CN103012386B - 一种五元环状硫酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五元环状硫酸酯的制备方法，包括：在有机溶剂和碳酸氢钠存在的条件下，使五元环状亚硫酸酯和OXONE发生氧化反应，反应完成之后经处理得到所述的五元环状硫酸酯。采用该方法合成五元环状硫酸酯时，操作安全、简单、容易控制，工艺成本低，避免了含氯氧化剂的使用，控制了产品中的氯含量和金属含量，产品的收率高，得到的产品五元环状硫酸酯是重要的药物合成中间体，具有重要的应用意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种五元环状硫酸酯的制备方法。
背景技术
五元环状硫酸酯(结构如式I所示)是一类重要的有机合成中间体，有以下特点：(1)对许多亲核试剂有比环氧化物更高的亲核反应活性；(2)亲核取代反应的选择性更高；(3)亲核取代的中间产物纯化容易，一般是以一元硫酸酯盐的形式从有机相中分离出来。
例如，(2S，3R，4R)-4，5-O-异亚丙基-2，3-环硫酰-2，3，4，5-四羟基-2-甲基戊酸乙酯(结构如式II所示)是一种重要的五元环状硫酸酯，分子式为C11H18O8S，外观为浅黄色油状液体，为制备目前最新的抗丙型肝炎药物PSI-6130和R7128的关键中间体，制备PSI-6130的反应路径如下：
目前报道的合成五元环状硫酸酯(简称为硫酸酯)的方法有两类(于俊杰，李小松，王国永等，江西化工，2006年3月，13-17.)：酰化法和氧化法。其中，酰化法为通过硫酰氯与邻二醇的反应制备五元环状硫酸酯的方法(Vanhessche，K.P.M.；Sharpless，K.B.Chem.Eur.J.1997，3，517-522.)，原料成本较低，但是产率不高，这限制了酰化法的应用。
氧化法使用的原料为五元环状亚硫酸酯(简称为亚硫酸酯，结构如式III所示)，氧化法主要包括以下三种：第一种为使用次氯酸钠和四甲基哌啶氧化物(TEMPO)氧化亚硫酸酯制取硫酸酯(Wang，P.；Chun，B.；Rachakonda，S.et al.J.Org.Chem.2009，74，6819-6824.)，所使用的次氯酸钠氧化性较强且不稳定、TEMPO价格昂贵，不仅工艺的成本较高，工艺操作的危险性也增加，而且含氯氧化剂的引入，对硫酸酯的下游产品有较大的影响。
第二种使用的氧化剂为三氯化钌和高碘酸钠(Paddon-Jones，G.C.；McErlean，C.S.P.；Hayes，P.et al.J.Org.Chem.2001，66，7487-7495；ShaoH.；Rueter，J.K.；Goodman，M.J.Org.Chem.1998，63，5240-5244；Zhang L.；Luo，S.；Mi，X.et al.Organic & Biomolecular Chemistry 2009，74，6819-6824.)，采用该方法试剂昂贵，而且易产生金属残留。
第三种方法使用高锰酸钾氧化，该方法收率低，副反应较多，对其他官能团的兼容性差(Berridge，M.S.；Franceschini，M.P.；Rosenfeld，E.et al.J.Org.Chem.1990，55，1211-1217.)。
发明内容
本发明提供了一种五元环状硫酸酯的制备方法，该制备方法操作安全、简单、容易控制，工艺成本低，特别是避免了含氯试剂的使用，从源头上解决了使用其他方法制备PSI-6130关键中间体IV中通常超标的氯代杂质的残留，产品收率高。
一种五元环状硫酸酯的制备方法，包括：在有机溶剂和碳酸氢钠存在的条件下，使五元环状亚硫酸酯和OXONE发生氧化反应，反应完成之后经处理得到所述的五元环状硫酸酯；
所述的五元环状亚硫酸酯的结构如式(III)所示：
所述的五元环状硫酸酯的结构如式(I)所示：
式(I)和式(III)中，R1、R2和R3独立地选自C1～C5烷基。
在本发明中，以OXONE作为氧化剂，避免了含氯氧化剂的使用，防止了氯代杂质的残留；不需要添加催化剂，可以防止金属残留，从而从源头上控制了对下游产品的影响；使用碳酸氢钠作为添加剂，使所述OXONE对本反应的底物具有较好的相容性，不会破坏底物结构中的五元环和手性中心，减少了副反应的发生，提高了产率。
反应的方程式如下：
所述的氧化反应在一般在高于50℃的温度下进行，优选为50～90℃，低于50℃时，反应难以进行，仅有少量副反应产物生成，作为进一步的优选，所述的氧化反应的温度为80～90℃，此时，反应转化率较高，而且副反应较少。
