SU1736342A3 - Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина - Google Patents

Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина Download PDF

Info

Publication number
SU1736342A3
SU1736342A3 SU884356869A SU4356869A SU1736342A3 SU 1736342 A3 SU1736342 A3 SU 1736342A3 SU 884356869 A SU884356869 A SU 884356869A SU 4356869 A SU4356869 A SU 4356869A SU 1736342 A3 SU1736342 A3 SU 1736342A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
deoxy
methanol
ethyl acetate
fluorocytidine
under reduced
Prior art date
Application number
SU884356869A
Other languages
English (en)
Inventor
Фуджию Морио
Ишитсука Хидео
Мива Масанори
Умеда Исао
Иокосе Казутеру
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1736342A3 publication Critical patent/SU1736342A3/ru
Priority to LV930507A priority Critical patent/LV5624A3/xx
Priority to LTRP802A priority patent/LT2185B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных 5 -дезокси-5 фторцитидина и, в частности, получени  соединений общей ф-лы vTffil H-vpо н sllJ W ад т где R2, (независимы) Н (неодновременно ) или группа Р$-С(0)-, или R5-0-C(0)-, или R6-S-C(0)- при R 4 - -алкил, -циклоалкил, C-j-алкенил, бензил, фенэтил, фенил (он м.б, замещен СЭ, F, СН, моно-, ди- или триметокси-, N02 -, ацетокси- группой, тиометилом), фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тие- нил, нафтил, пиперонил, нитрофурил, Rg-- C rg-алкил, бензил, R6 - - алкил, обладающих противоопухолевым действием, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы №, oV § X-C(0)-R4, Hal-C(0)-R9, где R7 и Re - защитна  группа, Х - OH, CCO-R., галоген, R - R50. или R60, Hat - галоген, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта. Новые вещества имеют лучший в 2 раза терапевтический индекс, чем 5 -дезокси- -5-фторуридин, при токсичности ЛД50 2000 мг/кг. 10 табл. 00 О) со Ј ю см

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 5-фтор- цитидина, именно 5 -дезокеи-5-фтор- цитидина общей формулы
 -3 независимо друг от друга радикал, R4CO- или RsOCO- или RgSCO -, где Pd - алкил С.-Сц-f, циклоалкил
4 С3
С3-С,
о
алкенил, бензил, этенфенил, фенил, воможно замещенный атомом хлора или фтора, ме- тильной группой, одной, двум  или трем  метоксигруппа- ми, нитрогруппой, ацетокси- группой, тиометильной груп- пой, или Е -фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил R,- алкил С,|-Cg, бензил
алкил C-7-Cd , при условии,
Р
С2-С4 , что один из R/, R2 и з
не  вл етс  водородом,.обладающих противоопухолевыми свойствами.
Известен р д производных цитидина (1-5), обладающих например 5 -дезокси-5-фторуридин, противоопухолевыми свойствами.
Цель изобретени  - получение новы производных 5-фторцитидина, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действи .
Цель достигаетс  описываемым способом , заключающимс  в том, что соединение общей формулы
47
TLQ -Mffi
№
K-V Ч
где R7 и Kg - защитна  группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
XCOR
4
где X - ОН-группа, COOR или галоген, a R имеет указанные значени , или с соединением общей формулы
.
где Hat R«
0
атом галогена,
радикал или , где
R и Rg имеют указанные 5значени , с последующим
удалением защитных групп. Пример (известный). А), В 1,5 мл диметилформамида раствор ют мг 5 -дезокси-5-фтор- цитидинэ, 35 мг трет-бутилдиметил- силил-хлорида и мг имидазола. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь 5 выливают в воду и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении, получа  31 мг 2(,3/-бис-0- -(трет -бутилдиметилсилил)5 -дезокси- -5-фторцитидина, (масс-спектроскопи  73 (М+).
Е). Раствор 90 мг 5„ -дезокси-5 -фторцитидина, ИЈ мг моногидрата пара толуолсульфоновой кислоты и 9ЗД мкл 2,2-диметоксипропана в 10 мл ацетона перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, К раствору добавл ют 900 мг гидрокарбоната натри  и смесь перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хромато- графией над силикагелью (дихлорметан - метанол), чтобы получить 570 мг 5 -де- зокси-5 Фтор-2 ,3 -0-изопропилиденци- тидина, масс-спектроскопи  286 (Wi4), т. пл. пикрата 1б9 171°С. Пример 1, А. В 150 мл дихлор- метана раствор ют 9,6 г 2,з -бис- -0-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си 5 фторцитидина, полученного по известному примеру (А), 3,8 г ангид- 5 рида н-масл ной кислоты в 2,93 г f- -диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение ночи, затем промывают водой, высушивают над безвод5
0
ным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 9,75 г п -бутирил-2 З -бис-О- -(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси- 5 фторцитидина, масс-спектроскопи  544 (МН4).
