CN107474024B - 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 - Google Patents
一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107474024B CN107474024B CN201610397811.9A CN201610397811A CN107474024B CN 107474024 B CN107474024 B CN 107474024B CN 201610397811 A CN201610397811 A CN 201610397811A CN 107474024 B CN107474024 B CN 107474024B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- title compound
- bis
- thiadiazol
- 400mhz
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了式I表示的一系列含杂环化合物，其具有谷氨酰胺酶抑制活性，并可用于治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状。
Description
技术领域
本发明涉及抑制谷氨酰胺酶的含杂环化合物、其制备方法及其组合物，和所述化合物用于抑制谷氨酰胺酶的应用和用于治疗或预防癌症、免疫性疾病和神经性疾病的方法。
发明背景
谷氨酰胺通过代谢和非代谢机制支持细胞存活、生长和增殖。在活性增殖细胞中，谷氨酰胺向乳酸的代谢，也称为“谷氨酰胺酵解(glutaminolysis)”是以NADPH为形式的能量的主要来源。谷氨酰胺酵解中的第一步是谷氨酰胺的脱氨作用而形成谷氨酸和氨，其经谷氨酰胺酶催化。因此，经由谷氨酰胺酶的脱氨作用是对谷氨酰胺代谢的控制点。
自从Warburg观察到腹水肿瘤细胞在氧的存在下显示出高的葡萄糖消耗和乳酸分泌速率(Warburg，1956)以来，研究人员一直在探索癌症细胞如何利用代谢途径来继续活跃增值。数个报道已经证实谷氨酰胺代谢如何支持细胞复制必需的大分子合成(Curthoys，N.P.Annu.Rev.Nutr.1995，15，133-159；DeBerardinis，R.J.，Lum，J.J.，Hatzivassiliou，G.，and Thompson，C.B.Cell Metab.2008，7，11-19)。
因此，谷氨酰酶已经被理论上认为是一个针对以活跃增殖细胞为特点的疾病，例如癌症，潜在的治疗靶点。有必要开发高活性的谷氨酰酶抑制剂以便充分利用这一靶点，为治疗相应的疾病提供一个新的选择。
发明概述
本发明公开了一系列含杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其具有谷氨酰胺酶抑制活性，并可用于治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状(例如癌症)。本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的制备方法，涉 及包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的药物组合物，以及所述本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备具有治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状(例如癌症)的药物中的应用。
本发明还公开了利用本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状(例如癌症)的方法。
图标简单说明
图1：人成纤维瘤(HT-1080)动物模型肿瘤生长曲线
发明详述
本发明提供了如下所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药：
其中，
Z选自H、C1-6烷基和
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR’-，且L1和L3不能同时为化学键；
L2选自任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C2-6亚烯基、任选取代的C2-6亚炔基；
或者
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR’-和-CR3R4-，且L1和L3不能同时为化学键；
L2选自任选取代的3-10元亚环烷基和任选取代的3-10元亚杂环基；
X独立的选自-S-、-O-和-CR5＝CR6-；
R’、R3、R4、R5、R6、Y1和Y2分别独立的选自H和C1-6烷基；
R1和R1’分别独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(C1-6)烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基；
R2和R2’分别独立的选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；
或者
R1、R2以及与它们相连的碳原子或者R1’、R2’以及与它们相连的碳原子一起组成3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述环烷基和杂环基可任选的被1-3个卤素取代；
R7独立的选自-OH、-CN、卤素、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元杂环基、-SO2-C1-6烷基、苯基、-O-苯基、-NH-SO2-C1-6烷基和-NH-C(O)-C1-6烷基；其中所述烷氧基和杂环基可任选的被-OH、C1-6烷基或3-10元杂环基取代；
在一些实施方式中，
Z选自H和
优选为
其中
R1’选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(C1-6)烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基，优选为H；
R2’选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；
在一些实施方式中，
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-和-NR’-，且L1和L3不 能同时为化学键，其中R’选自H和C1-6烷基；L2选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可任选的被C1-6烷基取代；
或者
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-、-NR’-和-CR3R4-，且L1和L3不能同时为化学键，其中R’、R3和R4分别独立的选自H和C1-6烷基；L2选自3-10元亚环烷基和3-10元亚杂环基，所述亚环烷基和亚杂环基可任选的被C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-和-NR’-，且L1和L3不能同时为化学键，其中R’选自H和C1-6烷基；
L2选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可任选的被C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-和-NR’-，且L1和L3不能同时为化学键，其中R’选自H和C1-6烷基；L2为C1-6亚烷基，其中所述亚烷基可任选的被C1-6烷基取代；
或者
L1和L3分别独立的选自化学键、-O-、-S-、-NR’-和-CR3R4-，且L1和L3不能同时为化学键，其中R’、R3和R4分别独立的选自H和C1-6烷基；L2选自3-10元亚环烷基和3-10元亚杂环基，其中所述亚环烷基和亚杂环基可任选的被C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，L1和L3分别独立的选自化学键和-S-，且L1和L3不能同时为化学键；L2为C1-6亚烷基，所述亚烷基可任选的被C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，L1和L3分别独立的选自化学键和-S-，且L1和L3不能同时为化学键；L2为C1-6亚烷基；
在一些实施方式中，L1和L3均为-S-；L2为C1-6亚烷基，所述亚烷基可任选的被C1-6烷基取代；
在一些实施方式中，L1和L3均为-S-；L2为C1-6亚烷基；
在一些实施方式中，X独立的选自-S-和-CR5＝CR6-，其中R5和R6分别独立的选自H和C1-6烷基；优选自-S-和-CH＝CH-；
在一些实施方式中，Y1和Y2均为H；
在一些实施方式中，R1和R1’均为H；
在一些实施方式中，R2选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；R7独立的选自-OH、-CN、卤素、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元杂环基、-SO2-C1-6烷基、苯基、-O-苯基、-NH-SO2-C1-6烷基和-NH-C(O)-C1-6烷基；其中所述C1-6烷氧基和3-10元杂环基可任选的被-OH、C1-6烷基或3-10元杂环基取代；
本发明还提供了如下所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药：
其中，
Z选自H和C1-6烷基和
L1和L3分别独立的选自化学键和-S-，且不能同时为化学键；
X独立的选自-S-、-O-和-CH＝CH-；
Ar选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；
R2’选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；
R7独立的选自-OH、-CN、卤素、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元杂环基、-SO2-C1-6烷基、苯基、-O-苯基、-NH-SO2-C1-6烷基和-NH-C(O)-C1-6烷基；其中所述C1-6烷氧基和3-10元杂环基可 任选的被-OH、C1-6烷基或3-10元杂环基取代；
m为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方式中，
Z选自H和
优选为
其中
R2’选自H、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选的被1-3个R7取代；
R7独立的选自-OH、-CN、卤素、-OCF3、-OCHF2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元杂环基、-SO2-C1-6烷基、苯基、-O-苯基、-NH-SO2-C1-6烷基和-NH-C(O)-C1-6烷基；其中所述C1-6烷氧基和3-10元杂环基可任选的被-OH、C1-6烷基或3-10元杂环基取代；
在一些实施方式中，L1和L3均为-S-；
在一些实施方式中，X独立的选自-S-和-CH＝CH-；
在一些实施方式中，m为1、2、3或4；
在一些实施方式中，m为1或2；
在一些实施方式中，本发明化合物选自：
本发明还涉及包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。此类组合物可以包含助剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其它载体和其它惰性成分中的至少一种。组合物的配制方法是本领域熟知的技术。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状的药物中的应用。在一些实施方式中，所述疾病和病状为癌症。
在另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其用作治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状的药物。在一些实施方式中，所述疾病和病状为癌症。
在另一方面，本发明提供了用于治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状的方法，其包括给有需要的个体施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或上述组合物。在一些实施方式中，所述疾病和病状为癌症。
在另一方面，本发明提供了治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状的方法，所述方法通过给对象施用有效量的包括一种或者多种本发明所述化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在内的组合物并联合一种或多种在治疗癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热治疗、骨髓或干细胞移植)。在一些实施方式中，所述疾病和病状为癌症。
在本发明的一些实施方式中，治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病状的方法可包括联合化疗剂给予本发明的化合物。可以与本发明的化合物联合给予的化疗剂有：喜树碱、卡培他滨、雌莫司汀、依维莫司、氟达拉滨、吉西他滨、伊马替尼、二甲双胍、奥沙利铂、紫杉醇、利妥昔单抗、帕米膦酸、苏拉菲尼、舒尼替尼、他莫昔芬、托泊替康、曲妥珠单抗、长春碱。在一些实施方式中，所述疾病和病状为癌症。
在一些实施方式中，不同的本发明的化合物可以与一种或多种本发明的其他化合物联合施用。
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的有需要的个体为包括人类的哺乳动物。
在本发明的一些实施方式中，在涉及用一种或多种本发明化合物治疗的癌症可以是以下的一种或其变体：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDF-相关癌症(卡波济氏肉瘤和淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎瘤、横纹肌样瘤(Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor)、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞癌)、脑癌(例如星形细胞瘤、脑和脊髓瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样瘤、横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤(Medulloepithelioma)、中分化松果体实质瘤(Pineal Parehchymal Tumors of Intermediate Differentiation)、幕上原始神经外胚层肿瘤(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors)和松果体母细胞瘤)、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发性癌、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞型白血病(CML)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、导管原位癌、胚胎瘤(中枢神经系统)、子宫内膜癌、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、颅外胚细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(像眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、骨纤维组织细胞瘤、胃肠道间质瘤、胚细胞瘤(颅外胚细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢癌)、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌症、肝癌、组织细胞增多症、朗格罕氏细胞瘤、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤(内分泌、胰腺)、喉癌、阴茎癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、甲状腺癌。在某些情况下，至瘤突变促进谷氨酰胺代谢。表达致瘤K-Ras的细胞显示出谷氨酰胺利用的增加。在一些实施方式中，癌症细胞具有变异的K-Ras基因。在一些实施方式中，癌症与膀胱、骨髓、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤或甲状腺的组织有关。已知c-Myc基因在许多癌症中有改变。增 加的Myc蛋白表达与增加的谷氨酰胺酶的表达相关，导致谷氨酰胺代谢的上调。在一些实施方式中，癌症细胞具有致瘤c-Myc基因或升高的Myc蛋白表达。在一些实施方式中，癌症与膀胱、骨、肠、乳腺、中枢神经系统(如脑)、结肠、胃系统(例如胃和肠)、肝、肺、卵巢、前列腺、肌肉和皮肤的组织相关
在另一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药的方法。
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个 或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
可在参考文献(包括Carey和Sundberg，《高等有机化学》第四版，A卷(2000)和B卷(2001)，普莱南出版社(Plenum Press)，纽约)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或 稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分，比如卤代烷基，的一部分使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由上述定义的一价烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文使用的术语“烷氧基”是指-ORa基团，其中Ra是以上定义的烷基。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文使用的术语“烷硫基”是指-SRa基团，其中Ra是以上定义的烷基。烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。
本文使用的术语“单烷基氨基”是指-NHRa基团，其中Ra是以上定义的烷基。单烷基氨基的非限定性实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本文使用的术语“双烷基氨基”、“二烷基氨基”是指-NRaRb基团，其中Ra和Ra是以上定义的独立烷基。“双烷基氨基”、“二烷基氨基” 的非限定性实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“烯基”是指直链或支链一价碳氢基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个双键，并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它部分相连，例如，乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
本文单独或组合使用的术语“亚烯基”是指由上述定义的一价烯基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基异构体(如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“炔基”是指直链或支链一价碳氢基团，其只有碳原子和氢原子，包含至少一个三键，有选择性的具有更多三键或更多双键，并具有2-14个碳原子，优选2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。其通过单键与分子的其它部分相连，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-烯4-戊炔基等。
本文单独或组合使用的术语“亚炔基”是指由上述定义的一价炔基衍生的二价基团。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己酮基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘基、8，9二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-甲叉-1H-茚基、八氢-2，5-甲叉-并环戊二烯基、冰片基、十氢萘基等。本发明 的杂环基包括优选3-8个碳原子、更优选环戊基、环己基、环己酮基或环庚基。
