. El término "cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo directamente unido a un grupo alquilo que está unido a continuación a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo.
El término "arilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a radicales aromáticos que tienen en el intervalo de 6 hasta 20 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
El término "arilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.
El término "anillo heterocíclico", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los fines de esta invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema anular mono, bi, tri o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico se pueden oxidar opcionalmente en diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
El término "heterociclilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente. El radical de anillo de heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. En circunstancias apropiadas, el término "heterociclilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo como se ha mencionado anteriormente que es bivalente.
El término "heterociclilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo. Ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y
1,1 -dioxo-tiomorfolinilo.
El término "heteroarilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un anillo aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, y S como átomos del anillo.
El heteroarilo puede ser un sistema anular mono, bi o tricíclico. Ejemplos de dichos radicales "de anillo heterocíclico" o "heteroarilo" incluyen, pero sin limitación, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo, e isocromanilo. El radical de anillo de heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. El término "heteroarilo sustituido" también incluye sistemas anulares sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido (-O-), tales como N-óxidos de piridinilo.
El término "heteroarilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo de heteroarilo como se ha definido anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo.
El término "anillo cíclico" se refiere a un anillo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono.
El término "sustituido", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a una sustitución con una cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRx-CONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, =N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxN-RyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SO -ONO2, en las que Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o anillo de heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRx (por ejemplo, Rx puede ser hidrógeno o alquilo C1-6) o S.
La sustitución o las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de un compuesto estable o químicamente factible. El término estable, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos o la estructura que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, preferentemente, su recuperación, purificación e incorporación en una composición farmacéutica. Los sustituyentes en los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en "alquilo sustituido" es "arilo sustituido", el sustituyente en "arilo sustituido" no puede ser "alquenilo sustituido".
El término "halo", "haluro", o, como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.
El término "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente fijado a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos hidroxi-protectores adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitación, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, y nitroetilo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y procedimientos incluyan todos estos posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Ejemplos no limitantes de mezclas intermedias incluyen una mezcla de isómeros en una relación de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z.
El término "tautómeros" se refiere a compuestos que se caracterizan por una interconversión relativamente fácil de formas isoméricas en equilibrio. Se pretende que estos isómeros estén cubiertos por esta invención. Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomería. La "tautomería" es una forma de isomerización e incluye tautomería prototrópica o de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La "tautomería prototrópica" o "tautomería por desplazamiento de protones" implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de los tautómeros. Un ejemplo de tautomería es la tautomería ceto-enol. Un ejemplo específico de la tautomerización ceto-fenol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y de 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de la tautomerización es la tautomerización ceto-fenol. Un ejemplo específico de la tautomerización ceto-fenol es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.
Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, se escindirá del material de partida, promoviendo así la reacción en un sitio especificado. Ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique de otro modo, son átomos de halógeno y grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto, que es un precursor inactivo de un compuesto, convertido en su forma activa en el cuerpo mediante procesos metabólicos normales. El diseño de profármacos se analiza generalmente en Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., págs. 11-16 (1996). Se proporciona un análisis detallado en Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.
14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Para ilustración, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa mediante la hidrólisis de, por ejemplo, un enlace éster o amida, introduciendo o exponiendo así un grupo funcional en el producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para que reaccionen con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que mejore adicionalmente las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, una semivida en circulación aumentada. Como alternativa, los profármacos pueden diseñarse para sufrir una modificación covalente en un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos, o acetato. El conjugado resultante puede inactivarse y excretarse en la orina, o hacerse más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular también pueden excretarse en la bilis, someterse a escisión enzimática, y devolverse a la circulación, aumentando así de manera eficaz la semivida biológica del compuesto administrado originalmente.
El término "éster" se refiere a un compuesto, que se forma por reacción entre un ácido y un alcohol con eliminación de agua. Un éster puede representarse por la fórmula general RCOOR'.
Además, la presente invención también incluye los compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente, por ejemplo, el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, y Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol, y fenil glicinol; sales de aminoácidos naturales, tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina, y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como MeI y (Me)2SO4; aminoácidos no naturales tales como isómeros D o aminoácidos sustituidos; guanidina; y guanidina sustituida en la que los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos cuando sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros (por ejemplo, clorhidratos), acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
Cuando se utilizan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellas pretenden incluirse. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental), y por lo tanto el número o intervalo numérico puede variar de, por ejemplo, entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o proceso, o similares, que puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados: SIDA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica.
El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de la división. Este término también incluye el crecimiento celular mediante el cual ha cambiado la morfología celular (por ejemplo, ha aumentado de tamaño) en consonancia con una señal proliferativa.
Los términos "administración conjunta", "administrado en combinación con", y sus equivalentes gramaticales, como se usa en el presente documento, engloban la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el animal al mismo tiempo. La administración conjunta incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas, o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación pretendida que incluye, pero sin limitación, el tratamiento de enfermedades, como se define más adelante. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación pretendida (in vitro o in vivo), o el sujeto y la patología que se está tratando, por ejemplo, del peso y de la edad del sujeto, la gravedad de la patología, de la forma de administración y similares, que se puede determinar fácilmente por el experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ejemplo, una reducción de la adhesión plaquetaria y/o la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, momento de la administración, el tejido al que se administra, y el sistema de administración físico en el que se realiza. En una realización, la cantidad de compuesto administrado varía de aproximadamente 0,1 mg a 5 g, de aproximadamente 1 mg a 2,0 g, de aproximadamente 100 mg a 1,5 g, de aproximadamente 200 mg a 1,5 g, de aproximadamente 400 mg a 1,5 g, y de aproximadamente 400 mg a 1,0 g.
Como se usan en el presente documento, "tratamiento", "tratar", o "mejorar" se usan indistintamente. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o a un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se esté tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico", como se usa el término en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener, o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de las mismas.
El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Los procedimientos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas como en aplicaciones veterinarias (por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, cerdos, caballos, cabras, pollos, pavos, patos y gansos).
. En algunas realizaciones, el paciente es un mamífero y, en algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
"Radioterapia" significa exponer a un paciente, utilizando procedimientos de rutina y composiciones conocidas por el médico, a emisores de radiación tales como radionúclidos emisores de partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación de baja transferencia lineal de energía (LET) (es decir, emisores beta), emisores de conversión de electrones (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP), o radiación de alta energía, incluidos, sin limitación, rayos X, rayos gamma y neutrones.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, pero sin limitación, todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes retardantes de la absorción, uno o más diluyentes, cargas, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, emolientes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/saporíferos, vehículos, tampones, estabilizadores, solubilizantes y combinaciones de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar a las composiciones principios activos complementarios.
Una "respuesta inflamatoria", como se usa en el presente documento, se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) y típicamente implica daño o destrucción tisular. Una respuesta inflamatoria suele ser una respuesta protectora localizada provocada por una lesión o destrucción de tejidos, que sirve para destruir, diluir o aislar (secuestrar) tanto el agente dañino como el tejido lesionado. Las respuestas inflamatorias se asocian notablemente con la afluencia de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, neutrófilos). Las respuestas inflamatorias pueden ser resultado de la infección con organismos y virus patógenos, medios no infecciosos tales como un traumatismo o reperfusión después de un infarto de miocardio o ictus, respuestas inmunitarias a antígenos extraños, y enfermedades autoinmunes. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los procedimientos y compuestos de acuerdo con la invención incluyen afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico, así como también afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.
Los procedimientos terapéuticos de la invención incluyen procedimientos para la mejora de las afecciones asociadas con la activación de células inflamatorias. "Activación de células inflamatorias" se refiere a la inducción por un estímulo (incluyendo, pero sin limitación, citocinas, antígenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (incluyendo, pero sin limitación, citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o la expresión en la superficie celular de un número nuevo o aumentado de mediadores (incluidos, pero sin limitación, antígenos de histocompatibilidad mayor o moléculas de adhesión celular) en células inflamatorias (incluyendo, pero sin limitación, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares que incluyen neutrófilos, basófilos y eosinófilos), mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la técnica apreciarán que la activación de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir a la iniciación, perpetuación o exacerbación de una afección inflamatoria.
"Enfermedad autoinmune", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo de trastornos en los que la lesión tisular está asociada con respuestas humorales o mediadas por células a los propios constituyentes del cuerpo. "Rechazo de trasplante" (o "rechazo al trasplante") como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier respuesta inmunitaria dirigida contra el tejido injertado (incluidos órganos o células (por ejemplo, médula ósea), caracterizadas por una pérdida de función de los tejidos injertados y circundantes, dolor, hinchazón, leucocitosis y trombocitopenia). "Enfermedad alérgica", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier síntoma, daño tisular o pérdida de la función tisular resultante de la alergia. "Enfermedad artrítica", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a diversas etiologías. "Dermatitis", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por la inflamación de la piel atribuible a diversas etiologías.
Los procedimientos de la invención pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o ser humano o en el cuerpo de un sujeto. En este contexto, los procedimientos de la invención pueden usarse terapéutica o profilácticamente en un individuo. "Ex vivo" o "In vitro" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biológicas que incluyen, pero sin limitación, muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Dichas muestras se pueden obtener por procedimientos conocidos en la técnica. Ejemplos de muestras de fluidos biológicos incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invención puede usarse para una diversidad de propósitos, incluidos propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la invención puede usarse ex vivo o in vitro para determinar el programa y/o la dosificación óptimos de administración de un inhibidor de glutaminasa para una indicación, tipo celular, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso se puede utilizar con fines experimentales o de diagnóstico o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los cuales la invención puede ser adecuada se describen a continuación o serán evidentes para los expertos en la técnica.
Composiciones farmacéuticas
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención. La composición farmacéutica puede incluir uno o más principios activos adicionales como se describe en el presente documento. La composición farmacéutica se puede administrar para cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas objeto se formulan típicamente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención como principio activo. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto de la presente invención como principio activo y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y coadyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en solitario o en combinación con uno o más agentes diferentes, que también se administran típicamente en forma de composiciones farmacéuticas. Cuando se desee, los compuestos objeto y otros agentes pueden mezclarse en una preparación, o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlos en combinación por separado o al mismo tiempo.