随着pH值的增大，会使所述的亚硫酸酯发生水解，当pH值大于9时，所述的亚硫酸酯完全水解，无产品生成。作为优选，所述的氧化反应进行时，pH值为5.5～6.5，此时反应效果最好。
本发明中，所述的有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，作为优选，所述的有机溶剂为醚类溶剂，此时，能够使五元环状亚硫酸酯具有较好的溶解度，促进反应的进行；所述的有机溶剂进一步优选为1，4-二氧六环，1，4-二氧六环具有较高的沸点，可以有效地提高反应的温度，并且抑制副反应的发生，促进反应的进行。
作为优选，所述的OXONE以OXONE水溶液的方式加入，采用水溶液的方式加料，可以防止反应液局部pH过小，酸性过强，使得反应体系更均一，OXONE水溶液一般以滴加的方式缓慢加入，一般情况下一分钟加入1mmol左右可以很好地满足要求。
所述的五元环状亚硫酸酯在强酸或强碱条件下都容易分解，作为进一步优选，反应原料依次加入，投料顺序依次为五元环状亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液，在OXONE加入之前加入碳酸氢钠，可以有效地防止五元环状亚硫酸酯在OXONE的强酸性下分解。
作为优选，以摩尔量计，五元环状亚硫酸酯∶碳酸氢钠∶OXONE＝1∶5～6∶1.5～2，所述碳酸氢钠在此用量范围内，能够较好地控制反应的pH值，使反应顺利地进行；OXONE的用量过多或者过少都会使反应的产率下降。
所述的有机溶剂的使用量为能将原料充分溶解即可，当使用1，4-二氧六环作为有机溶剂时，作为优选，所述的五元环状亚硫酸酯和1，4-二氧六环的质量体积比为1g∶4～6mL。
作为优选，所述的R1和R2为甲基；R3为乙基。此时，通过氧化反应得到的产物(2S，3R，4R)-4，5-O-异亚丙基-2，3-环硫酰-2，3，4，5-四羟基-2-甲基戊酸乙酯是一种重要的硫酸酯，可以用于制备抗肿瘤药物鞘氨醇衍生物，具有重要的应用意义。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)以OXONE作为氧化剂，避免了含氯氧化剂的使用，防止了氯代杂质的残留；
(2)不需要添加金属催化剂，可以防止金属残留，从而从源头上控制了对下游产品的影响；
(3)生产操作安全、简单、容易控制，产品收率高，工艺成本低。
具体实施方式
实施例1
在本实施例中，以OXONE为氧化剂，以(2S，3R，4R)-4，5-O-异亚丙基-2，3-环亚硫酰-2，3，4，5-四羟基-2-甲基戊酸乙酯(简称为亚硫酸酯，按照Wang，P.；Chun，B.；Rachakonda，S.et al.J.Org.Chem.2009，74，6819-6824.中方法制得)为原料，碳酸氢钠为添加剂，OXONE为氧化剂，其中，OXONE溶解于适量水中添加，水的用量影响不大，溶解即可。投料量如下：亚硫酸酯5g(17mmol)、1，4-二氧六环25mL、碳酸氢钠7.5g(89mmol)、OXONE 17.8g(29mmol)，加料顺序为原料亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液，其中，OXONE水溶液缓慢加入，约20分钟加完，反应温度85℃，反应pH约为6.0，加热回流2小时后，GC检测显示原料转化完全，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液15mL淬灭反应，100mL醋酸异丙酯萃取。加入二异丙基乙胺后浓缩得粗产物4.95g，产品收率94％，GC纯度97％，EI：m/z 310.1(M+)。
实施例2
本实施例使用的原料和试剂与实施例1相同。投料量如下：亚硫酸酯5g(17mmol)、1，4-二氧六环25mL、碳酸氢钠7.2g(85mmol)、OXONE17.8g(29mmol)，加料顺序为原料亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液，其中，OXONE水溶液缓慢加入，约20分钟加完，反应温度85℃，反应pH约为6.0，加热回流2小时后，GC检测显示原料转化完全，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液15mL淬灭反应，100mL醋酸异丙酯萃取。加入二异丙基乙胺后浓缩得粗产物4.59g，收率87％，GC纯度96％，EI：m/z310.1(M+)，效果较好。
实施例3