Б, Продукт реакции по примеру 1 (А) (9,75 г) раствор ют в Ј0 мл тетрагидрофурана , содержащего 80 ммоль фторис- Q 316 (МН )
перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, После удалени  растворител  остаток очищают в с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, чтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг N -бутирил -5 дезпкси-5-фторцитидина, т. пл, 15б-157°С, масс-спектроскопи 
того тетрабутиламмони . Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над сили- кагелыо (этилацетат - метанол), за которой следует перекристаллизаци  из метанола, чтобы получить 4,5 г
15
Пример 44. А. В 50 мл сухого пиридина раствор ют 4,9 г 5 -дезокси-5-фторцитидина и 5,58 мл хлористого триметилсилила. Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты . После перемешивани  смеси в течение 2,5 ч пиридин выпаривают при
М -бутирил-5 -дезокси-5-фторцитидина, 20 пониженном давлении. Остаток раздет , пл. 15б-157°С, масс-спектроскопи  316 (МН).
Следующие соединени  были получены по способу, аналогичному примеру 1 (табл.1).
Пример 4. А. В 150 мл сухого пиридина раствор ют 14,19 г 2,3 -бис-0-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А). К раствору добавл ют по капл м при перемешивании 3,Ј4 г хлорангидрида н-масл ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Пиридин удал ют при пониженном давлении и остаток раздел ют на части между водой и этил- ацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилаце- тат), чтобы получить N -бутирил- -2 ,3 -бис-0-(трет-бутилдиметилсилил ) -51-дезокси-5-фторцитидин (25,82 г).
Б, Продукт реакции по примеру 4(А) обрабатывают по способу, аналогичному примеру 1 (Б), чтобы получить §ес- цветные кристаллы К -бутирил - -дезокси-5-фторцитидина.
Следующие соединени  получают по способу, аналогичному примеру 4 (табл. 2).
Пример 43. В 20 мл 75 -ного водного диоксана раствор ют 735 мг 5 -дезокси-5-фторцитидина и 1,04 г ангидрида масл ной кислоты. Смесь
л ют затем на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют
25 при пониженном давлении. К остатку добавл ют 5 г лимонной кислоты и 80 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении ос- таток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (ме- танол-дихлорметан), за который следует перекристаллизаци  из дихлорме- тана, чтобы получить 2,66 г 5; дезок (этилтио)-карбонил 5 фторци35 тидина, т. пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопи  334 (МН),
Б. К перемешиваемому раствору 1 г 5 -дезокси-5 фтор-2 , 3 -0-изопропили денцитидина, полученного по извест 0 ному примеру, в 8 мл пиридина добавл ют при 0°С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре45 акционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раз- - дел ют на части между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натри  и
50 водой и высушивают над безводным суль фатом натри . После удалени  растворител  остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагель ( CHCl-j), чтобы получить 510 мг 555 -дезокси-М -С(этилтио) -карбонил -5- -фтор-2 ,3 -0-изопропилиденцитина,«, масс-спектроскопи  374 (МН+). г
В. К раствору продукта реакции по примеру 44 (Б) (150 мг) в 50%-ном вод
63426
перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, После удалени  растворител  остаток очищают в с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, чтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг N -бутирил- -5 дезпкси-5-фторцитидина, т. пл, 15б-157°С, масс-спектроскопи 
316 (МН )
Пример 44. А. В 50 мл сухого пиридина раствор ют 4,9 г 5 -дезокси-5-фторцитидина и 5,58 мл хлористого триметилсилила. Смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты . После перемешивани  смеси в течение 2,5 ч пиридин выпаривают при
л ют затем на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют
5 при пониженном давлении. К остатку добавл ют 5 г лимонной кислоты и 80 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении ос таток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (ме- танол-дихлорметан), за который следует перекристаллизаци  из дихлорме- тана, чтобы получить 2,66 г 5; дезок- (этилтио)-карбонил 5 фторци5 тидина, т. пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопи  334 (МН),
Б. К перемешиваемому раствору 1 г 5 -дезокси-5 фтор-2 , 3 -0-изопропили- денцитидина, полученного по извест0 ному примеру, в 8 мл пиридина добавл ют при 0°С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ре5 акционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раз- - дел ют на части между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натри  и
0 водой и высушивают над безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (CHCl-j), чтобы получить 510 мг 55 -дезокси-М -С(этилтио) -карбонил -5- -фтор-2 ,3 -0-изопропилиденцитина,«, масс-спектроскопи  374 (МН+). г
В. К раствору продукта реакции по примеру 44 (Б) (150 мг) в 50%-ном вод- (трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 г
, 4-диметиламинопиридина. После перемешивани  смеси в течение 12 ч при комнатной температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в приJQ мере 48, чтобы получить. 0,55 г 5 -дезокси-5-фтор-И - (З ФУроил) -цитиди- на, т.пл. 173 174°С (этанол), масс- спектроскопи  340 (МН) .
