CN101659611B

CN101659611B - 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Info

Publication number: CN101659611B
Application number: CN2009101527711A
Authority: CN
Inventors: 钟建新; 邵鸿鸣
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-09-28
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2029-09-28
Also published as: CN101659611A

Abstract

本发明提供了一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。本发明以1，2，4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反应得到2，4，5-三氟苄氯；2，4，5-三氟苄氯再与氰化试剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈；然后再在酸性或者碱性条件下水解，得到2，4，5-三氟苯乙酸。本发明2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，原料廉价易得，反应条件温和，三废少，安全性好，易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。

Description

2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法技术领域。

背景技术

2，4，5-三氟苯乙酸是合成治疗II型糖尿病药物Sitagliptinphosphate/Januvia(商品名)的关键中间体。美国专利US 068,141报道了以2，4，5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯在碱性条件下反应，水解后得到2，4，5-三氟苯乙酸。该路线反应条件要求高，原子经济性差，不适合工业化生产。美国专利US 6,870,067报道了将2，4，5-三氟溴苯制成格式试剂后，与烯丙基溴反应，再在三氯化钌催化下，用高碘酸氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸。该方法中的格氏反应往往采用乙醚等低沸点易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定，产品收率低，且所用催化剂三氯化钌及氧化剂高碘酸价格昂贵，不适合工业化生产。中国专利200510030162.0报道了以1，2，4-三氟苯为原料，氯磺酸及氯化锌为氯化剂，与多聚甲醛经Blanc反应，制备得到2，4，5-三氟苄氯，再在乙腈中加入相转移催化剂进行氰化反应，最后水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。该路线中氯磺酸有极浓的刺激性气味，安全性差，且相转移催化剂难以回收利用，原子经济性差，生产成本大幅度提高，环境友好性差，因此不适合工业化生产。中国专利200810187895.9报道了用三氟卤苄制成格式试剂，再与二氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，该方法无水条件要求高，操作难度大，安全性差，不合适工业化。

2，4，5-三氟苯乙腈需经分离提纯后进行水解反应，而分离提纯产物一直是合成化学的难题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性差的产物，使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在全世界每年的有机溶剂消耗达50亿美元，对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高，在全世界范围内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。

而以1，2，4-三氟苯为原料，氯甲基化后在离子液体中与氰化剂反应生成2，4，5-三氟苯乙腈，2，4，5-三氟苯乙腈在酸性或碱性条件下水解成2，4，5-三氟苯乙酸的方法无论是从生产安全性的角度还是降低生产成本的角度都是合理的，尤其离子液体具有其独特的理化性能，非常适合作为分离提纯的溶剂，在液-液提取分离上，离子液体能溶解某些有机化合物、无机化合物和有机金属化合物，而同大量的有机溶剂不混溶，且回收容易。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，以1，2，4-三氟苯为原料，在氯化剂与多聚甲醛的作用下生成2，4，5-三氟苄氯，再由2，4，5-三氟苄氯在离子液体中与氰化剂反应制得2，4，5-三氟苯乙腈，最后由2，4，5-三氟苯乙腈在碱性或酸性条件水解生成苯乙酸。本工艺的特点是提供一种工艺流程简单、反应条件温和、环境友好、后处理简便且产物纯度好、收率高、成本低的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。

本发明提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现：

具体步骤为：

(1)在1，2，4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化剂进行氯甲基化反应，反应产物在冰水中水解得到2，4，5-三氟苄氯；

(2)2，4，5-三氟苄氯和氰化试剂在离子液体中反应得到2，4，5-三氟苯乙腈；

(3)2，4，5-三氟苯乙腈在酸性或者碱性条件下水解，经纯化处理，得到2，4，5-三氟苯乙酸。

其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂为氯化钠或氯化钾中的一种与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。

作为本发明一个优选实施方案，反应中所用的氯化剂为氯化钠与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选氯化钠与硫酸的混合物，或者氯化钠与醋酸的混合物，或者氯化钠与盐酸的混合物。

作为本发明一个优选实施方案，反应中所用的氯化剂为氯化钾与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物，优选氯化钾与硫酸的混合物，或者氯化钾与醋酸的混合物，或者氯化钾与盐酸的混合物。

