CN104447678A - 一种制备卡格列净关键中间体的方法 - Google Patents

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张闯
范为正
唐春雷
王倩楠
王稞瓒
杨宁红
胡小霞
张春森
冯柏年
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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Abstract

本发明涉及一种制备卡格列净关键手性中间体的方法，通过利用过渡金属镍的络合物实现了对2-溴噻吩和对氟苯基溴化镁的催化交叉偶联反应，解决了现有钯催化方法合成卡格列净关键原料2-(4-氟苯基)噻吩成本高的问题。

Description

一种制备卡格列净关键中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病药物卡格列净关键手性中间体的方法：
技术背景：
卡格列净(canagliflozin)是一种由强生开发的SGLT2抑制剂[11]，用于治疗成年患者的Ⅱ型糖尿病。第72届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上发表的两项研究显示，与格列美脲和西格列汀相比，canagliflozin对2型糖尿病患者的降糖作用更显著。多个临床前及临床研究证实其对2型糖尿病有明显疗效，可以显著改善患者的血糖水平，对体重、血脂等也有良性改善。不良反应主要有剂量依赖性高血钾和泌尿生殖道感染，发生率达10％，较少出现低血糖反应，不良反应总体较轻，患者耐受性良好。美国FDA于2013年3月批准其上市用于2型糖尿病的治疗[18]，商品名Invokana。
关于卡格列净关键中间体的合成报道很多，其中专利WO2002026706、J.Organo.Chem.,2003,687,327-336报道了对氟苯硼酸与2-溴噻吩在钯催化剂催化作用下的Suzuki偶联，尽管可以高手率的获得2-(4-氟苯基)噻吩，但是该反应需要用到价格较贵的对氟苯硼酸原料以及昂贵的贵金属钯催化剂，导致生产成本较高，很难适应工业化规模生产。Chem.Commun.,2008,47,6318-6320也报道了类似的合成方法，使用2-碘噻吩与对氟苯硼酸在钯催化剂催化作用下的Suzuki偶联，同样存在上述的一些缺点。
发明内容：
本发明的目的是再与提供一种制备卡格列净关键中间体的方法。主要解决现有卡格列净关键中间体来源和成本问题。在本发明中，使用催化量的镍络合物为催化剂(1.5mol％)，通过Kumada偶联可以高效地合成卡格列净关键中间体。
技术方案为：
格式试剂制备：对氟溴苯或对氟氯苯与金属镁，在醚类溶剂中，通过碘单质或1,2-二溴乙烷的引发下制备出对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁。
反应所使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等醚类溶剂中的一种或混合。
反应中所使用的引发剂碘单质、或1,2-二溴乙烷的用量为1-3mol％，反应温度范围为50-70℃。
Kumada偶联反应：对氟苯基氯化镁或对氟苯基溴化镁与2-溴噻吩，在催化剂镍络合物的作用下发生偶联，制备出2‐(4‐氟苯基)噻吩。
反应中所使用的催化剂用量为1-3mol％，优选1.5mol％，反应溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或其混合。反应温度范围为-10-20℃。
本发明的有益效果是：通过本发明的方法，可以有效解决卡格列净关键中间体2‐(4‐氟苯基)噻吩制备及成本问题，而且可以在相对比较温和的条件下合成2‐(4‐氟苯基)噻吩。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1、2‐(4‐氟苯基)噻吩及对氟苯基溴化镁的制备
反应式：
500mL的三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入镁屑(1.5g，61.3mmol)，碘单质一粒。加热碘升华后，加入少量四氢呋喃和对氟溴苯，反应引发后缓慢滴加对氟溴苯(10.7g,61.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应完毕后，为反应体系1。
500mL的圆底烧瓶中，加入2-溴噻吩(10.0g,61.3mmol)、四氢呋喃(100mL)、NiCl2(dppe)(80mg,1.5mol％)，0-5℃下将反应体系1缓慢滴入，滴毕后，常温下搅拌反应过夜，TLC检测反应。反应完毕后，加入氯化铵，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(70mLx2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到产物10.2g，收率：93％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(m,2H),7.26(m,1H),7.23(dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.07(m,2H).
2、2‐(4‐氟苯基)噻吩及对氟苯基溴化镁的制备
反应式：
500mL的三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入镁屑(1.5g，61.3mmol)，碘单质一粒。加热碘升华后，加入少量四氢呋喃和对氟溴苯，反应引发后缓慢滴加对氟溴苯(10.2g,58.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应完毕后，为反应体系1。
500mL的圆底烧瓶中，加入2-溴噻吩(10.0g,61.3mmol)、四氢呋喃(100mL)、NiCl2(dppe)(80mg,1.5mol％)，0-5℃下将反应体系1缓慢滴入，滴毕后，常温下搅拌反应过夜，TLC检测反应。反应完毕后，加入氯化铵，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(70mLx2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到产物9.8g，收率：90％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(m,2H),7.26(m,1H),7.23(dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.07(m,2H).
3、2‐(4‐氟苯基)噻吩及对氟苯基溴化镁的制备
反应式：
500mL的三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入镁屑(1.8g，74.1mmol)，碘单质一粒。加热碘升华后，加入少量四氢呋喃和对氟溴苯，反应引发后缓慢滴加对氟溴苯(12.3g,64.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应完毕后，为反应体系1。
500mL的圆底烧瓶中，加入2-溴噻吩(10.0g,61.3mmol)、四氢呋喃(100mL)、NiCl2(dppe)(80mg,1.5mol％)，0-5℃下将反应体系1缓慢滴入，滴毕后，常温下搅拌反应过夜，TLC检测反应。反应完毕后，加入氯化铵，旋蒸除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(70mLx2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到产物10.4g，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(m,2H),7.26(m,1H),7.23(dd,J1＝3.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.07(m,2H).

Claims (6)

  1. 一种制备卡格列净关键中间体的方法，该方法包括以下特征步骤：
    1.将4-氟卤取代苯转化为格式试剂，再利用镍的络合物为催化剂实现与2-溴噻吩的Kumada偶联，得到卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)噻吩。
    制备方法的化学反应简式如下：
    其中，X为氯原子或溴原子。
  2. 2.根据权利要求1所述的一种制备卡格列净关键中间体的方法，其特征是：格式试剂制备步骤反应溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或其任意两种混合溶剂。
  3. 3.根据权利要求1所述的一种制备卡格列净关键中间体的方法，其特征是：格式试剂制备步骤反应温度为50-70℃。
  4. 4.根据权利要求1所述的一种制备卡格列净关键中间体的方法，其特征是：Kumada偶联步骤所使用的镍的络合物为：Ni(dppe)Cl2，Ni(dppp)Cl2，Ni(dppb)Cl2，Ni(dppf)Cl2中的一种。
  5. 5.根据权利要求1所述的一种制备卡格列净关键中间体的方法，其特征是：Kumada偶联步骤反应溶剂为醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或其任意两种混合溶剂。
  6. 6.根据权利要求1所述的一种制备卡格列净关键中间体的方法，其特征是：Kumada偶联步骤反应温度为-10-20℃。
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