Los procedimientos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención por sí mismo, o en combinación como se describe en el presente documento, y en cada caso opcionalmente incluyendo uno o más diluyentes adecuados, cargas, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, emolientes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes/saporíferos, vehículos, excipientes, tampones, estabilizadores, solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Se conocen en la técnica preparaciones de diversas composiciones farmacéuticas. Véanse, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Novena Edición, McGraw Hill, 2003; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigésimo segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999), todas las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía que permita la administración de los compuestos al sitio de acción, tales como vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión), administración tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica), administración rectal, mediante administración local mediante catéter o endoprótesis o a través de inhalación. Los compuestos también se pueden administrar por vía intraadiposa o intratecal.
Las composiciones se pueden administrar en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, o pueden estar en polvo seco, tal como en forma liofilizada. Las composiciones farmacéuticas se pueden envasar en formas convenientes para su administración, incluyendo, por ejemplo, formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, sobres, sellos, gelatinas, papeles, comprimidos, cápsulas, supositorios, microgránulos, píldoras, trociscos y pastillas para chupar. El tipo de envase dependerá de la vía de administración deseada. También se contemplan formulaciones implantables de liberación sostenida, al igual que formulaciones transdérmicas.
Procedimiento de tratamiento
La invención también proporciona compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en el tratamiento de patologías (denominado en el presente documento "procedimientos" o "procedimiento"), incluyendo, pero sin limitación, enfermedades asociadas con la sobreexpresión de glutaminasa y/o debido a un exceso de glutamina.
Los procedimientos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno inflamatorio, incluyendo enfermedades autoinmunes en un mamífero. El procedimiento comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Se apreciará que los procedimientos de tratamiento de la invención son útiles en los campos de la medicina humana y la medicina veterinaria. Por lo tanto, el individuo a tratar puede ser un mamífero, preferiblemente un ser humano u otro animal. Para fines veterinarios, los individuos incluyen, pero sin limitación, animales de granja que incluyen vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de compañía tales como perros y gatos; animales exóticos y/o de zoológico; animales de laboratorio, incluidos ratones, ratas, conejos, cobayas y hámsteres; y aves de corral tales como pollos, pavos, patos y gansos.
En algunas realizaciones, el procedimiento para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención que inhiba la glutaminasa. Dicha inhibición de la glutaminasa puede ser ventajosa para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, la inhibición de la glutaminasa puede inhibir las respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes o enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada incluyendo, pero sin limitación, asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso o enfermedad de injerto contra huésped. La inhibición de la glutaminasa puede proporcionar además una reducción de la respuesta inmunitaria inflamatoria o no deseada sin una reducción concomitante de la capacidad de reducir una infección bacteriana, viral y/o fúngica.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias incluyendo, pero sin limitación, enfermedades que afectan a los lóbulos del pulmón, la cavidad pleural, los bronquios, la tráquea, el tracto respiratorio superior o los nervios y músculos para respirar. Por ejemplo, se proporcionan procedimientos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un término genérico para un grupo de enfermedades del tracto respiratorio que se caracterizan por la obstrucción o limitación del flujo de aire. Las afecciones incluidas en este término general incluyen bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia.
En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento del asma. Además, los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de endotoxemia y septicemia. En una realización, los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento se usan para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). En otra realización más, los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento se usan para el tratamiento de la dermatitis atópica o por contacto. La dermatitis por contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria de contacto, dermatitis de contacto sistémica y similares. La dermatitis irritante puede producirse cuando se usa demasiada sustancia en la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, a veces denominada eccema, es un tipo de dermatitis, una enfermedad atópica de la piel.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, dicho procedimiento se refiere al tratamiento del cáncer tal como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngea, vejiga, gástrico, estómago, páncreas, vejiga, mama, cuello del útero, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testículo, ginecológico, tiroides, SNC, SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas realizaciones, dicho procedimiento se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis, o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, dicho procedimiento es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema, y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
Los pacientes que pueden tratarse con compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado psoriasis; reestenosis; aterosclerosis; BPH; cáncer de mama tal como un carcinoma ductal en tejido de conducción en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, incluyendo tumores ováricos epiteliales tales como adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado desde el ovario a la cavidad abdominal; cáncer de útero; cáncer de cuello del útero tal como adenocarcinoma en el epitelio del cuello del útero que incluye carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cáncer de páncreas tal como carcinoma epitelial en el tejido del conducto pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como carcinoma de células de transición en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células transicionales), tumores en las células uroteliales que recubren la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y cánceres de células pequeñas; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, tricoleucemia, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (CLL), mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS); cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes, y cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer de piel como carcinoma de células basales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actínica, que es una afección de la piel que a veces se convierte en carcinoma de células escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (ojo); cáncer de hígado primario (cáncer que comienza en el hígado); cáncer de riñón; cáncer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma relacionado con el SIDA, tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma inmunoblástico de linfocitos B y linfoma de células pequeñas no escindidas; sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus, incluyendo virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y carcinoma hepatocelular; leucemia/linfoma del virus linfotrópico humano de tipo 1 (HTLV-I) y de linfocitos T adultos; y virus del papiloma humano (VPH) y cáncer de cuello del útero; cánceres del sistema nervioso central (SNC) tal como tumor cerebral primario, incluyendo gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (SNP) tales como neuromas acústicos y tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) incluyendo neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor mülleriano mixto maligno; cáncer de cavidad oral y de orofaringe tal como cáncer hipofaríngeo, cáncer de laringe, cáncer de nasofaringe y cáncer de orofaringe; cáncer de estómago tales como linfomas, tumores del estroma gástrico y tumores carcinoides; cáncer de testículos, tales como tumores de células germinales (TCG), que incluyen seminomas y no seminomas, y tumores del estroma gonadal, que incluyen tumores de células de Leydig y tumores de células de Sertoli; cáncer de timo tales como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin carcinoides o tumores carcinoides; cáncer de recto; y cáncer de colon.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto. El procedimiento incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de un compuesto de la invención que interrumpe la función.
En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan procedimientos para tratar una enfermedad oftálmica mediante la administración de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento a la vista de un sujeto.
La invención proporciona además procedimientos para inhibir la glutaminasa poniendo en contacto una glutaminasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la enzima glutaminasa. En algunas realizaciones, la invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad enzimática de la glutaminasa poniendo en contacto una enzima glutaminasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad enzimática de la glutaminasa. En algunas realizaciones, la invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad enzimática de la glutaminasa. Dicha inhibición puede tener lugar en solución, en una célula que expresa una o más enzimas glutaminasa, en un tejido que comprende una célula que expresa la glutaminasa, o en un organismo que expresa la glutaminasa. En algunas realizaciones, la invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad de la glutaminasa en un animal (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la enzima glutaminasa en dicho animal.
La siguiente metodología general descrita en el presente documento proporciona la manera y el procedimiento de preparación y uso de los compuestos de la presente invención y son ilustrativos más que limitantes. También se pueden prever modificaciones adicionales de la metodología proporcionada y adicionalmente nuevos procedimientos para lograr y servir al propósito de la invención. Por consiguiente, debe entenderse que puede haber otras realizaciones que estén dentro del espíritu y alcance de la invención como se define en la memoria descriptiva adjunta.
Los compuestos ilustrativos de la presente invención incluyen los especificados anteriormente en la Tabla 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. No se debe considerar que la presente invención se limite únicamente a estos compuestos.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos. A menos que se indique de otro modo, las variables (por ejemplo, R1, R2, P, Q, A, B y L) cuando se usan en las fórmulas siguientes representan los grupos descritos anteriormente en relación con la fórmula (I). Estos procedimientos se pueden aplicar de manera similar a otros compuestos de fórmula (I) como se proporciona en el presente documento anteriormente con o sin modificación.
Esquema 1: Este esquema proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 son independientemente arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, P y Q son independientemente -NRxC(O)-(CRx Ry )r o -C(Rx Ry)r C(O)-NRx- L es -L1-L2-L3-, en la que L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 14 miembros, L1 y L3 están ausentes o son alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (tal como metilo), A es
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B es
Figure imgf000024_0002
r es 0 o 1, y todas las demás variables (incluyendo Rx y Ry) son como se han descrito anteriormente en relación con la fórmula (I).
Esquema 1
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Un compuesto de fórmula (1) (en la que s y v son 0 o 1 y R es alquilo) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (2) para formar un compuesto de fórmula (3). El compuesto de fórmula (3) puede reducirse para formar un compuesto de fórmula (4) usando un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, Fe/NH4Cl, EtOH y agua. A continuación, un compuesto de fórmula (4) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (5) para formar un compuesto de fórmula (6), por ejemplo, en presencia de HATU, DMF y DIPEA. A continuación, el compuesto de fórmula (6) puede hidrolizarse para dar un compuesto de fórmula (7), que después puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8) en presencia de POCl3 para formar un compuesto de fórmula (9), A continuación, el compuesto de fórmula (9) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (10), por ejemplo, en presencia de HATU, DMF y DIPEA para formar el compuesto de fórmula (l). Este esquema se ilustra en las Ilustraciones 1 y 2 a continuación.
Ilustración 1
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Esquema 2: Este esquema proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 son independientemente arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, P y Q son independientemente -NRxC(O)-(CRx Ry )r o -C(Rx Ry)r C(O)-NRx-, L es -L1-L2-L3-, en la que L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 14 miembros, L1 y L3 están ausentes o son alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (tal como metilo), A es
Figure imgf000025_0002
B es
Figure imgf000025_0003
r es 0 o 1, y todas las demás variables (incluyendo Rx y Ry) son como se han descrito anteriormente en relación con la fórmula (I).
Esquema 2
R1'~''COOH
(11)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Un compuesto de fórmula (11) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (12) en la que X es un grupo saliente para formar un compuesto de fórmula (13). El compuesto de fórmula (13) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (14) para formar un compuesto de fórmula (15), que a continuación puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8), por ejemplo, en presencia de POCh, para formar un compuesto de fórmula (16). El compuesto de fórmula (16) puede acoplarse con un compuesto de fórmula R2-CH2-COOH para proporcionar el compuesto de fórmula (l), en la que las variables son como se han definido anteriormente.
