CN109879862A

CN109879862A - 一种丙环唑的合成工艺

Info

Publication number: CN109879862A
Application number: CN201910253672.6A
Authority: CN
Inventors: 刘建; 李刚
Original assignee: Changsha Xin Ben Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Changsha Xin Ben Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-03-30
Filing date: 2019-03-30
Publication date: 2019-06-14

Abstract

本发明公开了一种丙环唑的合成工艺，其步骤：1）将有机溶剂、2,4‑二氯苯乙酮、双氧水、催化剂依次加入到反应罐中，滴加液溴；2）在40℃‑45℃温度下保温1‑8小时，加入还原剂；3）用硫酸镁干燥，减压蒸馏；4）冷却、分离、干燥得到α‑溴‑2,4‑二氯苯乙酮；5）将甲苯、α‑溴‑2,4‑二氯苯乙酮、1,2‑戊二醇、对甲基苯磺酸加入到反应罐中，加热至回流反应4‑8小时，减压蒸馏得2‑（2,4‑二氯苯基）‑2‑溴甲基‑4‑丙基‑1,3‑二氧戊环；6）将二甲基亚砜、催化剂、1,2,4‑三氮唑钾盐和2‑（2,4‑二氯苯基）‑2‑溴甲级‑4‑丙基‑1,3‑二氧戊环加入到反应罐中，于140℃保温5‑10小时，冷却、过滤、减压蒸馏，与硝酸成盐再酸化中和，减压蒸馏提纯得丙环唑。本发明工艺简单，环保，产品纯度高。

Description

一种丙环唑的合成工艺

技术领域

本发明涉及精细化工技术，特别是一种丙环唑的合成工艺。

背景技术

丙环唑（propiconazole）是一种具有治疗和保护双重作用的内吸性三唑类新型广谱性杀菌剂，可被植物的根、茎、叶部吸收，并能很快地在植物株体内向上传导，防治子囊菌、担子菌和半知菌引起的病害，特别是对小麦全蚀病、白粉病、锈病、根腐病、水稻恶苗病、纹枯病、香蕉叶斑病等病害具有特效，可有效地防治大多数高等真菌引起的病害。其弥散剂用于大棚温室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期达 3 个月之久。对果类特别是柑桔、苹果等主要水果品种的贮藏保鲜也有明显效果。

目前生产丙环唑所采用的工艺主要是以中间体 2，4 一二氯苯乙酮、戊二醇、溴、三氮唑等为主要原料，经过环化、溴化、缩合、提纯而成，总收率在 70% 左右，原药为含量95%的淡黄色粘稠液体。该生产方法中存在以下缺点：溴化转化率低，副产物高，溴化反应后需要进行水洗除去杂质，水洗时容易发生可逆反应，溴化尾气溴化氢不易处理，环境污染严重。合成三氮唑钾盐时反应时间长，不易脱水。缩合反应时间长，反应后水洗副产物不易回收，产生大量废水。产品提纯时硝化成盐不易操作，产品质量波动大。高真空精馏时发生部分氧化，影响精制收率。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种丙环唑的合成工艺，该工艺溴原子利用率高，不产生尾气溴化氢，解决了溴化氢污染的问题，提高了产品纯度，降低了生产成本，具有较高的工业生产价值。

本发明采用如下技术方案。

一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

1）将有机溶剂、2,4-二氯苯乙酮、双氧水、催化剂依次加入到反应罐中，搅拌下控制物料温度在0℃-45℃之间，缓慢滴加液溴；

2）将步骤1）完成后的物料在40℃-45℃温度下保温反应1-8小时，然后加入还原剂；

3）将步骤2）完成后的物料分层，有机相水洗两次后用硫酸镁干燥除去水分，然后减压蒸馏，溶剂回收套用；

4）将步骤3）完成后的物料冷却结晶，离心分离，干燥得到α-溴-2,4-二氯苯乙酮；

5）将甲苯、α-溴-2,4-二氯苯乙酮、1,2-戊二醇、对甲基苯磺酸加入到反应罐中，搅拌下加热至回流反应4-8小时，然后减压蒸馏回收溶剂，得2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲基-4-丙基-1,3-二氧戊环；

6）将二甲基亚砜、催化剂、1,2,4-三氮唑钾盐和2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环加入到反应罐中，搅拌下于140℃保温5-10小时，然后将反应物冷却、过滤、减压蒸馏回收溶剂，最后与硝酸成盐再酸化中和，减压蒸馏提纯得丙环唑。

