KR20080046752A - 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 - Google Patents

플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 Download PDF

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KR20080046752A
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크리스토퍼 알 로버츠
짐-와 웡
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112008034613414-PAT00001
[여기서, R2는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시임]
의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 생산하기 위한 방법을 제공한다.
5'-데옥시-5-플루오로시티딘, 높은 수율, 환경친화적 방법

Description

플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 {PROCESS FOR FLUOROCYTIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 제조방법과 관련된 것이다.
N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물은 항암 활성이 있다. 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는 문헌 (Japanese J. of Cancer Research, 1990, 81, 188-195) 을 참조한다. 5'-데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 이러한 화합물을 생산하는 하나의 방법은 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는 일본 특허 출원 공개 제153,696/1989호에 기술되어 있다. 그러나, 방법의 길이로 인하여, 이 방법은 대규모 상업적 방법을 위하여는 적당하지 않다.
N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 하나의 종래의 상업적 방법은 중간체로서 5'-데옥시-5-플루오로-N4,2',3'-트리아실시티딘의 합성을 포함한다. 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는, 1995년 9월 26일 간행 된 미국 특허 제5,453,497호를 참조한다. 이 방법은 최종 화합물을 생산하기 위하여 2'- 및 3'- 위치에서 히드록시기의 선택적 탈아실화를 필요로 한다. 대안적인 방법 (예를 들어, 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는, 1995년 12월 19일 간행된 미국 특허 제5,476,932호 참조) 과 함께, 이 방법은 현재 상업적 규모로 항암제를 생산하기 위하여 사용된다. 그러나, 이들 방법은 다량의 발암성 (carcinogenic) 할로겐화 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 및 커플링 촉매로서 염화주석(IV)의 사용을 필요로 한다.
주석 폐기물은 환경친화적이지 않고 특별한 폐기 과정을 필요로 하므로, 약제 생산에 대한 전체적 비용을 증가시킨다. 더욱이, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 종래의 상업적 제조 방법은 중간체 생성물의 단리를 필요로 하므로, 추가로 전체적 제조 시간 및 비용을 증가시킨다.
그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는 일본 특허 제60038395호 및 제60038396호는, 아세트산/HF 또는 트리플루오로아세트산 용액 내에서 시티딘 및 5'-데옥시시티딘의 불소화를 통하여, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 생산을 위한 방법을 개선하려는 노력을 논의한다. 그러나, 이 방법은 환경에 적합하게 되기 위하여, 탈황화를 위한 다량의 Raney Ni (또 다른 중금속) 을 필요로 하고, 5'-데옥시시티딘의 낮은 수율을 야기한다.
그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는 문헌 (Chem . Phare . Bull . (Tokyo) 352 (1964)) 은 β-아세틸푸라노시드에 대한 덜 염기성인 커플링 짝을 사 용함에 의한 더 효율적인 커플링 방법을 제공하기 위한 노력으로써, 커플링 단계 이전에 5-플루오로시토신을 아실화하는 방법을 논의한다. 불행하게도, 커플링과 아실화 단계의 순서를 바꾸는 것은 반응 조건 하에서 β-아노머보다 덜 안정한 것으로 확인되어 있는 다량의 α-아노머 형성을 나타낸다.
일부 종래의 방법에서의 중금속의 사용 외에도, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 생산을 위한 종래의 상업적 방법에 다른 단점이 있다. 예를 들어, 일부 종래의 방법은 다수의 반응에서 용매로서 다량의 메틸렌 클로라이드를 사용한다. 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매는 특별한 폐기 처리를 필요로 하므로, 전체적 약제 생산 비용의 증가를 야기한다. 더욱이, 할로겐화 용매는 대부분의 비-할로겐화 용매보다 작업자의 건강에 더 위협이 된다.
종래의 방법의 또 다른 단점은 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 전체적 수율이 단지 약 62%라는 것이다. 전체적 수율에 대한 어떠한 현저한 개선이라도 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물 생산에 있어 전체적 비용을 크게 감소시킬 것이다.
그러므로, 중금속 기재 촉매의 사용을 필요로 하지 않는, N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 방법이 필요하다. 또한 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매의 상당히 더 적은 양을 사용하는, N4-아실-5'- 데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 방법이 필요하다. 또한 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 전체적 생산 수율을 개선하는 것이 필요하다.
본 발명의 하나의 국면은 하기 화학식 I:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008034613414-PAT00002
[여기서 R2는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시임]
의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 방법을 제공한다.
하나의 특정 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 하기 화학식 II:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008034613414-PAT00003
의 5-플루오로시티딘을 첫 번째 실릴화 화합물을 생산하기 충분한 조건 하에 서 산 촉매의 존재 하에서 첫 번째 실릴화제와 부가혼합하는 단계;
(b) 상기 첫 번째 실릴화 화합물을 커플 생성물을 생산하기 충분한 조건 하에서 하기 화학식 III:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112008034613414-PAT00004
의 β-2,3-이보호-5-데옥시푸라노시드와 부가혼합하는 단계;
(c) 상기 커플 생성물을 두 번째 실릴화제와 부가혼합하여 두 번째 실릴화 생성물을 생산하는 단계;
(d) 상기 두 번째 실릴화 생성물을 하기 화학식:
X-C(=O)-R2
의 아실화제로 아실화하여 아실화 생성물을 생산하는 단계; 및
(e) 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 충분한 조건 하에서 공유결합으로 연결된 실릴 잔기 및 히드록시 보호기인 R3을 선택적으로 제거하는 단계:
[상기 방법에서,
X는 아실 활성화기이고;
Y는 이탈기이고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시이고; 및
R3은 히드록시 보호기임].
