CN103897008A - 一种地西他滨及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地西他滨及其中间体的制备方法，用于解决目前的地西他滨生产能耗高，β异构体含量低的缺点。本发明通过用溶剂B对地西他滨中间体α-异构体与β-异构体的1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮（式Ⅳ）混合物进行重结晶，得到β异构体富集的地西他滨重要中间体（Ⅰ）。本发明还提供了α-异构体与β-异构体（式Ⅳ）混合物的低成本高收率制备方法，本发明的有益效果是，提供了β-异构体富集的中间体（Ⅰ），保证了较低的成产成本、较高的工业收率，获得高纯度的地西他滨。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别的涉及地西他滨及其中间体的制备方法。
背景技术
地西他滨（decitabine）,化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-?-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国SuperGen公司开发的2′-脱氧胞苷类似物，2006年首次在美国上市，临床主治骨髓增生异常综合症。本品能在体内转化为5′-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA的合成和甲基化，从而抑制肿瘤细胞生长，现在正进行难治性慢性粒白血病(CML)的临床实验。由于其特殊的药物作用机制，地西他滨引起了广大学者的研究兴趣，但是目前其合成路线存在工业化难度、操作繁琐，因此对其合成工艺的研究和改进显得尤为重要。
地西他滨的结构特殊，有药理活性的为β-异构体，但由于5位取代基及2位脱氧基的存在，使得合成较为困难。目前合成主要分为三种方案。
合成方案1
以阿扎胞苷为原料，首先保护3’和5’位羟基，然后脱去2’位的羟基，再脱去3’和5’位羟基保护基生成地西他滨。
参考文献：J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (12), 4059-4065，除此之外，CN102010455A和CN 102485737也披露了类似的路线。
合成方案1起始原料为阿扎胞苷，而且使用特殊试剂TiPSCh、硫代氯甲酸苯酯以及TTMSS等，市场供应少，成本高，不利于工业大量生产。
合成方案2
用保护的2-脱氧-D-核糖与脲环合后经脱保护制备地西他滨（US3350388）。
合成方案2使用了较昂贵且不易难贮的异氰酸银，糖苷化后再合环，合成线路较长，异构体分离难，且操作条件苛刻。将该路线应用于工业生产中变的不太可能。
合成方案3
5-氮杂胞嘧啶直接糖苷化，5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)反应制备双硅基保护物。然后与保护的2-脱氧-D-核糖直接缩合，随后脱去保护基，异构体分离得到地西他滨。
关于合成方法3的期刊和专利较多，鉴于利用方案3进行制备的过程中，双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应会产生较多的α异构体，因此业内将注意力主要集中在如何制备β-异构体富集的地西他滨或地西他滨中间体上面。
目前常见的为，将N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖在催化剂存在下偶联生成中间体（含有羟基保护基的地西他滨前体）然后再经脱保护，生成地西他滨。业内常用的催化剂为路易斯酸，但是氯化锡等在使用的时候容易产生重金属超标及后处理困难等缺点，因此寻找合适催化剂成为业内人士的焦点。如季竞竞等，发表的《地西他滨的合成》，中国医药工业杂志2007，38(7)中使用了三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯（TMOTf）作为偶联催化剂，TMOTf用量较大，不利于节约成本，且在后处理过程中使用了柱层析提纯，不适合工业生产。凯米股份公司于2010年08月05 日申请的CN102206240和江苏奥赛康药业有限公司于2010年06月28日申请的CN101948493，以及重庆泰濠制药有限公司于2011年09月30日申请的CN 102391338中同样均采用了催化剂三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
CN102037003，为西拉格股份公司于2008.10.10申请。该专利披露了双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应时，为了避免使用容易产生刺激性水解产物的HCl和/或形成不溶性氧化物的路易斯酸催化剂，加入了改进后的催化剂。该催化剂优选为金属的脂肪磺酸盐如三氟甲磺酸锂。该专利声称提高了β异构体的含量，但是较大量的三氟甲磺酸锂的加入无疑增加了反应成本。
CN102212097 为重庆泰濠制药有限公司于2011年04月12日申请，该专利披露了现有催化剂的合成方法制得的氯代核糖氮杂胞嘧啶α 构型异构体的比例较大，β型氯代核糖氮杂胞嘧啶纯度不够高。在双硅基烷化的5-氮杂胞嘧啶与保护的2-脱氧-D-核糖进行缩合反应一步使用了对硝基苯酚作为催化剂，得到收率为80％，其中β 型纯度为54.3％。但对硝基苯酚不稳定，容易氧化变质，很可能为产品带来新的杂质。
CN101497639，为济南圣鲁金药物技术开发有限公司于2009年3月13日申请。该专利公开了用5-氮杂胞嘧啶的双硅基化产物与1-氯-2-脱氧-3,5-二-（O-对甲苯甲酰基）-α-D-呋喃核糖直接糖苷化，合成出α，β-糖苷混合异构体，并将混合体分步结晶得到β-异构体的方法。专利中披露了用乙腈或乙酸乙酯做溶剂，搅拌过夜后处理后用乙腈或乙酸乙酯重结晶得到β-异构体。该方法虽然避开了催化剂的使用，但是收率较低，无法满足工业生产需要。
CN101560232，为上海清松制药有限公司于2009.5.15申请，披露了用1-α-氯-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖与硅烷化的氮杂胞嘧啶反应，用甲基叔丁基醚重结晶，得到地西他滨中间体的方法。为了获得β-异构体富集的产品，该专利从使用异构体原料1-α-氯-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖入手，期望得到理想的产品。但是众所周知的，原料1-α-氯-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖不易获得，非理想的增大了生产成本，另外即使使用了异构体原料，但是在反应中仍然无法避免的生成α、β-混合物，虽然经过甲基叔丁基醚的提纯，最终产品的β-异构体的含量仍仅为64.94%。