本文单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指由上述定义的一价环烷基衍生的二价基团。实例包括但不限于1，2-亚环丙基
、1，1-亚环丙基
1，3-亚环丁基
1，1-亚环丁基 
1，3-亚环戊基
1，3-亚环己基
1，4-亚环己基
等。术语“C3-6亚环烷基”指具有3-6个碳原子的亚环烷基。术语“C3-5亚环烷基”指具有3-5个碳原子的亚环烷基。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、恶唑烷基、1-氧-硫代吗啉基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、苯二酰亚氨基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪 基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、噻吩[1，3]二噻烷基、硫代吗啉基、三噻烷基等。
本文单独或组合使用的术语“亚杂环基”、“亚杂环”是指由上述定义的一价“杂环基”、“杂环”衍生的二价基团。实例包括但不限于
等。术语“C3-6亚环烷基”指具有3-6个成环原子(其中至少包含1个成环杂原子)的亚杂环基或亚杂环。术语“C3-5亚环烷基”指具有3-5个成环原子(其中至少包含1个成环杂原子)的亚杂环基或亚杂环。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“芳环”、“芳环基”、“芳香基”、“芳基”或前缀“芳”(比如在“芳烷基”中)是指碳氢环状系统，其含有氢，6-18个成环碳原子，优选6-10个成环碳原子，和至少一个芳香性的环。为本发明考虑，芳环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统。芳基碳原子可以通过单键跟分子的其它部分连接。芳基的非限定性实例包括苯基、奈基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并恶唑烷酮基、2H-1，4-苯并恶唑-3(4H)-酮-7-基等。本发明中，芳基优选的为C6-C10的芳基，更优选的为苯基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳环”、“亚芳环基”、“亚芳香基”或“亚芳基”是指由上述定义的一价“芳环”、“芳环基”、“芳香基”或“芳基”衍生的二价基团。实例包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂芳基”是指5-16元环状系统，其包含1-15个碳原子，优选的1-10个碳原子，1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，至少一个芳香环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子。杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本发明，杂芳基优选的为稳定的4-11元单芳香环，其包含1-3个选自 选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，4-苯并二氧六环基、苯并[6][1，4]二氧杂环庚基、苯并二氧芑基、苯并二噁茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、咔唑基、卡啉基、邻二氮萘基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、恶三唑基、恶唑基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、环氧乙烷基、2-氧氮杂卓基、氧代吡啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、1H-吡啶-2-基、1H-吡啶-4-基、1H-吡啶-2-酮-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹恶啉基、奎宁基、四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元杂芳基，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、氧代吡啶基、1H-吡啶-2-酮-4-基或噻吩基。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价“杂芳基”衍生的二价基团。实例包括但不限于2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、1，3-亚吗啉基、2，5-亚吲哚基等。
“互变异构体”指的是一种由于质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子上形成的异构体。本发明所有化合物均包括其任何互变异构体。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。同样的，其互变异构形式也包括在内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙基磺酸、2-羟基乙二酸、蚁酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸酯乙醇酸，马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、黏酸、萘-1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸酒石酸，硫氰酸，对甲苯磺酸、三氟乙酸，十一烯酸等形成的盐。
“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通 过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括自然界发生的取代的胺)、环胺和基本的离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲基乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明青霉素、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶，N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明也考虑本发明化合物的前药。“前药”是指一个化合物可以在生理学状态下或溶剂化作用下被转化成具有生物活性作用的本发明化合物。因此，术语“前药”指本发明化合物药学上可接受的代谢前体，前药在给所需主体施用时可能是没有活性的，但是会在体内转化成有活性的本发明化合物。前药通常在体内，例如，通过在血液中水解，迅速转化成本发明的母化合物。前药经常在溶解性、组织兼容性、或在哺乳动物有机体内的延释方面具有优势。前药包括氨基保护 基团和羧基保护基团，这些保护基团均为本领域人员所熟知的。用来制备具体前药的方法可参考，例如，Saulnier，M.G.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1985-1990；Greenwald，R.B.，et al.，J.Med.Chem.2000，43，475。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
术语“的预防”、“预防(名词)”、“预防(动词)”包括减小患者遭受或患上乳腺癌的可能性。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的 疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本文所用术语“联合施用”、“与......组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
本文所用术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
通常，本发明的化合物，或者其药学上可接受的盐，可通过与药学上可接受的一个或多个载体形成适当的药物组合物来施用。本发明的药物组合物可以形成固体、半固体、液体或气体形态的制备物，比如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过使用在药物学上熟知的方法来制备。例如，施用方式为注射的药物组合物可以通过将本发明化合物跟无菌、蒸馏水结合来形成溶液的方式来制备。可以加入表面活性剂来帮助形成均相溶液或悬浮液。对于熟悉本领域技术的人员来说，制备这些剂型的实际方法是已知的或显而易见的。
典型的施用这些药物组合物的路径包括，但不限于，口服、外用、透皮吸收、吸入、肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内。例如，用来口服的合适的剂量形式包括胶囊、片剂、颗粒剂和糖浆。这些剂量形式所包括的的本发明化合物可以是固体粉末或颗粒；在水溶剂或非水溶剂中的溶液或悬浊液；水中油滴型、油中滴水型乳剂等。以上提到的剂量形式可以从活性化合物和一个或多个载体或助剂通过常用药学方法制备。载体应该与活性化合物或其它助剂兼容。对于固体制剂来说，通常使用的非毒性载体包括，但不限于，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。液体制剂载体包括，但不限于，水、生理盐水、葡萄糖、乙二醇、聚乙二醇水溶液等。活性化合物可以与 以上载体形成一个溶液或一个悬浊液。具体的施用路径和剂量形式要根据化合物自身的物理/化学特性以及要治疗的疾病的严重程度，并且可被本领域技术人员按常规来决定。
本发明化合物的制备
以下反应路线式显示了制备本发明化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
除非另有说明，本发明所述反应于常压、温度范围5-100℃、优选10-50℃、更优选“室温”或“环境温度”、例如20℃下进行。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧基。合适的羟基保护基团包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如叔丁基甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基和胍保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R″(R″表示烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
流程1
本发明中部分实施例化合物可根据流程1来合成。2-氨基-5-巯 基-1，3，4-噻二唑(1.0e.q.)、1，2-二氯乙烷(0.45e.q)和碳酸钾(1.05e.q.)在N，N-二甲基甲酰胺中，于70摄氏度反应30分钟得到化合物1。化合物1(1.0e.q.)、羧酸(3.0e.q.)、HATU(3.0e.q.)和二异丙基乙胺(16.0e.q.)在N，N-二甲基甲酰胺中，于室温条件下反应得到本发明中的实施例化合物。
流程2
本发明中部分实施例化合物还可根据流程2来合成。化合物1(1.0e.q.)、酰氯(3.0e.q.)和吡啶(10.0e.q.)在二氯甲烷中于室温条件下反应得到本发明中的实施例化合物。
流程3
本发明中部分实施例化合物还可根据流程3来合成。化合物1(1.0e.q.)、羧酸R1CO2H(1.0e.q.)、羧酸R2CO2H(1.0e.q.)和吡啶(8.0e.q.)在N，N-二甲基甲酰胺中，于室温条件下反应得到本发明中的实施例化合物。
缩略语：
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DMSO：二甲基亚砜
Boc：叔丁氧羰基
DMF：二甲基甲酰胺
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
Ms：甲磺酰基
Tf：三氟甲磺酰基
TBAF：四丁基氟化铵
TBS：叔丁基二甲基硅基
TFA：三氟甲磺酸
TEA：三乙胺
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
Pd(PPH3)4：四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
BINAP：1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦
EDTA：乙二胺四乙酸二钠
DCM：二氯甲烷
Hr：小时
实施例
以下试验、制备方法和涉及到的中间体只是用来说明本发明的，而不是用来作为对本发明范围的限制。
实施例1：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)
步骤A：5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-2-胺)(中间体I1的合成)：
在室温条件下，将5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(76.5g，575mmol)和1，2-二氯甲烷(24.5克，247mmol)和碳酸钾(79.5g，576mmol)克混合在450mLN，N-二甲基甲酰胺中，于70℃反应30分钟。将375mL热水(80℃)在10分钟内加入到反应体系中。将该体系缓慢冷却到室温，过滤收集所产生的沉淀物，用水和甲醇洗涤，干燥后得到标题化合物(65.1克，39％)。
步骤B：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双 (1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)
向N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-2-胺)(100mg，0.342mmol)、HATU(390mg，1.02mmol)、2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(226mg，1.02mmol)和吡啶(0.5ml，6.2mmol)，在20℃下搅拌18个小时，过滤收集固体，用甲醇清洗，所得白色固体产物(148mg，62.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，2H)，7.46(s，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，3.89(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例2：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-氯苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(170mg，83.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，2H)，7.41(s，2H)，7.36(d，J＝6.9Hz，4H)，7.27(dd，J＝6.5Hz，2H)，3.85(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例3：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(166mg， 76.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，2H)，δ7.52-7.59(m，4H)，3.90(s，4H)，3.59(s，4H)。
实施例4：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-氟苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(103mg，53.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，2H)，7.42-7.33(s，2H)，7.14(m，6H)，3.85(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例5：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-氟苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(147mg，76.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，4H)，7.04(d，J＝8.9Hz，4H)，3.70(s，4H)，3.46(s，4H)。
实施例6：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-氯-2-氟苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(182mg，84.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，2H)，7.53-7.21(m，6H)，3.97(s，4H)，3.59(s，4H)。
实施例7：(2S，2’S)-N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-苯基丙酰胺)
向N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-2-胺)(100mg，0.342mmol)、HATU(390mg，1.02mmol)、(S)-2-苯基丙酸(154mg，1.02mmol)和吡啶(0.5ml，6.2mmol)，在20℃下搅拌18小时，加入乙酸乙酯(5mL)和饱和食盐水(10mL)，析出固体通过过滤收集，并用甲醇清洗，得白色固体产物(24mg，12.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，2H)，7.38-7.20(m，10H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56(s，4H)，1.44(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例8：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例7所描述的步骤制备得到(164mg，65.6％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，2H)，7.83-7.77(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.37(s，2H)，4.11(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例9：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-甲氧基-2-苯基乙酰胺)
标题化合物通过实施例7所描述的步骤制备得到(101mg，50.2％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.41-7.30(m，6H)，5.05(s，2H)，3.55(s，4H)，3.32(s，6H)。
实施例10：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(2-氟苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例7所描述的步骤制备得到(145mg，75.0％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，2H)，7.41-7.31(m，4H)，7.22-7.15(m，4H)，3.90(s，4H)，3.59(s，4H)。
实施例11：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺
步骤A：5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
在室温条件下，向混有5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(1.5g，11.3mmol)和1，2-二氯乙烷(11.1g，0.113mol)的10mL乙醇溶液中加入碳酸钾(0.80g，6.0mmol)。混合物在60℃下搅拌2小时，冷却，有机相减压浓缩，所得固体用水清洗，得到标题化合物(2.0g，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，2H)，3.86(s，2H)，3.44(s，2H)。