화학식 II의 5-플루오로시토신 화합물은 실릴화를 위한 하나 이상의 반응성 자리를 갖는다. 따라서, 상기 첫 번째 실릴화 화합물은 다른 위치선택적 (regioselective) 실릴화 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 상기 두 번째 실릴화 생성물도 또한 하나 이상의 가능한 실릴화 반응성 자리를 가지므로, 다른 위치선택적 실릴화 생성물의 혼합물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)에서 커플 생성물을 생산하기 위한 중금속 기재 촉매, 예를 들어 염화주석(IV)의 사용을 피한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 종래의 상업적 방법에서 자주 사용되는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매 대신에 상기한 다수의 단계에서 반응 용매로서 아세토니트릴을 사용함으로써, 본 방법을 더욱 환경친화적으로 만든다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 상기 반응 용매는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매를 포함하지 않는다.
본 발명의 방법의 또 다른 장점은 종래의 방법에 대하여 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 전체적 수율의 상당한 증가이다. 전체적 수율에서의 이 증가는 전체적 생산 비용에서의 추가적인 감소로 해석된다.
또한 본 발명의 또 다른 구현예에서, 반응의 중간체는 단리 및/또는 정제되 지 않는다. 필요하다면, 하나 이상의 중간체의 단리 및/또는 정제를 수행할 수 있음이 인식되어야 한다. 그러나, 중간체 생성물의 단리 및/또는 정제에 대한 필요성을 제거함으로써, 전체적 비용 및 제조 시간은 추가로 상당히 감소된다.
본 발명의 또 다른 국면은 하기 화학식:
Figure 112008034613414-PAT00005
[여기서,
R1은 히드록시 보호기이고;
Z는 트리(히드로카르빌)실릴기이고; 및
R2는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시임]
의 화합물을 제공한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어는 하기 주어진 의미를 갖는다:
"아실"은 화학식 -C(=O)-Rz의 잔기를 나타내고, 여기서 Rz는 본원에서 정의된 바에 따른 히드로카르빌이다.
"아실 활성화기"는 대응하는 에스테르 관능기보다 아실기의 에스테르화의 반응성을 상당히 더 크게 만드는 잔기를 나타낸다. 예시적인 아실 활성화기는 무수물 (즉, 화학식 R-C(=O)-O-의 잔기), 할라이드, 티오에스테르 등을 포함한다. 아실 활성화기를 함유하는 카르보닐 화합물은 무수물의 사용을 포함하는 당업자에 알려진 방법, 또는 아실 할로겐화제를 사용함으로써 대응하는 카르복실산 또는 에스테르로부터 용이하게 제조될 수 있다. 예시적인 아실 할로겐화제 및 이를 사용하는 일반적 과정은 문헌 (예를 들어, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, Trost, Fleming and Winerfeldt eds., Pergamon Press, 1991, pp. 301-319, 및 The Chemistry of Acyl Halides, Patai, ed., Interscience Publishers, 1972, pp. 35-64) 에 개시되어 있으며, 이들 모두는 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입된다.
"알킬"은 1 내지 22, 바람직하게는 1 내지 10, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 8 탄소수의 선형 포화 1가 탄화수소 잔기 또는 3 내지 22, 바람직하게는 3 내지 12 탄소수의 분지형 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬기는 하나 이상의 할라이드로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 22, 바람직하게는 1 내지 10, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 8 탄소수의 선형 포화 2가 탄화수소 잔기 또는 3 내지 22, 바람직하게는 3 내지 12 탄소수의 분지형 포화 2가 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬렌기는 하나 이상의 할라이드로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 알킬렌기는 메틸렌, 에틸 렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 잔기를 나타내고, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 바에 따른 알킬이다.
"아릴"은 1가 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환체는 알킬, 임의로 보호된 히드록시 (알콕시 및 아실로서 알려진 기를 포함함), 할로, 니트로, 및 시아노를 포함한다. 예시적인 아릴기는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 및 임의로 치환된 안트라실을 포함한다. 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐이다.
"아르알킬"은 화학식 Rb-Rc-의 잔기를 나타내고, 여기서 Rb는 본원에서 정의된 바에 따른 아릴이고 Rc는 본원에서 정의된 바에 따른 알킬렌이다.
"시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 22, 더욱 바람직하게는 3 내지 12 고리 탄소수의 비-방향족, 바람직하게는 포화, 1가 시클릭 탄화수소 잔기를 나타낸다. 시클로알킬은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 치환체는 아릴기의 바람직한 치환체에 관하여 본원에서 기술된 것들이다. 예시적은 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음) 을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 Rd-Re-의 잔기를 나타내고, 여기서 Rd는 본원에서 정의된 바에 따른 시클로알킬이고 Re는 본원에서 정의된 바에 따른 알킬렌이다.