Esquema 2a
Figure imgf000026_0003
Un compuesto de fórmula (12) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (14a) para formar un compuesto de fórmula (17). El compuesto de fórmula (17) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R1-CH2-COOH seguido de hidrólisis de éster para formar un compuesto de fórmula (15). A continuación, el compuesto de fórmula (15) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8), por ejemplo, en presencia de POCl3 , para formar un compuesto de fórmula (16), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula R2-CH2-COOH para dar un compuesto de fórmula (I), en la que las variables son como se han definido anteriormente. Este esquema se ilustra en las Ilustraciones 1 y 2 a continuación.
Ilustración 1
Figure imgf000027_0001
Esquema 3: Este esquema proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 y R2 son independientemente arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, P y Q son independientemente -NRxC(O)-(CRx Ry )r o -C(Rx Ry)r-C(O)-NRx-, L es -L1-L2-L3-, en la que L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 14 miembros, L1 y L3 están ausentes o son alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (tal como metilo), A es
Figure imgf000027_0002
B es
Figure imgf000027_0003
r es 0 o 1, s es 0 o 1, v es 0 o 1 y todas las demás variables (incluyendo Rx y Ry) son como se han descrito anteriormente en relación con la fórmula (I).
Etapa 1
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Etapa 2
Figure imgf000028_0002
Etapa 1: El compuesto de fórmula (18) en la que FG es nitro o amino y X es un grupo saliente tal como bromo, puede acoplarse con un compuesto de fórmula (19) en la que Pg es un grupo protector opcionalmente en presencia de yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) y una base adecuada tal como K2CO3 para formar un compuesto de fórmula (20). El compuesto de fórmula (20) (en la que FG1 es nitro (-NO2)) puede reducirse para formar un compuesto de fórmula (21), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) para formar el compuesto de fórmula (23). Como alternativa, el compuesto de fórmula (20) (en la que FG2 es amino (-NH2)) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) para formar el compuesto de fórmula (23).
Etapa 2: El compuesto de fórmula (23) puede desprotegerse para formar un compuesto de fórmula (23a). El compuesto de fórmula (23a) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8), por ejemplo en presencia de POCl3, para formar un compuesto de fórmula (24), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula (25) en presencia de reactivos adecuados, tales como Ha Tu y DIPEA, para formar el compuesto de fórmula (I). Este esquema se ilustra en las Ilustraciones 1 y 2 a continuación.
Ilustración 1
Etapa 1:
Figure imgf000028_0003
Etapa 1:
Figure imgf000029_0001
Etapa 2:
Figure imgf000029_0002
Esquema 4: Este esquema proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 y R2 son independientemente arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, P y Q son independientemente -NRxC(O)-(CRx Ry)r- o -C(RxRy)r-C(O)-NRx-, L es -L1-L2-L3-, en la que L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 14 miembros, L1 y L3 están ausentes o son alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (tal como metilo), A es
Figure imgf000029_0003
B es
Figure imgf000029_0004
r es 0 o 1, s es 0 o 1, v es 0 o 1 y todas las demás variables (incluyendo Rx y Ry) son como se han descrito anteriormente en relación con la fórmula (I).
Etapa 1:
Etapa 2:
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: El compuesto de fórmula (18) en la que FG es nitro o amino y X es un grupo saliente tal como bromo, puede acoplarse con un compuesto de fórmula (19) en la que Pg es un grupo protector, por ejemplo, en presencia de yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) y una base adecuada tal como K2CO3 para formar un compuesto de fórmula (20). El compuesto de fórmula (20) puede convertirse usando amoniaco acuoso para formar un compuesto de fórmula (26), que puede convertirse usando, por ejemplo, cloruro de tionilo, para formar un compuesto de fórmula (27). El compuesto de fórmula (27) (en la que FG1 es nitro (-NO2)) puede reducirse para formar el compuesto (28), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) en presencia de reactivos adecuados, tales como h At U y DIPEA, para formar un compuesto de fórmula (29). Como alternativa, el compuesto de fórmula (27) (en la que FG2 es amino (-NH2)) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) en presencia de reactivos adecuados, tales como HATU y DIPEA, para formar un compuesto de fórmula (29).
Etapa 2: El compuesto de fórmula (29) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8) para formar un compuesto de fórmula (24). El compuesto de fórmula (24) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (25) en presencia de reactivos adecuados, tales como HATU y DIPEA, para formar el compuesto de fórmula (I). Este esquema se ilustra en las Ilustraciones 1 y 2 a continuación.
Ilustración
Etapa 1:
Figure imgf000030_0002
Esquema 5: Este esquema proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 y R2 son independientemente arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, P y Q son independientemente -NRxC(O)-(CRx Ry )r o -C(Rx Ry)r C(O)-NRx-, L es -L1-L2-L3-, en la que L2 es heterociclilo sustituido o sin sustituir de 3 a 14 miembros, L1 y L3 están ausentes o son alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (tal como metilo), A es
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
r es 0 o 1, s es 0 o 1, v es 0 o 1 y todas las demás variables (incluyendo Rx y Ry) son como se han descrito anteriormente en relación con la fórmula (I).
Etapa 1
Figure imgf000031_0002
Etapa 1: El compuesto de fórmula (18) en la que FG es nitro o amino y X es un grupo saliente tal como bromo, puede acoplarse con un compuesto de fórmula (30) para formar un compuesto de fórmula (27). El compuesto de fórmula (27) (en la que FG1 es nitro (-NO2)) puede reducirse para formar el compuesto (28), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) en presencia de reactivos adecuados, tales como HATU y DIPEA, para formar un compuesto de fórmula (29). Como alternativa, un compuesto de fórmula (27) (en la que FG2 es amino (-NH2)) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (22) en presencia de reactivos adecuados, tales como HATU y DIPEA, para formar un compuesto de fórmula (29).
Etapa 2: El compuesto de fórmula (29) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (8) para formar un compuesto de fórmula (24), que puede acoplarse con un compuesto de fórmula (25) en presencia de reactivos adecuados, tales como h At U y DIPEA, para formar el compuesto de fórmula (I). Este esquema se ilustra en las Ilustraciones 1 y 2 a continuación.
Ilustración
Etapa 1
Figure imgf000032_0001
Pueden usarse metodologías similares con modificaciones conocidas por los expertos en la técnica para sintetizar compuestos de fórmula (I), (II) y (III), en las que debe entenderse que todas las variables representan los grupos descritos anteriormente utilizando intermedios y reactivos adecuados.
Parte experimental
Los ejemplos y las preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos de preparación de dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique de otro modo, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique de otro modo, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales se pueden obtener por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
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Intermedio 1: 1-(6-Nitropiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: 3-Bromo-6-nitropiridina (2 g, 9,85 mmol), isonipecotato de etilo (1,7 g, 10,8 mmol), K2CO3 (1,36 g, 9,84 mmol) y tetrabutilamonio yoduro se recogieron en DMSO (10 ml). Esta mezcla se agitó a 100 °C en una atmósfera inerte durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El EtOAc se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en combi-flash usando EtOAc y éter de pet. (1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 8,16­ 8,10 (m, 2H), 7,20 (dd, J 9,1, 2,8, 1H), 4,18 (c, J 7 ,1,2H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,27 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 2: 1-(6-Aminopiridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: El Intermedio 1 (2,2 g, 7,9 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (25 ml) y H2O (5 ml). A esta mezcla se le añadieron polvo de hierro (2,2 g, 39.4 mmol) y NH4Cl (850 mg, 15,9 mmol). Esta mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de Celite se lavó con DCM. El filtrado se basificó con una solución ac. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando MeOH y DCM (3:97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,7 g) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (8 ppm, D M S O C 400 MHz): 7,59 (d, J 2,8, 1H), 7,13 (dd, J 8,8, 2,8, 1H), 6,38 (d, J 8,8, 1H), 5,32 (s a, 2H), 4,07 (c, J 7,1, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 1,87 (d, J 12,6, 2H), 1,73­ 1,62 (m, 2H), 1,18 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 3: 1-(6-(2-(3-(Trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: El Intermedio 2 (1,0 g, 3,8 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (1,03 g, 4,7 mmol), HATU (1,82 g, 4,7 mmol), DIPEA (1,1 ml, 8,5 mmol) se recogieron en DMF (6 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color gris. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,43 (s, 1H), 7,99 (d, J 2,7, 1H), 7,86 (d, J 9, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,22 (d, J 8, 1H), 4,07 (c, J 7,1, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (d, J 12,2, 2H), 2,75 (t, J 11,4, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,90 (d, J 11,1, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,18 (t, J 7, 3H).
Intermedio 4: Ácido 1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-carboxílico: El Intermedio 3 (1,59 g, 3,5 mmol) se disolvió en MeOH y agua. A esta mezcla se le añadió NaOH (590 mg, 14,7 mmol). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. El MeOH se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se acidificó con HCl 2 N hasta pH ~5. La capa acuosa anterior se extrajo con una mezcla de MeOH y DCM (1:9). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con Et2O para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,19 g). 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,14 (s a, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, J 7,9, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,29-7,30 (m, 3H), 7,22 (d, J 8,2, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (d, J 11,8, 2H), 2,74 (t, J 11,1,2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H).
Intermedio 5: N-(5-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 4 (290 mg, 0,45 mmol), tiosemicarbazida (230 mg) y Po C|3 (12 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 16 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se inactivó en hielo picado (150 g). La mezcla resultante se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto (110 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J 9, 1H), 7,48-7,30 (m, 4H), 7,22 (d, J 7,8, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,63 (d, 12,4, 2H), 3,19-3,09 (m, 1H), 2,88 (t, J 10,9, 2H), 2,8 (d, 13,3, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H).