步骤B：N-(5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基 乙酰胺
0℃下，向混有5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2.0g，10.0mmol)和苯乙酰氯(1.6mL，12.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入吡啶(4ml，50mmol)，升至20℃搅拌18小时。过滤收集固体产物，并用二氯甲烷和饱和食盐水洗涤，干燥后得到标题化合物(1.0g，31.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，7.35-7.24(m，5H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.57(t，J＝7.4Hz，2H)。
步骤C：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺
室温下，向混有N-(5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺(1.0g，3.0mmol)和5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(0.80g，6.0mmol)的15mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(0.80g，6.0mmol)和碘化钾(1.0g，6mmol)。混合物在80℃下搅拌1小时后，向该体系中加入10mL 80℃的水，冷却到室温，继续搅拌30分钟。过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得到标题化合物(670mg，51.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.26(s，2H)，3.79(s，2H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.39(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例12：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
步骤A：N-(5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
向混有5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.95g，10mmol)、2-吡啶乙酸盐酸盐(1.73g，10mmol)和HATU(5.7g，15mmol)的50mLN，N-二甲基甲酰胺的混合物中，加入二异丙基乙胺(3.87g，30mmol)，室温下搅拌12小时，向体系中加入50mL冷水，过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥后得到标题化合物(1.42g，45％)。
步骤B：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例11所描述的步骤C制备得到(650mg，50.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.47(d，J＝4.7Hz，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.29-7.23(m，1H)，4.00(s，2H)，3.51(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，3.40(dd，J＝8.6，6.0Hz，2H)。
实施例13：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
标题化合物通过实施例12所描述的步骤A到B制备得到(650mg，51.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝6.5Hz，4H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.51(dd，J＝8.5，5.8Hz，2H)，3.39(dd，J＝8.5，5.8Hz，2H)。
实施例14：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)的合 成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(1.0g，53.1％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，2H)，8.47(dd，J＝4.8，0.9Hz，2H)，7.75(td，J＝7.7，1.9Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.1，5.3Hz，2H)，4.00(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例15：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-苯乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(150mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，2H)，7.38-7.18(m，10H)，3.79(s，4H)，3.56(s，4H)。
实施例16：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(55mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，4H)，6.87(d，J＝8.6Hz，4H)，3.71(s，10H)，3.56(s，4H)。
实施例17：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基)) 双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-羟基苯基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(84mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，2H)，9.33(s，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，4H)，6.70(d，J＝8.5Hz，4H)，3.66(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例18：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-氰基苯基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(85mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，4H)，7.52(d，J＝8.2Hz，4H)，3.95(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例19：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(69mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，2H)，7.46-7.26 (m，6H)，7.23-6.79(m，12H)，3.80(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例20：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(萘-2-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(90mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，2H)，8.04-7.76(m，8H)，7.60-7.39(m，6H)，3.99(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例21：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(联苯-4-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(102mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，2H)，7.72-7.57(m，8H)，7.52-7.19(m，10H)，3.85(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例22：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基巯基)丙基)1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：6-氨基哒嗪-3-硫醇
将6-氯哒嗪-3-胺(1.29g，10mmol)和硫氢化钠(1.68g，30mmol)的20mL水溶液在铁封管中于160℃搅拌反应3小时。冷却到室温后，收集产生的淡黄色沉淀，并用水洗涤，干燥后得到标题化合物(0.64g，50％)。
步骤B：4-(6-氨基哒嗪-3-基巯基)正丁腈
室温下，将6-氨基哒嗪-3-硫醇(65mg，0.5mmol)溶解在氢氧化钾(28mg，0.5mmol)和无水乙醇(10mL)的混合物中，并搅拌10分钟。将4-溴丁腈(74mg，0.5mmol)加入该体系后，于80℃反应10分钟。冷却到室温，将反应物倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥浓缩后，用柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)分离得到标题化合物(58mg，60％)。
步骤C：N-(6-(3-氰基丙硫基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
室温下，向混有4-(6-氨基哒嗪-3-基巯基)正丁腈(195mg，1mmol)、2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(220mg，1mmol)和HATU (380mg，1mmol)的10mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入二异丙基乙胺(258mg，2mmol)，室温搅拌5小时，加入50mL冷水。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤后，用柱层析分离(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)提纯该沉淀得到标题化合物(99mg，25％)。
步骤D：N-(6-(3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙硫基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
将N-(6-(3-氰基丙硫基)哌嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(793mg，2mmol)和硫代氨基脲(273mg，3mmol)混合在10mL三氟乙酸中，并在80℃搅拌反应2小时。冷却到室温，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝10，过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥后得到标题化合物(564mg，60％)。
步骤E：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基巯基)丙基)1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
室温下，向N-(6-(3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙硫基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(387mg，0.8mmol)、2-吡啶乙酸盐酸盐(214mg，1.2mmol)和HATU(608mg，1.6mmol)的10mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入二异丙基乙胺(312mg，2.4mmol)，室温搅拌2小时，向体系中加入50mL冷水，收集所产生的沉淀，用水洗涤，用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到标题化合物(300mg，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.70(s，1H)，11.29(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.62(d，J＝9.6Hz， 1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.33-7.38(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，3.98(s，2H)，3.83(s，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.11(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)。
实施例23：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(2-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基巯基)乙硫基)1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：N-(5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例23所描述的步骤C制备得到(1.42g，45％)。
步骤B：N-(5-(2-(6-氨基哒嗪-3-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-(2-氯乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(1.26g，4mmol)、6-氨基哒嗪-3-硫醇(509mg，4mmol)、碳酸钾(1.11g，8mmol)和碘化钾(1.33g，8mmol)混合在50mLN，N-二甲基甲酰胺中，并在80℃搅拌反应1小时。冷却到室温后，加入150mL冷水，收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥后得到标题化合物(1.14g，70％)。
步骤C：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(2-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基巯基)乙硫基)1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(152mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.91(br，1H)，11.32(s，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.36-7.38(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，4.58(s，2H)，3.95(s，2H)，3.87(s，2H)，3.68-3.71(m，2H)。
实施例24：N，N’-(6，6’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(哒嗪-6，3-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)
步骤A：6，6’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))二哒嗪-3-胺
室温下，向混有6-氨基哒嗪-3-硫醇(1.29g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中缓慢加入氢化钠(0.48g，20mmol)，室温搅拌30分钟，缓慢加入1，2-二溴乙烷(1.5g，8mmol)，室温搅拌30分钟，将反应混合物倒入100mL饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取，萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1) 分离得到标题化合物(140mg，5％)。
步骤B：N，N’-(6，6’-(乙烷-1，2-二基-双(硫烷二基))双(哒嗪-6，3-二基))双(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(24mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ11.41(s，2H)，8.23(d，J＝9.6Hz，2H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.63(s，4H)。
实施例25：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
向N，N-二甲基甲酰胺中加入N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(实施例13，100mg，0，202mmol)、HATU(76.8mg，0.202mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(35.6mg，0.202mmol)和吡啶(160μL，2.02mmol)，在20℃下搅拌18小时，收集产生的固体，用甲醇洗涤、干燥得到标题化合物(80mg，65％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.32-7.36(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，3.79(s，2H)，3.44-3.3.47(m，2H)，3.35-3.39(m，4H)。
实施例26：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(1-甲基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(20mg，17.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)；δ7.23(s，2H)，4.00(s，4H)，3.95(s，4H)，3.68-3.75(m，4H)，3.55-2.62(m，6H)，3.31-3.35(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.01-3.05(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)。
实施例27：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))二乙酰胺的合成
在0℃下，向混有5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-2-胺)(100mg，0.342mmol)和吡啶(0.5mL，6.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙酰氯(55mg，0.7mmol)，室温条件下搅拌反应15小时。过滤收集产生的白色固体，并用甲醇洗涤，干燥得到标题化合物(90mg，69.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，2H)，3.56(s，4H)，2.15(s，6H)。
实施例28：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))二环丙烷甲酰胺的合成
标题化合物通过实施例27所描述的步骤制备得到(70mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，2H)，3.57(s，4H)，2.02-1.88(m，2H)，1.02-0.82(m，8H)。