鉴于以上，现有技术中缺少一种优良的地西他滨的工业合成方法，使其成本低廉，工艺简单，可以得到β-异构体富集的产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种优良的生产地西他滨重要中间体的工业方法，与现有技术相比，所述方法具备较低的生产成本、所得中间体具备纯度高且β-异构体富集的优点。
发明人考虑到地西他滨的良好市场前景，一直致力于寻找一种优良的生产地西他滨的工业方法。
在进行N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖偶联一步时，为了控制α异构体的生成，本发明人进行了大量尝试与研究。众所周知的，控制C1位的立体化学是本领域的一种挑战。发明人耐心并广泛的尝试用了多种催化剂比如TMSOTf，但是令人失望的，并没有得到β-异构体富集的产物。相反的，因为用了催化剂，使得后处理步骤变的繁琐，且增加了能耗。发明人放弃了催化剂的使用，开始潜心研究控制反应及纯化条件增加β-异构体的含量。
发明人通过大量的实验，发现控制原料的投入比例及反应时间可以提高中间体中β-异构体的含量。经优化，所得反应液中α-异构体与β-异构体的含量比例为41.2%:49.3%。这一发现是可喜的，但是，即使所得中间体中β含量提高了，但是仍然无法得到理想的β-异构体富集的中间体。
在后处理过程中，发明人试图寻找方法将β-异构体通过结晶的方法直接分离出来，经大量的实验发现，β-异构体无法通过重结晶直接得到。意外的，本发明人发现鉴于α-异构体和β异构体的物理性质的差别，申请人发现，用极性较大的溶剂处理式（Ⅳ）混合物,α-异构体会从溶液中沉淀出来，以上发现是让人欣喜的。但是发明人尝试了极性＞3的所有溶剂，发现可行的溶剂由溶剂的极性和粘度等特性共同决定。经过筛选本发明提供了一种除去反应体系中的大部分α-异构体，得到β-异构体富集的产品的方法。基于上述实验事实，本发明提供了一种地西他滨中间体式（I）的制备方法。
具体而言：
本发明提供了一种β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物用溶剂B重结晶，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂B，将得到的残留物用溶剂C处理，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物；
其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。
优选的，本发明所提供的制备方法，其中，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的质量体积比为1:5-120（Kg/L）。
优选的，本发明所提供的制备方法，其中，溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，C3-C8的饱和脂肪酮与水的体积比为1:0.05-0.5，所述C3-C8的饱和脂肪酮优选为丙酮、甲基乙基酮；所述C1-C4的醇优选为甲醇、乙醇。
优选的，本发明所述的制备方法，所述用溶剂B重结晶，包括在加热温度下，搅拌，冷却析晶的步骤；其中，所述加热温度选自35℃至回流温度，优选为回流温度；所述冷却温度选自-10至15℃，优选为-5至5℃，更优选为0℃。
更优选的，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:10-25（Kg：L）；当溶剂B选自乙腈、C1-C4的醇时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:60-120（Kg：L）。
进一步优选的，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:15-25（Kg：L）；当溶剂B选自乙腈、C1-C4的醇时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:80-110（Kg：L）。
更优选的，溶剂C为正己烷。
本发明所提供的制备β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）的方法的优选方案为：
将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物加入到溶剂B中，于35℃至回流温度下，搅拌，冷却至-10至15℃，析出沉淀，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂，向残留物中加入溶剂C搅拌，收集沉淀，干燥，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）；其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；；溶剂C选自石油醚、正己烷。
另一方面，本发明所提供的制备β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）的方法，还包含式（Ⅳ）混合物的制备，具体含有如下步骤:
（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式Ⅱ化合物）与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有机溶剂A中回流3-6h，得到α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶剂A；
（2）向残余物中加入乙醇/水混合溶剂或丙酮/水混合溶剂，搅拌，滤取沉淀；
（3）加入溶剂B，加热温度下，搅拌；
（4）冷却，滤去沉淀，收集滤液，蒸除溶剂B；
（5）加入溶剂C，搅拌，收集沉淀，干燥；
其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。
在本发明的一些实施例中，步骤（1）中所述的溶剂A选自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；所述回流时间优选3.5-4.5h。
