CN1989148B - 1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 - Google Patents
1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1989148B CN1989148B CN2005800251579A CN200580025157A CN1989148B CN 1989148 B CN1989148 B CN 1989148B CN 2005800251579 A CN2005800251579 A CN 2005800251579A CN 200580025157 A CN200580025157 A CN 200580025157A CN 1989148 B CN1989148 B CN 1989148B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- alpha
- iii
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/08—Deoxysugars; Unsaturated sugars; Osones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
具有用联苯羰基保护的3-羟基的通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物是固体，其可以通过简单的步骤例如重结晶容易地纯化，因此，其在大规模制备吉西他滨时有利地用作中间体。此外，使用通式(V)的化合物作为中间体可以制备具有高的立体选择性的通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及在生产吉西他滨时用作中间体的一种新的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法。
背景技术
治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物通式(A)的吉西他滨是具有在呋喃核糖骨架C-1处朝β-方向向上立体化学取向的胞嘧啶核碱基的合成核苷类似物。
传统上，吉西他滨可以通过具有活性离去基团的活性呋喃核糖中间体从反应方案1所示的内半缩醛化合物进行制备。
反应方案1
其中，P1是羟基保护基，L是离去基团。
具体而言，吉西他滨可以通过以下步骤制备：1a)在内半缩醛化合物(B)的呋喃核糖环的C-1处引入活性离去基团(L)，得到活性呋喃核糖中间体(C)，和1b)使通式(C)的化合物和胞嘧啶进行糖基化，形成N-糖苷键。
在反应方案1中，通过双分子(SN2)亲核取代机理进行糖基化步骤1b)，因此，在制备吉西他滨时重要的是得到高纯度的具有向下取向的离去基团(L)的化合物(C)的α-端基异构体。因此，已经进行了许多努力来开发在内半缩醛化合物(B)的呋喃核糖环C-1处立体选择性地引入离去基团(L)的方法。
例如，美国专利No.4,526,988和5,453,499公开了活性呋喃核糖中间体例如在呋喃核糖环的C-1位上引入卤素离去基团的1-α-卤代-呋喃核糖.具体而言，美国专利No.4,526,988描述了通过以下步骤制备通式(F)的1-α-卤代-呋喃核糖衍生物的方法：2a)使通式(D)的内半缩醛化合物的1-羟基和乙酰基源例如醋酸酐反应，得到通式(E)的1-醋酸酯衍生物，和2b)使通式(E)的1-醋酸酯衍生物和气态的HBr或者HCl反应，得到1-卤代呋喃核糖，如反应方案2所示：
反应方案2
其中，R′是羟基保护基，Ac是乙酰基，X是Br或者Cl。
然而，该方法由于其低的立体选择性而得到低产率的所希望的α-卤代-端基异构体。
美国专利No.5,453,499公开了通过在惰性溶剂中使通式(G)的β-磺酸酯(盐)化合物和卤化物源反应来制备α∶β比为9∶1～10∶1的通式(H)的α-富集1-卤代呋喃核糖的方法，如反应方案3所示：
反应方案3
其中，P″是羟基保护基例如苯甲酰基，R″是磺酸酯(盐)，Y是卤素。
然而，在该方法中用作起始材料的通式(G)的1-磺酸酯(盐)化合物，是通过美国专利No.5,401,861描述的方法经由内半缩醛化合物制备的，α∶β比为约1∶4，因此，1-卤代端基异构体的总体立体选择性(α∶β)比仅仅为约3∶1。
而且，现有的具有例如被苯甲酰基保护的3-和5-羟基的1-α-卤代-呋喃糖，除了需要不经济的柱色谱法来从α-和β-端基异构体的混合物中将其分离这一事实之外，其以油性状态存在，这比固体形式更难处理和储藏。因此，需要开发使用α-卤代-呋喃糖作为中间体来制备吉西他滨的改进方法。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供一种新的固体形式的1-α-卤代-D-呋喃核糖衍生物，其可以使用适于批量生产的简单的纯化步骤例如重结晶而被纯化。
本发明的另一个目的是提供用于制备所说的高纯度和产率的化合物的高度立体选择性方法。
本发明的另一个目的是提供可以在所说的方法中用作中间体的化合物。
根据本发明的一个方面，提供固体形式的通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物：