作为本发明一个优选实施方案，反应中1，2，4-三氟苯与氯化剂(以氯化钠或氯化钾的摩尔数表示)，多聚甲醛(以单体甲醛的摩尔数表示)的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～3)，优选1∶(1.5～3)∶(1.5～2.5)。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(1)的反应温度为-10～100℃，优选为10～50℃，步骤(2)的反应温度为20～120℃，优选40～80℃，步骤(3)的反应温度为60～150℃，优选100～140℃。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)的氰化反应采用蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠，氰化钾，优选氰化钠。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)，优选1∶(1～1.5)。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF₆)、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF₄)、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，优选1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。

作为本发明一个优选实施方案，步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为0.1M～3M，优选1.5M～2.5M。

作为本发明一个优选实施方案，其特征在于步骤(3)在酸性或碱性条件下水解，其中所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸，所述碱碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选70％的硫酸。

本发明的有益效果：本发明2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，反应条件温和，工艺简单，可操作性强，以不挥发，无污染，无臭味，具有高选择性和催化作用且易于循环回收的新型的高效绿色溶剂离子液体作为溶剂不仅产物易于分离，而且环境友好，产品纯度好，收率高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。

附图说明

图1是本发明中2，4，5-三氟苄氯的氢谱谱图。

图2是本发明中2，4，5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。

图3是本发明中2，4，5-三氟苯乙酸的氢谱谱图。

具体实施方式

以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

使用的原料：1，2，4-三氟苯，本公司自有产品；多聚甲醛，购自台州市大明医药化工有限公司；氯化钠：购自临海市盐业公司；氯化钾：购自广东西龙化工有限公司；98％硫酸：购自台州市椒江凯伦化工有限公司；30％盐酸：购自台州市黄岩力新化工有限公司；98％醋酸：购自临海市盐业公司；85％磷酸：购自台州市港口医化有限公司；氰化钠，氰化钾：购自台州市中海医药化工有限公司；

1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF₆)：购自上海成捷化学有限公司

1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIm]BF₄)：购自上海成捷化学有限公司

1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐：购自上海成捷化学有限公司

1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐：购自上海成捷化学有限公司

碳酸钠，碳酸钾：购自杭州龙山化工有限公司

氢氧化钠：温岭市化工原料批发有限公司

氢氧化钾：上海纯度国际贸易有限公司

核磁共振的仪器型号及分析条件：采用Bruker Avance DMX500型超导核磁共振波谱仪；共振频率：500MHZ；以CDCl₃为溶剂，TMS为内标。

实施例1：2，4，5-三氟苄氯的制备

在250ml的四口反应瓶中加入98％硫酸100ml，降温到20℃，加入多聚甲醛21.3g(相当于单体甲醛0.71mol)，氯化钠44.8g(0.766mol)，最后加入1，2，4-三氟苯50.8g(0.385mol)，40℃保温反应10小时，将反应液倒入冰水中，分出有机层，水洗至中性，干燥后减压蒸馏再精馏，得到2，4，5-三氟苄氯58.8g，含量99.8％，收率84.7％。说明书附图中图1为2，4，5-三氟苄氯的氢谱谱图。

核磁共振数据分析：

1H-NMR(CDCl3，500Hz)δ：4.56(s，2H)，6.95(m，1H)，7.26(m，1H)。

实施例2：2，4，5-三氟苄氯的制备

按实施例1，以57.1g(0.766mol)氯化钾代替氯化钠，反应得到2，4，5-三氟苄氯55.1g，含量98.2％，收率79.3％。

实施例3：2，4，5-三氟苄氯的制备

按实施例1，以100ml盐酸代替硫酸，反应得到2，4，5-三氟苄氯47.6g，含量98.6％，收率68.5％。

实施例4：2，4，5-三氟苄氯的制备

按实施例1，氯化钠的量减少到22.5g(0.385mol)，得到2，4，5-三氟苄氯50.7g，含量99.1％，收率73％。

实施例5：2，4，5-三氟苄氯的制备

按实施1，多聚甲醛的量减少到15g(相当于单体甲醛0.5mol)，反应得到2，4，5-三氟苄氯55.4g，含量99.6％，收率79.8％。

实施例6：2，4，5-三氟苯乙腈的制备

在250ml的四口反应瓶中加入离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐200ml，2，4，5-三氟苄氯36.1g(0.2mol)，搅拌待其溶解后，加入充分碾碎的固体氰化钠粉末11.3g(0.231mol)，70℃反应2小时，冷却至室温，用100ml乙腈萃取两次，干燥后蒸馏再精馏得到2，4，5-三氟苯乙腈28.6g，含量99.8％，收率83.6％。说明书附图中图2是2，4，5-三氟苯乙腈的氢谱谱图。

