CN101362787B - 替比夫定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
替比夫定的制备方法，属于有机化工技术领域。包括以下工艺步骤：(1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为原料，无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，离心，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；(2)3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；(3)3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定，此制备方法，工艺简单，合成路线短，大大降低了合成时间和生产成本，且所用的溶剂种类少，溶剂用量大大减少，有利于环境保护和安全生产，与现有技术相比综合效益显著提高。
Description
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种替比夫定的制备方法。
背景技术
替比夫定，化学名2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷；1-(2-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶；1-((2S，4R，5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮。英文名Telbivudine，商品名索比伏；分子式C10H14N2O5，分子量242.23。其结构式为：
替比夫定目前有以下几种工艺路线：①以L-阿拉伯糖为起始原料，与HBr的醋酐溶液反应，用锌粉还原得3，4-二-O-乙酰基阿拉伯烯糖；与HCl的甲醇溶液反应得3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖；在醋酸溶液中与高氯酸反应得2-脱氧-L-阿拉伯核糖；在甲醇溶液中与对甲苯甲酰氯反应，得2-甲氧基-3，4-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖；与HCl反应，脱去甲氧基得3，4-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖苷；在吡啶溶液中用乙酰基保护，并与HCl反应得到氯代阿拉伯苷，与胸腺嘧啶发生缩合反应，以HgCl2和CdCO3为催化剂，得缩合物；以甲醇作溶剂，甲醇钠脱保护，得到最终产物替比夫定。②以2-脱氧-L-核糖为起始原料，在甲醇溶剂中，与HCl的甲醇溶液反应，得1-甲基2-脱氧-L-核糖；与对甲苯甲酰氯反应，羟基保护，与HCl的醋酸溶液反应得氯代核糖；与胸腺嘧啶发生缩合反应，用氨甲醇皂化脱保护得替比夫定。③以1-(β-L-阿拉伯糖基)胸腺嘧啶核苷为起始原料，在吡啶溶剂中与1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷反应得环状二硅氧烷核苷；用DMF做溶剂，与N，N′-硫羰基二咪唑反应，得2′-O-硫羰基咪唑化合物；以ABMP为溶剂，用三丁基锡氢化物脱硫，用THF做溶剂，四丁基氟化铵脱保护，得产物替比夫定。④以二环恶唑啉为原料，与2-氯甲基丙烯酸乙酯反应得缩合物；在碳酸钠水溶液中加入对苯二酚、然后以Pd/Al2O3为催化剂用氢气还原成环得2，2′-脱水-β-L-胸苷；与乙酰溴反应得溴化物，以甲醇作溶剂，Pd/Al2O3作催化剂，用氢气还原得氢化物；氨甲醇皂化得产物替比夫定。
以上4种制备替比夫定的方法中，路线①用阿拉伯糖为起始原料，需十步以上反应才能最终得到目的物，反应路线长，即使每步收率在90％以上，总收率也不会超过10％，总收率低，成本高。同时所用溶剂种类多，溶剂用量大，对环境保护和安全生产不利，经济效益和社会公共效益低。路线②用2-脱氧-L-核糖为原料，虽然工艺路线有所减少，但原料2-脱氧-L-核糖不易得到，即使生产2-脱氧-L-核糖，又会使合成路线延长，综合效益更低。路线③和④同样存在合成路线长，工艺复杂，成本高，安全生产隐患大，综合效益低的缺点。
发明内容
本发明对现有技术存在的上述问题，设计提供一种合成路线短，收率高的替比夫定的制备方法的技术方案。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
(1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；
(2)步骤(1)制得的3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，反应完成后，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；
(3)步骤(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定；
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为8-15小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为9-14小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为10-13小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为3-9小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为4-8小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为5-7小时。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为-4-0℃，优选为-4--1℃。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为80-95℃，优选为85-90℃。
所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应完成后，蒸发浓缩，并用甲醇或乙酸乙酯进行重结晶，过滤、烘干后得目的物。
上述替比夫定的制备方法，工艺简单，合成路线短，大大降低了合成时间和生产成本，且所用的溶剂种类少，溶剂用量大大减少，有利于环境保护和安全生产，与现有技术相比综合效益显著提高。
具体实施方式
一下结合具体的实施方式对本发明进一步说明。
实施例1：
替比夫定的制备，以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应8-15小时，生成3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，再加入吡啶水液，离心去除母液，烘干，得到白色晶体粉末，収率为85-93％；在上述粉末中加入DMF为溶液，即二甲基甲酰胺溶液，混匀，在70-100℃温度下，3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应3-9小时，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，生成3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷，蒸发浓缩，完全除去DMF，収率为78-86％；再在上述溶液中加入氨甲醇，水解3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷，得到目的物2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，再蒸发浓缩除去氨甲醇，接着加入乙酸乙酯进行重结晶，过滤除去乙酸乙酯母液，烘干，得到白色结晶粉末，即得到替比夫定，
率为63-69％。
实施例2：
替比夫定的制备方法中，2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反应，控制温度为-4-0℃，时间为9-14小时；3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为80-95℃，时间为4-8小时，其他工艺步骤和条件均与实施例1相同。
实施例3：
替比夫定的制备方法中，2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反应，控制温度为-4--1℃，时间为10-13小时；3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为85-90℃，时间为5-7小时；3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷与氨甲醇水解反应中用甲醇进行重结晶，其他工艺步骤和条件与实施例1相同。
实施例4：
替比夫定的制备方法中，2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷与甲基苯磺酰氯反应，控制温度为-3--1℃，时间为11-13小时；3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷与苯甲酸钾反应控制温度为85-89℃，时间为6-7小时；3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷与氨甲醇水解反应中用甲醇进行重结晶，其他工艺步骤和条件与实施例1相同。
Claims (12)
1.替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
(1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在-5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；
(2)步骤(1)制得的3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲苯磺酰基，反应完成后，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷；
(3)步骤(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定。
2.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为8-15小时。
3.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为9-14小时。
4.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为10-13小时。
5.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为3-9小时。
6.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为4-8小时。
7.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时间控制为5-7小时。
8.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为-4-0℃。
9.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为-4--1℃。
10.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为80-95℃。
11.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为85-90℃。
12.如权利要求1所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(3)中水解反应完成后，蒸发浓缩，并用甲醇或乙酸乙酯进行重结晶，过滤、烘干后得目的物。
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