其中
R1是苯甲酰基或者
R2是氢、氰基、卤素、烷氧羰基、硝基、C1-2烷氧基、C1-2烷基或者二烷氨基；和
X是Cl、Br或者I。
在该方面的一个优选方案中，β-端基异构体含量是0.5％或者更少。
根据本发明的另一个方面，提供制备通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物的方法，其包括步骤
(i)还原通式(II)的1-氧杂核糖(1-oxoribose)化合物，得到通式(III)的内半缩醛化合物；
(ii)在碱存在的条件下，使通式(III)的化合物和通式(IV)的卤代磷酸酯反应，得到通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖衍生物；和
(iii)使通式(V)的化合物和卤化物源反应，随后通过重结晶所得产物，得到通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物：
其中R1、R2和X具有上述的相同的意义，R3是甲基、乙基或者苯基，优选苯基。
根据本发明的另一个方面，提供一种新的通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖衍生物，其可以在制备通式(I)的1-α-卤代-D-呋喃核糖衍生物时有利地用作中间体。
其中，R1、R2和R3具有上述的相同的意义。
具体实施方式
本文所用的术语“端基异构体富集的”指特定的端基异构体含量大于50％的端基异构体的混合物，优选基本上纯的端基异构体。
本发明的通式(I)的化合物中，优选R2是氢的那些。
本发明的通式(I)的呋喃核糖衍生物的特征在于具有用联苯羰基保护的3-羟基。此外，本发明的衍生物可以具有联苯羰基作为5-羟基的保护基。
因此，本发明的1-α-卤代呋喃核糖衍生物可以作为固体得到，因此，其可以通过简单的纯化步骤例如重结晶而容易地被纯化为99.5％或者更大的高纯度。
此外，本发明的通式(I)的1-α-卤代-呋喃核糖衍生物可以通过常规的糖基化反应与胞嘧啶偶联，制备具有在呋喃核糖环的C-1位向上取向的胞嘧啶部分(β-构型)的吉西他滨。
通过糖基化步骤使用1-卤代呋喃核糖衍生物制备吉西他滨时，α-卤代端基异构体的纯度是非常重要的。如果β-卤代端基异构体含量增加，糖基化反应的立体选择性将显著降低，导致低产率的所希望的β-核苷吉西他滨。
因此，使用本发明的α-卤代化合物通过进行糖基化反应可以有效制备吉西他滨，其中相对于常规方法(β-/α-端基异构体之比为2～3)，所述吉西他滨具有显著较高的4～14的高β-/α-端基异构体之比。
反应方案4中描述了本发明的制备通式(I)的1-α-卤代呋喃核糖衍生物的方法。
反应方案4
其中，R1、R2、R3和X具有上述的相同的意义。
在反应方案4中，通式(I)的1-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物可以通过以下步骤以α-端基异构体含量为99.5％或者更高的形式制备：(i)根据常规的方法还原通式(II)的1-氧杂核糖化合物，得到通式(III)的内半缩醛化合物，为α-和β-端基异构体的混合物；(ii)在碱存在的条件下，使通式(III)的化合物和通式(V)的卤代磷酸酯化合物反应，得到β/α比为10或者更高的通式(V)的β-富集1-磷酸酯呋喃糖；和(iii)使通式(V)的化合物和卤化物源反应，得到通式(I)的化合物。
使用新的具有磷酸酯离去基团的通式(V)的呋喃糖中间体是制备高α-端基异构体含量的通式(I)的1-卤代呋喃核糖的本发明方法的独特特征。
因此，从通式(III)的内半缩醛化合物制备通式(V)的磷酸酯呋喃糖的步骤(ii)中，可以得到具有大于10的高β/α比的β-磷酸酯端基异构体。而且，可以在不分离中间体的情况下连续进行随后的步骤(iii)，得到α/β比为至少10的通式(I)的α-卤代呋喃糖。
而且，根据本发明，当采用联苯羰基作为呋喃核糖环的3-和/或5-羟基保护基时得到固体α-卤代-呋喃糖，并且使用简单的纯化方法可以容易地将该固体形式纯化到99.5％或者更高的对映异构体纯度，这使得可以制备所希望的具有4～14的高β/α比的β-核苷。该高β/α比显著高于常规方法可达到的2～3的β/α比。
具体而言，反应方案4的步骤(i)中，可以通过如美国专利No.4,526,988和5,464,826中描述的用还原剂还原通式(II)的化合物来制备通式(III)的内半缩醛化合物。可以通过包括用联苯羰基保护基保护通式(VI)化合物的3-羟基的步骤的方法制备在步骤(i)中用作起始材料的通式(II)的1-氧杂核糖化合物，随后在碱存在的条件下水解所得的产物，得到通式(VII)的3R-羧酸酯对映异构体：
其中，R2具有上述的相同的意义，R4是甲基或者乙基，R5是C1-3烷基，M是NH4、钠或者钾。
适合在步骤(i)中使用的溶剂是四氢呋喃、二乙醚或者二氧杂环己烷；还原剂可以是氢化铝锂、二异丁基氢化铝或者三叔丁氧基氢化铝锂，优选三叔丁氧基氢化铝锂；在-50～20℃时加入还原剂后，可以在室温下进行1～2h的还原反应。
在该还原步骤(i)中，得到的通式(III)的内半缩醛化合物是1∶1～2∶1的α-和β-端基异构体的混合物；分离步骤(i)得到的每个端基异构体后，或者不用这个分离步骤，可以进行接下来的步骤(ii).
