CN102603838A - 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，为了解决吉西他滨盐酸盐的制备方法产业化成本较高，总体产率较低的问题，本发明提供了一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，该方法包括：a、从式(I)中转化提取式(II)α端基异构体的步骤；b、式(II)与式(III)耦合得到式(IV)的步骤；c、获取式(V)吉西他滨盐酸盐的步骤；a步骤包括：①将式(I)溶于至少含有R₁OH及与R₁OH成盐的三级有机胺的非质子溶剂中，加热回流，随后降温，以提高式(II)α端基异构体在式(I)端基异构体混合物中的摩尔比例；②萃取式(I)，在重结晶液下降温使萃取产物重结晶，得到固体式(II)α端基异构体及式(I)重结晶溶液。

Description

一种制备吉西他滨盐酸盐的方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，吉西他滨盐酸盐的分子结构式见式V。

背景技术

吉西他滨盐酸盐，化学名为2-脱氧-2，2-二氧胞苷盐酸盐，是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物，属于核苷类抗代谢抗肿瘤类药物，适用于非小细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌以及其他实体瘤。

吉西他滨碱作为盐酸吉西他滨的前体，其合成非常重要，已有文献记载了其制备方法，由于吉西他滨盐酸盐特指β异构体，因此需要将反应生成的α异构体排除，该方法的部分可由以下反应路线描述。

上述方法显示，α异构体在式3至式4的拆分中去除，去除的α异构体通常直接废弃，另外，在由式1至式2的取代反应中，形成α异构体的位阻较形成β异构体的位阻大，从而导致在式3中α异构体的比重相对较大，简单的将α异构体废弃造成产率底下，且污染环境。

也有文献对式1进行异构体的拆分，这样虽然可以免除式3至式4的拆分过程，但所采用的反溶剂法会耗费大量有机溶剂，成本相对较高，无法适应产业化的需要。

发明内容

本发明所要解决的首要问题是现有吉西他滨盐酸盐的制备方法产业化成本较高，总体产率较低的问题，本发明为此提供了一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，该方法以式(I)端基异构体混合物为起始原料，包括：

a、从式(I)中转化提取式(II)α端基异构体的步骤；

b、式(II)与式(III)耦合得到式(IV)的步骤；

c、获取式(V)吉西他滨盐酸盐的步骤；

所述R₁、R₂及R₄均为保护基，各自为甲酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、异丁酰基、乙氧基羰基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷中的任意一种；

所述R₃为氟；

所述a步骤包括：

①、将式(I)溶于至少含有R₁OH及与R₁OH成盐的三级有机胺的非质子溶剂中，加热回流，随后降温，以提高式(II)α端基异构体在式(I)端基异构体混合物中的摩尔比例；

②、萃取式(I)，在重结晶液下降温使萃取产物重结晶，得到固体式(II)α端基异构体及式(I)重结晶溶液。

不同于以往的技术，本发明方法包括：a、从式(I)中转化提取式(II)α端基异构体的步骤，该步骤的使用使得大部分被现有技术所拆分的第一废弃异构体(本发明所述第一废弃异构体指式(II)α端基异构体的对映体(也即β端基异构体))得到充分的利用。

一般的，可以使式(I)端基异构体混合物在碱性氛围中发生异构转化，使异构转化平衡向式(II)α端基异构体倾斜，采取的措施可以包括①步骤中的加热回流以及②步骤，②步骤的降温结晶能带走大量所需要的式(II)α端基异构体，这至少是一个有效的促使异构转化平衡向式(II)α端基异构体倾斜的方式。②步骤重结晶溶液中的式(I)(也即已经经过结晶分离的式(I)端基异构体混合物)可以重新作为①步骤的式(I)，因此，本发明所述的a步骤是可持续的，经过①步骤及②步骤的重复操作，实际上可以使式(I)端基异构体混合物最终完全转变成式(II)α端基异构体。

式(I)端基异构体混合物向式(II)α端基异构体转化提取的过程可能会产生副产物。在本发明看来，①步骤中因R₁保护基的破坏而生成的产物为主要的潜在副产物，而有效防止副产物产生的一种方法是使①步骤的加热回流在拥有一定R₁O基负离子浓度的溶液中进行，使得被破坏的R₁保护基能够得到及时的替补，这些R₁O基负离子通常可以由一定强度的碱对R₁OH进行去质子化而轻易的得到。当然，当碱随同R₁O基负离子一同加入①步骤异构转化的反应体系中时，可能取代R₁O基负离子的位置而破坏R₁保护基，形成新的副产物。本发明建议采用能与R₁OH成盐的三级有机胺作为合适的碱，三级胺能够使R₁OH去质子化，而且在接收质子时，已经没有多余的孤对电子而使其具备与R₁O基负离子相似的功能。