本实施例使用的原料和试剂与实施例1相同。投料量如下：亚硫酸酯5g(17mmol)、1，4-二氧六环25mL、碳酸氢钠7.7g(92mmol)、OXONE17.8g(29mmol)，加料顺序为原料亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液，其中，OXONE水溶液缓慢加入，约20分钟加完，反应温度85℃，反应pH约为6.4，加热回流2小时后，GC检测显示原料转化完全，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液15mL淬灭反应，100mL醋酸异丙酯萃取。加入二异丙基乙胺后浓缩得粗产物4.80g，收率91％，GC纯度96％，EI：m/z310.1(M+)，效果较好。
实施例4
本实施例使用的原料和试剂与实施例1相同。投料量如下：亚硫酸酯5g(17mmol)、1，4-二氧六环25mL、碳酸氢钠7.5g(89mmol)、OXONE17.8g(29mmol)，加料顺序为原料亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液，其中，OXONE水溶液缓慢加入，约20分钟加完，反应温度50℃，反应pH约为6.0，加热回流2小时后，GC检测显示原料转化完全，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液15mL淬灭反应，100mL醋酸异丙酯萃取。加入二异丙基乙胺后浓缩得粗产物2.64g，收率50％，GC纯度80％，EI：m/z310.1(M+)，效果较差。
实施例5
本实施例使用的原料和试剂与实施例1相同。投料量如下：亚硫酸酯5g(17mmol)、1，4-二氧六环25mL、碳酸氢钠7.5g(89mmol)、OXONE17.8g(29mmol)，加料顺序为1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液、亚硫酸酯，其中，亚硫酸酯缓慢加入，约20分钟加完，反应温度85℃，反应pH约为6.0，加热回流2小时后，GC检测显示基本无产品生成，由于亚硫酸酯一直在酸性和氧化剂过量的条件下，效果较差。
Claims (7)
1.一种五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂和碳酸氢钠存在的条件下，使五元环状亚硫酸酯和OXONE发生氧化反应，反应完成之后经处理得到所述的五元环状硫酸酯；
所述的五元环状亚硫酸酯的结构如式(Ⅲ)所示：
所述的五元环状硫酸酯的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)和式(Ⅲ)中，R1、R2和R3独立地选自C1～C5烷基；
所述的氧化反应的温度为80～90℃；
所述的氧化反应进行时，pH值为5.5～6.5。
2.根据权利要求1所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为与水互溶的醚类溶剂。
3.根据权利要求2所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，所述的OXONE以OXONE水溶液的方式加入。
5.根据权利要求4所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，反应原料依次加入，投料顺序依次为五元环状亚硫酸酯、1，4-二氧六环、碳酸氢钠、OXONE水溶液。
6.根据权利要求1所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，五元环状亚硫酸酯：碳酸氢钠：OXONE＝1：5～6：1.5～2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的五元环状硫酸酯的制备方法，其特征在于，所述的R1和R2为甲基；R3为乙基。
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Denomination of invention: A preparation method of five membered cyclic sulfate Effective date of registration: 20210922 Granted publication date: 20150401 Pledgee: Dongyang sub branch of Bank of China Ltd. Pledgor: ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330001744 |