在步骤(ii)中，可以通过使通式(III)的化合物和通式(IV)的卤代磷酸酯化合物在碱存在的条件下反应得到β/α比为10或者更高的通式(V)的β-富集化合物，来制备通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖。在该步骤中，所用的磷酸酯离去基团可以是磷酸二甲酯、磷酸二乙酯或者磷酸二苯酯，优选磷酸二苯酯。
可以在通过使用溶剂例如水、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、醋酸乙酯及其混合物，优选异丙醇或者水-异丙醇混合物进行重结晶而分离步骤(ii)中得到的所希望的β-端基异构体后，进行步骤(iii)。还可以在不进行该分离过程的情况下，使用步骤(ii)的粗产物进行该步骤。
通式(IV)的卤代磷酸酯化合物的用量范围可以是基于通式(III)的内半缩醛化合物的1.1～1.5摩尔当量。通式(IV)的化合物可以从市场上购买或者根据Biochem.Preps.，1，50(1951)或者J.Chem.Soc.，2921(1949)公开的常规的步骤容易地制备。通过添加催化剂例如4-二甲氨基吡啶或者4-吡咯烷吡啶可以使步骤(ii)变得更容易。
此外，用于中和步骤(ii)产生的酸的碱可以选自吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和甲基哌啶，优选三乙胺，所述碱的用量范围可以是基于通式(III)的内半缩醛化合物的1.2～2.0摩尔当量。步骤(ii)所用的溶剂可以是苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、醋酸乙酯、二氯甲烷或者氯仿，优选甲苯，并且在-25～50℃下进行2～10h。
此外，在步骤(iii)中，通过使通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖和卤化物源反应，随后重结晶所得的产物，可以得到99.5％或者更高的通式(I)的高纯α-端基异构体。
可以在步骤(iii)中使用的卤化物源包括HCl/醋酸、HBr/醋酸、HBr/丙酸、卤化三烷基甲硅烷、卤化锂、卤化钠、卤化铯、卤化钾、卤化四烷基铵及其混合物；其中30％HBr/醋酸、30％HBr/丙酸、碘化四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化三甲基甲硅烷、溴化三甲基甲硅烷、氯化三甲基甲硅烷以及氯化三甲基甲硅烷-溴化锂混合物是优选的。这种卤化物源的用量范围是基于通式(V)的化合物的5～30摩尔当量，优选10～20摩尔当量。
在使用1.0M HCl/醋酸、30％HBr/醋酸或30％HBr/丙酸作为卤化物源的情况下，以纯态使用，而其它卤化物源可以以用溶剂例如二氯甲烷、二溴乙烷、二氯乙烷、氯仿、THF、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者N，N-二甲基乙酰胺稀释的形式使用。
可以在溶剂例如二氯甲烷、二溴乙烷、二氯乙烷或者氯仿中进行步骤(iii)，温度范围是0～50℃，优选10～30℃，时间是30min～24h。
所得的1-卤代呋喃核糖是α/β比为至少10的α-和β-端基异构体的混合物，并且可以通过使用溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水或者其混合物，优选异丙醇或者异丙醇-水混合物进行重结晶而从混合物中分离所希望的α-卤代端基异构体，得到99.5％或者更高的高纯度的1-α-卤代呋喃核糖。
使用通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖作为中间体制备通式(I)的1-α-卤代呋喃核糖的本发明方法得到的总产率为65～75％，显著高于常规方法可达到的产率(总产率为约45％)。
下面的制备和实施例仅仅是为了详细阐明本发明而给出的，不是用来限制本发明的范围。
在下面的制备实施例和实施例中，术语“-OCOBiPh”或者“BiPhOCO-”指
用YMC pack pro C18RS(4.6×150mm，5μm)柱，使用缓冲液和甲醇(17∶83，v/v)的混合物作为洗脱剂，进行通式(V)的化合物的HPLC分析；用Capcellpak MG C18RS(4.6×150mm，5μm)柱，使用缓冲液和甲醇(1∶4，v/v)的混合物作为洗脱剂，进行通式(I)的化合物的HPLC分析。通过混合13.8g NaH2PO4和1L蒸馏水，并向其中加入H3PO4直到pH2.5来制备缓冲液。
制备实施例1：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-酮糖-5-苯甲酰基-3-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(II)的化合物)的制备
将15g D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-木糖-3-(4-苯基)苯甲酸酯溶解在150ml二氯甲烷中，搅拌过程中逐滴向其中加入6.9ml吡啶。温度保持在5～10℃，缓慢向其中加入7.4ml溶解在40ml二氯甲烷中的苯甲酰氯，随后室温下搅拌7h。用105ml 1N的HCl中和所得的混合物，向其中加入水。分离有机层，相继用100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。从二乙醚/己烷(5∶1，v/v)中重结晶所得的剩余物，得到16.8g标题化合物，为白色固体(收率：86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.90～4.75(ddd，2H)，5.10(dd，1H)，5.87(ddd，1H)，7.65～7.50(m，5H)，7.78～7.67(m，3H)，7.81(d，2H)，8.13(d，2H)，8.23(d，2H)