优选的，步骤（1）中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.8:1-1.5:1，优选为1:1。
优选的，步骤（2）中所述乙醇或丙酮与水的体积比例为1:1-3，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1: 5-30（Kg：L），优选的，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1:10-25（Kg：L）。
优选的，步骤（3）中所述的溶剂B选自乙腈，甲醇，乙醇，丙酮/水，甲基乙基酮/水，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，步骤（2）不是必须的。
优选的，所述的加热温度为35℃至回流温度；更优选的，加热温度为回流温度。
优选的，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:5-120（Kg：L）；更优选的，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:10-25（Kg：L）；当溶剂B选自乙腈、C1-C4的醇时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:60-120（Kg：L）；更优选的，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:15-25（Kg：L）；当溶剂B选自乙腈、C1-C4的醇时，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:80-110（Kg：L）。
优选的，步骤（4）中所述的冷却温度为-10至15℃；优选的为-5至5℃，更优选的为0℃。
优选的，步骤（5）中所述的溶剂C为正己烷。
本发明所提供的制备β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）的方法的优选方案为：
（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式）与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有机溶剂A中回流3-6h，得到α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶剂A；
（2）向残余物中加入乙醇/水或丙酮/水，搅拌，分离并收集沉淀；
（3）加入溶剂B，35℃至回流温度下，搅拌；
（4）冷却至-10至15℃，析出沉淀，滤去沉淀，收集滤液，蒸除溶剂B；
（5）加入溶剂C，搅拌，收集沉淀，干燥。
其中，步骤（2）中溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，步骤（2）不是必须的；
步骤（1）中所述的溶剂A选自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；
步骤（2）中所述乙醇或丙酮与水的比例为1:1-3，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1: 5-30（Kg：L）；
步骤（3）中式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:5-120（Kg：L）；
步骤（5）中所述的溶剂C选自石油醚、正己烷。
本发明还提供了一种利用本发明的制备方法得到的β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物制备地西他滨的方法，包括将中间体式（Ⅰ）在无水甲醇中用甲醇钠脱保护后，再用有机溶剂D重结晶，得到地西他滨纯品。
优选的，中间体式（Ⅰ）化合物与甲醇钠的摩尔比为：1:0.1-1:0.8，更优选为1:0.6。
优选的，有机溶剂D选自无水乙醇，无水甲醇，更优选的，有机溶剂D为无水甲醇。中间体式（Ⅰ）与有机溶剂D的质量体积比为1:80-100（Kg：L）。
本发明的有益之处为：
1、本发明所提供的β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）中β-异构体的含量为80%以上；
2、本发明所提供的β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）的生产方法中的缩合步骤没有用到催化剂，降低了生产成本，简化了后处理操作；
3、本发明生产方法具有原料易得，处理方法简单，可满足工业化生产等优点；
4、由本发明所得的β-异构体富集的中间体式（Ⅰ）制备所得到地西他滨纯品，HPLC检测，纯度不低于99.8%。
具体实施方式
以下实施例，仅以说明为目的，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1 N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
20 L玻璃反应釜中加入350 g 5-氮杂胞嘧啶，7 L六甲基二硅胺 后加入12.88 g 硫酸铵，120 ℃澄清后回流两小时，热滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏，过滤，真空干燥得白色固体632.8 g。
实施例2 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在玻璃反应釜中加入1 Kg 1-氯-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，598 g N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，15 L 氯仿，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分氯仿后加入20 L甲基乙基酮，2 L 纯化水加热回流两小时后降温至0 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入10 L 正己烷过滤真空干燥的1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮600.5 g。收率：51.2 %，?构型含量83.23 %。