核磁共振数据分析：

1H-NMR(CDCl3，500Hz)δ：3.74(s，2H)，7.01(m，1H)，7.30(m，1H)。

实施例7：2，4，5-三氟苯乙腈的制备

按实施例6，以15g(0.231mol)氰化钾代替氰化钠，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.2g，含量99.2％，收率76.6％。

实施例8：2，4，5-三氟苯乙腈的制备

按实施例6，氰化钠的用量减少到9.8g(0.2mol)，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.6g，含量98.4％，收率77.8％。

实施例9：2，4，5-三氟苯乙腈的制备

按实施例6，以200ml 1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐代替1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈25g，含量93.5％，收率73.1％。

实施例10：2，4，5-三氟苯乙腈的制备

按实施例6，反应温度为90℃，反应2小时，反应得到2，4，5-三氟苯乙腈26.9g，含量98.4％，收率78.7％。

实施例11：2，4，5-三氟苯乙酸的制备

在250ml的四口反应瓶中加入70％的硫酸86g，醋酸5g，升温，在110～120℃之间滴加2，4，5-三氟苯乙腈50g，加毕后在130℃保温5h。结束后冷却至100℃滴加75g水，冷却，抽滤，收集固体，精制烘干后得到2，4，5-三氟苯乙酸52.2g，含量99.3％，收率99.2％。说明书附图中图3是2，4，5-三氟苯乙酸的氢谱谱图。

核磁共振数据分析：

1H-NMR(CDCl3，500Hz)δ：3.66(s，2H)，6.95(m，1H)，7.12(m，1H)。mp121～124℃。

实施例12：2，4，5-三氟苯乙酸的制备

按实施例11，以150ml 30％的盐酸代替70％的硫酸和冰醋酸，反应得到2，4，5-三氟苯乙酸48g，含量99.0％，收率91.2％。

实施例13：2，4，5-三氟苯乙酸的制备

按实施例11，以200ml 10％的氢氧化钠溶液代替70％的硫酸和冰醋酸，反应得到2，4，5-三氟苯乙酸47g，含量98.5％，收率89.3％。

实施例14：2，4，5-三氟苯乙酸的制备

按实施例11，反应温度为90℃，反应得到2，4，5-三氟苯乙酸39g，含量97.6％，收率74％。

Claims

1.一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现：

具体步骤为：

(3)2，4，5-三氟苯乙腈在酸性或者碱性条件下水解，经纯化处理，得到2，4，5-三氟苯乙酸，

2.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钠与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。

3.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钠与硫酸的混合物。

4.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钠与醋酸的混合物。

5.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钠与盐酸的混合物。

6.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钾与选自硫酸、盐酸、磷酸或醋酸的一种酸组成的混合物。

7.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钾与硫酸的混合物。

8.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钾与醋酸的混合物。

9.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中所用的氯化剂为氯化钾与盐酸的混合物。

10.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中1，2，4-三氟苯与氯化剂，多聚甲醛的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～3)，上述摩尔比中，氯化剂以氯化钠或氯化钾的摩尔数计，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计。

11.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于反应中1，2，4-三氟苯与氯化剂，多聚甲醛的摩尔比为1∶(1.5～3)∶(1.5～2.5)，上述摩尔比中，氯化剂以氯化钠或氯化钾的摩尔数计，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计。

12.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为-10～100℃，步骤(2)的反应温度为20～120℃，步骤(3)的反应温度为60～150℃。

13.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为10～50℃，步骤(2)的反应温度为40～80℃，步骤(3)的反应温度为100～140℃。

14.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)的氰化反应采用蒸馏后精馏再分步结晶的方法提纯，且以离子液体作为溶剂。

15.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠或氰化钾。

16.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠。

17.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(0.5～3)。

18.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯与氰化剂的摩尔比为1∶(1～1.5)。

19.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。

20.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。

21.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为0.1M～3M。

22.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的2，4，5-三氟苄氯在离子液体中的浓度为1.5M～2.5M。

23.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(3)在酸性或碱性条件下水解，其中所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。

24.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(3)在酸性条件下水解，其中所述酸选自70％的硫酸。