m.p.：130～131℃
制备实施例2：D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-木糖-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(II)的化合物)的制备
将20g D-赤型-2-脱氧-2，2-二氟-戊呋喃-1-木糖-3-(4-苯基)苯甲酸酯溶解在300ml氯仿中，搅拌过程中逐滴向其中加入9.5ml吡啶。缓慢向其中加入10.1ml溶解在55ml氯仿中的苯甲酰氯，随后室温下搅拌6h。用140ml 1N的HCl中和所得的混合物，相继用150ml水、150ml饱和碳酸氢钠和150ml盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩。从醋酸乙酯/己烷(3∶1，v/v)中重结晶所得的剩余物，得到21.8g标题化合物，为白色固体(收率：72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.72～4.79(m，2H)，5.03(q，1H)，5.84～5.76(m，1H)，7.48～7.44(m，6H)，7.72～7.60(m，8H)，8.15～8.07(m，4H)m.p.：137～139℃
实施例1：1-α-溴-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰基-3-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(I)的化合物；R1＝苯甲酰基、R2＝4-苯基)的制备
步骤1)：2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3-苯甲酰基-5-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(III)的化合物)的制备
将13.5g三叔丁氧基氢化铝锂溶解在160ml THF中，室温下搅拌30min，随后冷却至-40℃。向其中加入溶解在80ml THF中的制备实施例1中得到的化合物，使混合物缓慢升温到室温，并在该温度下反应2h。反应完成时，逐滴向该反应混合物中加入220ml的1N HCl以分解过量的三叔丁氧基氢化铝锂。分离有机层(THF)和水层，水层用220ml二乙醚萃取。将醚萃取物和THF层混合，相继用220ml水、220ml饱和碳酸氢钠和220ml饱和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩。所得的剩余物通过快速柱色谱纯化，得到18.3g标题化合物，为淡黄色浆(收率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.89～3.91(d，1H)，4.61～4.81(m，2H)，5.31～5.92(m，2H)，7.26～7.70(m，10H)，8.05～8.16(m，4H)
步骤2)：2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3-苯甲酰基-5-(4-苯基)苯甲酰基-1β-二苯基磷酸酯(通式(V)的化合物)的制备
将18.3g步骤1得到的化合物溶解在146ml甲苯中，向其中加入6.7ml三乙胺。向混合物中，逐滴加入12.4ml溶解在37ml甲苯中的氯磷酸二苯酯，随后室温下搅拌4h。反应完成时，通过加入48ml 1N的HCl来中和剩余的三乙胺，分离甲苯层和水层，水层用48ml二乙醚萃取。将醚萃取物和甲苯层混合，并相继用水、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩，得到固体的α-和β-磷酸酯的混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-磷酸酯：β-磷酸酯的比率是1∶10.6。从异丙醇/水(3∶1，v/v)中选择性重结晶β-磷酸酯，得到26.5g标题化合物，为白色固体(收率：87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.56-4.25(m，3H)，5.80(m，1H)，5.95(t，1H)，7.44-6.98(m，16H)，7.51(d，2H)，7.57(d，2H)，7.89(d，2H)，8.01(d，2H)
m.p.：101～103℃
HPLC纯度(面积％)：α-磷酸酯端基异构体1.76％，β-磷酸酯端基异构体98.24％
步骤3)：1-α-溴-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3-苯甲酰基-5-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(I)的化合物)的制备