实施例3 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入1Kg α-异构体与β-异构体的1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮，加入10L甲基乙基酮,1L纯化水，加热回流两小时后降温至0℃，冷却一小时，过滤滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入7 L 正己烷过滤真空干燥的1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮550.2 g。收率：46.9 %，?构型含量83.23 %。
实施例4 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，150 mL二氯甲烷，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分二氯甲烷后加入200 mL丙酮，20 mL 纯化水加热回流两小时后降温至-10 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入100 mL石油醚过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮 4.8 g。收率：40.89 %，?构型含量81.38 %。
实施例5 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，200 mL乙腈，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分乙腈后加入200 mL丙酮，20 mL 纯化水加热回流两小时后降温至15 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入100 mL 正己烷过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮 5.1 g。收率：43.44 %，?构型含量81.34 %。
实施例6 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，250 mL甲苯，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分甲苯后加入200 mL丙酮，20 mL 纯化水加热回流两小时后降温至-5 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入100 mL 正己烷过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮 5.5 g。收率：47 %，?构型含量84.66 %。
实施例7 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，150 mL乙酸乙酯，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分乙酸乙酯后加入200 mL丙酮，20 mL 纯化水加热回流两小时后降温至5 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分丙酮，加入100 mL 石油醚过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮 5.7 g。收率：80.55 %，?构型含量52.42 %。
实施例8 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，150 mL氯仿，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分氯仿后加入70 mL乙醇，140 mL 纯化水过滤固体真空干燥的13 g，加入1.17 L乙腈加热回流两小时后降温至0 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分乙腈，加入100 mL 正己烷过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮 5.57g。收率：47.43 %，?构型含量86.41 %。
实施例9 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，200 mL氯仿，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分氯仿后加入70 mL乙醇，70 mL 纯化水过滤固体真空干燥的11.58 g，加入1.04 L无水乙醇加热回流两小时后降温至-5 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分无水乙醇，加入100 mL 石油醚过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮4.96 g。收率：42.3 %，?构型含量84.71 %。
实施例10 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
在反应瓶中加入10 g 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，5.98 gN-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，150 mL氯仿，加热回流四个小时后减压蒸馏出大部分氯仿后加入70 mL丙酮，210mL 纯化水过滤固体真空干燥的12.45 g，加入1.121 L无水甲醇加热回流两小时后降温至0 ℃，冷却两个小时，过滤，滤液转入反应釜中减压蒸馏出大部分无水甲醇，加入100 mL 正己烷过滤真空干燥得1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮5.48 g。收率：46.67 %，?构型含量82.63 %。
实施例11-18 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮的制备
实施例19 4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