Следующие соединени  получают по
15 способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).
20
ном этаноле добавл ют Дауэкс 50 (Н+) (150 мг), а затем смесь нагревают при 50-60°С с перемешиванием в течение 4 ч, Дауэкс 50 отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (CHCF3 - ацетон), за которой следует перекристаллизаци  из дихлорметана, чтобы получить 5 дезок- си-М - ((этилтио) -карбонил -5 фтор- цитидин, т, пл. 138-139°С (разл.), масс-спектроскопи  334 (МН).
Следующие соединени  получают по способу, аналогичному примеру 44 (табл. 3).
Пример 48, Раствор 0,42 г пиперониловой кислоты в 5 мл сухого ацетонитрила, содержащего 0,36 мл триэтиламина, обрабатывают 0,37 мл диэтилового эфира хлорфосфорной кислоты в течение 1 ч. К реакционной смеси добавл ют 2,з -бис-0-(трет- -бутилдиметилсилил)- -дезокси-5 Фтор 25 цитидина (1,0 г), полученного по известному примеру (А), 0,36 мл триэтиламина и 0,05 г 4 диметиламино- пиридина. После перемешивани  смеси в течение 12 ч при комнатной температуре , ацетонитрил выпаривают rfpn пониженном давлении. Остаток раздел ют на части между водой и диэтило- вым эфиром. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Полученный порошок раствор ют в 6,3 мл тетрагид- рофурана, содержащего 1,65 г фтористого тетрабутиламмони  и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над
силикагелем (изопропанол-дихлорме- п°г о с ооо, тан), за которой следует перекристал- 45 ° С 2,5 мл гидроокиси аммо к кНИЯ. Я ЯЯТРМ ГМРГЬ попомсмимпашт о тоПример 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5 -дезокси-5- -фторуридина в 150 мл сухого пиридина добавл ют по капл м 2,5 мл хлористого бензоила в течение 10 мин при 0°С и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После удалени  пиридина при пониженном давлении остаток раздел ют на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натри  и водой , высушивают над безводным суль30 фатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата вместе с н-гексаном, чтобы получить ,9 г 2 3 -ди-О-бензоил-5 -дезокси-5
е -фторуридина, масс-спектроскопи  455 (МП).
Б, К смеси 0,8 мл N-метилимидазола и 0,28 мл хлористого фосфорила в 20 мл ацетонитрила добавл ют 500 мг
40 2/,3 -ди-0-бензоил-5 -дизокси-5- -фторуридина, полученного при 0°С. После перемешивани  реакционной смеси в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси добавл ют при
чО,
лизаци  из этилацетата, чтобы получить 0,5 г 5 -дезокси-5-фтор-Н -пи- перонилоилцитидина, т.пл. 12 - 125°С, масс-спектроскопи  39 (МН), Следующее соединение получают по способу, аналогичному в примере 48 (табл. Ь),
ни , а затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил и аммиак удал ют при пониженном давлении. Остаток подкис- 50 л ют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном
ни , а затем смесь перемешивают в те чение 1 ч при комнатной температуре Ацетонитрил и аммиак удал ют при пониженном давлении. Остаток подкис- 50 л ют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом нат ри  и концентрируют при пониженном
Пример 50. В 5 л сухого пиридина раствор ют 0,355 г 3-фуранкар-$$ давлении. Остаток перекристаллизовы- боновой кислоты и 0,96 г 2,4,6-три- .вают из этилацетата, чтобы получить изопропилбензолсульфонила хлористого.155 мг 2 ,3 -ди-О-бензоил-5 -дезок- Смесь перемешивают в течение ч.си-5-фторцитидина, т. пл. 192-194°С, К смеси добавл ют 1,0 г 2,3 -бис-0-масс-спектроскопи  476 (MHtNa)4.
-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок- си-5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 г
4-диметиламинопиридина. После перемешивани  смеси в течение 12 ч при комнатной температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в примере 48, чтобы получить. 0,55 г 5 -дезокси-5-фтор-И - (З ФУроил) -цитиди- на, т.пл. 173 174°С (этанол), масс- спектроскопи  340 (МН) .
Следующие соединени  получают по
5 способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).
п°г о с ооо, ° С 2,5 мл гидроокиси аммоПример 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5 -дезокси-5- -фторуридина в 150 мл сухого пиридина добавл ют по капл м 2,5 мл хлористого бензоила в течение 10 мин при 0°С и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После удалени  пиридина при пониженном давлении остаток раздел ют на части между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натри  и водой , высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата вместе с н-гексаном, чтобы получить ,9 г 2 3 -ди-О-бензоил-5 -дезокси-5
-фторуридина, масс-спектроскопи  455 (МП).