所述步骤1）中加入的有机溶剂为乙腈、DMF、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或两种组成的混合溶剂；有机溶剂与2,4-二氯苯乙酮、双氧水和催化剂三种物料的体积比为1：1至4：1。

所述步骤1）中加入的2,4-二氯苯乙酮、双氧水、液溴的摩尔比为1：1.1：1.1至1：1.5：1.2。

所述步骤1）中加入的催化剂为过碳酸钠，加入的量是双氧水质量分数的0.05%。

所述步骤1）中滴加液溴的时间为2-3小时。

所述步骤2）中加入的还原剂为盐酸羟胺；加入的量是双氧水质量分数的2%-5%。

所述步骤5）中加入的α-溴-2,4-二氯苯乙酮和1,2-戊二醇的摩尔比为1:1.2，甲苯与α-溴-2,4-二氯苯乙酮、1,2-戊二醇和对甲基苯磺酸三种物料的体积比为1:1，对甲基苯磺酸的加入量为α-溴-2,4-二氯苯乙酮质量的10%。

所述步骤6）中加入的2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环与1,2,4-三氮唑钾盐的摩尔比为1:1.1，二甲基亚砜与催化剂、1,2,4-三氮唑钾盐和2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环三种物料的体积比为1.5:1。

所述步骤6）中加入的催化剂为碳酸钾，催化剂加入量为2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环质量的2%。

所述步骤6）中减压蒸馏时的真空度为50-200Pa。

与现有技术相比，本发明的优点在于工艺简单，绿色环保，产品纯度高，适合于工业化大生产。

具体实施方式

以下结合实施例和对比例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

将300毫升二氯甲烷加入1000毫升带有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴定漏斗的四口烧瓶中，搅拌下依次加入189克2,4-二氯苯乙酮，120毫升27.5%的双氧水，15克过碳酸钠，然后于室温下缓慢滴加80克溴素，滴加过程中需冷却，控制物料温度不超过40℃。溴素滴加完毕于40℃-45℃下保温反应1-8小时，每30分钟取一次样，用液相色谱进行检测，至原料转化率达到99.5%后加入20毫升饱和碳酸钠水溶液，至反应液为无色为止。停止搅拌静置分层，水相分别用100毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相用200毫升饱和碳酸钠水溶液洗涤两次后再用无水硫酸镁干燥至溶液透明，然后减压蒸馏，回收溶剂套用。釜内物料冷却结晶，离心分离干燥得粗品α-溴-2,4-二氯苯乙酮245克，收率91.4%，纯度95.8%。将粗品α-溴-2,4-二氯苯乙酮用甲醇精制得到219克α-溴-2,4-二氯苯乙酮纯品，收率81.7%，纯度99.1%，相关杂质：2,4-二氯苯乙酮：0.041%、α,α-二溴-2,4-二氯苯乙酮：0.012%

将500毫升甲苯和10克催化剂对甲基苯磺酸加入1000毫升带有搅拌器、温度计和回流分水装置的四口烧瓶中，搅拌下依次加入273克（1.0mol）α-溴-2,4-二氯苯乙酮和125克（1.2mol）1,2-戊二醇，加热升温至回流脱水4小时，然后冷却，水洗至中性，分层、干燥、过滤、脱溶得368克2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环，含量91.2%，收率91.49%。

将500毫升二甲基亚砜、201克（0.5mol）2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环、58.3克（0.55mol）三氮唑钾和4.0克碳酸钾依次加入到1000毫升带有搅拌器、温度计和回流冷凝管的四口烧瓶中，搅拌，升温、回流反应8小时，冷却至室温，然后萃取分层，水洗、干燥、脱溶得浅褐色粗油，最后加500毫升甲苯，滴加75毫升60%的硝酸，冷却过滤得到硝酸盐，再将硝酸盐溶于500毫升水中，碱化至PH=10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥脱溶得152克浅黄色丙环唑原油，含量：95.8%，收率84.4%。