Intermedio 6: 1-(6-Nitropiridin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo: 3-Bromo-6-nitropiridina (2 g, 9,85 mmol), nipecotato de etilo (1,7 g, 10,8 mmol), K2CO3 (1,36 g, 9,84 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (360 mg, 0,98 mmol) se recogieron en DMSO (10 ml). Esta mezcla se agitó a 100 °C en una atmósfera inerte durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El EtOAc se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en combi-flash usando EtOAc y éter de pet. (1:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,3 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Intermedio 7: 1-(6-Aminopiridin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo: El Intermedio 6 (2,2 g, 7,9 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (25 ml) y H2O (5 ml). A esta mezcla se le añadieron polvo de hierro (2,2 g, 39.4 mmol) y NH4CI (850 mg, 15,9 mmol). Esta mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de Celite se lavó con DCM. El filtrado se basificó con una solución ac. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,8 g) en forma de un líquido de color pardo. 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 7,60 (d, J 2,8, 1H), 7,13 (dd, J 8,8, 2,9, 1H), 6,38 (dd, J 8,8, 3, 1H), 5,35 (s a, 2H), 4,10 (c, J 6,8, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1.60- 1,50 (m, 2H), 1,18 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 8: 1-(6-(2-(3-(Trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo: El Intermedio 7 (1,8 g, 7,2 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (1,9 g, 8,63 mmol), HATU (3,3 g, 8,7 mmol), DIPEA (3,8 ml, 21,6 mmol) se recogieron en DMF (5 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (3,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,45 (s, 1H), 7,99 (d, J 2,6, 1H), 7,87 (d, J 9, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,22 (d, J 8, 1H), 4,08 (c, J 7 ,1,2H), 3,73 (s, 2H), 3,60­ 3,53 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,78­ 1,68 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,18 (t, J 7,1, 3H). MS (m/z): 452,6 [M+H]+.
Intermedio 9: Ácido 1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-carboxílico: El Intermedio 8 (1,6 g, 3,5 mmol) se disolvió en MeOH y agua. A esta mezcla se le añadió NaOH (430 mg, 10,5 mmol). Esta mezcla se agitó a ta durante 30 min. El MeOH se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se acidificó con HCl 2 N hasta pH ~5. Después de esto, la capa acuosa anterior se extrajo con una mezcla de MeOH y DCM (2:8). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con Et2O para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (950 mg). 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,25 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 7,99 (d, J 2,7, 1H), 7,87 (d, J 8,8, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,22 (d, J 7,2, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,58 (d, J 12,4, 1H), 3,40 (d, J 11,4, 1H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1.60- 1,50 (m, 2H).
Intermedio 10: N-(5-(3-(5-ammo-1,3,4-tiadiazol-2-N)piperidm-1-N)piridm-2-M)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 9 (950 mg, 2,24 mmol), tiosemicarbazida (610 mg, 6,7 mmol) y POCl3 (10 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 16 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se inactivó en hielo picado (150 g). La mezcla resultante se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto se trituró con una mezcla de EtOAc y éter de pet. (1:1) para obtener el compuesto del título (1 g) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 479,4 [M+H]+.
Intermedio 11: 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-carboxamida: El Intermedio 1 (7,8 g, 27,9 mmol) se disolvió en MeOH (39 ml) y se añadió amoniaco ac. (46,8 ml). Esta mezcla se calentó a 50 °C durante 12 h. El sólido que se formó en la mezcla de reacción se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,7 g) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 8,23 (d, J 2,9, 1H), 8,11 (d, J 9,2, 1H), 7,45 (dd, J 3, 9,2, 1 H), 7,25 (s a, 1H), 6,74 (s a, 1H), 4,06 (d, J 12,3, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,81 (d, J 10,8, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H). MS (m/z): 250,9 [M+H]+.
Intermedio 12: 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-carbonitrilo: El Intermedio 11 (1,7 g 6,79 mmol) se disolvió en cloroformo (25 ml) y se añadió TEA (4,8 ml, 34 mmol). Esta mezcla se enfrió a -5 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2,23 ml, 17 mmol). La mezcla anterior se agitó durante 1 h a ta en una atmósfera de N2. La masa de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se destiló en un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (1,36 g) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 8,25 (d, J 3, 1H), 8,13 (d, J 9,2, 1H), 7,48 (dd, J 3, 9,2, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Intermedio 13: 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-carbonitrilo: El Intermedio 12 (1,36 g, 5,85 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (40 ml) y H2O (8 ml). A esta mezcla se le añadieron polvo de hierro (1,63 g, 29,3 mmol) y NH4Cl (624 mg, 11,7 mmol). Esta mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de Celite se lavó con DCM. El filtrado se basificó con una solución ac. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con Et2O para obtener el compuesto del título (1 g) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 7,61 (d, J 2,6, 1H), 7,15 (dd, J 3, 8,8, 1H), 6,39 (d, J 8,8, 1H), 5,38 (s a, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Intermedio 14: N-(5-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 13 (440 mg, 2,29 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (453 mg, 2,6 mmol), HATU (992 mg, 2,6 mmol), DIPEA (1,1 ml, 6,5 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se filtró el sólido que se formó. El sólido se lavó con agua y se secó sobre alto vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (320 mg). 1H RMN (5 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,42 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,3, 1H), 8,01 (d, J 1,8, 1H), 7,89 (d, J 9, 1H), 7,73 (t, J 7,5, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 3H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,86­ 1,77 (m, 2H).
Intermedio 15: N-(5-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 14 (320 mg, 0,894 mmol), tiosemicarbazida (162 mg, 1,79 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14 para obtener un sólido. El sólido se trituró con Et2O para obtener el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,39 (s, 1H), 8,49 (d, J 3,2, 1H), 8,02 (d, J 2,2, 1H), 7,89 (d, J 8,7, 1H), 7,73 (t, J 7,8, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,96 (s a, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,67 (d, J 12,1,2H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,80 (t, J 11,9, 2H), 2,03 (d, J 11,3, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H).
Intermedio 16: 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-3-carboxamida: El Intermedio 6 (5 g, 17,9 mmol) se disolvió en MeOH (25 ml) y se añadió amoniaco ac. (30 ml). Esta mezcla se calentó a 50 °C durante 12 h. El sólido que se formó en la mezcla de reacción se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,4 g) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 8,24 (d, J 2,7, 1H), 8,10 (d, J 9,2, 1H), 7,46 (dd, J 2,9, 9,2, 1H), 7,35 (s a, 1H), 6,85 (s a, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,13 (t, J 11, 1H), 3,03 (t, J 10, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 1H). MS (m/z): 251,0 [M+H]+.
Intermedio 17: 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-3-carbonitrilo: El Intermedio 16 (1,4 g 5,6 mmol) se disolvió en cloroformo (20 ml) y se añadió TEA (3,9 ml, 28 mmol). Esta mezcla se enfrió a -5 °C y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,95 ml, 14 mmol). La mezcla anterior se agitó durante 1 h a ta en una atmósfera de N2. La masa de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se destiló en un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (1 g) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 8,30 (d, J 2,9, 1H), 8,13 (d, J 9,2, 1H), 7,54 (dd, J 3, 9,2, 1H), 3,88-3,75 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H). MS (m/z): 232,9 [M+H]+.
Intermedio 18: 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-3-carbonitrilo: El Intermedio 17 (1 g, 4,3 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (30 ml) y H2O (6 ml). A esta mezcla se le añadieron polvo de hierro (1,20 g, 21,5 mmol) y NH4Cl (460 mg, 8,7 mmol). Esta mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de Celite se lavó con DCM. El filtrado se basificó con una solución ac. de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (3:97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (880 mg) en forma de un gel de color negro.
Intermedio 19: N-(5-(3-cianopiperidin-1-il)piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 18 (440 mg, 2,2 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (453 mg, 2,6 mmol), HATU (992 mg, 2,6 mmol), DIPEA (1,1 ml, 6,5 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. El DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y el DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (3:97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (450 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,45 (s, 1H), 8,49 (d, J 4, 1H), 8,03 (d, J 2,5, 1H), 7,90 (d, J 8,4, 1H), 7,73 (t, J 6,3, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 3,20­ 3,04 (m, 3H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,70-1,59 (m, 1H). MS (m/z): 322,0 [M+H]+.
Intermedio 20: N-(5-(3-(5-amino-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)piperidin-1 -il)piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 19 (425 mg, 1,87 mmol), tiosemicarbazida (216 mg, 2,37 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de MeOH y DCM (1:9). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se eliminaron MeOH y DCM en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (7:93) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (164 mg) en forma de un sólido de color rosa. MS (m/z): 396,1 [M+H]+.
Intermedio 21: 1-(6-Aminopiridazin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: 3-Amino-6-cloropiridazina (1 g, 7,72 mmol) y isonipecotato de etilo (2,4 g, 15,39) mmol se mezclaron y se calentaron a 180 °C durante 6 h. Después de 6 h, la masa de reacción se enfrió a ta y se añadió NaHCO3 sat. (50 ml). Esta mezcla se extrajo con DCM. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (3: 97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,5 g).
Intermedio 22: 1-(6-(2-(3-(Trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: El Intermedio 21 (1,5 g, 5,99 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (1,58 g, 7,17 mmol), HATU (5 g, 13,14 mmol), DIPEA (3,1 ml, 17,78 mmol) se recogieron en DMF (4 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se eliminó el DCM en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (1:99) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso de color pardo (1,1 g). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,24 (d, J 8, 1H), 4,15 (d, J 13,3, 2H), 4,06 (c, J 7 ,1,2H), 3.78 (s, 2H), 2,98 (t, J 11,4, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 1,89 (d, J 10,6, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,17 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 23: Ácido 1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-carboxílico: El Intermedio 22 (1,1 g, 2,43 mmol) se disolvió en MeOH y agua. A esta mezcla se le añadió NaOH (290 mg, 7,25 mmol). Esta mezcla se agitó a ta durante 16 h. La masa de reacción se acidificó con HCl dil. hasta pH ~5 para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (450 mg). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,27 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,97 (d, J 9,8, 1H), 7,47­ 7,42 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 1H), 4,14 (d, J 13,2, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 2H), 1,87 (d, J 10,6, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H). MS (m/z): 425,0 [M+H]+.