Б, К смеси 0,8 мл N-метилимидазола и 0,28 мл хлористого фосфорила в 20 мл ацетонитрила добавл ют 500 мг
2/,3 -ди-0-бензоил-5 -дизокси-5- -фторуридина, полученного при 0°С. После перемешивани  реакционной смеси в течение 1,5 ч при комнатной температуре к смеси добавл ют при
чО,
п°г о с ооо, ° С 2,5 мл гидроокиси аммоНИЯ . Я ЯЯТРМ ГМРГЬ попомсмимпашт о тони , а затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетонитрил и аммиак удал ют при пониженном давлении. Остаток подкис- л ют с помощью 1 N раствора HCl, a затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном
давлении. Остаток перекристаллизовы- вают из этилацетата, чтобы получить 155 мг 2 ,3 -ди-О-бензоил-5 -дезок- си-5-фторцитидина, т. пл. 192-194°С, масс-спектроскопи  476 (MHtNa)4.
Пример 52. А. К охлаждаемому льдом уксусному ангидриду (0,57 м добавл ют по капл м 286 мкл 99%-ной муравьиной кислоты. Раствор переме- шивают в течение 15 мин при 0°С и в течение 50 мин при 50°С, а затем охлаждают до 0°С. К раствору добавл ют 73 мг 2,3 -бис-0-(трет-бутилди- метилсилил)-5 -дезокси-5-фторцитиди- на, полученного по известному примеру (А), в 5 мл сухого пиридина при ОвС, Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при О С и в течение 26 ч при комнатной темпера- туре. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток раздел ют на части между водой и этил- ацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокар- боната натри  и водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натри . Этилацетат выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (н-гексан-этилацетат), за которой следует перекристаллизаци  из смеси н-гексана и этилацетата чтобы получить мг 2,3 -бис-0- -(трет-бутилдиметилсилил)5 -дезок- си-5-фтор-К -формилцитидина, т, пл, 188°С (разл.), масс-спектроскопи  502 (МН4),
Б. Продукт реакции по примеру 58 (А) обрабатывают по способу, аналогичному в примере 1 (Б), чтобы по- лучить аморфный порошок 5г-дезонЛ:и- -5 фтор-1$4-формилцитидина, масс- спектроскопи  27 (МИ4) ,
Пример 59. В 5 мл сухого пиридина раствор ют мг 5 -дезок- си 5 фторцитидина, К раствору добавл ют 130 мкл хлористого бензоила с перемешиванием при 0°С, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О С, После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметан-метанол за которой следует перекристаллиза - ци  из этилацетата, чтобы получить 51 мг бесцветных кристаллов З -О-бен зоил-5 -дезокси-5 Фторцитидина, т.пл , масс-спектроскопи  350 (МН).
Пример 60. В 0,5 мл сухого пиридина раствор ют 35 мг продукта реакции по примеру 59. К раствору добавл ют 13,8 мкл хлористого триме-
тилсилила. После перемешивани  в течение 2 ч при комнатной температуре добавл ют 12,6 мкл хлористого бензоила . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток раствор ют в 0,5 мл сухого метанола, К раствору добавл ют 15 мг карбоната кали  и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток раздел ют на части между водой и этил- ацетатом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении . Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметанметанол), чтобы получить 15 мг аморфного порошка N,3 -0-дибензоил-5 -дезокси-5- -фторцитидина, масс-спектроскопи  W (МН).
Пример 61, В 5 мл сухого пиридина раствор ют мг 5 -деэок- си-5-фторцитидина, 00 мкл хлорис того бензоила и 122 мг А-диметил- аминопиридина. После перемешивани  в течение 3 ч при комнатной температуре удал ют пиридин при пониженном давлении. Остаток раздел ют на части между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой высушивают над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток пе- рекристаллизовывают из метанола, чтобы получить 280 мг -0,3-0- -трибензоил-5 -дезокси-5 фторцити- дина, т. пл. С, масс-спектроскопи  558 (МН).
Противоопухолевые активности предлагаемых соединений представл ютс  следующим образом.
Противоопухолевое испытание проти Саркомы 180.
Клетки Саркомы 180 (2у1 Об клеток имплантируютс  подкожнр мышам (20 - 22 г) в нулевой день. Соединени  изобретени  ввод тс  ежедневно орально от первого дн  по день включительно . Животные принос тс  в жертву на 1А-й день и опухоли вырезаютс  и взвешиваютс . Процент инги- бировани  роста опухоли, представленный в табл, 6, вычисл етс  по формуле
(1 - Т/С) К100,
где Т - вес опухолей от обработанной группы,
С - вес опухолей от контрольной группы.