将22.8g步骤2得到的化合物加入到80.5ml的30％HBr/醋酸中，随后室温下搅拌6h。反应完成时，用400ml二氯甲烷稀释所得的混合物，并倒在500ml冰/水上。分离有机层，相继用冰水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩得到固体的α-和β-溴端基异构体的混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-溴∶β-溴的比率是10.7∶1。从异丙醇中选择性重结晶α-溴化合物，得到17.0g标题化合物，为白色固体(收率：82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.19(d，2H)，8.06(d，2H)，7.73(d，2H)，7.63(d，2H)，7.64-7.41(m，6H)，6.56(d，1H)，5.60(dd.1H)
m.p.：111～112℃
HPLC纯度(面积％)：α-溴端基异构体99.74％，β-溴端基异构体0.26％
实施例2：1-α-溴-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(I)的化合物；R1＝联苯羰基、R2＝4-苯基)的制备
步骤1)：2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(III)的化合物)的制备
将8.66g三叔丁氧基氢化铝锂溶解在120ml THF中，室温下搅拌30min，随后冷却至-40℃。向其中加入溶解在100ml THF中的制备实施例2中得到的化合物，室温下搅拌1h。反应完成时，逐滴向该反应混合物中加入142ml的1N HCl以分解过量的三叔丁氧基氢化铝锂，分离THF层和水层，水层用150ml二乙醚萃取。将醚萃取物和THF层混合，并相继用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩。从甲苯中重结晶剩余物，得到13.4g标题化合物，为白色固体(收率：89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.45(s，1H)，3.8(s)，4.85～4.50(m，3H)，5.8～5.4(m，2H)，7.49～7.43(m，6H)，7.71～7.61(m，8H)，8.18～8.12(m，4H)
m.p.：156～158℃
步骤2)：2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酰基-1β-二苯基磷酸酯(通式(V)的化合物)的制备
将13g步骤1得到的化合物溶解在130ml甲苯和100ml二氯甲烷的混合物中。向其中加入5.1ml三乙胺。向所得的混合物中逐滴加入7.6ml氯磷酸二苯酯，室温下搅拌5h。反应完成时，减压除去溶剂，将所得的固体溶解在130ml二氯甲烷中，并向其中加入65ml的1NHCl。分离有机层，相继用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水MgSO4干燥，并减压浓缩，得到固体的α-和β-磷酸酯的混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-磷酸酯∶β-磷酸酯的比率是1∶10.8。从异丙醇中选择性重结晶β-磷酸酯，得到15.6g标题化合物，为白色固体(收率：83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.70-4.40(m，3H)，5.90(m，1H)，6.08(t，1H)，7.70～7.08(m，24H)，8.15～8.04(dd，4H)
m.p.：145～147℃
HPLC纯度(面积％)：α-磷酸酯端基异构体1.29％，β-磷酸酯端基异构体98.71％
步骤3)：1-α-溴-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯(通式(I)的化合物)的制备
将13g步骤2得到的化合物溶解到83.2ml的30％HBr/醋酸中，室温下搅拌7h。向其中加入50ml冰/水，并过滤所形成的固体。过滤的固体是α-和β-溴端基异构体的混合物，1H-NMR分析显示α-溴∶β-溴的比率是10.9∶1。从乙醇中选择性重结晶α-溴化合物，得到8.45g标题化合物，为白色固体(收率：83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.89～4.22(m，3H)，5.62(dd，1H)，6.55(d，1H)，7.73～7.42(m，14H)，8.63～8.11(dd，4H)
m.p.：151～153℃
HPLC纯度(面积％)：α-溴端基异构体99.67％，β-溴端基异构体0.33％
实施例3：1-α-溴-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3-苯甲酰基-5-(4-苯基)苯甲酸酯的制备(原位制备)
将6.5g三叔丁氧基氢化铝锂溶解在100ml THF中，室温下搅拌30min，并冷却至-40℃。向其中逐滴加入10g溶解在50ml THF中的制备实施例1中得到的化合物，室温下搅拌2h。反应完成时，向该反应混合物中加入120ml的1N HCl以分解过量的三叔丁氧基氢化铝锂，分离THF层和水层，水层用150ml二乙醚萃取。将醚萃取物和THF层混合，并相继用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到10.5g浆态的剩余物.