实施例29：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(4，4-二氟环己烷基甲酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(90mg，43.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，2H)，3.56(s，4H)，2.66(d，J＝5.3Hz，2H)，2.07(d，J＝11.8Hz，4H)，1.88(dd，J＝40.6，23.8Hz，8H)，1.64(d，J＝12.2Hz，4H)。
实施例30：2-(3-氯苯基)-N-(5-(2-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(47mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，2H)，8.47(d，J＝3.9Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.28-7.24(m，2H)，4.00(s，2H)，3.83(s，2H)，3.57(s，4H)。
实施例31：N-(5-(2-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(44mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，2H)，8.48(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，4.00(s，2H)，3.57(s，4H)，2.42 (t，J＝7.3Hz，2H)，1.64-1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例32：N-(5-(2-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(41mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，2H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.08(s，2H)，3.65(s，4H)，2.24(s，3H)。
实施例33：2-环戊基-N-(5-(2-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(49mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，12.60(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，4.02(s，2H)，3.59(s，4H)，2.47(d，J＝7.4Hz，2H)，2.25-2.15(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.19-1.11(m，4H)。
实施例34：N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(42mg，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，12.60(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，3.90(s，2H)，3.57(s，4H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，1.65-1.55(m，2H)，0.89-0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例35：N-(5-(2-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(41mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，12.63(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，3.92(s，2H)，3.58(s，4H)，2.17(s，3H)。
实施例36：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(20mg，9.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ13.04(s，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，2H)，6.86-6.90(m，4H)， 5.47(dd，J＝6.0Hz，2H)，3.54-3.61(m，6H)，3.31-3.38(m，2H)。
实施例37：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(噻唑-4-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(50mg，25.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.91(s，2H)，9.05(d，J＝0.8Hz，2H)，7.58(d，J＝1.2Hz，2H)，4.04(s，4H)，3.60(s，4H)。
实施例38：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(噻吩-2-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(70mg，36.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.92(s，2H)，7.42-7.43(m，2H)，6.98-7.00(m，4H)，4.05(s，4H)，3.59(s，4H)。
实施例39：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-氯吡啶-3-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(75mg，35.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.95(s，2H)，8.34(d，J＝2.0Hz，2H)，7.79-7.82(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91(s，4H)，3.59(s，4H)。
实施例40：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基)) 双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-3-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(10mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.66(s，2H)，8.47-8.48(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.28(m，2H)，3.88(s，4H)，3.58(s，4H)。
实施例41：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(50mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.4-13.8(br，2H)，8.51(s，2H)，7.51(s，2H)，7.38(s，2H)，5.28(s，4H)，3.62(s，4H)。
实施例42：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-环戊基乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(59mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，2H)，3.57(s，4H)，2.49-2.44(m，4H)，2.22-2.15(m，2H)，1.75-1.67(m，4H)，1.61-1.43(m，8H)，1.17-1.08(m，4H)。
实施例43：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-甲基丙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(55mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，2H)，3.56(s，4H)，2.77-2.71(m，2H)，1.1(d，J＝6.9Hz，12H)。
实施例44：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))二丁酰胺的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(70mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，2H)，3.58(s，4H)，2.44(t，J＝7.3Hz，4H)，1.66-1.56(m，4H)，0.89(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例45：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(二甲基氨基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(70mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，2H)，3.67(s，4H)，3.28(s，4H)，2.45(s，12H)。
实施例46：3，3’-(2，2’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(氮烷二基)双(2-氧代乙烷-2，1-二基))二吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(63mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，2H)，4.26-4.19(m，2H)，3.66(s，4H)，3.37(s，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.10-1.80(m，8H)，1.45(s，18H)。
实施例47：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺)二盐酸盐的合成
在0℃下，向混有实施例44化合物(50mg)的甲醇溶液中通入盐酸气4小时。将该反应物在室温条件下搅拌反应15小时。减压除去溶剂并加入少量水，用乙酸乙酯洗涤该水相后，减压除去水得到标题化合物(45mg，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，2H)，9.19-9.17(m，2H)，8.98-8.96(s，2H)，3.76-3.68(m，4H)，3.54(s，4H)，3.10-3.02(m，4H)，2.97-2.94(q，J＝7.6Hz，4H)，2.08-1.99(m，2H)，1.92-1.71(m，4H)，1.57-1.46(m，2H)。
实施例48：N，N’-(5，5’-(四氢-2H-噻喃-2，6-二基)双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)的合成
步骤A：四氢-2H-噻喃-2，6-二羧酸二甲酯
在0℃下，向2，6-二溴庚二酸二乙酯(5.0g，14.5mmol)的甲 醇和水(60mL)(30∶2)溶液中加入水合硫化钠(4.2g，17.3mmol)和碘化钠(0.24g，1.5mmol)，搅拌8小时后升至室温搅拌过夜。减压浓缩除去甲醇，向余物中加入200ml水，然后用乙酸乙酯(100ml，3次)萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(1.3g，41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.83-3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.66-3.62(m，1H)，2.26-2.22(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)。
步骤B：四氢-2H-噻喃-2，6-二甲酸
室温下，向四氢-2H-噻喃-2，6-二羧酸二甲酯(1.0g，4.6mmol)的甲醇和水(60mL)(30∶5)溶液中加入氢氧化锂(289mg，7.04mmol)，升温至50℃搅拌2小时。减压浓缩除去甲醇，将余物用1N盐酸调pH至5，然后用乙酸乙酯(30ml，3次)萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗剂，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物(710mg，81％)。
步骤C：5，5’-(四氢-2H-噻喃-2，6-二基)双(1，3，4-噻唑-2-胺)的合成
将四氢-2H-噻喃-2，6-二甲酸(300mg，1.6mmol)和硫代氨基脲(431mg，4.8mmol)混合于3mL三氯氧磷中，并在80℃反应1小时。冷却到室温后，将反应物倒入冰水混合物中，用6N氢氧化钠水溶液调节pH到8。过滤收集所产生的沉淀，用水洗涤，干燥后得到标题化合物(150mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，4H)，4.56-4.52(m，2H)，2.16-1.93(m，4H)，1.73-1.60(m，2H)。
步骤D：N，N’-(5，5’-(四氢-2H-噻喃-2，6-二基)双(1，3，4- 噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)的合成
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(40mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.32(brs，2H)，8.63(d，J＝4.4Hz，2H)，7.72(d，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.23(m，4H)，4.58-2.52(m，2H)，4.01(s，4H)，2.11-1.88(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)。
实施例49：N-(5-(6-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-四氢-2H-噻喃-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的合成
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(36mg，51.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.47(brs，1H)，8.67(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，4.57-4.51(m，2H)，4.02(s，2H)，2.11-1.88(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。
实施例50：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-((5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
步骤A：3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
室温下，向溶有3-羟基吡咯烷(8.71g，100mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中分别加入二碳酸二叔丁酯(21.6g，100mmol)和三乙胺(20.2g，200mmol)，并继续搅拌反应过夜。将反应物浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后所得残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)分离得到标题化合物(15g，80％)。
步骤B：3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
0℃下，将甲磺酰氯(1.12g，10mmol)滴加到溶有3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.87g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)的20ml二氯甲烷溶液中，并在室温反应1小时。向体系中加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。有机相分离，用水洗涤、干燥、浓缩得到标题化合物(2.65g，100％)。
步骤C：3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将混有3-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.65g，10mmol) 和氰化钠(2.5g，50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液在100℃反应16小时。冷却到室温后，将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、洗涤、干燥、浓缩后所得残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离得到标题化合物(1.92g，98％)。
步骤D：3-氰基吡咯烷
室温下，将三氟乙酸(10mL)加入到混有3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.96g，10mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并继续反应2小时。将该反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、用水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后得到标题化合物(670mg，70％)。
步骤E：1-(氰基甲基)吡咯烷-3-甲腈
室温下，将3-氰基吡咯烷(96mg，1mmol)、碳酸钾(516mg，3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物搅拌10分钟后再加入2-溴乙腈(120mg，1mmol)。该体系在室温下反应12小时后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后所得残余物用柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/20)分离得到标题化合物(81mg，60％)。
步骤F：5-(1-((5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
将混有1-(氰基甲基)吡咯烷-3-甲腈(135mg，1mmol)和硫代氨基脲(192mg，2mmol)的10ml三氟乙酸溶液在80℃反应12小时。冷却到室温，用10％的氢氧化钠水溶液调节pH到8，过滤收集所产生的沉淀。将该沉淀用水洗涤、干燥后得到标题化合物(156mg，55％)。
步骤G：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(1-((5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(131mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.60-12.80(m，2H)，8.47-8.50(m，2H)，7.73-7.80(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，3.98-4.09(m，6H)，2.93-3.05(m，1H)，2.80-2.94(m，2H)，2.18-2.21(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，1.42-1.48(m，1H)。