Противоопухолевое испытание проти фибросаркомы Метха А,
Клетки фибросаркомы Метха А ( клеток) имплантируютс  подкожно мышам (21-22 г), Испытание против фибросаркомы Метха А и вычисление процента ингибировани  роста опухоли осуществл ютс  по способу, аналогичному способу испытани  против Саркомы 180. Результаты представлены в табл. 7.
Сравнительное исследование противоопухолевой активности характерного соединени  (пример 3) изобретени  вместе с 5/ дезокси-5 Фторуридином осуществл етс  по методу, аналогичному таковому противоопухолевого испытани  против фибросаркомы Метха А. Результаты этого эксперимента и фекального наблюдени  на 8-й день представлены в табл. 8 и показывают, что соединение примера 3  вл етс  более сильно действующим по противоопухолевой активности, но менее токсичным , чем 5 -дезокси-5 Фторуридин. В таком же эксперименте соединение примера 3 не вызывает диарею (поноса ), котора   вл етс  ограничивающим дозу фактором 5 дезокси-5 -фторуридина.
Сравнительное противоопухолевое испытание против карциномы легких Льюиса.
Противоопухолева  активность характерного соединени  (пример 1) изобретени  сравниваетс  с таковой 5 -дезокси-5 фторуридина и сочетани  лекарства, UFT (тегафур : ура- ци  1:4). Мышей заражают подкожно карциномой легких Льюиса (106 клеток ) в нулевой день.
Соединени  ввод тс  ежедневно 14 раз, начина  с первого дн  перо- ральным путем Эффективна  доза (ЭД50), при которой рост опухоли ингибируетс  на 50%, а также токсические дозы определ ютс . Терапевтические индексы (токсические дозы / /ЭД5о) полученные из экспериментов , представлены в табл. 9. Соединение изобретени  имеет более высокие терапевтические индексы, чем типичные пролекарства 5-фторурацила, 5 -дезокси-5-фторуридина и UFT. Соединение вызывает меньшую токсичность кишечных трактов (диарею) и иммуно- восприимчивых органов (тимуса и костного мозга). Эти данные показывают, что целевое соединение имеет более высокий потенциал безопасности.
Сравнительное противоопухолевое испытание против Саркомы 180 фиброQ саркомы Метха А и фибросаркомы UV2237.
Противоопухолева  эффективность ха- рактерного соединени  (пример 1) изобретени  на трех модел х созреваемой
r (murine) опухоли сравниваетс  с та-- ковой 5г-дезокси-5 фторуридина и 5 -дезокси-5-фторцитидина. Мыши зар жаютс  подкожно Саркомой 180 фибро- саркомой Метха А и вибросаркомой
0 2237 в нулевой день. Затем мышам ежедневно ввод тс  орально соединени  до 7 раз, начина  с первого дн . Эффективность выражаетс  в виде терапевтических индексов (ЭДуиокс/ЭДзд),
5 измер емых на 14-й день после зар жени  опухолью, где ЭДмако  вл етс  дозой, показывающей максимальное ин- гибирование роста опухоли. Результаты , полученные из экспериментов,
- представлены в табл. 10.
Остра  токсичность () предлагаемого соединени  (примеры 1, 5, 9, 24, 34, 46 и 47) изучаетс  путем«1 орального ввода мышам.Соответствующие LD50 - величины, полученные из экспериментов, составл ют более чем 2,000 мг/кг.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 5 -дезокси-5-фторцитидина общей форНИН ,
    гУ
    М NQR3
    где Rj, RЈ и R } независимо друг от ГРуга радикал .CO- или RSOCO- или , где R(. - алкил цикло- алкил to, Cj - алкенил, бензил, фенэтил, фенил, возможно замещенный атомом хлора или фтора, метильной группой, одной или двум  или трем  метоксигруппами, нитрогруппой, аце 1317363 2
    пой, тиометильной группой фенилвинил, 3-индолилметил, фурил, тиенил, нафтил, пиле- трофурил, Р -аЛкил Rg-алкил , при услоодин из Кц, RZ.M R-5 не  в- дородом, отличаюдем , что соединение общей
    Рг oV
    ЧУ
    ,
    гд по не
    5
    гд
    Ю ил
    гд
    15 гд
    с гр
    14
    где RA - защитна  группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    XCORjj.,
    где X - ОН группа, -СОСЖд. или галоген ,
    R4 имеет указанные значени , или с соединением общей формулы
    HalCORj,
    где НаЈ - галоген,
    Ra - радикал , или , 5 где Ry и
    Rg имеют указанные значени  с последующим удалением защитных групп.
