CN107759459A - 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法 - Google Patents

一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107759459A
CN107759459A CN201710269339.5A CN201710269339A CN107759459A CN 107759459 A CN107759459 A CN 107759459A CN 201710269339 A CN201710269339 A CN 201710269339A CN 107759459 A CN107759459 A CN 107759459A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dibromo
raw material
added
chloride
optimal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710269339.5A
Other languages
English (en)
Inventor
徐浩
郁斌
关建宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Tech University
Original Assignee
Nanjing Tech University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Tech University filed Critical Nanjing Tech University
Priority to CN201710269339.5A priority Critical patent/CN107759459A/zh
Publication of CN107759459A publication Critical patent/CN107759459A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗丙肝药物中间体2,5‑二溴苯乙酸的合成。本发明以对二溴苯为原料,经氯甲基化,氰化,水解步骤得到2,5二溴苯乙酸。其中氯甲基化反应中以氯化钠为氯化试剂,多聚甲醛为原料,浓硫酸为溶剂和酸,和多聚甲醛反应生成2,5‑二溴苄氯。再用2,5‑二溴苄氯和氰化亚铜在DMF中回流反应得到2,5‑二溴苯乙腈。最后用2,5‑二溴苯乙腈在氢氧化钠水溶液中水解,再用盐酸酸化,得到产物2,5‑二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉,反应条件温和等特点。