实施例51：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：3-氧代环戊烷甲酸甲酯
向溶有3-氧代环戊烷甲酸(5.0g，39.1mmol)的甲醇(50ml)溶液中滴加催化量的浓硫酸(10滴)。在80℃反应1小时后冷却到室 温。将溶剂减压浓缩除去，向所得残余物加入少量水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8后，用乙酸乙酯萃取(30ml X 3次)。将有机相合并、干燥、浓缩后得到标题化合物(4.5g，81％)。
步骤B：3-羟基环戊烷甲酸酯
0℃下，向溶有3-氧代环戊烷甲酸甲酯(1.0g，7.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(260mg，7.0mmol)并在该温度继续反应30分钟。向反应体系中加入少量冰醋酸淬灭反应，并减压浓缩除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯将其溶解，并用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物(558mg，55％)。
步骤C：3-(羟甲基)环戊醇
在0℃和氮气保护下，向3-羟基环戊烷甲酸酯(558mg，4.0mmol)的干燥四氢呋喃(10ml)溶液中缓慢加入四氢化铝锂(308mg，8.1mmol)。将反应体系升温至室温，并继续反应2小时。向体系中加入水淬灭反应，减压浓缩除去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，并用水、饱和食盐水洗涤该有机相。将该有机相干燥浓缩后，用柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)分离得到标题化合物(262mg，58％)。
步骤D：(3-(甲磺酰氧基)环戊基)甲基甲磺酸酯
0℃下，向混有3-(羟甲基)环戊醇(262mg，2.3mmol)和三乙胺(684mg，6.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(580mg，5.1mmol)，并在室温下反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。分离、干燥和浓缩该有机相得到标题化合物(550mg，90％)。
步骤E：3-(氰基甲基)环戊腈
向(3-(甲磺酰氧基)环戊基)甲基甲磺酸酯(192mg，0.71mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入氰化钠(104mg，4.3mmol)，并在80℃反应12小时。冷却到室温后，加入水和乙酸乙酯。分离有机相，用水和饱和食盐水洗涤该有机相。干燥、浓缩有机相后得到标题化合物(45mg，48％)。
步骤F：5-((3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)环戊基)1，3，4-噻二唑-2-氨
将3-(氰基甲基)环戊腈(45mg，0.34mmol)和硫代氨基脲(91mg，1.0mmol)混合于3mL的三氟乙酸中，并在90℃反应2小时。冷却到室温后，将反应物倒入冰水混合物中，用6N氢氧化钠水溶液调节pH到8。收集所产生的沉淀，用水洗涤该沉淀，干燥后得到标题化合(90mg，95％)。
步骤G：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊烷基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(5mg，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(brs，2H)，8.64(d，J＝4.4Hz，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36-7.26(m，4H)，4.06(s，2H)，4.05(s，2H)，3.47-3.39(m，1H)，3.05(d，J＝7.3Hz，2H)，2.21-2.15(m，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)。
实施例52：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(5-(2-(吡啶-2- 基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例51所描述的步骤B到G制备得到(5mg，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.42(brs，2H)，8.62(d，J＝4.4Hz，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34-7.22(m，4H)，4.08(s，2H)，4.07(s，2H)，3.57-3.47(m，1H)，3.07(d，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.01-1.93(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.35-1.27(m，2H)。
实施例53：N，N’-(5，5’-(螺[3.3]庚烷-2，6-二基)双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-2基)乙酰胺)
步骤A：
标题化合物通过实施例48所描述的步骤C制备得到。
步骤B：N，N’-(5，5’-(螺[3.3]庚烷-2，6-二基)双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基)双(2-(吡啶-2基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(20mg，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.43(brs，2H)，8.66(d，J＝ 4.9，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，4.05(s，4H)，3.85-3.75(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.48-2.40(m，2H)。
实施例54：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环己基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：3-(三氟甲磺酰氧基)环己-3-烯甲酸乙酯
0℃下，向混有3-氧代环己烷甲酸乙酯(1.02g，6.0mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液中加入2，6-二叔丁基吡啶(1.50ml，6.6mmol)后再加入三氟甲磺酸酐(1.78g，6.3mmol)。该体系在室温下反应过夜。浓缩出去溶剂，并加入乙酸乙酯。用水、饱和食盐水洗涤该有机相。干燥浓缩该有机相后得到标题化合物(1.40g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.79(td，J＝3.2，1.5Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.56-2.47(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯
室温下，将3-(三氟甲磺酰氧基)环己-3-烯甲酸乙酯(604mg，2.0mmol)、联频哪醇硼酸酯610mg，2.4mmol)和醋酸钾(393mg，4.0mmol)混合到1，4-二氧六环(20ml)中。在氮气保护下加入PdCl2(dppf)(146mg，0.2mmol)。将该体系在90℃反应过夜。冷却到室温后，过滤除去不溶物并浓缩有机相。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，用柱层析乙酸乙酯/正己烷(1∶6)分离得到标题化合物(230mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，4.17-4.09(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.30-2.10(m，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.30-1.25(m，15H).
步骤C：3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)环己-3-烯甲酸乙酯
室温下，将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(336mg，1.2mmol)和N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(420mg，1.0mmol)和碳酸铯(650mg，2.0mmol)混合到甲苯/乙醇/水＝4/2/1的20ml混合溶剂中，并在氮气保护下加入Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)。将该体系在100℃搅拌反应过夜。冷却到室温后，过滤除去不溶物并浓缩有机相。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，用柱层析乙酸乙酯/正己烷(1∶1)分离得到标题化合物(380mg，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(s，1H)，8.54(d，J＝9.5Hz，1H)，7.68(d，J＝9.5Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.16-7.10(m，1H)，6.59(s，1H)，4.17-4.09(m，4H)，3.26-3.30(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.45-2.29(m， 2H)，1.80-1.70(s，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤D：3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)环己-3-烯甲酸
标题化合物通过实施例48所描述的步骤B制备得到。
步骤E：N-(6-(5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-环己-1-烯基)哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
标题化合物通过实施例48所描述的步骤C制备得到。
步骤F：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环己-3-烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到。
步骤G：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环己基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
室温下，向混有2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环己-3-烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺(30mg，0.05mmol)的2mL甲醇溶液中加入催化量的钯/碳(5mg)后通入氢气。该体系在室温反应过夜。将不溶物过 滤除去，浓缩有机相得到标题化合物(25mg，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.32(brs，1H)，10.12(s，1H)，8.73-8.69(m，1H)，8.51-8.44(m，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.22-7.16(m，1H)，4.05(s，2H)，3.98(s，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.13-1.95(m，4H)，1.53-1.38(m，2H)。
实施例55：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环戊基)甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：3-氧代环戊烷甲酸乙酯
标题化合物通过实施例51所描述的步骤A制备得到(4.5g，81％)。
步骤B：3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)环戊-3-烯甲酸乙酯
标题化合物通过实施例54所描述的步骤B和C制备得到。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ11.30(brs，1H)，8.61-8.55(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，6.54-6.43(m，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.83-3.24(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.04-2.80(m，2H)，2.36-2.29(m，1H)，1.26-1.20(m，3H)。
步骤C：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)哒嗪-3-基)环戊-3-烯基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题混合通过实施例51所描述的步骤B到G制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.51(brs，1H)，10.62(s，1H)，8.67-8.61(m，1H)，8.51-8.44(m，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，7.15-7.11(m，1H)，6.50-6.44(m，1H)，4.10(s，2H)，4.02(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.97-2.76(m，3H)，2.72-2.38(m，2H)。
步骤D：2-(吡啶-2-基)-N-(5-((3-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)环戊基)甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例54所描述的步骤G制备得到(15mg，13.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(brs，1H)，9.52(s，1H)，8.75-8.71(m，1H)，8.61-8.54(m，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.42-7.29(m，5H)，7.22-7.16(m，1H)，4.03(s，2H)，3.87(s，2H)，3.14(d，J＝7.5Hz，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.93-1.87(m，1H)。
实施例56：顺式-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基巯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：3-氧代环戊烷甲腈
向混有环戊-2-烯酮(5g，61mmol)和氰化钾(4.75g，73mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入三乙胺盐酸盐(12.5g，42mmol)并在室温反应4小时。将溶剂减压除去，所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离得到标题化合物(4g，60.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.13-3.51(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.16-2.48(m，5H)。
步骤B：3-羟基环戊烷甲腈
在0℃，向含有3-氧代环戊烷甲腈(4g，37mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(2g，44mmol)并维持反应体系稳定在20-30℃。在室温反应30分钟后，将溶剂减压除去并用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到标题化合物(3.8g，95％)。
步骤C：3-溴环戊烷甲腈
0℃下，向混有3-羟基环戊烷甲腈(2g，18mmol)和四溴化碳(7.46g，22.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三苯基膦(7.08g，27mmol)，升至室温反应30分钟。将反应体系倒入100毫升水中，用二氯甲烷(50mL*2)萃取。将有机相合并、干燥浓缩后得到标题化合物(1.57g，50％)。
步骤D：3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)环戊烷甲腈
将5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(1.33g，10mmol)和氢氧化钾(0.56g，10mmol)混合在无水乙醇(10mL)中。该体系在室温搅拌反应10分钟后，加入3-溴环戊烷甲腈(1.74g，10mmol)。所得反应体系在80℃反应5分钟后冷却到室温。将其倒入50mL水并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、干燥浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)分离得到标题化合物(1.13g，50％)。
步骤E：5-(3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊烷巯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
将3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)环戊烷甲腈(226mg，1mmol)和硫代氨基脲(182mg，2mmol)溶于5ml三氟乙酸中。该体系在80℃反应2小时后冷却至室温，倒入50ml冰水混合物中，过滤收集产生的沉淀。该沉淀用水洗涤、干燥后得到标题化合物(150mg，50％)。
步骤F：顺式-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基巯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向混有5-(3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊烷巯基)-1，3，4-噻二唑-2-氨(30mg，0.1mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(35mg，0.2mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)的10mlN，N-二甲酰胺的溶液中加入二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)于室温反应3小时。加入水淬灭反应，过滤收集产生的沉淀。用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得打标题化合物(6mg，11.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.92(s，1H)，12.72(s，1H)，8.48(d，2H，J＝4.8Hz)，7.76(t，2H，J＝8.0Hz)，7.38(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27-7.30(m，2H)，4.04-4.10(m，1H)，4.02(s，2H)，4.01(s，2H)，3.59-3.67(m，1H)，2.18-2.33(m，3H)，1.82-1.99(m，3H)。