实施例2

将400毫升二氯乙烷加入1000毫升带有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴定漏斗的四口烧瓶中，搅拌下依次加入189克2,4-二氯苯乙酮，150毫升27.5%的双氧水，15克过碳酸钠，然后于室温下缓慢滴加80克溴素，滴加过程中需冷却，控制物料温度不超过40℃。溴素滴加完毕于40℃-45℃下保温反应1-8小时，每30分钟取一次样，用液相色谱进行检测，至原料转化率达到99.5%后加入20毫升盐酸羟胺水溶液，至反应液为无色为止。停止搅拌静置分层，水相分别用100毫升二氯乙烷萃取两次，合并有机相用200毫升饱和碳酸钠水溶液洗涤两次后再用无水硫酸镁干燥至溶液透明，然后减压蒸馏，回收溶剂套用。釜内物料冷却结晶，离心分离干燥得粗品α-溴-2,4-二氯苯乙酮257克，收率95.9%，纯度95.2%。将粗品用甲醇精制得到236克α-溴-2,4-二氯苯乙酮纯品，收率88.0%，纯度98.2%。相关杂质：2,4-二氯苯乙酮：0.044%、α,α-二溴-2,4-二氯苯乙酮：0.016%

将500毫升甲苯和10克催化剂对甲基苯磺酸加入1000毫升带有搅拌器、温度计和回流分水装置的四口烧瓶中，搅拌下依次加入273克（1.0mol）α-溴-2,4-二氯苯乙酮和125克（1.2mol）1,2-戊二醇，加热升温至回流脱水4小时，然后冷却，水洗至中性，分层、干燥、过滤、脱溶得369克2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环，含量89.5%，收率91.65%。

将500毫升二甲基亚砜、201克（0.5mol）2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环、58.3克（0.55mol）三氮唑钾和4.0克碳酸钾依次加入到1000毫升带有搅拌器、温度计和回流冷凝管的四口烧瓶中，搅拌，升温、回流反应8小时，冷却至室温，然后萃取分层，水洗、干燥、脱溶得浅褐色粗油，最后加500毫升甲苯，滴加75毫升60%的硝酸，冷却过滤得到硝酸盐，再将硝酸盐溶于500毫升水中，碱化至PH=10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥脱溶得154克浅黄色丙环唑原油，含量：94.3%，收率85.7%。

实施例3

将300毫升乙腈加入1000毫升带有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴定漏斗的四口烧瓶中，搅拌下依次加入189克2,4-二氯苯乙酮，120毫升27.5%的双氧水，15克过碳酸钠，然后于室温下缓慢滴加80克溴素，滴加过程中需冷却，控制物料温度不超过40℃。溴素滴加完毕于40℃-45℃下保温反应1-8小时，每30分钟取一次样，用液相色谱进行检测，至原料转化率达到99.5%后加入20毫升80%的水合肼溶液，至反应液为无色为止。停止搅拌静置分层，水相分别用100毫升乙腈萃取两次，合并有机相用200毫升饱和碳酸钠水溶液洗涤两次后再用无水硫酸镁干燥至溶液透明，然后减压蒸馏，回收溶剂套用。釜内物料冷却结晶，离心分离干燥得粗品α-溴-2,4-二氯苯乙酮229克，收率85.4%，纯度96.5%。将粗品用甲醇精制得到204克α-溴-2,4-二氯苯乙酮纯品，收率76.1%，纯度99.0%，相关杂质：2,4-二氯苯乙酮：0.049%、α,α-二溴-2,4-二氯苯乙酮：0.018%

将500毫升甲苯和10克催化剂对甲基苯磺酸加入1000毫升带有搅拌器、温度计和回流分水装置的四口烧瓶中，搅拌下依次加入273克（1.0mol）α-溴-2,4-二氯苯乙酮和125克（1.2mol）1,2-戊二醇，加热升温至回流脱水4小时，然后冷却，水洗至中性，分层、干燥、过滤、脱溶得369克2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环，含量90.2%，收率90.3%。

将500毫升二甲基亚砜、201克（0.5mol）2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环、58.3克（0.55mol）三氮唑钾和4.0克碳酸钾依次加入到1000毫升带有搅拌器、温度计和回流冷凝管的四口烧瓶中，搅拌，升温、回流反应8小时，冷却至室温，然后萃取分层，水洗、干燥、脱溶得浅褐色粗油，最后加500毫升甲苯，滴加75毫升60%的硝酸，冷却过滤得到硝酸盐，再将硝酸盐溶于500毫升水中，碱化至PH=10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥脱溶得159克浅黄色丙环唑原油，含量：91.7%，收率88.4%。