용어 "할로" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다. 바람직한 할라이드는 플루오로 및 클로로이고, 플루오로가 특히 바람직한 할라이드이다.
"히드로카르빌"은 탄화수소 잔기를 나타내고, 본원에서 특정적으로 정의된 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 및 시클로알킬알킬을 포함한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 종래에 그것과 관련된 의미를 가지며, 즉 친핵물질 (nucleophile) 에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기이다. 특정 반응에 대해 적당한 이탈기는 당업자에 잘 알려져 있으며 할로 (예컨데 클로로, 브로모, 및 요오도), 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아릴옥시 (예를 들어, 2,4-디니트로페녹시) 등을 포함한다.
"보호기"는 관능기에 부착된 (예를 들어, 공유결합된) 경우, 관능기의 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 군을 나타낸다. 주어진 반응에 대한 특정 반응기에 대한 적당한 보호기는 당업자에 잘 알려져 있다. 모두 그 전체로 참고문헌으로서 본원에 편입되는 문헌 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, 및 Compendium of Synthetic Organic Methods, Harrison and Harrison et al., Vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996) 을 참조한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 히드록시 보호기는 히드록시기가 아실화되거나 알킬화되는 것들을 포함한다. 예시적인 히드록시 보호기는 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르, 알릴 에테르, 및 당업자에 알려진 다른 것뿐만 아니라, 벤질 및 트리틸 에테르를 포함한다.
"트리(히드로카르빌)실릴"은 화학식 -SiRf 3의 잔기를 나타내고, 여기서 각 Rf는 독립적으로 히드로카르빌이다. 바람직하게는, 각 Rf는 알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Rf 기는 함께 2가 시클로알킬렌 잔기를 형성한다 (예를 들어, 헥실렌 및 부틸렌, 통상적으로 실라시클로헵탄 또는 실라시클로펜탄 유도체로서 나타내어짐).
화학 반응에 언급하는 경우 용어 "처리함", "접촉시킴", "부가혼합함", 및 "반응시킴"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 지시된 및/또는 목적한 생성물을 생산하기 위하여 적절한 조건 하에서 2개 이상의 시약을 가함 또는 혼합함을 나타낸다. 지시된 및/또는 목적한 생성물을 생산하는 반응은 최초에 가한 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 이루어질 필요는 없다는 것, 즉 지시된 및/또는 목 적한 생성물의 형성을 궁극적으로 이끌어내는 혼합물에서 형성되는 1개 이상의 중간체가 있을 수 있다는 것이 인식되어야 한다.
본원에서 사용된 바에 따라, 변수를 언급하는 경우 용어 "상기 정의된 것들" 및 "본원에서 정의된 것들"은 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의 (만약 존재한다면) 뿐만 아니라 변수의 포괄적 정의를 관련지어 포함한다.
본 발명의 하나의 국면은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112008034613414-PAT00006
[여기서 R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 알콕시임]
의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 암의 특정 형태를 포함하는 다양한 질병의 치료에 약학적으로 유용하다. 그러므로, 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 효율적이고 높은 수율의 방법에 많은 상업적 관심이 있다.
본 발명은 종래의 방법과 비교하여 수율을 상당히 증가시키고 및/또는 전체적 시간 및/또는 비용을 감소시키는 (예를 들어 1개 이상, 바람직하게는 전부의 중간체 생성물의 단리 및/또는 정제를 생략함으로써) 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 방법을 제공한다. 부가하여, 본 발명의 방법은 종종 위험한 중금속의 사용을 피하고, 할로겐화 반응 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드에 대한 필요성을 상당히 감소시키거나 제거한다. 그리하여, 본 발명의 방법은 종래의 상업적 방법에 비교하여 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 전체적 생산 비용을 상당히 감소시키고, 더욱 환경친화적이다.
화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하기 위한 본 발명의 하나의 국면은 하기 화학식 A:
[화학식 A]
Figure 112008034613414-PAT00007
[여기서, R2는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시이며, 바람직하게는 R2는 알콕시이고, 특히 바람직한 R2 잔기는 펜톡시이고;
바람직하게는, Z는 트리(알킬)실릴기이며, 특히 바람직한 트리(알킬)실릴기는 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 등을 포함하고, 특히 바람직한 Z 잔기는 TMS이고;
바람직한 R1기는 아실이며, 특히 바람직한 R1은 아세틸 (즉, 화학식 -C(=O)-CH3의 잔기) 임]
의 화합물 또는 이들의 혼합물 (본원에서 전체적으로 및/또는 개별적으로 "실릴-아실 플루오로시티딘"으로서 나타내어짐) 로부터 트리(히드로카르빌)실릴기 (즉, 실릴기) 인 Z 및 히드록시 보호기인 R1을 선택적으로 제거하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 실릴기의 제거는 중탄산나트륨 및 물을 가함으로써 달성된다. 화학식 A-I 내지 A-IV의 실릴-아실 플루오로시티딘 또는 이들의 혼합물 (전체적으로 및/또는 개별적으로 본원에서 화학식 A로 나타내어짐) 은 일반적으로 커플링 촉매를 사용하여 적절한 플루오로시티딘 잔기와 푸라노시드를 커플링한 후, 생성된 커플 생성물을 실릴화 및 아실화함으로써 생산된다. 하기를 참조한다. 중탄산나트륨 및 물을 가하는 켄칭 (quenching) 및 세척 방법은, 통상적으로 반응 혼합물 내에 존재할 수 있는 다른 불순물뿐만 아니라 촉매 및 그 잔류물의 일부분 이 상, 바람직하게는 실질적으로 전부를 제거한다. 채택된 반응 조건에 따라, 실릴기 및 히드록시 보호기는 동일한 반응 조건 하, 즉 싱글-팟 (single-pot) 에서, 또는 단계적 방식으로 제거될 수 있다.