另外，①步骤的异构转化反应最好在非质子溶液中进行，以减少R₁O基负离子的溶剂化效应，所述非质子溶剂可以为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮中的一种。

显然a步骤的设计使得式(I)端基异构体混合物最终完全转变成式(II)α端基异构体，充分利用了第一废弃异构体，产率有大幅度的提升，使得b步骤及c步骤基本不必进行大规模的异构体拆分，成本大幅下降，参与①步骤及②步骤的试剂基本可以回收再利用，环境影响也很小。

考虑到式(I)端基异构体混合物最终完全转变成式(II)α端基异构体是经过①步骤及②步骤的重复操作来实现，本发明还试图增加①步骤的一次构型转化率，减少①②步骤的重复操作次数，这样能提高a步骤的反应效率。

本发明发现影响式(I)端基异构体混合物一次构型转化率大小有两个方面的因素，第一，式(II)α端基异构体在①步骤的异构转化反应体系中的分子稳定性大小；第二，②步骤的重结晶液及温度的选择是否有利于式(II)α端基异构体的析出量最大化。

作为第一方面的措施，本发明对R₁、R₂、R₄以及非质子溶剂进行了组合筛选，发现当所述R₁为甲磺酰基，R₂为苯甲酰基，非质子溶剂为乙腈时，式(II)α端基异构体在①步骤的异构转化反应体系中的分子稳定性最高，同时也尽可能的避免副产物的发生，按照上文的相关描述，在①步骤中，甲基磺酸与三级有机胺的摩尔比为1∶0.9～1.1，所述三级有机胺与非质子溶剂的摩尔比为1∶10～20以确保三级有机胺能够充分溶解。

一般情况下，所述①步骤中式(II)α端基异构体在式(I)端基异构体混合物中的摩尔比例大于等于5∶7。

在第一方面措施的基础上，作为第二方面的措施，所述重结晶液由A组分与B组分组成；所述A组分为无水甲醇；B组分为异丙醚、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚或环己烷中的一种；所述A组分与B组分的重量比为1∶0.5～5，以接近式(II)α端基异构体的极性。

进一步的优选是，所述B组分为异丙醚，所述A组分与B组分的重量比为1∶1～2。

另外，②步骤降温至1℃～5℃时，能确保式(II)α端基异构体充分结晶。

a步骤的产物式(II)α端基异构体经b步骤后得到式(IV)，所述c步骤由式(IV)最终生成式(V)吉西他滨盐酸盐，所述c步骤一般均包括在碱性氛围下对式(IV)的脱保护。

在对式(IV)脱保护的过程中，也可能发生小量的构型转变(也即部分式(V)转变成式(VI)，为方便说明，本发明所述的第二废弃异构体为式(VI))，如背景技术所述，在本发明之前，现有技术往往采用对式(V)与式(VI)进行拆分，式(VI)拆分后直接排放，在采用本发明方法后，式(VI)的生成量已经大为减小，虽然得到的式(VI)是小量的，但也能够给环境造成不良影响。为此，本发明方法在c步骤之后增加了d步骤：对式(VI)进行端基构型转化，以生成式(V)吉西他滨盐酸盐并提取式(V)吉西他滨盐酸盐的步骤。

具体的，所述d步骤包括将c步骤产物中的式(VI)置于碱性氛围中，在64℃～67℃条件下进行端基构型转化，随后酸化，并于0℃～5℃结晶分离，得到(V)吉西他滨盐酸盐。

采用d步骤后，可利用第二废弃异构体，并进一步提高本发明方法的总体产率。

本发明还对c步骤进行了优化，该步骤包括：式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤以及式(V)吉西他滨盐酸盐的提取步骤，所述式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤包括将b步骤得到的式(IV)在碱性氛围下，5℃～10℃脱保护，随后由盐酸酸化。

该脱保护反应在碱性氛围下进行，使得构型转化这一副反应成为可能，5℃～10℃的温度设置可使得主导反应为脱保护反应，而构型转化反应很慢，从而减少第二废弃异构体的产生。

