CN104356013A - 一种α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，包括：a)溴代反应：向3-乙酰氧基苯乙酮溶液中加入液溴、氧化剂进行溴代反应，制得α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮；b)胺化成盐：在碱的存在下，所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应，再经盐酸处理制得α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐。与已报道的方法相比，本发明的制备方法原料价廉易得，操作简便，成本低，产生的三废少。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
苯福林是拟肾上腺素药物，具有支气管扩张和收缩鼻黏膜血管作用，能减轻鼻腔和鼻窦充血，从而缓解鼻黏膜充血、肿胀，使鼻塞症状减轻。本品还可用于治疗休克和室上性心动过速，还可用于麻醉时维持血压及散瞳检查。
苯福林最初由美国Frederick Stearns公司于1934年获得研制成功。长期以来，该化合物的使用被阿斯匹林、盐酸苯丙醇胺、右旋麻黄碱等一些相关化合物所代替，在我国的用量相对较小，多年来在国内的生产技术研究和制剂研究基本上处于停滞的状态。
同时期，国外对于苯福林的研究一直在进行当中。苯福林的疗效与同类化合物相似，但毒副作用较轻，治疗剂量下很少引起中枢神经系统兴奋。而同类化合物中，阿斯匹林小剂量逐渐被应用到心脑血管疾病，而长期使用阿司匹林可发生间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能减退副作用；盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine，PPA)因较强的可致中风风险已退出市场；右旋麻黄碱可被用于制造毒品(如冰毒)。因此，各个国家越来越重视苯福林的研究与应用，尤其在在治疗流行性感冒及相关疾病 的治疗中，得到较大的进展。
在我国加快苯福林的相关研究与推广应用，代替同类化合物的使用，特别是在治疗流行性感冒及相关的疾病药物的使用，对提高人们的合理用药水平，抑制毒品犯罪，具有重要社会意义。
在苯福林的合成方法中，α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐是一种关键中间体，该中间体或类似中间体的制备方法已见报道的主要有如下两种：
a.以3-硝基苯乙酮、N-甲基苄胺等为主要原料，经溴代、胺化、催化加氢、重氮化、水解等反应得到，反应式如下：
该方法反应步骤多，副产物多，需要加压氢化和重氮化，三废多，且在反应过程中还用到易燃易爆的乙醚，反应总收率在18％以下，且产物杂质多，色泽深质量差。
b.以3-羟基苯乙酮、N-甲基苄胺等为主要原料，经溴代、羟基苯甲酰化、胺化、水解等反应制得，反应式如下：
该方法反应步骤也较多，且每一步反应都需提纯，操作难度大，成本高，收率低。
因此，需要一种成本低、收率高、反应条件温和、更环保的用于制 备苯福林中间体α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备苯福林的中间体α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，该方法成本低、收率高、反应条件温和且排放少。
本发明采用的技术方案：
一种制备α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，包括下列步骤：
a)溴代反应：向3-乙酰氧基苯乙酮溶液中加入液溴、氧化剂进行溴代反应，制得α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮，
b)胺化成盐：在碱的存在下，使所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应，再经盐酸处理制得α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐，
本发明中，-Bn是指苄基。
优选地，步骤a)中，液溴和氧化剂的加入顺序为先加入液溴后加入氧化剂。
优选地，步骤a)中，所述液溴以液溴溶液的形式加入，从而有利于避免反应过于剧烈，控制反应较为温和地进行。所述液溴溶液优选采用滴加的方式加入。
优选地，步骤a)中，当所述氧化剂以液体状态加入时，加入方式采用滴加；当所述氧化剂以固体状态加入时，采用分批加料的方式，从而使反应温和进行，易于控制。
优选地，步骤a)中，液溴:3-乙酰氧基苯乙酮:氧化剂投料的摩尔比为0.5～0.7:1.0:0.5～1.0。当采用所述投料比时，能够保证3-乙酰氧基苯乙酮反应完全。
优选地，步骤a)中，反应温度控制在-5～15℃，更优选为-5～5℃。在该温度下，有利于控制反应温和进行，并减少副产物的生成；同时，又不至于因温度过低而使能耗过大。
优选地，步骤a)中，反应时间控制在8-15分钟，优选为8-12分钟。
优选地，步骤a)中，所述3-乙酰氧基苯乙酮溶液的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。考虑到成本因素，更优选为乙酸乙酯。
优选地，步骤a)中，所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或过氧苯甲酸。考虑到成本因素，更优选为双氧水。
优选地，当所述液溴以溶液状态添加时，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。考虑到价格因素，更优选为乙酸乙酯。