일반적으로, R1이 아세틸 잔기인 경우, 실릴기의 상당부분은 중탄산나트륨을 가함으로써 제거된다. 그러나, 히드록시 보호기의 상대적으로 적은 양만이 (만약 존재한다면) 중탄산나트륨에 의하여 제거된다. 통상적으로, 중탄산나트륨보다 상대적으로 강한 염기가 효율적으로 히드록시 보호기를 제거하기 위하여 사용된다. 히드록시 보호기를 제거하기 위한 적당한 염기는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 및 희토금속의 옥시드 및 히드록시드와 같은 약 pH 12 내지 약 pH 20 범위의 공액 산의 pKa를 갖는 염기를 포함한다. 통상적으로, 수산화나트륨과 같은 히드록시드 염기는 아세틸기와 같은 아실 히드록시 보호기를 제거하기 위하여 사용된다.
다양한 용매가 가수분해 단계에 적당하지만, 톨루엔 및 메탄올을 함유하는 반응 용매 혼합물이 특히 유용하다. 특히, 상 이동제로서 작용한다고 여겨지는 메탄올의 존재 하에서의 톨루엔 및 염기성 수용액 (예를 들어, 수산화나트륨) 의 이상성 (biphasic) 시스템은 본 발명의 방법에서 특히 유용하다. 이상 반응 혼합물의 장점 중 하나는 그것이 깨끗하고 효율적인 가수분해를 가져온다는 것이다. 또한, 대부분의 다른 유기 불순물은 톨루엔 층에 남아있는 것으로 나타나는 한편, 염 (예를 들어, 나트륨 염) 으로서 존재하는 가수분해된 기질의 전부는 실질적으로 수성 층 내로 분리된다. 이 방식에서, 두 용매 상의 분리에 따라, 기존의 변형 (즉, 반응) 으로부터 존재하는 불순물 상당부분 (대부분이 아닐지라도) 은 톨루엔 층 내에 남아있고 목적한 생성물로부터 분리된다. 그러므로, 이 단계에서 사용된 용매의 선별은 수성 층으로부터 유기 층을 간단히 분리함으로써 목적한 생성물의 간단한 정제가 가능하도록 한다.
통상적으로, 가수분해를 위한 반응 혼합물은 약 0℃로 냉각되고 수산화나트륨 수용액이 가해진다. 반응 혼합물은 이후 약 30분간 또는 가수분해가 실질적으로 종료될 때까지 교반된다. 수성 층은 이후 예비-냉각된, 예를 들어 약 5℃ 내지 10℃의 용기로 분리된다. 분리된 유기 층은 물로 추가로 추출된다. 수성 층은 이후 합해지고, 약 3 내지 약 7의 pH, 바람직하게는 약 pH 4 내지 약 pH 6, 및 더욱 바람직하게는 약 pH 5 내지 약 pH 5.5로 산성화된다. 화학식 I의 화합물은 이후 수성층으로부터 메틸렌 클로라이드로 추출된다.
화학식 I의 화합물은, 크로마토그래피, 결정화, 및 승화 등과 같은 당업자에 알려진 임의의 정제 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 대규모 생산을 위하여, 결정화가 화학식 I의 화합물의 바람직한 정제 방법이다. 이러한 정제 방법은 통상적으로 재결정화 용매로서 에틸 아세테이트 및 n-헵탄 혼합물을 사용함으로써 달성된다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄의 비는 약 50:50 내지 60:40이고, 바람직한 비는 약 55:45이다. 결정화 과정 동안, 혼합물의 물 함량은 바람직하게는 약 0.3% 미만으로 유지된다. 상대적으로 높은 물 함량 (예를 들어, 약 0.3% 이상) 은 낮은 단리 수율 및/또는 착색된 (예를 들어 황색의) 생성 물을 야기한다. 그러므로, 결정화 방법 동안 물 함량은 약 0.5% 미만, 바람직하게는 약 0.3% 이하인 것이 바람직하다.
실릴-아실 플루오로시티딘은 당업자에 알려진 다양한 합성 방법으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 하나의 국면에서, 실릴-아실 플루오로시티딘은 하기 화학식 B:
[화학식 B]
Figure 112008034613414-PAT00008
[여기서, R1 및 Z는 본원에서 정의된 것들임]
의 화합물 또는 이들의 혼합물 (각각 또는 이들의 조합은 지금부터 화학식 B의 화합물로서 일반적으로 나타내어짐) 을 실릴화제와 반응시킨 후, 실릴-아실 플루오로시티딘을 생산하기 충분한 조건 하에서 하기 화학식:
X-C(=O)-R2
[여기서, R2는 본원에서 정의된 것들이고, X는 아실 활성화기임]
의 아실화제와 반응시킴으로써 생산된다.