Description

一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体,本发明涉及治疗丙型肝炎病毒一种药物中间体的新合成方法。
背景技术
自从1989年,丙肝病毒被发现并确认以来,人们就开始对抗丙肝的药物和方法进行探索。最初,最普遍使用的治疗方法是普通干扰素,后来随着利巴韦林(ribavirin)以及长效干扰素出现,聚乙二醇化长效干扰素+利巴韦林(SOC)这一治疗模式被医学界广泛使用,渐渐成为国际上统一的治疗方案。这两种药物主要通过调节免疫系统和细胞抗病毒机制在患者体内创造不利于病毒复制的环境。但是由于这两个药物不具备靶向性,在治疗过程中发现只有50%的患者得到治愈,且只对非基因型1型有较高的持久病毒学应答率,达80%。对其他基因型治疗有效性差,复发率高,不良反应多,治疗周期长等一系列原因导致它的局限性很大。难以作为最佳药物治疗。
2,5-二溴苯乙酸是抗丙肝类药物依巴司韦的重要中间体。依巴司韦是一种HCV抑制剂,它被用来治疗丙型肝炎,对基因1型和基因4型丙肝具有良好的应答率,它与格佐普韦所组成的丙肝鸡尾酒药物zepatier在临床治疗丙型肝炎上具有非常良好的治愈率,市场前景广阔。
经国内外文献检索,现有技术中,以对二溴苯为原料的合成2,5-二溴苯乙酸的方法未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作条件简单,路线短,产率高的一种制备2,5-二溴苯乙酸的方法。
本发明公开了一种2,5二溴苯乙酸的新合成方法,本发明以对二溴苯为原料,经氯甲基化,氰化,水解步骤得到2,5二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉,反应条件温和,产率高等特点。
本发明的具体反应式如下化学反应式(1):
化学反应式(1)
本发明的优选反应步骤如下:
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98%),缓慢加入20g多聚甲醛,搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠,搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯,30min内加完,保温30~35℃反应40h。TLC检测反应结束后,将反应液缓慢加入2.5L的冰水中,用1L二氯甲烷萃取,500ml水洗一次,无水硫酸钠干燥浓缩有机层,125g固体,加入250ml乙醇加热回流溶解完全,自然析晶,抽滤得白色固体2,5-二溴苄氯103g产率72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.31 (dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.63(s,2H).
在500ml的四口瓶加入103g中间体2,加入39g氰化亚铜,加入300ml DMF,搅拌均匀,加热125~130摄氏度反应,TLC检测反应完毕,降温至室温,加入500ml乙酸乙酯,用5%的氨水洗至水层没有蓝色,干燥浓缩有机层得固体2,5-二溴苯乙腈82g,产率82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.53 (dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.08(s,2H).
在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3,加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液,加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕,冷却至室温,滴加36%盐酸调至PH=8,用乙酸乙酯萃取水层,水层用36%盐酸调至至PH=1~2,析出固体,抽滤得类白色固体2,5-二溴苯乙酸,烘干73g,产率83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.57(s,1H),7.44(dd,J=5.4,3.1Hz,2H),7.29(dd, J=8.5,2.3Hz,1H),3.81(s,2H).
本发明具有以下优点:
(1)使用大宗化工品对二溴苯为原料,大大降低了原料的成本。
(2)1到2,3到4的反应条件温和,纯化简单,原料易回收。
(3)避免了危险的反应。
(4)此路线未有文献报道,具有创新新。
具体实施方式
下面再举具体实施例对本发明予以进一步说明,单本发明的内容并不局限于此。
实施例1:使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98%),缓慢加入20g多聚甲醛,搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠,搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯,30min内加完,保温30~35℃反应40h。TLC检测反应结束后,将反应液缓慢加入2.5L的冰水中,用1L二氯甲烷萃取,500ml水洗一次,无水硫酸钠干燥浓缩有机层,125g固体,加入250ml乙醇加热回流溶解完全,自然析晶,抽滤得白色固体2,5-二溴苄氯103g产率72%。
实施例2:使用氯化钾为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98%),缓慢加入20g多聚甲醛,搅拌固体溶解完全。分批加入51.3g无水氯化钠,搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯,30min内加完,保温30~35℃反应40h。TLC检测反应结束后,将反应液缓慢加入2.5L的冰水中,用1L二氯甲烷萃取,500ml 水洗一次,无水硫酸钠干燥浓缩有机层浓缩得120g固体,加入250ml乙醇加热回流溶解完全,自然析晶,抽滤得白色固体2,5-二溴苄氯99g产率70%。
实施例3:使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98%),缓慢加入20g多聚甲醛,搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠,搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯,30min内加完,保温45℃,反应40h。TLC检测反应结束后,将反应液缓慢加入2.5L的冰水中,用1L二氯甲烷萃取,500ml 水洗一次,无水硫酸钠干燥浓缩有机层,130g固体,加入250ml乙醇加热回流溶解完全,自然析晶,抽滤得白色固体2,5-二溴苄氯93g,产率65.2%。
实施例4:使用氰化亚铜作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2,加入39g氰化亚铜,加入300ml DMF,搅拌均匀,加热125~130摄氏度反应,TLC检测反应完毕,降温至室温,加入500ml乙酸乙酯,用5%的氨水洗至水层没有蓝色,干燥浓缩有机层得固体2,5-二溴苯乙腈82g,产率82%。
实施例5:使用氰化钠作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2,加入21.5g氰化钠,加入300ml DMF,搅拌均匀,加热125~130摄氏度反应,TLC检测反应完毕,降温至室温,加入500ml乙酸乙酯,用5%的氨水洗至水层没有蓝色,干燥浓缩有机层得固体2,5-二溴苯乙腈78g,产率78%。
实施例6:使用氰化钾作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2,加入28.7g氰化钾,加入300ml DMF,搅拌均匀,加热125~130摄氏度反应,TLC检测反应完毕,降温至室温,加入500ml乙酸乙酯,用5%的氨水洗至水层没有蓝色,干燥浓缩有机层得固体2,5-二溴苯乙腈77g,产率77%。
实施例7:2,5-二溴苯乙腈水解合成2,5-二溴苯乙酸
在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3,加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液,加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕,冷却至室温,滴加36%盐酸调至PH=8,用乙酸乙酯萃取水层,水层用36%盐酸调至至PH=1~2,析出固体,抽滤得类白色固体2,5-二溴苯乙酸,烘干73g,产率83%。
实施例8:2,5-二溴苯乙腈水解合成2,5-二溴苯乙酸
在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3,加入400ml、2N的氢氧化钾水溶液,加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕,冷却至室温,滴加36%盐酸调至PH=8,用乙酸乙酯萃取水层,水层用36%盐酸调至至PH=1~2,析出固体,抽滤得类白色固体2,5-二溴苯乙酸,烘干71g,产率82%。
附图说明
图1为2,5-二溴苯乙酸的合成路线
图2为2,5-二溴苯乙酸的核磁共振氢谱图。