    Таблица 1
    2-СОСН3
    QCHj
    3CQ-(oWllj
    ОСН3
    -eo(«5(Kj -eoicnibCHj
    с
    -coWH fflj
    -СОВНЙи
    -соин(садг
    157 - 159 Этиловый спирт288
    170-171Этилацетатэтило-ИО
    вый эфир
    Таблица 2
    106-107
    Этиловый эфир
    -МЕ-372
    Получаетс  386 в виде аморфного порошка
    Метанол
    То же
    512
    Получаетс  316 в виде аморфного порошка
    5
    1736342 6
    Продолжение табл.2
    2 ,
    ю -СОйЦСВДа 11 -С8-
    12
    -соО
    13-СО
    14-СО-СКо
    15
    21
    а
    22 -GO-©
    N.
    III:E::::J:
    То же
    330
    Этилаце- 314 татмета- нол
    Получает- 356 с  в виде аморфного порошка
    То же
    408
    Получает- 364 с  в виде аморфного порошка
    Этилаце- 376 тат
    16/1-165 То же
    381
    182-18 Метанол 38 разлагаетс 
    161-163 Метанол 368
    166-167 Этилаце- 379 тат
    17
    39
    С° Ч
    ifO -(
    17363 218
    Продолжение табл. 2
    17Ы75 Метанол 370
    167-168 СН2С12АОО
    19
    -coo№)7enj
    42
    -соснгснэ
    119-120 Этилацетат- 302 этиловый эфир
    -СО(СН)3СНЭ 150-151 Зтилацетат 330 -СОСН2СН(СН3)2 142-143 То же 330
    49 -СОСН СН Н 137-138 Этилацетат
    51 -Г
    17363 «2
    20 Продолжение табл„ 2
    107-109 Этиловый 402 эфир
    150-151 Метанол 380
    Таблица 3
    Таблица 4
    314
    Таблица 5
    Получаетс  в виде аморфного порошка
    Этанол То же
    394
    378 378
    21
    2 5 6
    7 8
    9 10 11 12 13 15
    1736342
    22
    Продолжение табл. 5
    2317363 2
    Продолжение табл.7
    i ;
    iz:::i:
    0,8 1,5
    1,5 3,0
    0,8 1,5
    1,5 3,0
    1,5 3,0
    1,5- 3,0
    1,5 3,0
    1,5 3,0
    1,5 3,0
    1,5 3,0
    1,3 2,6
    1,5 3,0
    1,5 3,0
    17 60
    42 42
    56
    64
    -6
    34
    37 58
    58 91
    -13 -13
    49 92
    55 58
    55 84
    75 92
    53 92
    59 86
    2k
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Таблица 8
    25
    Примечание, N- нормальные фекалии,
    L - неплотные фекалии, D - диарре  (понос).
    13
    Величины ЭДУО соединени  по примеру 1 5 -дезокси-5-фторуридина и UFT, измеренные на день после заражени  опухолью, составл ют соответственно 0,15, 0,20 и 0,086 ммоль/кг/день.
    t
    17363 2
    26
    ь.
    Продолжение табл. 8
    Таблица 9
    13
    11,3
    10,7
    Таблица 10
SU884356869A 1987-11-17 1988-11-16 Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина SU1736342A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930507A LV5624A3 (lv) 1987-11-17 1993-06-08 Panemiens 5'-dezoksi-5-fluorcitidina atvasinajumu iegusanai
LTRP802A LT2185B (lt) 1987-11-17 1993-07-20 5'-dezoksi-5-fluorcitidino dariniu gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87116926 1987-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1736342A3 true SU1736342A3 (ru) 1992-05-23

Family

ID=8197450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356869A SU1736342A3 (ru) 1987-11-17 1988-11-16 Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4966891A (ru)
EP (1) EP0316704B1 (ru)
JP (1) JPH0678350B2 (ru)
KR (1) KR970000241B1 (ru)
CN (1) CN1022688C (ru)
AR (1) AR247217A1 (ru)
AT (1) ATE124951T1 (ru)
AU (1) AU619220B2 (ru)
CA (1) CA1327358C (ru)
CS (1) CS274486B2 (ru)
DE (2) DE3854148D1 (ru)
DK (1) DK170893B1 (ru)
DZ (1) DZ1270A1 (ru)
ES (1) ES2074429T3 (ru)
FI (1) FI89804C (ru)
GR (1) GR3017686T3 (ru)
HK (1) HK1003114A1 (ru)
HU (1) HU199866B (ru)
IE (1) IE883430L (ru)
IL (1) IL88363A0 (ru)
IS (1) IS1895B (ru)
LT (1) LT2185B (ru)
LU (1) LU90769I2 (ru)
LV (1) LV5624A3 (ru)
MC (1) MC1992A1 (ru)
MX (1) MX173347B (ru)
NL (1) NL300045I2 (ru)
NO (2) NO171167C (ru)
NZ (1) NZ226923A (ru)
PH (1) PH25641A (ru)
PT (1) PT89009B (ru)
SU (1) SU1736342A3 (ru)
UA (1) UA19333A (ru)
YU (1) YU47122B (ru)
ZA (1) ZA888428B (ru)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258360B1 (en) * 1989-05-04 2001-07-10 Igen International, Inc. Prodrugs activated by targeted catalytic proteins
US5527782A (en) * 1990-03-13 1996-06-18 Acic (Canada) Inc. 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
TW254946B (ru) * 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20010051348A1 (en) * 2000-01-28 2001-12-13 Lee Chee Wee Novel ligands and methods for preparing same
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US6774758B2 (en) * 2002-09-11 2004-08-10 Kalyan P. Gokhale Low harmonic rectifier circuit