바람직하게는, 화학식 B의 화합물은 화학식 B-II, B-III의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 실릴화 및 아실화의 순서는 실릴화제 및 아실화제의 반응성에 따라 뒤바뀔 수 있음이 인식되어야 한다; 그러나, 아실화제를 가하기 전에 실릴화제를 가하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, X는 무수물 (즉, 화학식 R-C(=O)-O-의 잔기이고, 여기서 R은 히드로카르빌임) 또는 할라이드이다. 특히 바람직한 아실 활성화기는 할라이드이고, 염소가 특히 바람직한 아실 활성화기이다.
아실화 반응의 방법은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도로 반응 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다. 하나의 특정한 구현예에서, n-펜틸 클로로포르메이트는 아실화제로서 사용되고, 아세토니트릴은 반응 용매로서 사용된다. 바람직하게는, 피리딘과 같은 약한 염기가 또한 촉진제 및/또는 산 제거제 (scavanger) 로서 반응 혼합물로 가해진다.
당업자에 잘 알려진 이용할 수 있는 다양한 적당한 실릴화제가 있지만, 화학식 B의 화합물로부터 실릴-아실 플루오로시티딘을 생산하기 위한 바람직한 실릴화제는 헥사메틸디실라잔이다. 통상적으로, 실릴-아실 플루오로시티딘으로 가한 실릴화제의 양은 사용된 5-플루오로시티딘 화합물의 양에 대하여 약 0.35 몰당량 내지 약 0.45 몰당량의 범위이다.
화학식 B의 화합물로부터 실릴-아실 플루오로시티딘을 제조하기 위하여 다양한 용매가 적당하지만, 아세토니트릴이 특히 유용한 용매이다. 반응 용매로서 아세토니트릴을 사용함으로써, 본 발명의 방법은 할로겐화 반응 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드의 사용을 피한다.
어떠한 이론에도 얽매임이 없이, 화학식 B의 화합물로의 실릴화제의 첨가는 화학식 B의 화합물을 생산하기 위하여 사용된 방법으로부터 혼합물 내에 존재할 수있는 시약(들) 및/또는 부산물들 (예컨데 커플링 촉매 및/또는 아세트산) 을 "켄치하거나" 불활성화한다고 여겨진다. 하기를 참조한다.
화학식 B의 화합물은 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 국면에서, 화학식 B의 화합물은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
Figure 112008034613414-PAT00009
의 5-플로오로시토신을 첫 번째 실릴화 화합물을 생산하기 충분한 조건 하에서 산 촉매의 존재 하에서 첫 번째 실릴화제로 실릴화함에 의하여 생산된다.
적당한 첫 번째 실릴화제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 하나의 특정 구현예에서, 상기 첫 번째 실릴화제는 헥사메틸디실라잔이다.
종래의 방법에서, 5-플루오로시토신의 양에 대하여 첫 번째 실릴화제 약 0.75 몰당량이 사용된다. 그러나, 이러한 양을 사용하는 것은 커플 생성물의 목적한 아노머 (즉, β-아노머) 의 더 나쁜 전체적 수율을 야기한다. 하기를 참조한다. 그러므로, 본 발명의 방법에서 5-플루오로시토신을 실릴화하는 것에 사용되는 첫 번째 실릴화제의 양은 5-플루오로시토신의 약 0.60 몰당량 내지 약 0.70 몰당량 범위이다. 첫 번째 실릴화제의 특히 바람직한 양은 5-플루오로시토신의 약 0.65 몰당량이다. 첫 번째 실릴화제의 상대적으로 많은 양 (예를 들어 0.75 몰당량 이상) 이 실릴화에 사용되는 경우 원하지 않는 이성체의 증가가 발견됨에 부가하여, 첫 번째 실릴화제의 상대적으로 적은 양 (예를 들어, 0.6 몰당량 이하) 은 5-플루오로시토신과의 이어지는 커플링 반응에 불완전한 및/또는 느린 커플링 반응을 야기한다. 하기를 참조한다.