Intermedio 24: N-(6-(4-(5-ammo-1,3,4-tiadiazol-2-N)piperidm-1-N)piridazm-3-M)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 23 (510 mg, 1,20 mmol), tiosemicarbazida (330 mg, 3,6 mmol) y POCla (5 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se inactivó en hielo picado (150 g). La mezcla resultante se basificó a pH 10 con NaOH ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (6:94) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (100 mg). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J 8, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,27 (d, J 13,3, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,01 (t, J 11,6, 2H), 2,02 (d, J 10,8, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H). MS (m/z): 479,8 [M+H]+.
Intermedio 25: 1-(6-Aminopiridazin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo: 3-Amino-6-cloropiridazina (3 g, 23,2 mmol) y nipecotato de etilo (7,3 g, 46,4 mmol) se mezclaron y se calentaron a 180 °C durante 6 h. Después de 6 h, la masa de reacción se enfrió a ta y se añadió NaHCO3 sat. (50 ml). Esta mezcla se extrajo con DCM. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando MeOH y DCM (3: 97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso de color pardo (2,9 g). MS (m/z): 250,8 [M+H]+.
Intermedio 26: 1-(6-(2-(3-(Trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo: El Intermedio 25 (2,9 g, 11,6 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (3,06 g, 13,9 mmol), HATU (9,7 g, 25,5 mmol), DIPEA (2 ml, 34,75 mmol) se recogieron en DMF (6 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y el DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando MeOH y DCM (1:99) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (3,1 g). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,91 (s, 1H), 7,97 (d, J 9,8, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,24 (d, J 8, 1H), 4,25 (d, J 13, 1H), 4,06 (c, J 7, 2H), 3,90 (d, J 12,9, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,21-3,05 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,72-1,53 (m, 2H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,17 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 27: Ácido 1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-carboxílico: El Intermedio 26 (3,1 g, 6,85 mmol) se disolvió en MeOH y agua. A esta mezcla se le añadió NaOH (1,64 g, 41.1 mmol). Esta mezcla se agitó a ta durante 3 h. La masa de reacción se acidificó con HCl dil. hasta pH ~5 para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): MS (m/z): 425,0 [M+H]+. 12,33 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,97 (d, J 9,7, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,24 (d, J 7,6, 1H), 4,25 (d, J 11,3, 1H), 3,95 (d, J 13,3, 1H), 3.78 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 1H). MS (m/z): 425,0 [M+H]+.
Intermedio 28: N-(6-(3-(5-ammo-1,3,4-tiadiazol-2-N)piperidm-1-N)piridazm-3-M)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 27 (1,4 g, 3,3 mmol), tiosemicarbazida (900 mg, 9,9 mmol) y POCl3 (14 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se inactivó en hielo picado. La mezcla resultante se basificó a pH 10 con NaOH ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (6:94) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (180 mg). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10-94 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,5, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J 7,7, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,38 (d, J 12,2, 1H), 4,02 (d, J 12,4, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,23-3,05 (m, 3H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 1H). MS (m/z): 480,4 [M+H]+.
Intermedio 29: 1-(6-(2-(2-Clorofenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: El Intermedio 21 (1,35 g, 5,4 mmol), ácido 2-clorofenilacético (1,11 g, 6,5 mmol), HATU (4,5 g, 11,85 mmol), DIPEA (2,8 ml, 16.2 mmol) se recogieron en DMF (4 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro y se eliminó el DCM en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando MeOH y DCM (1:99) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso de color pardo (510 mg). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,91 (s, 1H), 7,97 (d, J 9,7, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 3H), 4,20-4,13 (m, 2H), 4,06 (c, J 7,1, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,99 (t, J 11,1, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,17 (t, J 7,1, 3H).
Intermedio 30: Ácido 1-(6-(2-(2-Clorofenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-carboxílico: El Intermedio 29 (510 mg, 1,26 mmol) se disolvió en MeOH y agua. A esta mezcla se le añadió NaOH (302 mg, 7,6 mmol). Esta mezcla se agitó a ta durante 6 h. La masa de reacción se acidificó con HCl dil. hasta pH ~5 para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (350 mg).
1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,22 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,96 (d, J 9,5, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,36­ 7,25 (m, 3H), 4,14 (d, J 13,2, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,98 (t, J 11,4, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,87 (d, J 11,2, 2H), 1,61­ 1,50 (m, 2H).
Intermedio 31: N-(6-(4-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-N)piperidm-1-N)piridazm-3-M)-2-(2-dorofenN)acetamida: El Intermedio 30 (350 mg, 0,93 mmol), tiosemicarbazida (255 mg, 2,3 mmol) y POCh (3,5 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se inactivó en hielo picado (150 g). La mezcla resultante se basificó a pH 10 con NaOH ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (6:94) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (40 mg). 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,91 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,4, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,28 (d, J 12,9, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10 (t, J 11,4, 2H), 2,02 (d, J 11,6, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H).
Intermedio 32: 1-(6-aminopiridazin-3-il)piperidin-4-carbonitrilo: 3-Amino-6-cloropiridazina (3 g, 23,2 mmol) y 4-Cianopiperidina (3,8 g, 34,7) mmol se mezclaron y se calentaron a 180 °C durante 4 h. Después de 4 h, la masa de reacción se enfrió a ta y la masa de reacción dura se disolvió en una mezcla de MeOH y DCM (1:9). MeOH y DCM se eliminaron en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla para obtener el compuesto del título (4,6 g) en forma de un sólido de color rojo oscuro.
Intermedio 33: N-(6-(4-cianopiperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(2-fluorofenil)acetamida: El Intermedio 32 (365 mg, 1,8 mmol), ácido 2-fluorofenilacético (388 mg, 2,5 mmol), HATU (1,5 g, 3,95 mmol), DIPEA (0,9 ml, 5,4 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,93 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,8, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 4H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Intermedio 34: N-(6-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(2-fluorofenil)acetamida: El Intermedio 33 (80 mg, 0,24 mmol), tiosemicarbazida (43 mg, 0,47 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H RMN (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,91 (s, 1H), 7,98 (d, J 10, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,28 (d, J 12,6, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,01 (t, J 12,2, 2H), 2,03 (d, J 11,6, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H).
Intermedio 35: N-(6-(4-cianopiperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 32 (500 mg, 2.5 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridineacético (500 mg, 2,95 mmol), HATU (2,05 g, 5,41 mmol), DIPEA (1,27 ml, 7.38 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (370 mg) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 322,26 [M+H]+.
Intermedio 36: N-(6-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)acetamida: El Intermedio 35 (360 mg, 1,1 mmol), tiosemicarbazida (203 mg, 2,22 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (180 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Intermedio 37: N-(6-(4-cianopiperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-3-il)acetamida: El Intermedio 32 (500 mg, 2.5 mmol), clorhidrato del ácido 3-piridineacético (500 mg, 2,95 mmol), HATU (2,05 g, 5,41 mmol), DIPEA (1,27 ml, 7.38 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se purificó por combi-flash usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (180 mg) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 322,8 [M+H]+.
Intermedio 38: N-(6-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(piridin-3-il)acetamida: El Intermedio 37 (180 mg, 0,55 mmol), tiosemicarbazida (101 mg, 1,1 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 3 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Intermedio 39: 2-(1-(6-aminopiridazin-3-il)piperidin-4-il)acetonitrilo: 3-Amino-6-cloropiridazina (350 mg, 2,70 mmol) y 2-(piperidin-4-il)acetonitrilo (670 mg, 5,4 mmol) se mezclaron y se calentaron a 180 °C durante 4 h. Después de 4 h, la masa de reacción se enfrió a ta y la masa de reacción dura se disolvió en una mezcla de MeOH y DCM (1:9). MeOH y DCM se eliminaron en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla para obtener el compuesto del título (300 mg) en forma de un sólido gomoso de color pardo.
Intermedio 40: N-(6-(4-(cianometil)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 39 (300 mg, 1,38 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (360 mg, 1,63 mmol), HATU (1,2 g, 3,16 mmol), DIPEA (0,73 ml, 4,2 mmol) se recogieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta en una atmósfera inerte durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna usando MeOH y DCM (2:98) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 10,91 (s, 1H), 7,96 (d, J 9,7, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,23 (d, J 8,1, 1H), 4,27 (d, J 13,2, 2H), 2,86 (t, J 11,7, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,77 (d, J 12,9, 2H), 1,73-1,58 (m, 2H).
Intermedio 41: N-(6-(4-((5-ammo-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)piperidm-1-il)piridazm-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida: El Intermedio 40 (50 mg, 0,12 mmol), tiosemicarbazida (22 mg, 0,24 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) se mezclaron y se calentaron a 90 °C durante 12 h. Después de completarse la reacción, la masa de reacción se enfrió a ta y se basificó a pH 14 con NaOH ac. saturado para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó a alto vacío para obtener el compuesto del título (34 mg) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 494,1 [M+H]+.
Ejemplo 1
2-(Piridm-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)feml)acetamido)piridm-3-il)piperidm-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 5 (100 mg, 0,21 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (44 mg, 0,25 mmol), HATU (96 mg, 0,25 mmol), N-etildiisopropil amina (0,1 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El EtOAc se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando metanol y DCM (3:97) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 195-197 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,64 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,47 (d, J 4,2, 1H), 8,03 (d, J 2,7, 1H), 7,87 (d, J 9, 1H), 7,75 (t, J 7,7, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,84 (t, J 11,7, 2H), 2,11 (d, J 11,5, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 2
(RS)-2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 10 (500 mg, 1,04 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (220 mg, 1,27 mmol), HATU (480 mg, 1,27 mmol), N-etildiisopropil amina (0,5 ml, 3,09 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna por combi-flash usando Metanol y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 187­ 190 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,63 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,48 (d, J 4, 1H), 8,04 (d, J 2,6, 1H), 7,88 (d, J 9, 1H), 7,75 (d, J 7,6, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 3H).