为了充分提取式(V)吉西他滨盐酸盐，所述式(V)吉西他滨盐酸盐的提取步骤至少包括第一提取步骤及第二提取步骤；

所述第一提取步骤包括将式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤中的盐酸酸化产物在至少低于0℃条件下结晶分离得到式(V)吉西他滨盐酸盐及第一结晶液。第一提取步骤的溶剂量较大，即便在较低的温度条件下(例如低于0℃)杂质也不易析出。

所述第二提取步骤包括将第一结晶液在0℃～5℃条件下结晶分离得到式(V)吉西他滨盐酸盐及含有式(VI)第二结晶液。第二提取步骤的溶剂量较小，较低的温度(例如低于0℃)可能会使杂质析出。

具体实施方式

本具体实施方式是对发明内容的补充说明，本发明方法所述b步骤的反应可参考现有技术进行，其中式(III)可由以下反应制备：

实施例

一、2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二甲苯酰基-1-甲磺酸酯式i端基异构体混合物的构型转化

向反应瓶中加入三乙胺1.64g和乙腈24.3g搅拌。在20℃-30℃下，滴加甲基磺酸1.56g。滴加完毕，将6.25g 2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二甲苯酰基-1-甲磺酸酯i端基异构体混合物(其中α端基异构体与β端基异构体的摩尔比为1∶1)溶于24g乙腈中，并投入到反应瓶中。

温度上升到室温，继续升温至回流，保温20-24小时，保温结束，降温到20-30℃，减压蒸馏回收乙腈，回收完毕，加入75g水及16g二氯甲烷，搅拌，分层，水相再用10g×2的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤；加入无水硫酸钠无水硫酸镁搅拌干燥，抽滤，回收二氯甲烷后，加入27g无水甲醇及35g异丙醚，搅拌降温到3℃，保温2-3个小时，过滤，HPLC检测含量：α≥95％，α+β≥99％；湿品在50℃烘箱干燥得式ii 4.8g，滤液回收溶剂后，计量，用乙腈溶解下批转型套用。

二、式ii与式III的耦合

向反应瓶充入氮气置换空气三次，投入胞嘧啶15g，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)48g，充氮气置换三次；开启搅拌；加热，回流至溶清。再升温至140℃保温3小时；保温结束后，降温至110℃，减压蒸馏回收六甲基二硅胺烷后，得到化合物III，氮气排空，加入正庚烷300g，于100～110℃下回流溶清后，降温至90℃以下，搅拌下加入式ii固体3g，于100～110℃快速搅拌反应至取样HPLC中控至式ii残余1％以下；反应结束后，用氮气将反应液压入到冰水中，搅拌30分钟后，降温至20～25℃，过滤，水洗涤，得到式iii与未反应完的胞嘧啶混合物。

在反应瓶中加300g水，将式iii与未反应完的胞嘧啶混合物投到反应瓶中，加热升温至80℃，搅拌15分钟，压滤。滤饼用热水洗涤，得到式iii 3g。滤液降温至0～5℃，过滤得到回收胞嘧啶13.8g。

三、式iii的脱保护

甲醇48g，投入式iii 3g，搅拌15分钟，降温至5℃以下，缓慢滴加质量百分比浓度为30％的NaOH水溶液6g，滴完后控温5～10℃，保温反应至TLC检测原料反应完全；温度控制在5～10℃，用质量百分比浓度为30％的浓盐酸调pH值为7.0，水浴50℃蒸馏至干，加入80g甲醇搅拌20分钟，降温至0～5℃，浓盐酸将反应液调至pH＝2.0，有固体析出，搅拌10-20分钟，复测pH＝2.0，再搅拌30分钟，0℃以下静置保温1小时。抽滤，得到1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐iv粗品1.2g以及第一结晶液。

在50℃水浴下减压蒸馏第一结晶液至余少量溶剂，降温至0～5℃静置析晶1小时，抽滤，又得到1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐iv粗品0.4g以及第二结晶液。

四、1-(2′-脱氧-2’，2’-二氟-L-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐v的构型转化

将第二结晶液收集，在水浴65℃下减压蒸馏至干，加入乙醇，25～30℃搅拌1小时，得到1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-L-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐v，加入无水甲醇，在室温下滴加质量百分比浓度为30％的甲醇钠的甲醇溶液使体系的pH＝7，搅拌20分钟，抽滤，NaCl固体用无水甲醇洗涤，滤液加入质量百分比浓度为86％的KOH，N₂置换3次，升温至64～67℃，保温24小时，取样HPLC中控(当α∶β＝1∶1停止反应)，降温至0～5℃，用质量百分比浓度为30％浓HCl调pH＝7，水浴减压回收溶剂至干，加入无水甲醇，搅拌20分钟抽滤除盐，KCl固体用甲醇洗涤至TLC检测无产物后送环保处理，滤液降温至0～5℃，搅拌用浓HCl调pH＝2，保温1小时，离心得到1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐iv粗品0.4g。