종종 화학식 I의 화합물의 실릴화는 비-할로겐화 반응 용매, 바람직하게는 아세토니트릴을 포함하는 용매에 시약을 용해시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물은 이후 첫 번째 실릴화제 및 산 촉매의 존재 하에 환류 하에서 가열된다. 적당한 실릴화 촉매는 당업자에 잘 알려져 있다. 그러나, 바람직한 실릴화 촉매는 트리플릭산이고, 이는 5-플루오로시토신의 양에 대하여 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.3 몰% 범위의 양으로, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 몰%의 양으로 사용된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 첫 번째 실릴화 화합물은 정제되지 않고 다음 단계에서 직접적으로 사용된다. 일부 경우에서, 첫 번째 실릴화 화합물은 이어지는 반응을 방해할 수도 있는 시약(들) 및/또는 반응 부산물을 켄치 및/또는 제거하는 워크-업 (work-up) 과정을 거친다. 통상적으로, 첫 번째 실릴화 방법 동안 형성될 수 있는 실질적인 모든 암모니아 화합물이, 예를 들어 증발 또는 진공 증류를 통하여 제거된다. 어떠한 이론에도 얽매임이 없이, 첫 번째 실릴화 반 응의 암모니아 화합물 부산물의 제거는 이어지는 커플링 반응에서 암모늄 트리플레이트의 형성을 피한다고 여겨진다. 또한 첫 번째 실릴화 반응은 하기 화학식:
Figure 112008034613414-PAT00010
[여기서 각 R4는 독립적으로 히드로카르빌임]
의 실릴화 화합물의 혼합물의 형성을 이끌어낸다고 여겨진다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 첫 번째 실릴화 화합물은 어떠한 마무리, 단리 및/또는 정제 없이 하기 화학식 III:
[화학식 III]
Figure 112008034613414-PAT00011
[Y는 이탈기이고; 및
R3은 히드록시 보호기, 바람직하게는 아세틸기 (즉, 화학식 -C(=O)-CH3의 잔기) 임]
의 2,3-이보호-5-데옥시 푸라노시드 (바람직하게는, β-아노머) 로 커플링된다.
β-아노머가 바람직하지만, 화학식 III의 2,3-이보호-5-데옥시푸라노시드는 α-아노머, β-아노머, 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 인식되어야 한다. 바람직하게는, 이 커플링 방법은 α-아노머 커플 생성물의 약 2% 이하의 형성을 이끌어낸다.
상기 커플링 방법은 통상적으로 첫 번째 실릴화 반응 생성물로 커플링 촉매 및 화학식 III의 2,3-이보호-5-데옥시푸라노시드를 가하는 단계를 포함한다. 적당한 커플링 촉매는 트리메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf), 염화주석, 염화제2철, 염화세슘, 트리메틸실릴 요오다이드 (TMSI), 트리메틸실릴 브로마이드, 트리메틸실릴 노나-플루오로부탄술포네이트, 트리메틸실릴 메실레이트, 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트, (TMSO)2SO2, TMSOSO2Cl, 염화디메틸주석(IV), 사염화티타늄 및 트리플릭산과 같은 루이스 산을 포함한다. 목적한 커플링 생성물의 높은 수율 및 순도를 위하여, 바람직한 커플링 촉매는 트리플릭산이다.
일반적으로, 사용된 커플링 촉매의 양은 5-플루오로시토신의 약 0.35 몰당량 내지 약 0.65 몰당량의 범위이고, 0.60 몰당량이 바람직하다. 커플링 반응 내에서, 첫 번째 실릴화 생성물의 조 혼합물은 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 50℃로 냉각되고, 화학식 III의 2,3-이보호-5-데옥시 푸라노시드는 추가적인 아세토니트릴과 함께 반응 혼합물로 가해진다.
반응 온도를 조절하기 위하여, 커플링 촉매 (예를 들어, 트리플릭산) 는 냉각되어 반응 혼합물로 가해진다. 통상적으로, 커플링 촉매를 가한 후 반응 혼 합물의 온도는 약 50℃로 상승되고 14-24시간 동안 유지된다. 반응 혼합물은 이후 약 20℃로 냉각되고 다음 단계가 수행된다. 바람직하게는, 조 반응 혼합물은 단리 또는 정제 없이 다음 단계가 수행된다.
종래의 방법과 달리, 본 발명의 방법은 용매로서 메틸렌 클로라이드 및 커플링 반응 내에서 염화주석(IV) 촉매의 사용을 생략한다. 주석(IV) 촉매의 사용을 피함으로써, 본 발명의 방법은 종종 어렵고 및/또는 시간 소모적인 주석 촉매 여과 단계를 생략한다. 사용된 실릴화제, 예를 들어 헥사메틸디실라잔의 전체적 양은 본 발명의 방법에서 더 많지만, 커플링 과정에서 사용된 헥사메틸디실라잔의 양은 종래 방법과 비교하여 본 발명의 방법에서 실제로 더 적다 (예를 들어, 사용된 5-플루오로시토신의 양에 대하여 헥사메틸디실라잔 0.65 몰당량 대 0.75 몰당량).
종래의 방법에 비교하여 본 발명의 방법에 더 높은 수율, 순도 및 생성물 단리의 용이함과 같은 다수의 장점이 있다. 그러나, 부가하여, 본 발명의 방법은 원하지 않는 α-아노머 커플링 생성물의 양을 상당히 감소시킨다. 부가하여, 종래의 방법에 비교하여, 본 발명의 방법은 환경에 부적당한 사용된 화합물의 수, 반응에 필요한 시간의 길이를 감소시키고, 화학식 I의 화합물의 더 높은 수율을 이끌어낸다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 염화주석(IV) 촉매의 사용을 생략하고, 촉매 여과 단계를 생략하고, 사용된 메틸렌 클로라이드의 양을 감소시키고, 중간체 단리의 필요성을 제거하고, 종래의 상업적 방법에 대한 62% 전체적 수율보다 상당히 높은 화학식 I의 화합물의 68-85% 전체적 수율을 이끌어낸다.