将所得的剩余物溶解在100ml甲苯中，并向其中加入4.0ml三乙胺。向所得的混合物中逐滴加入6.4ml溶解在30ml甲苯中的氯磷酸二苯酯，随后室温下搅拌4h。反应完成时，向混合物中加入30ml的1NHCl来中和剩余的三乙胺，分离甲苯层和水层，水层用30ml二乙醚萃取。将醚萃取物和甲苯层混合，并相继用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到14.9g的α-和β-磷酸酯的混合物浆。用1H-NMR分析该混合物，发现α-磷酸酯∶β-磷酸酯的比率是1∶10.3。
随后，将57.2ml的30％HBr/醋酸加入到该磷酸酯混合物中，室温下搅拌7h。反应完成时，混合物用280ml二氯甲烷稀释，倒在冰/水上，并分离二氯甲烷层。相继用冰/水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤二氯甲烷层。分离有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体的α-和β-异构体的混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-溴∶β-溴的比率是10.5∶1。从异丙醇中选择性重结晶α-溴化合物，得到8.0g标题化合物，为白色固体(收率：70％)。
1H-NMR及m.p.数据和实施例1中步骤4中实测的那些相同。
HPLC纯度(面积％)：α-溴端基异构体99.51％，β-溴端基异构体0.48％
实施例4：1-α-碘-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3-苯甲酰基-5-(4-苯基)苯甲酸酯的制备
将5.6ml碘代三甲基硅烷加入到40ml二氯甲烷中，并向其中加入1.8g实施例1的步骤2中得到的化合物，室温下将该混合物搅拌0.5h。冰浴冷却的同时将该混合物逐滴加入到100ml饱和碳酸氢钠中，并搅拌0.5h。分离二氯甲烷层，经无水MgSO4干燥，并减压浓缩，得到固体的α-和β-异构体的混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-碘∶β-碘的比率是14.2∶1。从异丙醇中选择性重结晶α-碘化合物，得到1.36g标题化合物，为白色固体(收率：92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，2H)，8.06(d，2H)，7.74(d，2H)，7.66(d，2H)，7.64-7.43(m，6H)，6.93(d，1H)，5.60(dd，1H)，4.86～4.68(m，3H)
HPLC纯度(面积％)：α-碘端基异构体99.81％，β-碘端基异构体0.18％
对比实施例1：1-α-碘-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酸酯的制备
根据美国专利No.5,453,499公开的方法制备标题化合物，如下所述。
将80ml四氢呋喃和80ml碘化四丁基铵加入到1g 2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二苯甲酰基-1-β-(p-溴苯)磺酸酯中，将该混合物回流3.5h。所得的混合物包含α-碘和β-碘的混合物，1H-NMR分析显示α-碘∶β-碘的比率是10∶1。
为了分离α-碘化合物，将混合物冷却并用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，相继用1N HCl、碳酸钠、饱和盐水和水洗涤，经无水M[gSO4干燥，并减压浓缩，得到浆态的剩余物。通过硅胶快速柱色谱(甲苯/己烷(2∶1，v/v)纯化所得的剩余物，得到302mg标题化合物(收率：45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.12(m，4H)，7.72～7.4(m，6H)，6.92(d，1H)，5.60(dd，1H)，4.91～4.62(m，3H)
虽然已经对本发明就上述的具体实施方案进行了描述，但是应当承认，本领域技术人员可以对本发明进行各种改进和变动，它们也落在如所附权利要求限定的本发明的范围内。
Claims (12)
1.一种固体形式的通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物：
其中，
R1是苯甲酰基或者
R2是氢、氰基、卤素、烷氧羰基、硝基、C1-2烷氧基、C1-2烷基或者二烷氨基；和
X是Cl、Br或者I。
2.权利要求1的衍生物，其中R2是氢。
3.权利要求1的衍生物，其中β-端基异构体含量是0.5％或者更少。
4.一种制备通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物的方法，其包括步骤
(i)还原通式(II)的1-氧杂核糖化合物得到通式(III)的内半缩醛化合物；
(ii)在碱存在的条件下，使通式(III)的化合物和通式(IV)的卤代磷酸酯化合物反应，得到通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖衍生物；和
(iii)使通式(V)的化合物和卤化物源反应，随后重结晶所得产物，得到通式(I)的1-α-卤代-2，2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物：
其中R1、R2和X具有权利要求1中所限定的相同的意义，R3是甲基、乙基或者苯基。
5.权利要求4的方法，其中步骤(ii)中所用的碱选自吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和甲基哌啶。
6.权利要求5的方法，其中步骤(ii)中所用的碱是三乙胺。
7.权利要求4的方法，其中步骤(iii)中所用的卤化物源选自HCl/醋酸、HBr/醋酸、HBr/丙酸、卤化三烷基甲硅烷、卤化锂、卤化钠、卤化铯、卤化钾、卤化四烷基铵及其混合物。
8.权利要求7的方法，其中步骤(iii)中所用的卤化物源选自30％HBr/醋酸、30％HBr/丙酸、碘化四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化三甲基甲硅烷、溴化三甲基甲硅烷、氯化三甲基甲硅烷以及氯化三甲基甲硅烷-溴化锂混合物。
9.权利要求4的方法，其中步骤(iii)中的重结晶是使用选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水及其混合物的溶剂进行的。
10.权利要求9的方法，其中步骤(iii)中的重结晶是使用异丙醇或者异丙醇-水混合物进行的。
11.权利要求4的方法，其中得到的通式(I)的衍生物的纯度是99.5％或者更高。
12.通式(V)的1-磷酸酯呋喃糖衍生物：
其中，
R1是苯甲酰基或者
R2是氢、氰基、卤素、烷氧羰基、硝基、C1-2烷氧基、C1-2烷基或者二烷氨基；和
R4是甲基、乙基或者苯基。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-0059623 | 2004-07-29 | ||
| KR20040059623 | 2004-07-29 | ||
| KR1020040059623 | 2004-07-29 | ||
| KR1020050041278A KR100699099B1 (ko) | 2004-07-29 | 2005-05-17 | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 |
| KR1020050041278 | 2005-05-17 | ||
| KR10-2005-0041278 | 2005-05-17 | ||
| PCT/KR2005/001922 WO2006011713A1 (en) | 2004-07-29 | 2005-06-21 | 1-α-HALO-2,2-DIFLUORO-2-DEOXY-D-RIBOFURANOSE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1989148A CN1989148A (zh) | 2007-06-27 |
| CN1989148B true CN1989148B (zh) | 2010-05-12 |
Family
ID=37149831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800251579A Expired - Fee Related CN1989148B (zh) | 2004-07-29 | 2005-06-21 | 1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4691101B2 (zh) |
| KR (1) | KR100699099B1 (zh) |
| CN (1) | CN1989148B (zh) |
| HK (1) | HK1100946A1 (zh) |
| IL (1) | IL180894A (zh) |
| MX (1) | MX2007000959A (zh) |
| RU (1) | RU2346948C2 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100858842B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2008-09-22 | 동우신테크 주식회사 | 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 |
| EP2139884B1 (en) | 2007-03-23 | 2013-12-04 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine |
| CN101628927B (zh) * | 2009-08-07 | 2012-10-10 | 卡硼瑞（北京）科技有限公司 | 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法 |
| CN103897008A (zh) * | 2012-12-28 | 2014-07-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种地西他滨及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453499A (en) * | 1992-06-22 | 1995-09-26 | Chou; Ta-Sen | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2039403A1 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-05 | Gerald Saischek | Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use |
| HU224918B1 (en) * | 1997-01-24 | 2006-04-28 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2003055364A (ja) * | 2001-06-07 | 2003-02-26 | Mitsui Chemicals Inc | ２，３−ジデオキシ−２，３−デヒドロペントフラノース誘導体に関する新規製造法 |
-
2005
- 2005-05-17 KR KR1020050041278A patent/KR100699099B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-21 RU RU2007107607/04A patent/RU2346948C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-21 MX MX2007000959A patent/MX2007000959A/es active IP Right Grant
- 2005-06-21 CN CN2005800251579A patent/CN1989148B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-21 JP JP2007523465A patent/JP4691101B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-23 IL IL180894A patent/IL180894A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-08-17 HK HK07108984.4A patent/HK1100946A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453499A (en) * | 1992-06-22 | 1995-09-26 | Chou; Ta-Sen | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007107607A (ru) | 2008-09-10 |
| KR20060047970A (ko) | 2006-05-18 |
| MX2007000959A (es) | 2007-04-16 |
| RU2346948C2 (ru) | 2009-02-20 |
| HK1100946A1 (en) | 2007-10-05 |
| JP4691101B2 (ja) | 2011-06-01 |
| IL180894A (en) | 2011-09-27 |
| IL180894A0 (en) | 2007-07-04 |
| JP2008508261A (ja) | 2008-03-21 |
| CN1989148A (zh) | 2007-06-27 |