五、吉西他滨碱的精制

将1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐iv粗品2g加到20g去离子水里，搅拌，升温至溶清，控温不高于60℃，加入活性炭0.1g，保温搅拌15分钟，抽滤。滤液于65℃下减压至大量固体析出，加入等量的乙醇，降温至0～5℃，搅拌30分钟，静置，抽滤，少量丙酮冲洗得到1-(2′-脱氧-2′，2′-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐iv精品1.6g，含量≥99.0％。

将上步精品加入水中，降温0～5℃，滴加三乙胺，调pH＝7.5～8.0，5～10℃保温1小时，抽滤，固体用丙酮洗涤，60～65℃烘干，得吉西他滨碱1.5g。

Claims (14)

1.一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，该方法以式(I)端基异构体混合物为起始原料，包括：

a、从式(I)中转化提取式(II)α端基异构体的步骤；

b、式(II)与式(III)耦合得到式(IV)的步骤；

c、获取式(V)吉西他滨盐酸盐的步骤；

所述R₁、R₂及R₄均为保护基，各自为甲酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、异丁酰基、乙氧基羰基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷中的任意一种；

所述R₃为氟；

所述a步骤包括：

①、将式(I)溶于至少含有R₁OH及与R₁OH成盐的三级有机胺的非质子溶剂中，加热回流，随后降温，以提高式(II)α端基异构体在式(I)端基异构体混合物中的摩尔比例；

②、萃取式(I)，在重结晶液下降温使萃取产物重结晶，得到固体式(II)α端基异构体及式(I)重结晶溶液。

2.根据权利要求1所述的一种制备吉西他滨盐酸的方法，其特征在于所述R₁为甲磺酰基，R₂为苯甲酰基，甲基磺酸与三级有机胺的摩尔比为1∶0.9～1.1，所述三级有机胺与非质子溶剂的摩尔比为1∶10～20。

3.根据权利要求2所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述重结晶液由A组分与B组分组成；所述A组分为无水甲醇；B组分为异丙醚、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚或环己烷中的一种；所述A组分与B组分的重量比为1∶0.5～5。

4.根据权利要求3所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述B组分为异丙醚，所述A组分与B组分的重量比为1∶1～2。

5.根据权利要求2所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于②步骤降温至1℃～5℃。

6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述①步骤中的有机溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮中的一种。

7.根据权利要求6所述的一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述非质子溶剂为乙腈。

8.根据权利要求7所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述①步骤中式(II)α端基异构体在式(I)端基异构体混合物中的摩尔比例大于等于5∶7。

9.根据权利要求1所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于将②步骤中的式(I)重结晶溶液中的式(I)作为①步骤的式(I)。

10.根据权利要求6所述的一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，其特征在于该方法还包括：

d、对式(VI)进行端基构型转化，以生成式(V)吉西他滨盐酸盐并提取式(V)吉西他滨盐酸盐的步骤。

11.根据权利要求10所述的一种制备吉西他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述d步骤包括将c步骤产物中的式(VI)置于碱性氛围中，在64℃～67℃条件下进行端基构型转化，随后酸化，并于0℃～5℃结晶分离，得到(V)吉西他滨盐酸盐。

12.根据权利要求10所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述c步骤包括式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤以及式(V)吉西他滨盐酸盐的提取步骤，所述式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤包括将b步骤得到的式(IV)在碱性氛围下，5℃～10℃脱保护，随后由盐酸酸化。

13.根据权利要求12所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述式(V)吉西他滨盐酸盐的提取步骤至少包括第一提取步骤及第二提取步骤；

所述第一提取步骤包括将式(V)吉西他滨盐酸盐形成步骤中的盐酸酸化产物在至少低于0℃条件下结晶分离得到式(V)吉西他滨盐酸盐及第一结晶液；

所述第二提取步骤包括将第一结晶液在5℃～10℃条件下结晶分离得到式(V)吉西他滨盐酸盐及含有式(VI)第二结晶液。

14.根据权利要求13所述的一种制备吉他滨盐酸盐的方法，其特征在于所述d步骤包括将第二结晶液中的式(VI)置于碱性氛围中，在64℃～67℃条件下进行端基构型转化，随后酸化，并于0℃～5℃结晶分离，得到(V)吉西他滨盐酸盐。