본 발명의 다른 부가적인 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 실시예의 시험으로써 당업자에 명백하게 될 것이고, 본 실시예는 발명의 범위를 제한하고자 하기보다는 설명하고자 한다.
본 실시예는 5-플루오로시토신으로부터 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 생산하기 위한 방법을 설명한다.
질소 주입구, 기계적 교반기, 하단 밸브 (또는 깔대기), 환류 응축기 및 써모커플러 (thermocoupler) 가 장비된 4-L 반응 용기로 5-플루오로시토신 200 g, 헥사메틸디실라잔 162 g, 아세토니트릴 400 g, 및 트리플릭산 138 μL 를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였고, 이후 20℃로 냉각하였다. 이 생성된 혼합물로 55℃ 이하의 온도를 유지하면서 β-아세틸푸라노시드 431 g, 아세토니트릴 400 g, 및 트리플릭산 140 g 을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 14시간 동안 50℃ ± 5℃로 가열하였고, 이후 20℃로 냉각하였다. 이후 헥사메틸디실라잔 약 100 g 을 가하였고, 상기 혼합물을 5℃로 냉각하였고, 그 후 피리딘 123 g 을 가하였고, 뱃치를 5℃로 다시 냉각하였고, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 n-펜틸 클로로포르메이트 303 g 을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 이후 약 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였고, 중탄산나트륨 약 260 g 을 가하였고, 이어서 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 30 내지 60분에 걸쳐 물 약 600 g 을 가하였다. 생성된 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였고, 안정될 수 있도록 하였다.
목적한 중간체를 함유하는 유기 층을 분리하였고, 충분한 양의 물로 세척하여 실질적으로 전부의 트리플레이트 염을 제거하였고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 1400 mL 로 희석하였고, 약 5℃로 냉각하였고, 1% 염산 약 1000 mL 를 가하였다. 상기 혼합물을 교반하였고, 이후 안정될 수 있도록 하였고, 수성 층을 제거하였다. 이 교반 및 수성 층 제거 방법을 포화 수성 중탄산나트륨 1000 mL 로 1회 반복하였고, 물 1000 mL 로 2회 반복하였다. 이후 메탄올 약 200 mL 내지 600 mL 을 유기 층으로 가하였고, 상기 혼합물을 0℃ 미만으로 냉각하였고, 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 수산화나트륨 수용액 (15%) 약 310 g 을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 이후 안정될 수 있도록 하였다. 수성 층을 분리하였고, 물 약 300 mL 로 유기 층을 추출하였다. 수성 층을 합하였고 약 5℃로 냉각하였다.
수성 층의 pH를 약 4 내지 5.9, 통상적으로는 약 5.25의 pH로 조정하였다. 이후 상기 수성 층을 하나 이상의 메틸렌 클로라이드 분획으로 추출하였다. 유기 층을 합하였고, 물로 세척하였고, 여과하였고, 약 35℃ 이하에서 온도를 유지하면서 진공 하에서 농축시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트 약 3200 mL 로 희석하였고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 에틸 아세테이트 ~ 1600 mL 이 제거된 때 Karl Fisher 분석을 수행하였다. 만약 물 수준이 >0.3%라면, 이후 추가적인 에틸 아세테이트 1600 mL 을 가하였고, 물 수준이 <0.3%에 도달할 때까지 상기 방법을 행하였다. 만약 물 수준이 <0.3% 라면, 이후 n-헵탄 1150 mL 을 가하였고 약 1600 mL 의 부피로 농축하였다. 상기 용매 조성물을 분석하였고, 필요하다면 n-헵탄을 가하여 에틸 아세테이트:n-헵탄 비를 55:45 vol:vol이 되도록 하였다. 생성물을 냉각 및 1시간 이상 동안 약 10℃에서 상기 혼합물의 온도를 유지함으로써 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하였고, 찬 (0-5℃) 에틸 아세테이트 약 400 mL 및 n-헵탄 약 400 mL 로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 68-85%
본 발명의 상기 논의는 설명 및 해설의 목적으로 제시되었다. 상기는 본원에 기술된 형태 또는 형태들로 본 발명을 제한하고자 함이 아니다. 본 발명의 해설이 하나 이상의 구현예 및 특정 변형 및 조작의 해설을 포함하고 있음에도 불구하고, 다른 변형 및 조작이 본 발명의 범주 내에 있으며, 예를 들어 본 개시를 이해한 후의 당업자의 기술 및 지식 내에 있을 것이다. 허용되는 한, 청구된 것들에 대한 선택적, 교환적 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계 (이러한 선택적, 교환적 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계가 본원에 개시되어 있는지 여부와 관계없이) 를 포함하는 선택적인 구현예를 포함하는 권리를 획득하고자 하며, 어떠한 특허될 수 있는 대상도 공중에 제공하고자 하지 않는다. 본원에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 이로써 모든 목적에 대하여 그 전체로 참고문헌으로써 편입된다.