| KR100699099B1 (ko) | 2007-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104066744B (zh) | 用于制备17‑取代的甾体的方法 | |
| CN101675058A (zh) | 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法 | |
| CN101203524B (zh) | 用于制备β-异头物富集的21-脱氧，21，21-二氟-D-呋喃核糖核苷的中间体和方法 | |
| CN1989148B (zh) | 1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 | |
| Schmidt et al. | C-glucosylarenes from O-α-d-glucosyl trichloroacetimidates. Structure of bergenin derivatives | |
| JP3231765B2 (ja) | デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法 | |
| JPH06293790A (ja) | 生理活性物質イノシトールグリカン | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| JP3138834B2 (ja) | フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物 | |
| KR100211417B1 (ko) | L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN114262287A (zh) | 一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法 | |
| WO2021079617A1 (ja) | 配糖体化合物、アミダイト化合物、およびこれら化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法 | |
| EP1829884A1 (en) | Sugar donor | |
| US7858761B2 (en) | 1-α-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP1260502A1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2alpha-position | |
| JP5800729B2 (ja) | ２，４−ｏ−架橋反転ピラノース化合物 | |
| JP2629852B2 (ja) | グリコシル化合物の製造方法 | |
| JPH0635467B2 (ja) | 新規なグリコシル化方法 | |
| JPH0689041B2 (ja) | オリゴガラクチュロン酸の製造法 | |
| CN108299525A (zh) | 路易斯寡糖-x的合成方法 | |
| JPH05230058A (ja) | ４’−炭素置換ピリミジンヌクレオシド及びその製造法 | |
| JP2006083091A (ja) | トレハロース型二糖類及びその誘導体の製造方法並びに新規トレハロース型二糖類誘導体 | |
| JPS62240622A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH02160799A (ja) | ２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法 | |
| JPH09241288A (ja) | グリコシル化合物の立体選択的な製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1100946 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1100946 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HANMI HOLDINGS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HANMI PHARM. CO., LTD. Effective date: 20110224 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: GYEONGGI-DO, SOUTH KOREA TO: SEOUL, SOUTH KOREA |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110224 Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. Address before: Gyeonggi Do, South Korea Patentee before: Hanmi Pharm. Co., Ltd. |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Beijing Hanmei Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. Contract record no.: 2011990001115 Denomination of invention: 1-alpha-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-d-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof Granted publication date: 20100512 License type: Exclusive License Open date: 20070627 Record date: 20111226 |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HANMI SCIENCE CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HANMI HOLDINGS CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Gyeonggi Do, South Korea Patentee after: Hanmi Holdings Co., Ltd. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100512 Termination date: 20140621 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |