CN104693019A - 一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法。一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法，该方法是以5-溴靛红(式I)作为起始原料，通过还原反应制得溴代吲哚酮(式II)，溴代吲哚酮(式II)通过重氮化溴代得到2,5-二溴苯乙酸(式III)，反应过程如下

Description

一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法。
背景技术
2,5-二溴苯乙酸是一个重要的药物中间体，经过修饰的化合物可以应用到多种重要药物中。目前的报道的合成方法主要有以下两种：
方法A:以2,5-二溴甲苯为原料，在CCl4中用NBS进行烷基溴代，再在DMSO中用氰化钠进行氰化反应，然后通过水解制得目标产物2,5-二溴苯乙酸(Kukosha,Tatyana et al.Synlett,17,2525-2528；2011)。
方法B：以2,5-二溴苯甲酸为原料，在THF中用硼烷还原制得二溴苯甲酸，再在DMSO中用LiCl/SOCl2体系进行氯代反应，然后DMF用氰化钾中进行氰化反应，最后通过水解制得目标产物2,5-二溴苯乙酸(Szczepankiewicz,Bruce G.et al.Journal of Medicinal Chemistry,49,3563-3580；2006)。
在上述的方法A和方法B中，采用的原料市场上供应少，价格贵，较难获得，而且路线中都使用了剧毒物氰化钠或氰化钾，在工业放大中存在着巨大的安全隐患，同时，还都使用了大量的高沸点水溶性有机溶剂，如DMSO和DMF等，回收困难易造成环境污染，另外在方法B使用硼烷作为还原剂，实施中不易操作控制，并且方法A和方法B两条路线所得产品收率很低，成本过高，作为大生产工艺存在很多缺点。
发明内容
本发明提供一种安全可靠，成本低廉，对环境友好，易于操作控制并适合工业化生产的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，以解决现路线合成中的诸多问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法，该方法是以5-溴靛红(式I)作为起始原料，通过还原反应制得溴代吲哚酮(式II)，溴代吲哚酮(式II)通过重氮化溴代得到2,5-二溴苯乙酸(式III)，反应过程如下
。该方法以5-溴靛红为起始原料，优点是5-溴靛红是大规模化生产的化工产品，市场供应量充足，价格低廉。本发明使用市场供应量充足稳定价格低廉的5-溴靛红作为起始原料，然后经过自主设计的3步经典易操作的常规化学反应而得到产品，从整个设计的工艺路线看，所得产品成本十分低廉，不到传统工艺的一半。且整个工艺中涉及到的均为经典成熟的化学反应，使得整个生产过程稳定可靠，所得的每个中间体质量都易于控制，整个合成过程收率高，生产安全性好，且所得产品杂质少，质量好。
作为优选，所述的还原反应为水合肼还原、贵金属催化加氢还原或铁粉还原反应，优选为水合肼还原。
作为优选，重氮化反应为采用的体系选自亚硝酸钠/盐酸体系、亚硝酸钠/硫酸体系、亚硝酸钠/氢溴酸体系，更优选为亚硝酸钠/氢溴酸体系，溴代试剂为HBr/溴化亚铜体系。
作为优选，溴代试剂中，溴化亚铜、溴化氢的质量比为10-15:20-30。作为优选，所述溴代的温度控制在50-100℃。进一步优选为70-80℃。
本发明的有益效果是：本发明的化学合成路线设计合理，原料市场容易获得，价格便宜。反应步骤短，时空效率高，操作安全可靠，工业三废排放量小，产品纯度好收率高，成本价格低廉，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
步骤1，吲哚酮(式II)的制备
在一5L四口瓶中，加入5-溴靛红768.0g，无水乙醇2500ml，搅拌，再缓慢加入水合肼(80wt％)250g，加热升温至回流(80℃)，反应2h，取样HPLC检测，无原料剩余，反应液降温至15℃左右，析晶15min后，过滤，滤饼用少量冷无水乙醇或者母液洗涤，然后于50℃鼓风烘箱烘干12h，得腙粗品。
在一5L四口瓶中，投入上述所得腙粗品，乙二醇2500ml，搅拌，加入氢氧化钠100g，加热升温至回流，回流温度逐渐由95℃上升至115℃，反应7h后，取样HPLC检测，无原料剩余，停止加热，降温至30℃以下，将反应液转入一10L瓶中，加入水3500ml，用浓盐酸(12mol/L)调节pH＝2.5左右，加入二氯甲烷3000ml，搅拌提取，有絮状物析出，过滤，分层，水层继续用二氯甲烷2000ml提取，合并有机层，减压蒸馏溶剂得到溴代吲哚酮(式II)612.0g。
步骤2，2,5-二溴苯乙酸(式III)的制备
在一250ml四口瓶中投入上一步制得的溴代吲哚酮(式II)30.4g，加入水60ml，冰浴降温至-5-0℃，再加入溴化氢(48％)水溶液50g，搅拌，大部分原料溶解，控温在-5-0℃范围内，滴加亚硝酸钠6.5g溶于水13ml的溶液，期间控制温度不超过0℃，约15min加毕，继续保温反应1h，反应液中有大量的棕色颗粒状固体(重氮盐)析出，待用。
在另一250ml四口瓶中，加入溴化亚铜13.5g，溴化铜1g，水60ml，溴化氢(48％)水溶液50g，搅拌，反应液呈暗红色，升温至20-25℃，将上步所得重氮盐滴加入，毕继续保温反应1h，降温至5℃左右，保温0.5h，过滤，滤饼用冷水洗涤至洗液无色。烘干，得固体2,5-二溴苯乙酸31.6g，HPLC纯度98.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d12.57(s,1H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.74(s,2H).
实施例2
步骤1，吲哚酮(式II)的制备
在一5L四口瓶中，加入5-溴靛红500.0g，无水乙醇2000ml，搅拌，再缓慢加入水合肼(80％)162.7g，加热升温至回流(80℃)，反应2h，取样HPLC检测，无原料剩余，反应液降温至15℃左右，析晶15min后，过滤，滤饼用少量冷无水乙醇或者母液洗涤，然后于50℃鼓风烘箱烘干12h，得腙粗品。
在一5L四口瓶中，投入上述所得腙粗品，乙二醇2000ml，搅拌，加入氢氧化钠65.1g，加热升温至回流，回流温度逐渐由95℃上升至115℃，反应7h后，取样HPLC检测，无原料剩余，停止加热，降温至30℃以下，将反应液转入一10L瓶中，加入水3000ml，用浓盐酸调节PH＝2.5左右，加入二氯甲烷2500ml，搅拌提取，有絮状物析出，过滤，分层，水层继续用二氯甲烷1000ml提取，合并有机层，减压蒸馏溶剂得到溴代吲哚酮(式II)403.4g。
步骤2，2,5-二溴苯乙酸(式III)的制备
在一反应瓶中投入上一步制得的溴代吲哚酮(式II)152.0g，加入水300ml，冰浴降温至-5-0℃，再加入溴化氢(48％)水溶液250g，搅拌，大部分原料溶解，控温-5-0℃，滴加亚硝酸钠32.5g溶于水65ml的溶液，期间温度不超过0℃，约15min加毕，继续保温反应1h，反应液中有大量的棕色颗粒状固体析出，待用。
在另一反应瓶中，加入溴化亚铜67.5g，溴化铜5g，水300ml，溴化氢(48％)水溶液250g，搅拌，反应液呈暗红色，升温至20-25℃，将上步所得重氮盐滴加入，毕继续保温反应1h，降温至5℃左右，保温0.5h，过滤，滤饼用冷水洗涤至洗液无色。烘干，得固体161.2g，HPLC纯度99.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d12.57(s,1H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.74(s,2H).
实施例3
步骤1，吲哚酮(式II)的制备
在一5L四口瓶中，加入5-溴靛红250.0g，无水乙醇1000ml，搅拌，再缓慢加入水合肼(80％)81.4g，加热升温至回流(80℃)，反应2h，取样HPLC检测，无原料剩余，反应液降温至15℃左右，析晶15min后，过滤，滤饼用少量冷无水乙醇或者母液洗涤，然后于50℃鼓风烘箱烘干12h，得腙粗品。
在一5L四口瓶中，投入上述所得腙粗品，乙二醇1000ml，搅拌，加入氢氧化钠32.5g，加热升温至回流，回流温度逐渐由95℃上升至115℃，反应7h后，取样HPLC检测，无原料剩余，停止加热，降温至30℃以下，将反应液转入一10L瓶中，加入水1500ml，用浓盐酸调节PH＝2.5左右，加入二氯甲烷1500ml，搅拌提取，有絮状物析出，过滤，分层，水层继续用二氯甲烷500ml提取，合并有机层，减压蒸馏溶剂得到溴代吲哚酮(式II)402.4g。
步骤2，2,5-二溴苯乙酸(式III)的制备
在一反应瓶中投入上一步制得的溴代吲哚酮(式II)300.0g，加入水600ml，冰浴降温至-5-0℃，再加入溴化氢(48％)水溶液493.5g，搅拌，大部分原料溶解，控温-5-0℃，滴加亚硝酸钠65.0g溶于水130ml的溶液，期间温度不超过0℃，约15min加毕，继续保温反应1h，反应液中有大量的棕色颗粒状固体析出，待用。
在另一反应瓶中，加入溴化亚铜135.0g，溴化铜10.0g，水600ml，溴化氢(48％)水溶液500g，搅拌，反应液呈暗红色，升温至20-25℃，将上步所得重氮盐滴加入，毕继续保温反应1h，降温至5℃左右，保温0.5h，过滤，滤饼用冷水洗涤至洗液无色。烘干，得固体322.5g，HPLC纯度99.1％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d12.57(s,1H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.74(s,2H).
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (6)

1.一种2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：该方法是以5-溴靛红(式I)作为起始原料，通过还原反应制得溴代吲哚酮(式II)，溴代吲哚酮(式II)通过重氮化溴代得到2,5-二溴苯乙酸(式III)，反应过程如下
2.根据权利要求1所述的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述的还原反应为水合肼还原、贵金属催化加氢还原或铁粉还原反应。
3.根据权利要求1所述的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：重氮化反应为采用的体系选自亚硝酸钠/盐酸体系、亚硝酸钠/硫酸体系、亚硝酸钠/氢溴酸体系，溴代试剂为HBr/溴化亚铜体系。
4.根据权利要求3所述的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：溴代试剂中，溴化亚铜、溴化氢的质量比为10-15:20-30。
5.根据权利要求1所述的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述溴代的温度控制在50-100℃。
6.根据权利要求1所述的2,5-二溴苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述溴代的温度控制在70-80℃。
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