Claims (17)

  1. 하기의 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008034613414-PAT00012
    (a) 하기 화학식 II의 5-플루오로시토신을 트리플릭산의 존재 하에서 헥사메틸디실라잔과 부가혼합하는 단계:
    [화학식 II]
    Figure 112008034613414-PAT00013
    ;
    (b) 상기 단계 (a) 로부터 수득한 생성물을 하기 화학식 III의 β-2,3-이보호-5-데옥시 푸라노시드와 부가혼합하는 단계:
    [화학식 III]
    Figure 112008034613414-PAT00014
    ;
    (c) 상기 단계 (b) 로부터 수득한 생성물을 헥사메틸디실라잔과 부가혼합하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c) 로부터 수득한 생성물을 하기 화학식의 아실화제로 아실화하여:
    X-C(=O)-R2 ,
    하기 화학식의 아실화 생성물을 생산하는 단계:
    Figure 112008034613414-PAT00015
    ;
    및
    (e) 공유결합으로 연결된 실릴 잔기 및 히드록시 보호기인 R3을 선택적으로 제거하여, 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하는 단계;
    본 항에서,
    X는 R 이 히드로카르빌기인 화학식 R-C(=O)-O- 의 잔기, 할라이드 및 티오에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 아실 활성화기이고;
    Y는 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이며; 상기 아릴은 알킬, 알콕시 또는 아실을 포함하는 보호 또는 비보호된 히드록시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된, 페닐, 나프틸 및 안트라실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임;
    R2는 알킬, 시클로알킬, Rb 는 상기 정의된 아릴이고 Rc는 알킬렌인 화학식 Rb-Rc-의 잔기인 아르알킬, 상기 정의된 아릴, 또는 알콕시이고,
    R3은 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것이고,
    Z 는 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 및 트리이소프로필실릴 (TIPS)로 이루어진 군으로부터 선택된 트리(알킬)실릴기임.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용된 헥사메틸디실라잔의 양이 5-플루오로시토신의 양에 대하여 0.60 몰당량 내지 0.70 몰당량 범위인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용된 헥사메틸디실라잔의 양이 5-플 루오로시토신의 양에 대하여 0.65 몰당량인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 커플링 단계 (b) 로부터 수득된 생성물의 α-아노머가 2% 이하로 형성되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 커플링 단계 (b)에서 사용된 트리플릭산의 양이 5-플루오로시토신의 양에 대하여 0.35 몰당량 내지 0.65 몰당량 범위인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반응 온도 범위가 45℃ 내지 55℃인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반응 온도가 50℃인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 사용된 헥사메틸디실라잔의 양이 5-플루오로시토신의 양에 대하여 0.35 몰당량 내지 0.45 몰당량 범위인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R3이 아세틸인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 히드록시 보호기의 선택적 제거의 상기 단계 (e)가 상기 단계 (c) 로부터 수득된 생성물을 염기와 부가혼합하여 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하는 것을 포함하는 방법:
    여기서, 염기는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 및 희토금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 옥시드 또는 히드록시드를 나타냄.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 III의 2,3-이보호-5-데옥시 푸라노시드가 β-아노머인 방법.
  12. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112008034613414-PAT00016
    본 항에서,
    R1은 아세틸이고;
    Z는 트리메틸실릴이고;
    R2는 펜톡시임.
  13. 하기를 단계를 포함하는 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008034613414-PAT00017
    하기 화학식의 하나 이상의 화합물을 염기와 부가혼합하여 트리알킬실릴기인 Z 및 히드록시 보호기인 R1을 선택적으로 제거하고, 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하는 단계:
    Figure 112008034613414-PAT00018
    여기서,
    R1은 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것이고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, Rb 는 아릴이고 Rc는 알킬렌인 화학식 Rb-Rc-의 잔기인 아르알킬, 아릴, 또는 알콕시이며; 상기 아릴은 알킬, 알콕시 또는 아실을 포함하는 보호 또는 비보호된 히드록시, 할로, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환 또는 비치환된, 페닐, 나프틸 및 안트라실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임; 및
    염기는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 및 희토금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 옥시드 또는 히드록시드를 나타냄.
  14. 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008034613414-PAT00019
    (a) 하기 화학식의 5-플루오로시티딘 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 반응 혼합물을:
    Figure 112008034613414-PAT00020
    ;
    헥사메틸디실라잔 및 하기 화학식의 아실화제와 연속적으로 부가혼합하여:
    X-C(=O)-R2 ;
    하기 화학식의 실릴화 및 아실화 화합물 또는 이들의 혼합물을 생산하는 단계:
    Figure 112008034613414-PAT00021
    ;
    및
    (b) 상기 실릴화 및 아실화 화합물로부터 실릴기 및 히드록시 보호기를 선택적으로 제거하여 화학식 I의 N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 화합물을 생산하는 단계;
    본 항에서,
    R1은 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것이고;
    R2는 펜톡시이고;
    X는 R 이 히드로카르빌기인 화학식 R-C(=O)-O- 의 잔기, 할라이드 및 티오에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 아실 활성화기이고;
    Z는 트리(히드로카르빌)실릴기임.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용된 헥사메틸디실라잔의 양이 5-플루오로시토신 화합물의 양에 대하여 0.35 몰당량 내지 0.45 몰당량 범위인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 방법이 반응 용매로서 아세토니트릴을 포함하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 실릴기 및 히드록시 보호기를 제거하는 상기 단계가 용매로서 톨루엔을 포함하는 방법.
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