实施例57：反式-2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基巯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过对实施例56步骤F中收集的沉淀进行柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得到(19mg，35.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.93(s，1H)，12.72(s，1H)，8.48(d，2H，J＝4.4Hz)，7.77(t，2H，J＝7.6Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4 Hz)，7.27-7.30(m，2H)，4.12-4.18(m，1H)，4.02(s，2H)，4.00(s，2H)，3.70-3.78(m，1H)，2.18-2.48(m，4H)，1.84-1.93(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)。
实施例58：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1S，3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊烷基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：(S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊酮
标题化合物通过文献Tetrahedron：Asymmetry 2013，24，449-456所描述的方法制备得到。
步骤B：(1R，3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊醇
在0℃下，向混有(S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊酮(100mg，0.44mmol)的2mL甲醇溶液中加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)，并在此温度下搅拌反应30分钟。100μL冰醋酸滴加到反应体系中淬灭反应，并减压除去溶剂。向所得残余物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤、干燥后用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离得到标题化合物(80mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(s，1H)，3.66-3.52(m，2H)，3.21(s，1H)，2.25(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.80- 1.54(m，4H)，1.46(dd，J＝13.9，1.8Hz，1H)，0.92(d，J＝19.1Hz，8H)，0.09(d，J＝17.5Hz，7H)。
步骤C：(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊醇
向混有(1R，3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊醇(250mg 1.08mmol)的5mL四氢呋喃溶液中加入5mL含有四丁基碘化铵(600mg，2.3mmol)的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，直接浓缩后用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到标题化合物(120mg，95.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(dd，J＝5.8，3.2Hz，1H)，3.71-3.53(m，2H)，2.79(s，2H)，2.36-2.20(m，1H)，2.02(ddd，J＝14.1，10.2，5.2Hz，1H)，1.87-1.59(m，4H)，1.54-1.44(m，1H)。
步骤D：((1S，3R)-3-(甲磺酰氧基)环戊基)甲基甲磺酸酯
在0℃下，向混有(1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊醇(120mg，1.03mmol)和三乙胺(432μL，3.1mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(188μL，2.1mmol)。该混合物在，升至室温下搅拌反应1.5小时后5小时，加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，继续搅拌15分钟。将有机相分离、干燥、浓缩后得到标题化合物(280mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23-5.16(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.49(d，J＝7.6Hz，1H)，2.27(ddd，J＝15.0，9.2，5.9Hz，1H)，2.18-2.07(m，1H)，2.02-1.79(m，3H)，1.65(td，J＝7.8，2.8Hz，1H)。
步骤E：(1S，3S)-3-(氰基甲基)环戊烷甲腈
将((1S，3R)-3-(甲磺酰氧基)环戊基)甲基甲磺酸酯(280mg，1.03mmol)和氰化钠(200mg，4.1mmol)混合于5ml DMSO中，并在80℃下反应2小时。冷却后，向反应体系中加入水和乙酸乙酯。将 有机相分离、干燥、浓缩后得到标题化合物(138mg，100％)。
步骤F：5-(((1S，3S)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
向混有(1S，3S)-3-(氰基甲基)环戊烷甲(138mg，1.03mmol)的3mL三氟乙酸中加入硫代氨基脲(200mg，2.2mmol)，升至90℃搅拌2小时。冷却后，浓缩反应体系，用6N氢氧化钠溶液调节pH值到10。过滤收集产生的白色沉淀，用水洗涤、干燥得到标题化合物(132mg，45.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.00(s，4H)，2.83(d，J＝7.5Hz，2H)，2.39-2.29(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03-1.84(m，2H)，1.79-1.63(m，2H)，1.34(dd，J＝12.5，8.8Hz，1H)。
步骤G：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1S，3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
向混有5-(((1S，3S)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(50mg，0.17mmol)、2-(吡啶-2基)乙酸盐酸盐(61mg，0.34mmol)和HATU(134.8mg，0.34mmol)的10ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入二异丙基乙胺(183mg，1.36mmol)，并将该体系在室温搅拌反应3小时。向该反应体系中加入水，过滤收集所产生的沉淀。将该沉淀用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)分离得到标题化合物(50mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.43-12.06(m，2H)，8.67(s，2H)，7.72(t，J＝7.7Hz，2H)，4.00(d，J＝3.8Hz，4H)，3.64(s，1H)，3.09(dd，J＝7.4，2.4Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.12(dd，J＝ 74.6，12.0Hz，8H)，1.51(s，2H)。
实施例59：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1S，3R)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：(1S，3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊醇
标题化合物通过实施例58所描述的步骤B制备得到(65mg，52.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(s，1H)，3.54(d，J＝6.7Hz，2H)，2.52-2.33(m，1H)，2.11-1.85(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.64(s，3H)，1.53-1.43(m，1H)，1.34(dd，J＝11.6，7.3Hz，9H)，0.88(s，6H)。
步骤B：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1S，3R)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例58所描述的步骤C到G制备得到(24mg，42.8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(d，J＝4.6Hz，2H)，7.72(td，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝6.7，5.1Hz，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.62-3.49(m，1H)，3.00(d，J＝7.5Hz，2H)，2.56-2.43(m，1H)，2.19(dd，J＝8.6，4.0Hz，1H)，2.12-2.08(m，3H)，1.99(ddd，J＝12.6，10.7，4.4Hz，2H)，1.83(ddd，J＝21.6，9.9，5.9Hz，2H)。
实施例60：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1R，3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：(R)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊酮
标题化合物通过文献Tetrahedron：Asymmetry 2013，24，449-456中所描述的步骤制备得到(472mg，47.2％)。
步骤B：(1R，3R)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊醇
标题化合物通过实施例58中所描述的步骤B制备得到(100mg，45.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.38(s，1H)，3.54(d，J＝6.7Hz，2H)，2.52-2.33(m，1H)，2.11-1.85(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.64(s，3H)，1.53-1.43(m，1H)，1.34(dd，J＝11.6，7.3Hz，2H)，0.88(s，1H)。
步骤F：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1R，3S)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例58中描述的步骤G制备得到(24mg，42.8％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(d，J＝4.6Hz，2H)，7.72(td，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝6.7，5.1Hz，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.62 -3.49(m，1H)，3.00(d，J＝7.5Hz，2H)，2.56-2.43(m，1H)，2.19(dd，J＝8.6，4.0Hz，1H)，2.13-2.10(m，3H)，1.99(ddd，J＝12.6，10.7，4.4Hz，2H)，1.83(ddd，J＝21.6，9.9，5.9Hz，2H)。
实施例61：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1R，3R)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：(1R，3S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环戊醇
标题化合物通过实施例58中描述的步骤B制备得到(240mg，91.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(s，1H)，3.66-3.52(m，2H)，3.21(s，1H)，2.25(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.80-1.54(m，4H)，1.46(dd，J＝13.9，1.8Hz，1H)，0.92(d，J＝19.1Hz，8H)，0.09(d，J＝17.5Hz，7H)。
步骤B：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(((1R，3R)-3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例58中描述的步骤C到G制备得到(50mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.43-12.06(m，2H)，8.67(s，2H)，7.72(t，J＝7.7Hz，2H)，4.00(d，J＝3.8Hz，4H)，3.64(s，1H)，3.09(dd，J＝7.4，2.4Hz，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.12(dd，J＝74.6，12.0Hz，8H)，1.51(s，2H)。
实施例62：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙巯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙 酰胺
步骤A：4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)正丁腈
将5-氨基-1，3，4-噻二唑-3-硫醇(1.33g，10mmol)和氢氧化钾(0.84g，15mmol)混合在无水乙醇(50mL)中。室温下搅拌10分钟后，向该体系加入4-溴正丁腈(1.44g，10mmol)并升至80℃反应5-10分钟。冷却后，将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、干燥浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)分离得到标题化合物(1g，50％)
步骤B：5-(3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
标题化合物通过实施例56所描述的步骤E制备得到(219mg，20％)。
步骤C：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(3-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙巯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(100mg，21％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.90(s，1H)，12.85(s，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25-7.28(m，2H)，3.99(s，2H)，3.98(s，2H)，3.25-3.29(m，2H)，3.08-3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09-2.14(m，2H)。
实施例63：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(5-((5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
步骤A：四氢噻吩-2，5-二甲酸乙酯
室温下，向混有2，5-二溴己二酸二乙酯(36g，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入硫化钠(11.8g，150mmol)，室温搅拌5小时。向反应物中加入水和乙酸乙酯，有机相分离，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)分离得到标题化合物(11.6g，50％)。
步骤B：5-(乙氧羰基)四氢噻吩-2-甲酸
0℃下，向混有四氢噻吩-2，5-二羧酸乙酯(10g，43mmol)的甲醇(50mL)和水(50mL)的混合溶液中缓慢加入氢氧化钾(3.6g，65mmol)，加料过程中保持温度低于30℃。加料完毕，室温搅拌2小时，加入5mL醋酸，并用二氯甲烷萃取。将有机相合并、洗涤、干燥浓缩后得到标题化合物(7.9g，90％)。
步骤C：5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)四氢噻吩-2-甲酸乙酯
0℃下，将5-(乙氧羰基)四氢噻吩-2-羧酸(2g，10mmol)和硫代氨基脲(1.8g，20mmol)混合在三氯氧磷(20mL)中，升至70℃反应30分钟，减压浓缩，残余物倒入水中，用6N氢氧化钠水溶液调节pH到8，用二氯甲烷萃取。将有机相合并、洗涤、干燥浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离得到标题化合物(1.23g，25％)。
步骤D：5-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)四氢噻吩-2-羧酸乙酯
标题化合物通过实施例22所描述的步骤C制备得到(2.6g，57％)。
步骤E：N-(5-(5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
0℃下，向混有5-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)四氢噻吩-2-羧酸乙酯(2.9g，7.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入硼氢化钠(0.61g，16mmol)和溴化锂(2.78g，32 mmol)，加料过程中保持温度低于20℃，加料完毕，室温搅拌12小时，减压浓缩，残余物用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/8)分离得到标题化合物(566mg，22％)。
步骤F：(5-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)四氢噻吩-2-基)甲基甲磺酸酯
室温下，向混有N-(5-(5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(336mg，1mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(165mg，1.5mmol)。该体系在室温下反应1小时后，浓缩，得到标题化合物(415mg，100％)。
步骤G：N-(5-(5-(氰甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例56所描述的步骤E制备得到(104mg，30％)。
步骤H：N-(5-(5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例56所描述的步骤F制备得到(156mg，40％)。
步骤I：2-(吡啶-2-基)-N-(5-(5-((5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)四氢噻吩-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例22所描述的步骤E制备得到(10mg，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ12.2-12.6(m，2H)，8.67(s，2H)，7.72(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.30(m，4H)，4.09-4.12(m，1H)，4.03(s，2H)，4.01(s，2H)，3.34-3.37(m，2H)，2.51-2.53(m，1H)，2.45-2.47(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)，1.94-2.03(m，2H)。
