CN107759459A - 一种2，5－二溴苯乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗丙肝药物中间体2，5‑二溴苯乙酸的合成。本发明以对二溴苯为原料，经氯甲基化，氰化，水解步骤得到2，5二溴苯乙酸。其中氯甲基化反应中以氯化钠为氯化试剂，多聚甲醛为原料，浓硫酸为溶剂和酸，和多聚甲醛反应生成2，5‑二溴苄氯。再用2，5‑二溴苄氯和氰化亚铜在DMF中回流反应得到2，5‑二溴苯乙腈。最后用2，5‑二溴苯乙腈在氢氧化钠水溶液中水解，再用盐酸酸化，得到产物2，5‑二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉，反应条件温和等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体，本发明涉及治疗丙型肝炎病毒一种药物中间体的新合成方法。
背景技术
自从1989年，丙肝病毒被发现并确认以来，人们就开始对抗丙肝的药物和方法进行探索。最初，最普遍使用的治疗方法是普通干扰素，后来随着利巴韦林(ribavirin)以及长效干扰素出现，聚乙二醇化长效干扰素+利巴韦林(SOC)这一治疗模式被医学界广泛使用，渐渐成为国际上统一的治疗方案。这两种药物主要通过调节免疫系统和细胞抗病毒机制在患者体内创造不利于病毒复制的环境。但是由于这两个药物不具备靶向性，在治疗过程中发现只有50％的患者得到治愈，且只对非基因型1型有较高的持久病毒学应答率，达80％。对其他基因型治疗有效性差，复发率高，不良反应多，治疗周期长等一系列原因导致它的局限性很大。难以作为最佳药物治疗。
2，5-二溴苯乙酸是抗丙肝类药物依巴司韦的重要中间体。依巴司韦是一种HCV抑制剂，它被用来治疗丙型肝炎，对基因1型和基因4型丙肝具有良好的应答率，它与格佐普韦所组成的丙肝鸡尾酒药物zepatier在临床治疗丙型肝炎上具有非常良好的治愈率，市场前景广阔。
经国内外文献检索，现有技术中，以对二溴苯为原料的合成2，5-二溴苯乙酸的方法未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作条件简单，路线短，产率高的一种制备2，5-二溴苯乙酸的方法。
本发明公开了一种2，5二溴苯乙酸的新合成方法，本发明以对二溴苯为原料，经氯甲基化，氰化，水解步骤得到2，5二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉，反应条件温和，产率高等特点。
本发明的具体反应式如下化学反应式(1)：
化学反应式(1)
本发明的优选反应步骤如下：
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35℃反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，125g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然析晶，抽滤得白色固体2，5-二溴苄氯103g产率72％。
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在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入39g氰化亚铜，加入300ml DMF，搅拌均匀，加热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水洗至水层没有蓝色，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈82g，产率82％。
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在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液，加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层，水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白色固体2，5-二溴苯乙酸，烘干73g，产率83％。
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本发明具有以下优点：
(1)使用大宗化工品对二溴苯为原料，大大降低了原料的成本。
(2)1到2，3到4的反应条件温和，纯化简单，原料易回收。
(3)避免了危险的反应。
(4)此路线未有文献报道，具有创新新。
具体实施方式
下面再举具体实施例对本发明予以进一步说明，单本发明的内容并不局限于此。
实施例1：使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35℃反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，125g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然析晶，抽滤得白色固体2，5-二溴苄氯103g产率72％。
实施例2：使用氯化钾为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。分批加入51.3g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温30～35℃反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml 水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层浓缩得120g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然析晶，抽滤得白色固体2，5-二溴苄氯99g产率70％。
实施例3：使用氯化钠为氯化试剂进行氯甲基化
在1L的四口烧瓶中加入800ml硫酸(98％)，缓慢加入20g多聚甲醛，搅拌固体溶解完全。分批加入40g无水氯化钠，搅拌溶清。分批加入118g对二溴苯，30min内加完，保温45℃，反应40h。TLC检测反应结束后，将反应液缓慢加入2.5L的冰水中，用1L二氯甲烷萃取，500ml 水洗一次，无水硫酸钠干燥浓缩有机层，130g固体，加入250ml乙醇加热回流溶解完全，自然析晶，抽滤得白色固体2，5-二溴苄氯93g，产率65.2％。
实施例4：使用氰化亚铜作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入39g氰化亚铜，加入300ml DMF，搅拌均匀，加热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水洗至水层没有蓝色，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈82g，产率82％。
实施例5：使用氰化钠作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入21.5g氰化钠，加入300ml DMF，搅拌均匀，加热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水洗至水层没有蓝色，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈78g，产率78％。
实施例6：使用氰化钾作为氰化试剂合成2.5-二溴苯乙腈
在500ml的四口瓶加入103g中间体2，加入28.7g氰化钾，加入300ml DMF，搅拌均匀，加热125～130摄氏度反应，TLC检测反应完毕，降温至室温，加入500ml乙酸乙酯，用5％的氨水洗至水层没有蓝色，干燥浓缩有机层得固体2，5-二溴苯乙腈77g，产率77％。
实施例7：2，5-二溴苯乙腈水解合成2，5-二溴苯乙酸
在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钠水溶液，加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层，水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白色固体2，5-二溴苯乙酸，烘干73g，产率83％。
实施例8：2，5-二溴苯乙腈水解合成2，5-二溴苯乙酸
在500ml的四口反应瓶加入82g中间体3，加入400ml、2N的氢氧化钾水溶液，加热100℃回流反应。TLC监控反应完毕，冷却至室温，滴加36％盐酸调至PH＝8，用乙酸乙酯萃取水层，水层用36％盐酸调至至PH＝1～2，析出固体，抽滤得类白色固体2，5-二溴苯乙酸，烘干71g，产率82％。
附图说明
图1为2，5-二溴苯乙酸的合成路线
图2为2，5-二溴苯乙酸的核磁共振氢谱图。
Claims (6)
1.本发明公开了一种2，5二溴苯乙酸的新合成方法，本发明以对二溴苯为原料，经氯甲基化，氰化，水解步骤得到2，5二溴苯乙酸。该发明具有成品低廉，反应条件温和等特点。其步骤如下式：
2.根据权利要求1所述的2，5二溴苯乙酸的新合成方法，其特征在于反应路线是由对二溴苯为原料，经氯甲基化、氰化、水解得到最终产品。
3.权利要求1中，中间体2的合成，氯化试剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙等一般氯盐。以硫酸为溶剂，原料1与多聚甲醛的摩尔比：1∶1～1∶5，其中1∶1.3最佳。原料1与氯化物的摩尔比范围为1∶1～1∶3。其中以1∶1.3最佳。
4.权利要求1中，中间体2的合成中，反应温度为20～80℃，其中以40℃为最佳。
5.权利要求1中，中间体2到中间体3反应，氰化试剂为氰化钠，氰化钾，氰化亚铜等一般氰盐。中间体2与氰化物的摩尔比范围为1∶1～1∶3其中以中间体2与氰化亚铜的摩尔比为1∶1.2最佳。
6.权利要求1中，产物4的合成，水解用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾。其中以3与氢氧化钠的摩尔比为1∶20为最佳。
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