Ejemplo 2A
(R) o (S) 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido) piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El isómero enantioméricamente puro se separó por condiciones de SFC preparativa de 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo: 2) (0,300 g) en una CHIRALPAK IC 4,6*250, 5 um (Daicel) usando n-Hexano (DEA al 0,1 %)/Etanol (DEA al 0,1 %) = 40/60 como fase móvil a un caudal de 1,0 ml/min para obtener el compuesto del título (55 mg) en forma de un sólido de color pardo con e.e. al 100%. Tr: 12,34 min. P.F.: 122-124 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,63 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8,04 (d, J 2,6, 1H), 7,88 (d, J 9, 1H), 7,75 (d, J 7,6, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 3H).
Ejemplo 2B
(S) o (R) 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido) piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El isómero enantioméricamente puro se separó por condiciones de SFC preparativa de 2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo: 2) (0,300 g) en una CHIRALPAK IC 4,6*250, 5 um (Daicel) usando n-Hexano (DEA al 0,1 %)/Etanol (DEA al 0,1 %) = 40/60 como fase móvil a un caudal de 1,0 ml/min para obtener el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido de color pardo con e.e. al 100%. Tr: 14,47 min. P.F.: 129-131 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,63 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8,04 (d, J 2,6, 1H), 7,88 (d, J 9, 1H), 7,75 (d, J 7,6, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,29-7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 3H).
Ejemplo 3
(RS)-2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 10 (500 mg, 1,04 mmol), clorhidrato del ácido 3-piridilacético (220 mg, 1,26 mmol), HATU (480 mg, 1,25 mmol), N-etildiisopropil amina (0,5 ml, 3,1 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 30 min. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando metanol y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 145-147 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,30­ 7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J 8, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,75-3,70 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 3A
(R) o (S) 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El isómero enantioméricamente puro se separó por condiciones de SFC preparativa de 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo: 3) (460 mg) en una CHIRALPAK IC 4,6*250, 5 um (Daicel) usando n-Hexano (DEA al 0,1 %)/Etanol (DEA al 0,1 %) = 50/50 como fase móvil a un caudal de 1,0 ml/min para obtener el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido de color pardo con e.e. al 100 %. Tr: 12,11 min. P.F.: 170-172 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8.55- 8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J 8, 1H), 3,89 (s, 2H), 3.75- 3,70 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 3B
(S) o (R) 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido) piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El isómero enantioméricamente puro se separó por condiciones de SFC preparativa de 2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo: 3) (460 mg) en una CHIRALPAK IC 4,6*250, 5 um (Daicel) usando n-Hexano (DEA al 0,1 %)/Etanol (DEA al 0,1 %) = 50/50 como fase móvil a un caudal de 1,0 ml/min para obtener el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido de color pardo con e.e. al 100 %. Tr: 14,12 min. P.F.: 141-143 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8.55- 8,51 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J 8, 1H), 3,89 (s, 2H), 3.75- 3,70 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 4
2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 5 (70 mg, 0,15 mmol), clorhidrato del ácido 3-piridilacético (31 mg, 0,18 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol), N-etildiisopropil amina (0,1 ml, 0,45 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando metanol y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 208-210 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,70 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (d, J 4,8, 1H), 8,03 (d, J 2,7, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,51-7,39 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,22 (d, J 7,6, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,85 (t, J 10,8, 2H), 2,10 (d, J 11,9, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 5
2-(3-Cianofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 5 (100 mg, 0,15 mmol), ácido 3-cianofenilacético (58 mg, 0,36 mmol), HATU (96 mg, 0,25 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,63 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando metanol y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 211-213 °C.1H Rm N (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,71 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,03 (d, J 2,4, 1H), 7,88 (d, J 9, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,65 (d, J 7,9, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J 7,9, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,83 (t, J 11,6, 2H), 2,10 (d, J 12,6, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 6
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida:
El Intermedio 15 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (66 mg, 0,3 mmol), HATU (114 mg, 0,3 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando metanol y DCM (8:92) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 188-191 °C.1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,65 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,8, 1H), 8,03 (d, J 2,8, 1H), 7,89 (d, J 9, 1H), 7.73 (dt, J 1,8, 7,7, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,70 (d, J 12,6, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,84 (t, J 11,6, 2H), 2,11 (d, J 11,5, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 7
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(3-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida:
El Intermedio 20 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (66 mg, 0,3 mmol), HATU (114 mg, 0,3 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por combi-flash usando metanol y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 151-153 °C.1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,48 (d, J 4,0, 1H), 8,04 (d, J 2,8, 1H), 7,90 (d, J 9, 1H), 7.73 (dt, J 1,7, 7,7, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,70 (d, J 12,4, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H). MS (m/z): 597,8 [M+H]+.
Ejemplo 8
2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,2 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridiilacético (44 mg, 0,25 mmol), HATU (170 mg, 0,44 mmol), N-etildiisopropil amina (0,1 ml, 0,57 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. El DCM se eliminó en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color amarillo. P.F.: 202-205 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,68 (s a, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,48 (d, J 4,2, 1H), 7,99 (d, J 9,8, 1H), 7,75 (dt, J 1,7, 7,7, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 2H), 4,30 (d, J 13,2, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,7, 2H), 2,09 (d, J 10,6, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H). MS (m/z): 599,6 [M+H]+.
Ejemplo 9
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 28 (80 mg, 0,17 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridiilacético (34 mg, 0,2 mmol), HATU (138 mg, 0,37 mmol), N-etildiisopropil amina (0,08 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM:MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. DCM y MeOH se eliminaron en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 202-205 °C. P.F.: 243-246 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,71 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,47 (d, J 4,4, 1H), 7,99 (d, J 9,5, 1H), 7,75 (t, J 7,4, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 4,42 (d, J 10, 1H), 4,05-3,97 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,15 (t, J 11,1, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H). MS (m/z): 599,5 [M+H]+.
Ejemplo 10
2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (80 mg, 0,17 mmol), clorhidrato del ácido 3-piridiilacético (35 mg, 0,2 mmol), HATU (140 mg, 0,37 mmol), N-etildiisopropil amina (0,08 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (94:6) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 222-223 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,72 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 7,99 (d, J 9,7, 1H), 7,72 (d, J 7,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,24 (d, J 8,1, 1H), 4,30 (d, J 13,3, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,7, 2H), 2,09 (d, J 11,2, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 11
2-(3-(Metilsulfonamido)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (80 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(3-(metilsulfonamido)fenil)acético (46 mg, 0,2 mmol), HATU (140 mg, 0,37 mmol), N-etildiisopropil amina (0,08 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua y una solución ac. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y la capa orgánica se destiló en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 228-231 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,8, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J 7,9, 1H), 7,04 (d, J 7,5, 1H), 4,30 (d, J 13, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,6, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 12
2-(2-Clorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida
El Intermedio 31 (38 mg, 0,09 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridiilacético (18 mg, 0,1 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol), N-etildiisopropil amina (0,05 ml, 0,26 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM:MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. DCM y MeOH se eliminaron en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 225­ 227 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,68 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,48 (d, J 4,1, 1H), 7,98 (d, J 9,8, 1H), 7,75 (dt, J 1,8, 7,7, 1H), 7,44-7,36 (m, 4H), 7,33-7,25 (m, 3H), 4,31 (d, J 13, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,10 (d, J 11,8, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 13
2-(2-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 28 (100 mg, 0,2 mmol), ácido 2-clorofenilacético (42 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,1 ml, 0,6 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM:MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. DCM y MeOH se eliminaron en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (97:3) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 202-205 °C. P.F.: 127­ 130 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,75 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,7, 1H), 7,48-7,29 (m, 8H), 7,24 (d, J 7,5, 1H), 4,41 (d, J 10,1, 1H), 4,05-3,95 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H).
Ejemplo 14
2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 34 (60 mg, 0,15 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (30 mg, 0,17 mmol), HATU (121 mg, 0,32 mmol), N-etildiisopropil amina (0,08 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua y una solución ac. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y la capa orgánica se destiló en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combi-flash usando DCM y MeOH (96:4) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 229-231 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,69 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,48 (d, J, 1H), 7,98 (d, J 9,9, 1H), 7,75 (dt, J 1,8, 7,7, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,31 (d, J 13,3, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,4, 2H), 2,10 (d, J 11, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 15
2-(Pirazin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (80 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(pirazin-2-il)acético (27 mg, 0,2 mmol), HATU (140 mg, 0,37 mmol), N-etildiisopropil amina (0,08 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH (9:1). La capa orgánica se lavó con agua y una solución ac. de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y la capa orgánica se destiló en un evaporador rotatorio para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en Combiflash usando DCM y MeOH (94:6) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 216-218 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,76 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58-8,53 (m, 2H), 7,99 (d, J 9,6, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J 8,3, 1H), 4,30 (d, J 12,8, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,9, 2H), 2,10 (d, J 13,4, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 16
Diclorhidrato de 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Ejemplo 8 (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se añadió EtiO.HCl (5 ml). Esta mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Después de 30 min, se eliminaron el THF y el éter dietílico en un evaporador rotatorio para obtener un residuo. El residuo se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 240-243 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,95 (s a, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,76 (d, J 5, 1H), 8,30 (t, J 6,6, 1H), 8,24 (d, J 10,1, 1H), 7,94 (d, J 10, 1H), 7,83 (d, J 7,7, 1H), 7,76 (t, J 6,4, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,25 (d, J 8, 1H), 4,35-4,27 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,39­ 3,29 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H).
Ejemplo 17
2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 36 (150 mg, 0,38 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (100 mg, 0,45 mmol), HATU (316 mg, 0,37 mmol), N-etildiisopropil amina (0,2 ml, 1,134 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (8:92) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 220-222 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,70 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,01 (d, J 8,7, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,50-7,20 (m, 7H), 4,30 (d, J 12,2, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,05 (t, J 12,2, 2H), 2,10 (d, J 11,1, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 18
2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 38 (75 mg, 0,19 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilacético (50 mg, 0,22 mmol), HATU (158 mg, 0,42 mmol), N-etildiisopropil amina (0,1 ml, 0,5 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 de malla usando MeOH y DCM (7:93) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 125-127 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,70 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,5, 1H), 7,73 (d, J 6,9, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,26 (d, J 7,4, 1H), 4,30 (d, J 12,2, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,04 (t, J 12, 2H), 2,09 (d, J 12, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 19
2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 38 (75 mg, 0,19 mmol), ácido 2,3,6-trifluorofenilacético (120 mg, 0,30 mmol), HATU (255 mg, 0,67 mmol), N-etildiisopropil amina (0,15 ml, 0,92 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se secó a alto vacío. Este sólido se trituró con Et2O para obtener el compuesto del título (70 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 252-254 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (d, J 8,1, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,51-7,29 (m, 3H), 7,20-7,10 (m, 1H), 4,30 (d, J 10,6, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,41­ 3,35 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,10 (d, J 10, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 20
2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2,3,6-trifluorofenilacético (58 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 214-218 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,84 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 3,7, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,74 (dt, J 1,6, 7,7, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 4,31 (d, J 13,3, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,10 (d, J 11,2, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 21
2-(2,3-Difluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2,3-difluorofenilacético (52 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 203-206 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSo-d6, 400 MHz): 12,76 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 3,7, 1H), 8,01 (d, J 10,1, 1H), 7,75 (t, J 6,4, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 4,30 (d, J 13,2, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 12,4, 2H), 2,10 (d, J 11,4, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 22
2-(3,4-Difluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3,4-difluorofenilacético (52 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (37 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 211-214 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfó, 400 MHz): 12,67 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 4, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,74 (dt, J 1,7, 7,7, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,30 (d, J 13,1,2H), 3,91 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,4, 2H), 2,09 (d, J 11,2, 2H), 1,80-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 23
2-(2-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2-fluorofenilacético (47 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 220-223 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfó, 400 MHz): 12.71 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,1, 1H), 8,01 (d, J 9,5, 1H), 7,74 (t, J 7,8, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 4,30 (d, J 13, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,6, 2H), 2,10 (d, J 11, 1, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 24
2-(3-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3-fluorofenilacético (47 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (7:93) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 210-213 °C. 1H RMN (8 ppm, Dm So -cÍ6, 400 MHz): 12,69 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 4, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,74 (dt, J 1,7, 7,4, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 3H), 4,30 (d, J 13,1,2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,09 (d, J 11,4, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 25
2-(4-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 4-fluorofenilacético (47 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 194-197 °C. 1H RMN (8 ppm, Dm So -cÍ6, 400 MHz): 12,67 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,6, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,74 (dt, J 1,7, 7,7, 1H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,30 (d, J 13,1, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,09 (d, J 11,6, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 26
2-(2-Metoxifenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2-metoxifenilacético (50 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (37 mg) en forma de un sólido de color amarillo. P.F.: 160-163 °C. 1H Rm N (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,55 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,1, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,75 (dt, J 1,8, 7,7, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,29­ 7,23 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J 8,2, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 4,31 (d, J 13,2, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,6, 2H), 2,10 (d, J 11,2, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 27
2-(2-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2-clorofenilacético (52 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 194-196 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,73 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,49 (d, J 3,9, 1H), 8,01 (d, J 8,6, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,47-7,35 (m, 4H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,30 (d, J 13,1, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,10 (d, J 11,5, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 28
2-(5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 5-cloro-2-trifluorometilfenilacético (72 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color amarillo. P.F.: 232-234 °C. 1H Rm N (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,74 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,5, 1H), 8,01 (d, J 9,6, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J 8,8, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,30 (d, J 13, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,05 (t, J 12, 2H), 2,10 (d, J 11,2, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 29
2-(4-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 4-clorofenilacético (52 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 220-222 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,68 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,49 (d, J 3,5, 1H), 8,01 (d, J 9,7, 1H), 7,75 (dt, J 1,5, 7,7, 1H), 7,41-7,32 (m, 6H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,30 (d, J 13,3, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,09 (d, J 12,7, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 30
2-(Quinolin-6-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,25 mmol), ácido quinolin-6-acético (47 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. P.F.: 219-221 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,77 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,87-8,85 (m, 1H), 8,33 (d, J 8,6, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (dd, J 1,7, 8,7, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,23 (d, J 8, 1H), 4,29 (d, J 13, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,7, 2H), 2,09 (d, J 12,2, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 31
2-o-Tolil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,25 mmol), ácido O-tolilacético (37 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. P.F.: 198-200 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,69 (s a, 1H), 10,94 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 3H), 4,29 (d, J 13,1, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,7, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (d, J 10,9, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 32
W-(6-(4-(5-(2-(1H-mdol-3-¡l)acetam¡do)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)p¡per¡dm-1-¡l)pmdazm-3-M)-2-(3- (trifluorometoxi)fenil)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,25 mmol), ácido indolo-3-acético (43 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido de color pardo. P.F.: 220-223 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,60 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,9, 1H), 7,55 (d, J 7,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,29 (d, J 13, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,8, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 33
2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(pirazin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida:
El Intermedio 34 (300 mg, 0,75 mmol), ácido 2-(pirazin-2-il)acético (120 mg, 0,87 mmol), HATU (600 mg, 1,59 mmol), N-etildiisopropil amina (0,3 ml, 2,17 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. P.F.: 232-234 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,74 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57-8,52 (m, 2H), 7,98 (d, J 9,8, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 4,30 (d, J 13,3, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,05 (t, J 12, 2H), 2,10 (d, J 10,7, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 34
2-(3-(Azetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 2-(3-(azetidin-1-il)fenil)acético (45 mg, 0,25 mmol), HATU (170 mg, 0,44 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. P.F.: 140-142 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,60 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,8, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J 7,6, 1H), 7,07 (t, J 7,8, 1H), 6,59 (d, J 7,3, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,28 (d, J 7,8, 1H), 4,29 (d, J 12,9, 2H), 3,81-3,73 (m, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,8, 2H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,08 (d, J 11, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 35
2- (3-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 36 (100 mg, 0,25 mmol), ácido 3-clorofenilacético (52 mg, 0,30 mmol), HATU (211 mg, 0,55 mmol), N-etildiisopropil amina (0,13 ml, 0,76 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. P.F.: 198-201 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,68 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,49 (d, J 4,2, 1H), 8,01 (d, J 9,8, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 2H), 4,30 (d, J 13,2, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,8, 2H), 2,10 (d, J 11,7, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 36
3- Hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,21 mmol), ácido trópico (42 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en d Mf (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (12 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. P.F.: 212-214 °C. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,66 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,9, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,22 (m, 9H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,30 (d, J 13,8, 2H), 4,10­ 4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,05 (t, J 12,4, 2H), 2,09 (d, J 10,8, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 37
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,21 mmol), ácido (R)-(-)-mandélico (35 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (5:95) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,41 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 7,98 (d, J 9,7, 1H), 7,50-7,30 (m, 10H), 6,32 (s a, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,29 (d, J 13, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,50­ 3,40 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,7, 2H), 2,09 (d, J 11, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 38
2-(3-(3-Fluoroazetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 24 (100 mg, 0,21 mmol), ácido 2-(3-(3-Fluoroazetidin-1-il)fenil)acético (53 mg, 0,25 mmol), HATU (173 mg, 0,46 mmol), N-etildiisopropil amina (0,11 ml, 0,62 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 60-120 usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (8 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,62 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 7,99 (d, J 9,7, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,39-7,22 (m, 4H), 7,11 (t, J 5,8, 1H), 6,65 (d, J 7,5, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,36 (d, J 8, 1H), 4,29 (d, J 13,2, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,90-3,76 (m, 5H), 3,68 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,04 (t, J 11,8, 2H), 2,07 (d, J 12,2, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 39
2-(Piridin-2-il)-N-(5-((1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida:
El Intermedio 41 (34 mg, 0,07 mmol), clorhidrato del ácido 2-piridilacético (15 mg, 0,086 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol), N-etildiisopropil amina (0,04 ml, 0,15 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta mezcla se agitó a ta durante 1 h. La masa de reacción se vertió en agua para obtener un sólido. El sólido se filtró y se purificó el sólido por combi-flash usando MeOH y DCM (4:96) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (8 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 12,67 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,48 (d, J 4, 1H), 7,95 (d, J 9,8, 1H), 7,76 (dt, J 2, 7,7, 1H), 7,48-7,22 (m, 7H), 4,23 (d, J 12,9, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,93 (d, J 7, 2H), 2,82 (t, J 12, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,72 (d, J 12, 2H), 1,30-1,18 (m, 2H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos en el presente documento pueden confirmarse mediante una serie de ensayos farmacológicos como se describe a continuación.
Ensayo 1: Determinación de la actividad enzimática de la glutaminasa
Se puede evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad enzimática de la glutaminasa 1 recombinante (GAC) usando un ensayo bioquímico en un procedimiento de 2 etapas: 1. conversión de L-glutamina en glutamato por GAC, y 2. glutamato en alfa-cetoglutarato catalizado por glutamato deshidrogenasa (GDH). La reducción de NAD+ en NADH manifestada por un cambio en la absorbancia se determina espectrofotométricamente. Se prepara una solución de sustrato (Tris-HCl 50 mM a pH 8,0, EDTA 0,2 mM, K2HPO4150 mM, 0,1 mg/ml de BSA, Dt T 1 mM, L-glutamina 20 mM, NAD+ 2 mM y 10 ppm de antiespumante) y han de añadirse 50 pl de la solución de sustrato a una placa transparente de 96 pocillos de media área. El compuesto se añade como una solución de DMSO. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 50 pl de solución enzimática (Tris-HCl 50 mM a pH 8,0, EDTA 0,2 mM, K2HPO4150 mM, 0,1 mg/ml de BSA, DTT 1 mM, 10 ppm de antiespumante, 4 unidades/ml de GDH, difosfato de adenosina 4 mM y GAC 4 nM) y se lee en un lector de placas Molecular Devices M5 a 20 °C. El lector de placas está configurado para leer la absorbancia (A = 340 nm) en modo cinético durante 15 minutos. Los datos se registran como unidades de mili-absorbancia por minuto y las pendientes se comparan con un compuesto de control y un control de solo DMSO en la misma placa. Los compuestos con pendientes menores que el control de DMSo se pueden considerar como inhibidores y la variabilidad de la placa se evalúa usando el compuesto de control. La actividad del compuesto de prueba se expresa como % de inhibición. Los datos se analizan usando Graphpad Prism (software Graphpad; San Diego CA) para la determinación de CI50.