实施例64：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1中描述的步骤B制备得到(21mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，4H)，6.89(d，J＝8.6Hz，4H)，4.09(s，4H)，3.70(s，4H)，3.67-3.50(m，13H)，3.25-2.52(m，11H)。
实施例65：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1中描述的步骤B制备得到(63mg，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，2H)，7.09-6.92(m，4H)，6.90-6.76(m，2H)，3.78(s，10H)，3.63(s，6H)，3.58(s，4H)。
实施例66：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双 (1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1中描述的步骤B制备得到(52mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，2H)，6.47(d，J＝2.2Hz，4H)，6.39(d，J＝2.2Hz，2H)，3.70(s，16H)，3.56(s，4H)。
实施例67：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(3-(甲磺酰基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1中描述的步骤B制备得到(73mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，2H)，7.89(s，2H)，7.83(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68-7.57(m，4H)，3.96(s，4H)，3.56(s，4H)，3.20(s，6H)。
实施例68：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(甲磺酰胺基甲基)苯基)乙酰胺)
步骤A：2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯
将浓硫酸(98％，4.5g，54.8mmol)滴加到溶有2-(4-氰基苯基)乙酸(3g，180mmol)的40ml甲醇溶液中，升至75℃反应4小时。冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8。用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥浓缩后得到标题化合物3.2g(98％)。
步骤B：2-(4-(氨甲基)苯基)乙酸甲酯
将浓盐酸(37％，259mg)滴加到混有2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(3.2g，18.3mmol)和10％钯-碳催化剂(175mg)的50ml甲醇溶液中。室温下，通入氢气并搅拌反应12小时。将多余的催化剂过滤除去，减压蒸馏有机相。将所得滤液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中(50mL)中，用饱和食盐水洗涤、干燥浓缩后，用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到标题化合物2.29g(70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，2H)，3.58(s，3H)。
步骤C：2-(4-(甲磺酰胺基甲基)苯基)乙酸
室温下，将2-(4-(氨甲基)苯基)乙酸甲酯(400mg，2.235mmol)、甲磺酰氯(269mg，2.347mmol)和三乙胺(677mg，6.705mmol)溶于10ml二氯甲烷中，并搅拌反应过夜。减压浓缩，将所得残余物溶于10ml甲醇中，并加入358mg氢氧化钠。该反应体系在室温下反应4小时，用2N盐酸水溶液将pH值调节到6。减压除去多余溶剂，所得粗产品直接用于下一步反应。
步骤D：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(甲磺酰胺基甲基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1中描述的步骤B制备得到(112mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，2H)，7.52(t，J＝6.3Hz，2H)，7.29(s，8H)，4.12(d，J＝6.3Hz，4H)，3.79(s，4H)，3.57(s，4H)，2.85(s，6H)。
实施例69：N-(5-(2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫代)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酰胺
标题化合物通过实施例25中描述的步骤制备得到(10mg，12％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(s，1H)，7.48(s，2H)，7.37-7.28(m，4H)，5.35(s，1H)，3.56(d，J＝7.9Hz，2H)，3.47(t，J＝8.3Hz，2H)。
实施例70：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))二吡啶酰胺
标题化合物通过实施例27所描述的步骤B制备得到(142mg，82.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，2H)，8.76(d，J＝4.7Hz，2H)，8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，8.04(dd，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.74-7.68(m，2H)，3.65(s，4H)。
实施例71：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))二苯甲酰胺
标题化合物通过实施例27所描述的步骤制备得到(72mg，42.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，2H)，8.06(d，J＝7.4Hz，4H)，7.63-7.31(m，6H)，3.64(s，4H)。
实施例72：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(4-甲基苯磺酰胺)
标题化合物通过实施例27所描述的步骤制备得到(10mg，4.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝8.3Hz，4H)，7.33(d，J＝8.4Hz，4H)，3.48(s，4H)，2.34(s，6H)。
实施例73：N，N’-(5，5’-(丙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤A到B制备得到(8mg，4.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl0)δ12.45(s，2H)，8.66(d，J＝4.1Hz，2H)，7.73(d，J＝4.7Hz，2H)，7.33-7.27(m，4H)，4.00(s，4H)，3.37(t，J＝6.9Hz，4H)，2.29-2.20(m，2H)。
实施例74：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)
步骤A：2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
在-78℃和氮气保护下，向混有6-甲基吡啶甲腈(2.0g，16.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加LiHMDS(17mL，1M in THF)。该反应体系在此温度下反应1小时后将，加入碳酸二甲酯(1.52g，16.9mmol)加入，于并-78℃继续反应搅拌30分钟。将该反应体系在，升至0℃下反应继续搅拌30分钟后，加入保护饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、干燥、浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)分离得到标题化合物(1.8g，60.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.76 (s，3H)。
步骤B：2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酸
向混有2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯(180mg，1.0mmol)的甲醇∶四氢呋喃∶水＝10∶2∶1的10ml混合溶液中加入氢氧化锂(320mg，8.0mmol)，升至50℃反应2小时后除去溶剂。加入少量水，用乙酸乙酯洗涤该水相后，用2N盐酸调节pH到5。浓缩，得到的标题化合物直接用于下一步反应。
步骤C：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-氰基吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(33mg，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.95(s，2H)，8.03(t，J＝7.6Hz，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H，)，4.10(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例75：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)乙酰胺)
步骤A：2-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向混有2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.28mmol)和二异丙基乙胺(71.0mg，0.55mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入乙酰氯(43.2mg，0.55mmol)，并在室温下搅拌1小时。有机相用水和饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(58mg，93.5％)。
步骤B：2-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)乙酸
标题化合物通过实施例74所描述的步骤B制备得到。
步骤C：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(27mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.80-13.0(br，2H)，10.39(s，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，7.69-7.73(t，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.58(s，4H)，2.04(s，6H)。
实施例76：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)
步骤A：2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例74所描述的步骤A制备得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.75(s，3H)。
步骤B：2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
将2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500.0mg，2.17mmol)、，3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(285.9mg，2.61mmol)、碘化亚铜(248.3mg， 1.30mmol)、L-脯氨酸(149.7mg，1.30mmol)和碳酸铯(24.7g，75.7mmol)混溶在DMSO(6mL)中。该体系在氮气保护下于90℃反应12小时。冷却后过滤除去不溶物，滤液加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离得到标题化合物(200mg，41.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，6.21(d，J＝8.3Hz，1H)，4.75(tt，J＝6.4，4.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.4，6.4Hz，2H)，3.86(dd，J＝9.5，4.4Hz，2H)，3.69-3.77(m，5H)。
步骤C：2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酸
标题化合物通过实施例74所描述的步骤B制备得到。
步骤D：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(66mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.90(s，2H)，7.47(m，2H)，6.60(d，J＝7.6Hz，2H)，6.27(d，J＝8.0Hz，2H)，5.61(d，J＝7.2Hz，2H)，4.50(m，2H)，4.10(s，4H)，3.82(s，4H)，3.60-3.64(m，8H)。
实施例77：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(吡嗪-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(37mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ12.97(s，2H)，8.66(d，J＝12Hz，2H)，8.54-8.57(m，4H)，4.09(s，4H)，3.57(s，4H)。
实施例78：2-环戊基-N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(51mg，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，12.59(s，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，3.90(s，2H)，3.57(s，4H)，2.46(d，J＝7.4Hz，2H)，2.24-2.14(m，1H)，1.78-1.68(m，4H)，1.60-1.54(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)。
实施例79：2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(2-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(45mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，2H)，8.49(d，J＝4.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.83-7.73(m，2H)，7.52-7.48(m，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，4.02(s，2H)，3.91(s，2H)，3.59(s，4H)。
实施例80：2-苯基-N-(5-(2-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(52mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，2H)，8.49(d，J＝4.7Hz，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.31-7.25(m，5H)，4.02(s，2H)，3.81(s，2H)，3.58(s，4H)。
实施例81：N-(5-(2-(5-(2-苯乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(47mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.58(s，1H)，7.32-7.24(m，5H)，3.79(s，2H)，3.56(s，4H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，1.67-1.53(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例82：N-(5-(2-(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(47mg，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，12.60(s，1H)，7.32-7.24(m，5H)，3.79(s，2H)，3.56(s，4H)，2.15(s，3H)。
实施例83：2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(60mg，92.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，2H)，8.32(s，1H)，7.78(s，1H)，7.46(d，J＝10.9Hz，2H)，7.31(d，J＝13.6Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.56(s，4H)。
实施例84：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)
步骤A：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例74所描述的步骤A制备得到。
步骤B：2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸
标题化合物通过实施例74所描述的步骤B制备得到。
步骤C：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1所描述的步骤B制备得到(36mg，42.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，2H)，8.19(s，2H)， 7.36(d，J＝8.0Hz，4H)，3.93(s，4H)，3.80(s，6H)，3.58(s，4H)。
实施例85：2-苯基-N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(10mg，16.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(s，2H)，7.46(s，1H)，7.34-7.26(m，8H)，3.89(s，2H)，3.79(s，2H)，3.56(s，4H)。
实施例86：2-(3-氯苯基)-N-(5-(2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基巯基)乙硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺
标题化合物通过实施例25所描述的步骤制备得到(50mg，75.9％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，2H)，7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，7.49-7.25(m，6H)，3.90(s，2H)，3.84(s，2H)，3.57(s，4H)。
实施例87：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酰胺)
步骤A：2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例68所描述的步骤A制备得到。
步骤B：2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酸甲酯
将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1g，6.14mmol)、2-溴乙醇(2.3g，18.43mmol)和碳酸铯(8g，24.56mmol)混合在50mlN，N-二甲基甲酰胺中，于90℃搅拌反应20小时。将该反应体系冷却到室温，过滤除去不溶物。向有机相中加入500ml水，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤、干燥浓缩后用柱层析(室友没/乙酸乙酯＝3/1)分离得到标题化合物120mg(10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.68(s，3H)，3.56(s，2H)，2.17(t，J＝6.1Hz，1H)。
步骤C：2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基乙酸
标题化合物通过实施例75描述的步骤B制备得到。
步骤D：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1描述的步骤B制备得到(62mg，54％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，4H)，6.87(d，J＝8.6Hz，4H)，4.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.0Hz，4H)，3.75-3.64(m，8H)，3.56(s，4H)。
实施例88：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺)
步骤A：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯
2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(1g，4.12mmol)、N-甲基哌嗪(494mg，4.94mmol)，、Pd2(dba)3(192mg，0.21mmol)，、BINAP(255mg，0.41mmol)，和碳酸铯(1.88g，5.77mmol)混合到50ml甲苯中，并在氮气保护下于110℃搅拌反应12小时。减压除去溶剂，用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到标题化合物313mg(29％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，4.21(q，J＝24.2Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.28(s，4H)，2.67(s，4H)，2.44(s，3H)，1.32(t，J＝16.2Hz，3H)。
步骤B：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸
标题化合物通过实施例74描述的步骤B制备得到。
步骤C：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1描述的步骤B制备得到(96mg，75％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，4H)，6.90(d，J＝8.6Hz，4H)，3.67(s，4H)，3.56(s，4H)，3.17(s，8H)，2.76(s，8H)，2.44(s，6H)。
实施例89：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)
步骤A：2-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
标题化合物通过实施例74所描述的步骤A制备得到。
步骤B：2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯
室温下，向混有2-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1g，3.5mmol)的四氢呋喃溶液中加入3.5ml四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)，并搅拌反应过夜。减压除去溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、干燥浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离得到标题化合物(250mg，42.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.23-7.32(m，2H)，3.84(s，2H)，3.70(s，3H)。
步骤C：2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
室温下，向混有-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，3mmol)的乙腈溶液中加入碳酸铯(1.4g，4.5mmol)后，再加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(685mg，4.5mmol)。该反应体系在80℃反应过夜。冷却到室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残留物用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)分离得到标题化合物(200mg，30.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(t，J＝76Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.74(s，3H)。
步骤D：2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸
标题化合物通过实施例74所描述的步骤B制备得到。
步骤E：N，N’-(5，5’-(乙烷-1，2-二基双(硫烷二基))双(1，3，4-噻二唑-5，2-二基))双(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺)
标题化合物通过实施例1描述的步骤B制备得到(5mg，9.4％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，2H)，8.42(s，2H)，7.67(dd，J＝11.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.6Hz，2H)，7.31(t，J＝73.6Hz，2H)，4.03(s，4H)，3.60(s，4H)。
物品来源：
GAC：谷氨酰胺脱氢酶由赛林泰医药技术有限公司克隆并纯化。
NAD+：Lot#SLBJ7935V CAS：N5755.购自Sigma公司
ADP：Lot#SLBN0134V CAS：A2754购自Sigma公司
Tris-HCl：Lot#0836B024CAS：77-86-1购自BJXJKSW公司
EDTA：Lot#20120131CAS：60-00-4购自国药集团化学试剂公司
BSA：CAS：09-03-5MG购自Amresco公司
DTT：Lot#：111474购自瑞尔欣德公司
HCC1806细胞：HCC1806人乳腺鳞状癌细胞购自广州吉妮欧生物科技有限公司
RPMI-1640：Lot#8115132CAS：C11875500CP购自Gibco公司
FBS：Lot#0061615CAS：04-010-1ACS购自Biological industries公司
96孔板：Lot#08415053CAS：3917购自Costar公司
L-谷氨酰胺：CAS：56-85-9购自国药集团化学试剂公司
Pen Strep：Lot#1411486CAS：15070-063Gibco购自公司
Cell Titer Glo：Lot#0000113284CAS：G755B购自Promega公司
化合物测定方法
化合物在如下的体外生物化学测定法和细胞增殖测定法两者中测定。IC50结果在表1中提供。
重组酶测定
使用谷氨酸的产生(经GAC释放)与谷氨酸脱氢酶(GDH)结合在一起的生物化学测定法并测量对于NAD+还原为NADH的吸光度的变化，评价化合物抑制谷氨酰胺酶1(GAC)的重组形式的酶促活性的能力。制备底物溶液(50mM Tris-HCl pH 8.0，0.2mM EDTA，150mMK2HPO4，0.1mg/ml BSA，1mM DTT，20mM L-谷氨酰胺，2mM NAD+和10ppm消泡剂)并将50μL加入到96孔半区透明板中。加入化合物(2μL)，得到2X所需浓度的化合物的2％最终DMSO浓度。酶促反应经加入50μL酶溶液(50mM Tris-HCl pH 8.0，0.2mM EDTA，150mM K2HPO4，0.1mg/mlBSA，1mM DTT，20mM L-谷氨酰胺，2mM NAD+和10ppm消泡剂，4单位/ml GDH，4mM二磷酸腺苷(ADP)和4nM GAC)开始并与20℃在Molecular Devices M5读板仪读数。读板仪被设定为以动力学模式读出吸光度(λ＝340nm)达15分钟。将数据记录为毫-吸光度单位/分钟，并在相同的板上将斜率与对照化合物和仅有DMSO的对照进行比较。具有斜率小于DMSO对照的化合物被认为是抑制剂并使用对照化合物评价板的差异性。
对数种本发明化合物的该测定结果示于表1中，表示为IC50，或半最大抑制浓度，其中IC50是指示抑制给定生物学活性的一半所需多少化合物的定量量度。
细胞增殖测定
于37℃5％CO2下，将HCC1806细胞维持在生长培养基(RPMI-1640，10％FBS，2mM谷氨酰胺，100单位/ml盘尼西林和100μg/ml链霉素)中。对于化合物测定法，化合物在50μl生长基中 添加当天，将HCC1806细胞以200,000细胞/ml(10,000细胞/孔)的细胞密度接种于96-孔板中。将化合物在100％DMSO中以200-倍最终浓度系列稀释。将化合物在生长培养基中稀释100-倍，然后将50μl的该混合物加入细胞板中，使得DMSO最终浓度为0.5％。使细胞与化合物与37℃和5％CO2下孵育72小时并通过Cell Titer Glo(Promega)或通过在Guava设备上使用Viacount(Millipore试剂盒的FACS分析来分析抗增殖作用。)
对数种本发明化合物的该测定结果示于表1中，表示为IC50，或半最大抑制浓度，其中IC50是指示抑制给定生物学活性的一半所需多少化合物的定量量度。
表1：部分实施例活性数据
药代动力学评价
每个受试化合物使用3只健康成年雄性大鼠，单剂量灌胃给药，辅剂为0.5％的甲基纤维素，剂量为2mg/kg。灌胃给药的动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时，在灌胃给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。通过眼眶静脉丛采集约0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5分钟，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品中受试品浓度分析使用非确证的液相色谱-串联质谱联用方法(LC-MS/MS)。个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(专业版，版本6.3；Pharsight公司)软件进行分析。非房室模型被用于浓度分析。计算受试化合物的药代动力学参数。
表2：药代动力学评价
动物体内药效评价
雌性BABL/c裸鼠(n＝10)，鼠龄在6-8周，于其左右侧面皮下注射人纤维肉瘤HT-1080细胞悬液(3.0×106cells in 100μL)。当平均肿瘤体积达到100mm3时，按其肿瘤体积大小分为以下两组：1)空白对 照组(25％羟丙基-β-环糊精)，每天口服给药一次，连续给药10天；2)化合物14给药组，给药剂量为200mg/kg，给药频率每两天一次，连续给药10天。分组当天开始口服给药溶媒或受试物化合物14。实验期间每周测量2次肿瘤体积及体重，按公式TGI(％)＝(1-(Treated measured day-Treatedday 0)/(Controlmeasured day-Controlday 0))×100计算肿瘤生长抑制率。实验结果显示在图1中。
Claims (3)
1.以下化合物或其药学上可接受的盐
2.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610397811.9A CN107474024B (zh) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610397811.9A CN107474024B (zh) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107474024A CN107474024A (zh) | 2017-12-15 |
| CN107474024B true CN107474024B (zh) | 2022-12-13 |
Family
ID=60594445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610397811.9A Active CN107474024B (zh) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107474024B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015101958A2 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel inhibitors of glutaminase |
| WO2015166373A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Pfizer Inc. | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| CN105283182A (zh) * | 2012-12-03 | 2016-01-27 | 卡利泰拉生物科技公司 | 用谷氨酰胺酶的杂环抑制剂治疗癌症 |
| WO2016054388A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Glutaminase inhibitors |
-
2016
- 2016-06-08 CN CN201610397811.9A patent/CN107474024B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105283182A (zh) * | 2012-12-03 | 2016-01-27 | 卡利泰拉生物科技公司 | 用谷氨酰胺酶的杂环抑制剂治疗癌症 |
| WO2015101958A2 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel inhibitors of glutaminase |
| WO2015166373A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Pfizer Inc. | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| WO2016054388A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Glutaminase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and crystal structures of macrocycles containing 2-imino-5-mercapto-3H-1,3,4-thiadiazolines;Cho, Nam Sook 等;《Bulletin of the Korean Chemical Society》;20101231;第31卷(第5期);第1393-1396页 * |
| Synthesis of heteromacrocycles containing 2-imino-5-mercapto-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazoles as a subunit;Cho, Nam Sook 等;《Heterocycles》;20021231;第57卷(第10期);第1919-1933页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107474024A (zh) | 2017-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112300194B (zh) | 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途 | |
| CN113767103B (zh) | 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂 | |
| CN105960405B (zh) | 谷氨酰胺酶抑制剂 | |
| JP5795630B2 (ja) | 抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体 | |
| WO2020259432A1 (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| EP3669872A1 (en) | Compound having pd-l1 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
| IL293962A (en) | Mutant kras protein inhibitors | |
| WO2019134539A1 (zh) | 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2017084640A1 (zh) | 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用 | |
| CN113330009B (zh) | 氮杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
| CN112457326B (zh) | 一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途 | |
| KR20200078610A (ko) | 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN114685487A (zh) | 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN107474024B (zh) | 一种谷氨酰酶抑制剂及其组合物和用途 | |
| CN112996783B (zh) | 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| CN115916206A (zh) | 新型化合物及包含其的用于预防或治疗耐受性癌的药物组合物 | |
| WO2022083679A1 (en) | Prodrugs for sustained releasing therapeutic agents and uses thereof | |
| EP3763712B1 (en) | Indolizine compounds, preparation method and use thereof | |
| CN111808080B (zh) | 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202306955A (zh) | 作為atr抑制劑的萘啶衍生物及其製備方法 | |
| WO2023116763A1 (zh) | 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN117343081A (zh) | Mat2a抑制剂、药物组合物及其用途 | |
| WO2023045942A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |