CN101033169A

CN101033169A - 2,4,5－三氟苄氯的制备方法

Info

Publication number: CN101033169A
Application number: CN 200710039502
Authority: CN
Inventors: 包长城; 张牧群; 徐爱武
Original assignee: Shanghai Eastbound Synopharma Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Shanghai Eastbound Synopharma Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2007-04-16
Publication date: 2007-09-12

Abstract

本发明涉及一种医药中间体2，4，5－三氟苄氯的制备方法。系以1，2，4－三氟苯和氯甲基化试剂ClCH₂OR、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯及路易斯酸反应，反应产物水解获得2，4，5－三氟苄氯。所述的氯甲基化试剂可以是氯甲基甲醚、双氯甲基醚、氯甲基乙醚、氯甲基正辛基醚、氯甲基乙酰氯或1－氯－4－(氯甲氧基)丁烷等。本发明的方法，条件温和，产率高，适合工业化生产，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。

Description

2，4，5-三氟苄氯的制备方法

技术领域

本发明时一种2，4，5-三氟苄氯的制备方法，该化合物是重要的医药中间体。

背景技术

2，4，5-三氟苄氯是合成治疗糖尿病新药的关键中间体。中国专利200510030162.0报道了用多聚甲醛和氯化试剂进行的Blanc反应，从而引入氯甲基，但该反应容易导致异构体的产生，并且收率不高，从而造成合成路线的经济性不高。

发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺陷，提供一种工艺流程简单，反应条件温和，后处理简便且产物纯度高，成本低的2，4，5-三氟苄氯的制备方法。

本发明中2，4，5-三氟苄氯的制备是通过如下路线来实现：

本发明的方法是在1，2，4-三氟苯、氯甲基化试剂和路易士酸进行氯甲基化反应和反应产物水解，采用的氯甲基化试剂是ClCH₂OR、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯，其中，R是氯代或无氯代的C₁～C₁₂的烷基。进一步的描述可以是氯甲基甲醚、双氯甲基醚、氯甲基乙醚、氯甲基正辛基醚、1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯等。

具体步骤：

在-10～100℃温度下，1，2，4-三氟苯、氯甲基化试剂和路易士酸反应1～10小时；然后在水中水解得到2，4，5-三氟苄氯。

本发明中所述的氯甲基化试剂为氯甲基甲醚、双氯甲基醚、氯甲基乙醚、氯甲基正辛基醚、氯甲基乙酰氯或1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷等，优选氯甲基甲醚。1，2，4-三氟苯与氯甲基化试剂的摩尔比为1∶(1～10)，最佳的为1∶(5～6)。

本发明中所述的路易斯酸为氯化锌、三氯化铝、四氯化锡或三氯化铁等，优选三氯化铝。1，2，4-三氟苯与路易斯酸的摩尔比为1∶(0.5～5)，最佳的为1∶(1～1.5)。

本发明的方法对反应温度没有严格限制，在-10～100℃都是可行，通常常温即可，优选20～40℃。

采用本发明的方法，不仅方法简便，反应条件温和，后处理简便，且产物纯度高，产率也比较高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求。是一种适于工业化生产的方法。

具体实施方案

通过下述实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。任何在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1

250mL干燥的反应瓶中加入氯甲基甲醚96g，三氯化铝40g，室温下滴加1，2，4-三氟苯26.4g，滴加结束室温反应8小时，倒入冰水中水解，分出有机层，水洗到中性，干燥后减压蒸馏，得到2，4，5-三氟苄氯28.8g，GC检测含量99.5％，收率80％。

实施例2

按实施例1，以氯化锌41g代替三氯化铝得到2，4，5-三氟苄氯27.5g，GC检测含量98.5％，收率76％。

实施例3

按实施例1，以四氯化锡60g代替三氯化铝得到2，4，5-三氟苄氯25.6g，GC检测含量97.6％，收率71％。

实施例4

按实施例1，以双氯甲基醚130g代替氯甲基甲醚，室温反应6小时得到2，4，5-三氟苄氯27.0g，GC检测含量99.1％，收率75％。

实施例5

按实施例1，以氯甲基乙醚110g代替氯甲基甲醚，室温反应10小时得到2，4，5-三氟苄氯26.7g，GC检测含量98.7％，收率74％。

实施例6

按实施例1，以氯甲基正辛基醚200g代替氯甲基甲醚得到2，4，5-三氟苄氯26.0g，GC检测含量96.9％，收率72％。

实施例7

按实施例1，以氯甲基乙酰氯150g代替氯甲基甲醚得到2，4，5-三氟苄氯24.5g，GC检测含量97.4％，收率68％。

实施例8

按实施例1，以1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷210g代替氯甲基甲醚，室温反应10小时得到2，4，5-三氟苄氯23.6g，GC检测含量95.2％，收率65％。

Claims

1.一种2，4，5-三氟苄氯的制备方法，该方法包括在1，2，4-三氟苯、氯甲基化试剂和路易士酸进行氯甲基化反应和反应产物水解，其特征在于所述的氯甲基化试剂是ClCH₂OR、氯甲基乙酰氯或氯甲基特戊酰氯，其中，R是氯代或无氯代的C₁～C₁₂的烷基。

2.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的氯甲基化试剂为氯甲基甲醚。

3.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化锌、三氯化铝、四氯化锡或三氯化铁。

4.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于所述的氯甲基化反应的反应温度为-10～100℃。

5.如权利要求4所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为20～40℃。

6.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯与氯甲基化试剂的摩尔比为1∶(1～10)。

7.如权利要求6所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，反应步骤中所述的1，2，4-三氟苯与氯甲基化试剂的摩尔比为1∶(2～2.5)。

8.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯与路易士酸的摩尔比为1∶(0.5～5)。

9.如权利要求8所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的1，2，4-三氟苯与路易士酸的摩尔比为1∶(1～1.5)。

10.如权利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的制备方法，其特征在于，所述的氯甲基化反应产物在冰水中水解。