Ensayo 2: Determinación de la actividad enzimática mediante la estimación de amoniaco
El ensayo de la enzima L-glutaminasa se puede realizar usando un procedimiento colorimétrico cuantificando la formación de amoniaco en un análisis espectrofotométrico usando el reactivo de Nessler. El procedimiento se adoptó de British Microbiology Research Journal, 4(1), 97-115, 2014, con modificaciones.
Para el ensayo de rutina, se añaden 0,1 ml de enzima adecuadamente diluida (incubada con o sin el compuesto de prueba) a 0,4 ml de solución 0,025 M de L-glutamina en tampón borato de ácido bórico 0,1 M (pH 8,0). Después de la incubación durante 30 minutos a 37 °C, la reacción se detiene mediante la adición de 0,5 ml de H2SO41 N. La proteína precipitada se elimina por centrifugación y se añaden 0,2 ml de sobrenadante a 3,8 ml de agua destilada. Posteriormente, se añaden 0,5 ml de reactivo de Nessler y se mide la absorbancia a 400 nm en 1 a 3 minutos. En todos los ensayos se incluyen blancos de sustrato y enzima, y se prepara una curva estándar con cloruro de amonio. La actividad enzimática se expresa como unidad (U)/ml. Una unidad de L-glutaminasa se define como la cantidad de enzima que libera un micromol (pmol) de amoniaco por minuto en condiciones estándar. La actividad específica (actividad esp.) se define como las unidades de L-glutaminasa por miligramo de proteína. Por consiguiente, se informa del cambio en la actividad específica de la glutaminasa en presencia y ausencia del compuesto de prueba.
Ensayo 3: Determinación de la actividad enzimática de la glutaminasa utilizando la enzima glutaminasa de cerebro/riñón de ratones
Etapa 1: Preparación de homogeneizados de tejido: Se administró a ratones macho Balb/c cloruro de amonio 0,28 M en agua de bebida durante 7 días. Los animales se sacrificaron y los órganos de cerebro/riñón se extrajeron en hielo seco. Estos órganos se suspendieron en un tampón de homogeneización que contenía tampón fosfato 20 mM, pH 7,4, EDTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 25 % y BSA al 0,02 %. El tejido se homogeneizó y los sobrenadantes se almacenaron a -80 °C hasta que se realizó el ensayo enzimático.
Etapa 2: Ensayo enzimático
Objetivo: Se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad enzimática de la L-glutaminasa presente en el homogeneizado de cerebro/riñón de ratones.
Protocolo: El ensayo se realizó utilizando un procedimiento colorimétrico utilizando reactivo de Nessler cuantificando la cantidad de amoniaco formado como subproducto durante la conversión enzimática de L-glutamina en glutamato. En el ensayo de rutina, se añaden 16 pl de homogeneizado de tejido a 33 pl de tampón fosfato Tris-HCl (pH 8) junto con 1 pl de DMSO/compuesto de prueba que contiene la concentración final deseada y se agita vorticialmente de forma breve. Se añaden 50 pl de tampón Tris de L-glutamina 20 mM para iniciar la reacción y se incuba durante 15 minutos a 37 °C. El amoniaco formado se detecta añadiendo 20 pl de mezcla de reacción a agua fría en una placa de 96 pocillos seguido de 20 pl del reactivo de Nessler. El color desarrollado se mide a 450 nm. Análisis de datos: La actividad del compuesto de prueba se informa como % de inhibición y los datos se analizan usando Graphpad Prism (software Graphpad; San Diego CA) para la determinación de CI50.
Resultados para el Ensayo 3:
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0002
Para el porcentaje (%) de inhibición: A es >75 % al 100 %; B es >50 % al <75 %; C es >25 % al <50 %; y D es <25 %. Para CI50: A es <50 nM; B es >50 nM a <200 nM; C es >200 nM a <500 nM; D es >500 nM a <1000 nM; y E es > 1000 nM a <2000 nM.
Ensayo 4: Ensayo de proliferación celular in v itro en líneas de células cancerosas
Los ensayos de inhibición del crecimiento se realizaron usando medio complementado con FBS al 10 %. Las células se sembraron a una concentración de 5000 - 20.000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se añadieron los compuestos de prueba en un intervalo de concentración de 0,01 a 10000 nM después de 24 horas. El crecimiento se evaluó usando la prueba de reducción con colorante de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) a las 0 horas (antes de la adición del compuesto de prueba) y 72 horas después de la adición del compuesto de prueba. Se leyó la absorbancia en un Fluostar Optima (BMG Labtech, Alemania) a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se analizaron utilizando GraphPad Prism y, en consecuencia, se calculó el porcentaje de inhibición debido al compuesto de prueba en comparación con el control. Los resultados se muestran a continuación.
Figure imgf000051_0001
Aunque la invención en el presente documento se ha descrito con referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse que numerosas modificaciones pueden estar dentro del alcance de la presente invención. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que los procedimientos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones estén cubiertos por las mismas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000052_0001
o un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, un estereoisómero del mismo, o un sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
L es -L1-L2-L3-;
L2 se selecciona de
Figure imgf000052_0002
en la que
(i) D es CH y E es N o (ii) D es N y E es CH;
cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno; la suma de s, t, u, y v es 2, 3 o 4;
L1 y L3 está, independientemente, ausente o es -CH2-;
A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000052_0003
en las que cada uno de A y B están opcionalmente sustituidos con uno o más R3;
cada aparición de R3 es, independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sin sustituir, nitro, amino, alcoxi C1-6 sin sustituir, o alquilamino C1-6 sin sustituir;
P y Q se seleccionan independientemente de -NH-C(=O)-CH2- o -CH2-C(=O)-NH-;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y
en los que sustituido se refiere a una sustitución con una cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, =N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y las que Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o
sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o anillo de heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo saturado o insaturado sustituido o sin sustituir de 3-10 miembros, y en las que los sustituyentes en los grupos sustituidos mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A y B se seleccionan independientemente de
Figure imgf000053_0001
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II) o (III)
Figure imgf000053_0002
o un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, un estereoisómero del mismo, o un sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que
L es -L1-L2-L3-,
L2 se selecciona de
Figure imgf000053_0003
en la que
(i) D es CH y E es N o (ii) D es N y E es CH;
cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh es hidrógeno;
la suma de s, t, u, y v es 2, 3 o 4;
L1 y L3 está ausente o es -CH2-;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, nitro, amino, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilamino C1-6 sustituido o sin sustituir; y
cada aparición de Rx y Ry se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo o - CH2-OH y en los que sustituido es como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que L (L1-L2-L3) se selecciona de
Figure imgf000054_0001
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que
cada uno de L1 y L3 está, independientemente, ausente o es -CH2-;
L2 se selecciona de
Figure imgf000054_0002
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y
Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o -CH2-OH
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que
(i) R1 es arilo sustituido o sin sustituir y R2 es heteroarilo sustituido o sin sustituir;
(ii) R1 es heteroarilo sustituido o sin sustituir y R2 es arilo sustituido o sin sustituir;
(iii) tanto R1 como R2 son arilo sustituido o sin sustituir; o
(iv) tanto R1 como R2 son heteroarilo sustituido o sin sustituir.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de
Figure imgf000055_0001
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
2-(Piridm-2-il)-N-(5-(1 -(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridm-3-il)piperidm-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(R)-2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2 il)acetamida;
(S)-2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(R) -2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S) -2-(Piridin-3-il)-N-(5-(l-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(3-Cianofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(3-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridin-2-il)acetamida;
2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-3-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(3-(Metilsulfonamido)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(2-Clorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 2-(2-Clorofenil)-N-(5-(l-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(piridin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 2-(Pirazin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
diclorhidrato de 2-(piridin-2-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)pirin-3-il)acetamida;
2-(Piridin-3-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-trifluorofenil)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida;
2-(2,3-Difluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(3,4-Difluorofenil)-N-(5-(l-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(2-Fluorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(3-Fluorofenil)-N-(5-(l-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(4-Fluorofenil)-N-(5-(l-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2- (3-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 3- Hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida;
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(3-(3-Fluoroazetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(Piridin-2-il)-N-(5-((1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(2-Metoxifenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(2-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(4-Clorofenil)-N-(5-(1-(6-(2-(piridin-2-il)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-(Quinolin-6-il)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-o-Tolil-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; N-(6-(4-(5-(2-(1H-indol-3-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamida;
2-(2-Fluorofenil)-N-(6-(4-(5-(2-(pirazin-2-il)acetamido)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-1-il)piridazin-3-il)acetamida; 2-(3-(Azetidin-1-il)fenil)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetamido)piridazin-3-il)piperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes anticancerosos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos, analgésicos y mezclas de los mismos.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad catalítica de la glutaminasa, en el que la enfermedad, trastorno o afección asociadas a la glutaminasa se seleccionan de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de la vejiga, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma del riñón, carcinoma del hígado, carcinoma del pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello de útero, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas; tumores de origen mesenquimatoso, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi, inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad de Guillain-Barre, uveítis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunológicamente, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastorno autoinmune de la glándula suprarrenal, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante, rechazo de injertos de piel, artritis, enfermedades óseas asociadas con aumento de la resorción ósea; ileítis, síndrome de Barrett, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmitis del simpático, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis vírica o autoinmune; trastornos autoinmunes, vasculitis por complejo inmunitario, lupus sistémico y eritematodos; lupus eritematoso sistémico (SLE); cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, preeclampsia; fallo hepático crónico, traumatismo cerebral y de la médula espinal, y cáncer.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende además la etapa de administrar simultánea o secuencialmente a un sujeto que lo necesita al menos uno de otro agente contra el cáncer, agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor, esteroide, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico, o una mezcla de los mismos.
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