步骤a)中，3-乙酰氧基苯乙酮溶液中加入液溴、氧化剂进行溴代反应完毕后，可以选择对所得反应体系进行初步除杂操作，例如采用饱和氯化钠溶液进行洗涤。
优选地，步骤b)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，更优选为碳酸钠。
优选地，所述碱的用量使加碱后反应体系的pH值在8～10。
优选地，步骤b)所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应的温度控制在12～28℃，更优选为15～25℃，更优选为18～22℃。
优选地，步骤(b)所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应的时间控制在1-3小时，优选为1.5～2.5小时。
优选地，步骤b)中所述N-甲基苄胺与步骤a)中3-乙酰氧基苯乙酮的摩尔比为1～1.2:1，优选为1～1.1:1。
步骤(b)中α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应完毕后，可 以进行或不进行常规的纯化操作，例如采用饱和食盐水洗涤，然后进行盐酸处理。
优选地，步骤b)所述盐酸处理的具体方法为：向所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应所得体系中加入盐酸溶液，优选为冰盐酸(温度在0～4℃的盐酸溶液)，体系分层；取酸水层加热至40-45℃，保温2-3小时；然后体系降温至0-5℃，析出固体。这一处理方法融反应生成产物与提纯操作于一体，处理效率高。
优选地，所述盐酸溶液的浓度高于25wt％，更优选高于30wt％，更优选高于33wt％。
所述析出的固体可以选择采用重结晶的方式进一步纯化，以获得纯度更高的产物。
步骤a)和步骤b)中所述的“反应温度”、“加热温度”、“降温温度”中的“温度”均是指反应体系的内温。
与现有的合成方法相比，本发明的有益效果体现在：
(1)采用3-乙酰氧基苯乙酮作为原料，原料易得且成本更低。
(2)步骤a)中，3-乙酰氧基苯乙酮首先与液溴发生常规的溴代反应，生成α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮和溴化氢，然后加入氧化剂将生成的溴化氢氧化生成溴，新生成的溴再次参与溴代反应，从而提高了溴的利用率，理论上比常规溴代反应节约一半的液溴消耗，而氧化剂的成本远低于溴，从而降低了成本；同时，采用上述方法减少了溴化氢的排放，减少了环境污染。
(3)步骤b)胺化反应后加盐酸处理，使乙酰氧基的酯键水解，从而方便地脱除乙酰基；同时产物成盐直接析出固体，提纯方便，产生的三废少。
(4)各步反应条件温和，无需特殊的反应设备，成本低。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步解释和说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例。
以下实施例中采用的原料均来自市售。HPLC鉴定纯度的条件为：色谱柱：Phenomenex Luna 100A C18柱(250×460mm 5μm)；流动相：A:B＝0.1％TFA-H2O:0.1％TFA-CAN；流速：1.0ml/min；检测波长：254nm。
实施例1α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的制备
3.36g(0.021mol)液溴与3.0g乙酸乙酯混匀，配制液溴溶液A；在配有温度计和磁子的50mL三口瓶中加入11.4g乙酸乙酯和5.34g(0.030mol)的3-乙酰氧基苯乙酮，得到3-乙酰氧基苯乙酮溶液；向所得3-乙酰氧基苯乙酮溶液中滴加2～3滴液溴溶液A，待反应引发后继续滴加剩余的液溴溶液A，期间采用冰浴控制内温在0～5℃；加毕液溴溶液A后，再滴加2.4mL浓度为0.3g/mL的双氧水(0.021mol)，冰浴控制内温在0～5℃保持8分钟。
将所得反应液倒入装有氯化钠溶液(16g水+1g氯化钠)的烧杯中搅拌15分钟，再倒入分液漏斗，震摇，静置后分得水层，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，得到α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液。
实施例2α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的制备
3.36g(0.021mol)液溴与3.0g乙酸乙酯混匀，配制液溴溶液B；在配有温度计和磁子的50mL三口瓶中加入11.4g乙酸乙酯和5.34g(0.030mol)的3-乙酰氧基苯乙酮，得到3-乙酰氧基苯乙酮溶液；向所得3-乙酰氧基苯乙酮溶液中滴加2～3滴溶液B，待反应引发后继续滴加剩余的溶液B，期间采用冰浴控制内温在0～5℃；加毕液溴溶液B后再滴加2.7mL含量为0.3g/mL双氧水(0.024mol)，冰浴控制内温在0～5℃保温反应10分钟。
将反应液倒入装有氯化钠溶液(16g水+1g氯化钠)的烧杯中搅拌15分钟，再倒入分液漏斗，震摇，静置后分得水层，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，得到α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液。
实施例3α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的制备