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004105747A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-09 Aronex Pharmaceuticals, Inc Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex
KR20080046752A (ko) * 2003-12-22 2008-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법
WO2005080359A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
EP1718625A1 (en) * 2004-02-18 2006-11-08 AstraZeneca AB Compounds
CN100383128C (zh) * 2004-02-23 2008-04-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR101061850B1 (ko) 2004-09-08 2011-09-02 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법
GB0421294D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1802570A1 (en) 2004-10-16 2007-07-04 AstraZeneca AB Process for making phenoxy benzamide compounds
PL1848414T3 (pl) 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
NO322682B1 (no) * 2005-03-18 2006-11-27 Clavis Pharma Asa Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer
WO2006103187A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
US20110059941A1 (en) * 2005-05-24 2011-03-10 Peter William Rodney Caulkett 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ575514A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
CN100569790C (zh) * 2005-07-15 2009-12-16 上海奥锐特国际贸易有限公司 合成n4-酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法
EP1906977B1 (en) * 2005-07-21 2012-02-22 Nuvo Research AG Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment.
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
BRPI0721143A2 (pt) 2006-12-21 2014-03-11 Astrazeneca Ab Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
US20100130734A1 (en) * 2007-04-20 2010-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing capecitabine
EP2164856A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR20090122955A (ko) * 2008-01-03 2009-12-01 플러스 케미칼스, 에스.에이. 카페시타빈의 제조 방법
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
EP2393472B1 (en) * 2008-12-05 2019-06-05 NanoMed Holdings Pty Ltd Amphiphile prodrugs
CN101787066B (zh) * 2009-01-23 2013-07-31 高峰 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
CN101875680B (zh) * 2009-04-28 2012-07-25 上海信旗医药科技有限公司 一种核苷类化合物及其制备方法和应用
CN102858791A (zh) * 2009-07-23 2013-01-02 台湾神隆股份有限公司 制备氟胞苷衍生物的方法
LT3117709T (lt) 2010-03-12 2018-11-26 Genzyme Corporation Kombinuota terapija krūties vėžio gydymui
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
AU2013243946A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of membrane proteins
RS60202B1 (sr) * 2012-09-26 2020-06-30 Hoffmann La Roche Jedinjenja cikličnog etra pirazol-4-il-heterociklil-karboksamida i postupci primene
CA2890359A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Zucai SUO Substituted gemcitabine aryl amide analogs and treatment methods using same
WO2014145207A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Ohio State Innovation Foundation Substituted gemcitabine bicyclic amide analogs and treatment methods using same
WO2014152027A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Manufacturing methods for production of rna transcripts
US20160194625A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN103450301B (zh) * 2013-09-09 2015-09-09 南通大学 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6950972B2 (ja) * 2016-06-28 2021-10-20 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ガンの処置のための組成物及び方法
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018200859A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Kalman Thomas I Multitargeted nucleoside derivatives
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
SG11202100411TA (en) * 2018-08-03 2021-02-25 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of cancer
CN109651467A (zh) * 2019-01-15 2019-04-19 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡培他滨杂质及其制备方法
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
CN116710079A (zh) 2020-07-24 2023-09-05 斯特兰德生物科技公司 包含经修饰的核苷酸的脂质纳米颗粒
KR20230129479A (ko) 2021-01-08 2023-09-08 스트랜드 세러퓨틱스 인코포레이티드 발현 구성체 및 이의 용도
WO2023212618A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Strand Therapeutics Inc. Lipid nanoparticles comprising venezuelan equine encephalitis (vee) replicon and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3404144A (en) * 1965-12-23 1968-10-01 Research Corp 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds
GB1379410A (en) * 1971-06-08 1975-01-02 Upjohn Co 1-beta-d-arabino-furanosyl-n4-alpha-aminoacylcytosines
JPS52153977A (en) * 1976-06-11 1977-12-21 Daikin Ind Ltd Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives
US4071680A (en) * 1976-12-20 1978-01-31 Hoffmann-La Roche Inc. 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides
CH633810A5 (en) * 1978-01-01 1982-12-31 Hoffmann La Roche Novel nucleosides and process for their preparation
FR2528311B1 (fr) * 1982-06-14 1985-06-14 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de xylosides et lyxosides de bases puriques et pyrimidiques
JPS61112093A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Wakunaga Seiyaku Kk ヌクレオチド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка EP р 0055085, кл. С 07 Я 19/06, 1982. Патент DE Г 2264640, кл. С 07 Н 19/06, 1982. За вка EP fP 0060099, кл. С 19/06, 1982. Патент US № 4071680, кл. С 07 Н 19/06, 1985. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO2001013I2 (no) 2006-05-01
EP0316704B1 (de) 1995-07-12
KR970000241B1 (ko) 1997-01-08
NZ226923A (en) 1990-10-26
NL300045I1 (nl) 2001-08-01
NO885106L (no) 1989-05-18
CN1033183A (zh) 1989-05-31
CS274486B2 (en) 1991-04-11
LU90769I2 (fr) 2001-07-02
YU209188A (en) 1990-08-31
DK640388D0 (da) 1988-11-16
DE10199027I1 (de) 2001-08-02
JPH0678350B2 (ja) 1994-10-05
YU47122B (sh) 1994-12-28
EP0316704A2 (de) 1989-05-24
LT2185B (lt) 1993-10-15
IE883430L (en) 1989-05-17
EP0316704A3 (en) 1990-11-22
CS747588A2 (en) 1990-09-12
MX173347B (es) 1994-01-03
DZ1270A1 (fr) 2004-09-13
ZA888428B (en) 1989-06-28
JPH01153696A (ja) 1989-06-15
HUT48267A (en) 1989-05-29
CN1022688C (zh) 1993-11-10
FI89804C (fi) 1993-11-25
IL88363A0 (en) 1989-06-30
AR247217A1 (es) 1994-11-30
NO171167C (no) 1993-02-03
MX13836A (es) 1993-10-01
IS1895B (is) 2003-10-20
NO885106D0 (no) 1988-11-16
AU2516888A (en) 1989-05-25
DK170893B1 (da) 1996-03-04
CA1327358C (en) 1994-03-01
PT89009B (pt) 1993-02-26
PT89009A (pt) 1988-12-01
NO171167B (no) 1992-10-26
LV5624A3 (lv) 1994-05-10
MC1992A1 (fr) 1989-11-30
ES2074429T3 (es) 1995-09-16
FI885329A (fi) 1989-05-18
GR3017686T3 (en) 1996-01-31
KR890008162A (ko) 1989-07-10
FI885329A0 (fi) 1988-11-17
DE10199027I2 (de) 2002-01-31
NL300045I2 (nl) 2002-01-02
FI89804B (fi) 1993-08-13
US4966891A (en) 1990-10-30
AU619220B2 (en) 1992-01-23
UA19333A (ru) 1997-12-25
ATE124951T1 (de) 1995-07-15
HK1003114A1 (en) 1998-10-09
IS3412A7 (is) 1989-05-18
DE3854148D1 (de) 1995-08-17
DK640388A (da) 1989-05-18
PH25641A (en) 1991-08-21
HU199866B (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1736342A3 (ru) Способ получени производных 5 @ -дезокси-5-фторцитидина
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
ES2220927T3 (es) Derivados de dc-89.
SU1538893A3 (ru) Способ получени гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А
JPH069602A (ja) ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体
IE64506B1 (en) Prodrugs of rapamycin
DK165986B (da) Rebeccamycinanaloge forbindelser, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremstilling af forbindelserne
WO1992018507A1 (en) Anti-tumor and anti-psoriatic agents
US4613666A (en) Neplanocin A derivatives
AU593773B2 (en) New 6-substituted mitomycin analogs
EP0437469A1 (en) Nucleoside derivatives
EP0416605B1 (en) Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof
JP2842640B2 (ja) β―ラクタム抗生物質の溶媒和物
US4133964A (en) α-Acetylenic derivatives of α-amino acids
Lee et al. Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines
JPS60193997A (ja) 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法
SU1301831A1 (ru) 7-Замещенные 9 @ -метоксимитозана,обладающие противоопухолевой активностью
CA3029170C (en) Substituted thienopyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use
EP0303269A2 (en) 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivatives, process for preparing the same and the use thereof
SU735169A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US4190586A (en) α-Acetylenic derivatives of α-amino acids
YAMASHITA et al. Studies on antitumor agents. VI. Syntheses and antitumor activities of acyl derivatives of 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine
US4992551A (en) DC-52 derivatives
EP0601520A1 (en) Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same
JPH07116211B2 (ja) ウラシル誘導体