对比例1

将300毫升二氯甲烷加入1000毫升带有搅拌器、温度计、冷凝管和恒压滴定漏斗的四口烧瓶中，搅拌下加入189克2,4-二氯苯乙酮，然后于室温下缓慢滴加160克溴素，滴加过程中需冷却，控制物料温度不超过40℃。溴素滴加完毕于40℃-45℃下保温反应1-8小时，每30分钟取一次样，用液相色谱进行检测，至原料2,4-二氯苯乙酮转化率最高达到达到99%后加入20毫升饱和碳酸钠水溶液，至反应液为无色为止。停止搅拌静置分层；水相分别用100毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相用200毫升饱和碳酸钠水溶液洗涤两次后再用无水硫酸镁干燥至溶液透明，然后减压蒸馏，回收溶剂套用。釜内物料冷却结晶，离心分离干燥得粗品α-溴-2,4-二氯苯乙酮227克，收率84.7%，纯度91.2%；将粗品用甲醇精制得到192克α-溴-2,4-二氯苯乙酮纯品，收率71.6%，纯度97.4%，相关杂质：2,4-二氯苯乙酮：0.13%、α,α-二溴-2,4-二氯苯乙酮：0.46%。

该对比例1中不加双氧水和催化剂，溴化收率只有71%，而且反应过程中产生大量的溴化氢，不仅给环境带来污染，而且设备腐蚀严重，尾气难以处理。

对比例2

将500毫升二甲基亚砜、201克（0.5mol）2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环、38.0克（0.55mol）三氮唑和4.0克催化剂依次加入到1000毫升带有搅拌器、温度计和回流冷凝管的四口烧瓶中，搅拌，升温、回流反应8小时，冷却至室温。然后萃取分层，水洗、干燥、脱溶得浅褐色粗油。最后加500毫升甲苯，滴加75毫升60%的硝酸，冷却过滤得到硝酸盐，再将硝酸盐溶于500毫升水中，碱化至PH=10，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相干燥脱溶得129克浅黄色丙环唑原油，含量：90.6%，收率76.8%。

该对比例2是用1,2,4-三氮唑进行缩合反应，收率和产品纯度明显低于用1,2,4-三氮唑钾盐进行的缩合反应。

丙环唑的质量标准及其检验结果

丙环唑的质量标准是GB/T 24749-2009，3个实施例所得丙环唑的检验结果依次如下：

丙环唑原药控制项目指标

项目	标准指标	检验结果
			外观	黄色或浅棕色粘稠液体	黄色粘稠液体
丙环唑质量分数%	≥95.0	95.8，95.6，95.9
			水分%	≤0.8	0.27，0.31，0.26
酸度（以H2SO4计）	≤0.5	0.11，0.14，0.12
			丙酮不溶物%	≤0.2	0.006，0.007，0.059

Claims

1.一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤1）中加入的有机溶剂为乙腈、DMF、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或两种组成的混合溶剂；有机溶剂与2,4-二氯苯乙酮、双氧水和催化剂三种物料的体积比为1：1至4：1。

3.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤1）中加入的2,4-二氯苯乙酮、双氧水、液溴的摩尔比为1：1.1：1.1至1：1.5：1.2。

4.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤1）中加入的催化剂为过碳酸钠，加入的量是双氧水质量分数的0.05%。

5.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤1）中滴加液溴的时间为2-3小时。

6.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤2）中加入的还原剂为盐酸羟胺；加入的量是双氧水质量分数的2%-5%。

7.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤5）中加入的α-溴-2,4-二氯苯乙酮和1,2-戊二醇的摩尔比为1:1.2，甲苯与α-溴-2,4-二氯苯乙酮、1,2-戊二醇和对甲基苯磺酸三种物料的体积比为1:1，对甲基苯磺酸的加入量为α-溴-2,4-二氯苯乙酮质量的10%。

8.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤6）中加入的2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环与1,2,4-三氮唑钾盐的摩尔比为1:1.1，二甲基亚砜与催化剂、1,2,4-三氮唑钾盐和2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环三种物料的体积比为1.5:1。

9.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤6）中加入的催化剂为碳酸钾，催化剂加入量为2-（2,4-二氯苯基）-2-溴甲级-4-丙基-1,3-二氧戊环质量的2%。

10.根据权利要求1所述一种丙环唑的合成工艺，其特征在于，步骤6）中减压蒸馏时的真空度为50-200Pa。