3.36g(0.021mol)液溴与3.9g乙酸异丙酯混匀，配制液溴溶液C；在 配有温度计和磁子的50mL三口瓶中加入11.4g乙酸异丙酯和5.34g(0.030mol)的3-乙酰氧基苯乙酮，得到3-乙酰氧基苯乙酮溶液；向所得3-乙酰氧基苯乙酮溶液中滴加2～3滴溶液C，待反应引发后继续滴加剩余的溶液C，期间采用冰浴控制内温在-5～0℃；加毕液溴溶液C后再加分批入3.32g高锰酸钾(0.021mol)固体粉末，冰浴控制内温在-5～0℃保温反应12分钟。
将反应液倒入装有氯化钠溶液(16g水+1g氯化钠)的烧杯中搅拌15分钟，再倒入分液漏斗，震摇，静置后分得水层，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，得到α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液。
实施例4α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的制备
3.36g(0.021mol)液溴与2.5g乙酸丁酯混匀，配制液溴溶液D；在配有温度计和磁子的50mL三口瓶中加入11.4g乙酸丁酯和5.34g(0.030mol)的3-乙酰氧基苯乙酮，得到3-乙酰氧基苯乙酮溶液；向所得3-乙酰氧基苯乙酮溶液中滴加2～3滴溶液D，待反应引发后继续滴加剩余的溶液D，期间采用冰浴控制内温在-5～0℃；加毕液溴溶液D后再滴加2.90g(0.021mol)过氧苯甲酸液体，冰浴控制内温在-5～0℃保温反应15分钟。
将反应液倒入装有氯化钠溶液(16g水+1g氯化钠)的烧杯中搅拌15分钟，再倒入分液漏斗，震摇，静置后分得水层，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，得到α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液。
实施例5α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备
向实施例1所得到的α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液中滴加碳酸钠溶液(1.6g碳酸钠溶解于11.2g水)至pH＝8，滴加N-甲基苄胺液体4.0g(0.033mol)，滴加期间控制内温在约25℃，并于该温度保持1小时。
将所得反应体系倒入分液漏斗，加入14g水，震摇，静置，分液，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤2次， 用冰盐酸溶液(9.0g 37.5wt％的浓盐酸中加入1g水，冷却至0～4℃得到)反提取有机层2次，期间控制内温在12～18℃。合并酸水层并用3.2g醋酸丁酯洗涤一次，取酸水层升温至内温约40℃，保温反应3小时，然后冷却至内温0～5℃，析出固体，抽滤得粗品。
在50mL三口瓶中，加入9g水，16g丙酮、3.2g浓盐酸、0.16g活性炭和上述粗品，搅拌，升温至内温50～60℃，脱色1小时，趁热抽滤。冷却至0～5℃，析晶，抽滤，冰丙酮淋洗，50～60℃下真空干燥8小时，得到5.8克成品。成品为白色固体，总收率为70％，经HPLC鉴定其纯度大于99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.29–7.17(m,5H),7.01(s,1H),5.66(s,1H),4.32(s,1H),3.89(s,1H),3.57(s,1H),3.48(s,1H),2.34(s,3H)。
ESI-MS:256.3(游离碱M+1)。
实施例6α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备
向实施例2所得到的α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液中滴加碳酸钠溶液(2.0g碳酸钠溶解于11.2g水)至pH＝10，滴加N-甲基苄胺液体(4.0g，0.033mol)，滴加期间控制内温在约15℃，并于该温度保持2小时。
将所得反应体系倒入分液漏斗，加入14g水，震摇，静置，分液，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤2次，用冰盐酸溶液(9.0g 37.5wt％的盐酸中加入1g水，冷却至0～4℃得到)反提取有机层2次，控制内温在12～18℃。合并酸水层并用3.2g醋酸丁酯洗涤一次，取酸水层升温至内温约42℃，保温反应3小时，然后冷却至内温0～5℃，抽滤得粗品。
在50mL三口瓶中，加入9g水，16g丙酮、3.2g浓盐酸、0.16g活性炭和所述粗品，搅拌，升温至内温50～60℃，脱色1小时，趁热抽滤。冷却至0～5℃，析晶，抽滤，冰丙酮淋洗，50～60℃下真空干燥8小时得到5.3克成品。成品为白色固体，总收率为64％，经HPLC鉴定其纯度大于99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.29–7.17(m,5H),7.01(s,1H),5.66(s,1H),4.32(s,1H),3.89(s,1H),3.57(s,1H),3.48(s,1H),2.34(s,3H)。
ESI-MS:256.3(游离碱M+1)。
实施例7α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备
向实施例3所得到的α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液中滴加碳酸钠溶液(1.8g碳酸钠溶解于11.2g水)至pH＝9，滴加N-甲基苄胺液体(4.0g，0.033mol)，滴加期间控制内温在约20℃，并于该温度保持1.5小时。
将所得反应体系倒入分液漏斗，加入14g水，震摇，静置，分液，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤2次，用冰盐酸溶液(9.0g 37.5wt％的盐酸中加入1g水，冷却至0～4℃得到)反提取有机层2次，控制内温在12～18℃。合并酸水层并用3.2g醋酸丁酯洗涤一次，取酸水层升温至内温约45℃，保温反应2小时，然后冷却至内温0～5℃，抽滤得粗品。
在50mL三口瓶中，加入9g水，16g丙酮、3.2g浓盐酸、0.16g活性炭和所述粗品，搅拌，升温至内温50～60℃，脱色1小时，趁热抽滤。冷却至0～5℃，析晶，抽滤，冰丙酮淋洗。50～60℃下真空干燥8小时，得到5.4克成品。成品为白色固体，总收率为65％，经HPLC鉴定其纯度大于99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.29–7.17(m,5H),7.01(s,1H),5.66(s,1H),4.32(s,1H),3.89(s,1H),3.57(s,1H),3.48(s,1H),2.34(s,3H)。
ESI-MS:256.3(游离碱M+1)。
实施例8α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的制备
向实施例4所得到的α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮的醋酸丁酯溶液中滴加碳酸钠溶液(1.9g碳酸钠溶解于11.2g水)至pH＝9.5，滴加N-甲基苄胺液体(4.0g，0.033mol)，滴加期间控制内温在约22℃，并于该温度保持1.5小时。
将所得反应体系倒入分液漏斗，加入14g水，震摇，静置，分液，水层用3.2g醋酸丁酯反萃，合并有机层并用10mL饱和食盐水洗涤2次，用冰盐酸溶液(9.0g 37.5wt％的盐酸中加入1g水，冷却至0～4℃得到)反提取有机层2次，控制内温在12～18℃。合并酸水层并用3.2g醋酸丁酯洗涤一次，取酸水层升温至内温约45℃，保温反应2.5小时，然后冷却至内温0～5℃，抽滤得粗品。
在50mL三口瓶中，加入9g水，16g丙酮、3.2g浓盐酸、0.16g活性炭和所述粗品，搅拌，升温至内温50～60℃，脱色1小时，趁热抽滤。冷却至0～5℃，析晶，抽滤，冰丙酮淋洗，50～60℃下真空干燥8小时，得到5.3克成品。成品为白色固体，总收率为64％，经HPLC鉴定其纯度大于99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.29–7.17(m,5H),7.01(s,1H),5.66(s,1H),4.32(s,1H),3.89(s,1H),3.57(s,1H),3.48(s,1H),2.34(s,3H)。
ESI-MS:256.3(游离碱M+1)。
Claims (10)
1.一种制备α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐的方法，包括下列步骤：
a)溴代反应：向3-乙酰氧基苯乙酮溶液中加入液溴、氧化剂进行溴代反应，制得α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮
b)胺化成盐：在碱的存在下，使所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应，再经盐酸处理制得α-(N-甲基-N-苄胺基)-3-羟基苯乙酮盐酸盐
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述氧化剂选自高锰酸钾、双氧水或过氧苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，液溴:3-乙酰氧基苯乙酮:氧化剂投料的摩尔比为0.5～0.7:1.0:0.5～1.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，反应温度控制在-5～15℃，更优选为-5～5℃，更优选为0～5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，反应时间控制在8-15分钟，优选为8-12分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中，所述3-乙酰氧基苯乙酮溶液的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，更优选为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，更优选为碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，反应温度控制在12～28℃，更优选为15～25℃，更优选为18～22℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述N-甲基苄胺与步骤a)中所述3-乙酰氧基苯乙酮的摩尔比为1～1.2:1，优选为1～1.1:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中，所述盐酸处理的具体方法为：向所述α-溴-3-乙酰氧基苯乙酮与N-甲基苄胺反应所得体系中加入盐酸溶液；体系分层，取酸水层加热至40-45℃，并保温2-3小时；然后体系降温至0-5℃，析出固体。
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