在250 mL单口烧瓶中加入5.7 g 1-[2'-脱氧-3',5'-二-(O-氯代苯甲酰基)-D-呋喃核糖]-4-氨基-S-三嗪-2(1H)-酮，114 mL无水甲醇，0.2443 g甲醇钠，室温下反应3小时后降温，抽滤，滤饼真空干燥得粗品2.844 g，加入163.5 mL无水甲醇加热回流，溶清后浓缩至原来的三分之一静置过滤，固体真空干燥得1.281 g，收率：51.30 %。
Claims (10)
1.一种β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于：将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物用溶剂B重结晶，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂B，将得到的残留物用溶剂C处理，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物；
其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的质量体积比为1:5-120。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，C3-C8的饱和脂肪酮与水的体积比为1:0.05-0.5，所述C3-C8的饱和脂肪酮优选为丙酮、甲基乙基酮；所述C1-C4的醇优选为甲醇、乙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，所述用溶剂B重结晶，包括在加热温度下，搅拌，冷却析晶的步骤；
其中，所述加热温度选自35℃至回流温度，优选为回流温度；所述冷却温度选自-10至15℃，优选为-5至5℃，更优选为0℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物加入到溶剂B中，于35℃至回流温度下，搅拌，冷却至-10至15℃，析出沉淀，滤去沉淀，收集滤液并蒸除溶剂，向残留物中加入溶剂C搅拌，收集沉淀，干燥，得到β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）；其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚、正己烷。
6.如权利要求1所述的制备方法，还包含式（Ⅳ）混合物的制备步骤，具体含有如下步骤:
（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式Ⅱ化合物）与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有机溶剂A中回流3-6h，得到α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶剂A；
（2）向残余物中加入乙醇/水混合溶剂或丙酮/水混合溶剂，搅拌，滤取沉淀；
（3）加入溶剂B，加热温度下，搅拌；
（4）冷却，滤去沉淀，收集滤液，蒸除溶剂B；
（5）加入溶剂C，搅拌，收集沉淀，干燥；
其中，溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈；溶剂C选自石油醚或正己烷。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中所述的溶剂A选自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；所述回流时间优选3.5-4.5h；
优选的，步骤（1）中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为0.8:1-1.5:1，优选为1:1；
优选的，步骤（2）中所述乙醇或丙酮与水的体积比例为1:1-3，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1: 5-30，优选的，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1:10-25；
优选的，步骤（3）中所述的溶剂B选自乙腈，甲醇，乙醇，丙酮/水，甲基乙基酮/水，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，步骤（2）不是必须的；
优选的，所述的加热温度为35℃至回流温度；更优选的，加热温度为回流温度；
优选的，式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:5-120；
优选的，步骤（4）中所述的冷却温度为-10至15℃；优选的为-5至5℃，更优选的为0℃；
优选的，步骤（5）中所述的溶剂C选自正己烷。
8.如权利要求6所述的制备方法，包括如下步骤：
（1）N-三甲基硅基-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2-胺（式）与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖（式Ⅲ化合物）在有机溶剂A中回流3-6h，得到α-异构体与β-异构体的式（Ⅳ）混合物，蒸除溶剂A；
（2）向残余物中加入乙醇/水混合物或丙酮/水混合物，搅拌，分离并收集沉淀；
（3）加入溶剂B，35℃至回流温度下，搅拌；
（4）冷却至-10至15℃，析出沉淀，滤去沉淀，收集滤液，蒸除溶剂B；
（5）加入溶剂C，搅拌，收集沉淀，干燥；
其中，步骤（2）中溶剂B选自C1-C4的醇、C3-C8的饱和脂肪酮/水、乙腈，当溶剂B为C3-C8的饱和脂肪酮/水时，步骤（2）不是必须的；
步骤（1）中所述的溶剂A选自氯仿，二氯甲烷，乙腈，甲苯，乙酸乙酯；
步骤（2）中所述乙醇或丙酮与水的比例为1:1-3，式（Ⅳ）混合物与乙醇/水或丙酮/水的质量体积比为1: 5-30；
步骤（3）中式（Ⅳ）混合物与所述溶剂B的的质量体积比为1:5-120；
步骤（5）中所述的溶剂C选自石油醚、正己烷。
9.一种使用如权利要求1或6所述的制备方法所得到的β-异构体富集的地西他滨中间体式（Ⅰ）化合物制备地西他滨的方法，包括将中间体式（Ⅰ）在无水甲醇中用甲醇钠脱保护后，再用有机溶剂D重结晶，得到地西他滨纯品。
10.如权利要求9所述的制备地西他滨的方法，其中中间体式（Ⅰ）化合物与甲醇钠的摩尔比为：1:0.1-1:0.8，优选为1:0.6；有机溶剂D选自无水乙醇，无水甲醇，优选的，有机溶剂D为无水甲醇。
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