Claims (6)

1.本发明公开了一种2,5二溴苯乙酸的新合成方法,本发明以对二溴苯为原料,经氯甲基化,氰化,水解步骤得到2,5二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉,反应条件温和等特点。其步骤如下式:
2.根据权利要求1所述的2,5二溴苯乙酸的新合成方法,其特征在于反应路线是由对二溴苯为原料,经氯甲基化、氰化、水解得到最终产品。
3.权利要求1中,中间体2的合成,氯化试剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙等一般氯盐。以硫酸为溶剂,原料1与多聚甲醛的摩尔比:1∶1~1∶5,其中1∶1.3最佳。原料1与氯化物的摩尔比范围为1∶1~1∶3。其中以1∶1.3最佳。
4.权利要求1中,中间体2的合成中,反应温度为20~80℃,其中以40℃为最佳。
5.权利要求1中,中间体2到中间体3反应,氰化试剂为氰化钠,氰化钾,氰化亚铜等一般氰盐。中间体2与氰化物的摩尔比范围为1∶1~1∶3其中以中间体2与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.2最佳。
6.权利要求1中,产物4的合成,水解用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾。其中以3与氢氧化钠的摩尔比为1∶20为最佳。
CN201710269339.5A 2017-04-18 2017-04-18 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法 Pending CN107759459A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710269339.5A CN107759459A (zh) 2017-04-18 2017-04-18 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710269339.5A CN107759459A (zh) 2017-04-18 2017-04-18 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107759459A true CN107759459A (zh) 2018-03-06

Family

ID=61265783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710269339.5A Pending CN107759459A (zh) 2017-04-18 2017-04-18 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107759459A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860310A (en) * 1957-10-24 1961-02-01 Hooker Chemical Corp Novel herbicides and compositions containing them
CN1749232A (zh) * 2005-09-29 2006-03-22 上海康鹏化学有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN101659611A (zh) * 2009-09-28 2010-03-03 浙江永太科技股份有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN102690166A (zh) * 2012-06-12 2012-09-26 南通施美康药物化学有限公司 2,4,5-三氟苄氯和2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN104693019A (zh) * 2015-02-06 2015-06-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860310A (en) * 1957-10-24 1961-02-01 Hooker Chemical Corp Novel herbicides and compositions containing them
CN1749232A (zh) * 2005-09-29 2006-03-22 上海康鹏化学有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN101659611A (zh) * 2009-09-28 2010-03-03 浙江永太科技股份有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN102690166A (zh) * 2012-06-12 2012-09-26 南通施美康药物化学有限公司 2,4,5-三氟苄氯和2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN104693019A (zh) * 2015-02-06 2015-06-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE G. SZCZEPANKIEWICZ等: "Aminopyridine-Based c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitors with Cellular Activity and Minimal Cross-Kinase Activity", 《J. MED. CHEM.》 *
辽宁省石油化学工业厅编: "《辽宁化工产品大全》", 31 December 1994, 辽宁科学技术出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100396669C (zh) 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
CN106083691B (zh) 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
CN111978263A (zh) 一种法匹拉韦及其中间体的制备方法
CN106632080A (zh) 一种氟胞嘧啶的生产工艺
CN105218472B (zh) 一种三嗪酮的制备方法
CN101157654A (zh) 一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法
CN103922965B (zh) 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN101020628A (zh) 2,4-二氟-3-羟基苯甲酸的制备方法
CN107759459A (zh) 一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法
CN108373468A (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN103588765B (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN101671309B (zh) 一种6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法
CN108558686B (zh) 一种盐酸安非他酮的制备方法
CN111635358B (zh) 一种羟氯喹的制备方法
CN103554019B (zh) 一种甲溴羟喹的合成方法
CN100368375C (zh) 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法
CN103804373A (zh) 一种盐酸阿扎司琼的合成工艺
CN106749098A (zh) 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的绿色工艺
CN103193699B (zh) 一种制备普卡必利中间体的新方法
CN106496227A (zh) 一种伊曲茶碱的制备方法及其用途
CN105777719A (zh) 一种达卡他韦的合成方法
CN104356013A (zh) 一种α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备方法
CN103880765A (zh) 一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法
CN101948454A (zh) 一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180306